Nederlandse kinderen beginnen tekenen van immunodeficiëntie te vertonen

Marcel de Graaff MEP
European Parliament
ASP 06E240
60, rue Wiertz / Wiertzstraat 60
B-1047 Brussels
Belgium

Email: marcel.degraaff@europarl.europa.eu

18 October 2023
EMA/451828/2023
European Medicines Agency

Dear Honourable Members of Parliament Marcel de Graaff, Gilbert Collard, Francesca Donato, Joachim  Kuhs, Mislav Kolakušić, Virginie Joron, Ivan Vilibor Sinčić and Bernhard Zimniok

Thank you for your letter of 4 October 2023 in which you call for the suspension of the marketing  authorisations of the mRNA COVID-19 vaccines Comirnaty and Spikevax.

The European Medicines Agency is committed to protecting public health by conducting thorough scientific assessments of medicinal products for the EU. We are equally dedicated to ensuring that the  public and their representatives in the European Parliament are informed of the reasons why their  medicines are authorised and of the measures we take to monitor them once they are available.

We should also emphasise that EMA focuses mainly on one aspect of EU health policy, namely the  authorisation and monitoring of medicines and vaccines. When our scientific committees issue  recommendations, other bodies, such as the European Commission, the European Centre for Disease  Prevention and Control (ECDC) and national health and vaccination authorities can consider them as  they develop immunisation policies to protect the public.

Please find below direct responses to the questions you raise in your letter.

1. The authorised indications

You state that based on the authorised indications, the vaccines ‘should only be administered to  individuals who seek personal protection, and they are not authorised for the purpose of reducing  transmission or infection rates (transmission control)’. You also state that the authorised indication  does not align with uses promoted by ‘pharmaceutical companies, politicians, and health  professionals’.

You are indeed correct to point out that COVID-19 vaccines have not been authorised for  preventing transmission from one person to another. The indications are for protecting the  vaccinated individuals only.

The product information for COVID-19 vaccines clearly states that the vaccines are for active  immunisation to prevent COVID-19. In addition, EMA’s assessment reports on the authorisation of  the vaccines note the lack of data on transmissibility.

EMA will continue to be transparent about the approved uses of COVID -19 vaccines and identify  areas where we need to tackle misconceptions.

2. Authorisation of vaccines targeting the Omicron XBB.1.5 subvariant

You note that data from clinical trials are not available for adapted vaccines targeting Omicron  XBB.1.5 subvariant. Given this and the fact that the international public health emergency is over,  you question the need for authorising the adapted vaccines at this time.

We would like to stress that the authorisation of adapted COVID-19 vaccines is not contingent on  the continuation of the public health emergency. The authorised indications do not restrict the use  of the vaccines to an emergency.

Furthermore, data from clinical trials were not a scientific requirement for the Omicron XBB.1.5 adapted vaccines because of the information derived from the originally authorised and earlier  adapted vaccines.

In its decisions to recommend authorisation of vaccines targeting the Omicron XBB.1.5 subvariant,  EMA’s human medicines committee (CHMP) considered all the available data on both the originally  authorised vaccines and earlier adapted ones, including data on safety, efficacy and  immunogenicity (how well they trigger immune responses). In addition, the Committee assessed  laboratory data on the responses of the adapted vaccines against XBB.1.5 and related strains of  SARS-CoV-2, the virus that causes COVID-19. Please also note that for Spikevax XBB.1.5, the  Committee assessed some clinical data from an ongoing study.

Where the ending of the public health emergency may be relevant is in the vaccination strategies  of EU Member States and the advice given to the general population. In this regard, the product  information for COVID-19 vaccines state that the use of the vaccines ‘should be in accordance with  official recommendations’.

3. Environmental risk assessments for genetically modified organisms (GMOs)

I understand you have concerns about Regulation (EU) No 2020/1043/EU (“the Regulation”) which,  as stated in its Article 2 of the Regulation, allows for the conduct of some clinical trials with  products containing GMOs without a prior environmental risk assessment.

You also note that, according to Article 4, the Regulation shall ‘apply as long as WHO has declared  COVID-19 to be a pandemic or as long as an implementing act by which the Commission  recognises a situation of public health emergency due to COVID-19’.

It is important to first clarify that mRNA vaccines are not considered genetically modified organisms. It is our understanding that the Regulation was intended for other vaccines, such as vaccines that ‘contain attenuated viruses or live vectors, which may fall within the definition of a  GMO.’[1] 

That said, we can provide you with information on the status of the environmental risk  assessments for Comirnaty and Spikevax.

At the time of the initial authorisations of Comirnaty and Spikevax, the CHMP noted in its published  assessment reports that, due to their nature, ‘vaccines and lipids are unlikely to result in a  significant risk to the environment’. The Committee further noted that it was acceptable for  environmental risk assessment studies not to be provided in the applications for marketing  authorisation. You can find more information in the published assessment reports on EMA’s website as well as the CHMP Guideline on the Environmental Risk Assessment of Medicinal Products for Human Use.[2]

On the basis of the Regulation, you also imply that with the end of the public health emergency,  companies should now provide prior environmental risk assessments for adapted vaccines.

Having clarified that the vaccines are not GMOs and the Regulation does not therefore apply, we  would also like to clarify that adapted vaccines are not new vaccines with marketing authorisations  separate from those of the originally authorised vaccines. Any theoretical environmental risks they  may pose are considered to be the same as those of the originally authorised vaccines.

On a separate note, national authorities approve clinical trials in the EU and would therefore be the  authorities to receive any environmental risk assessments required before the start of a clinical  trial.

4. Safety, efficacy and quality of vaccines

Safety

In response to your comments about the safety of the vaccines, we would like to point out that  EMA and national authorities continuously monitor data on reported side effects. It is also  important to clarify that a report of a suspected side effect is not in itself evidence that a vaccine  caused the adverse event in question.

Such adverse events can occur for other reasons in vaccinated people, as they do in unvaccinated  people. With a large proportion of the general population having had the vaccines, we expect many  reports of conditions occurring at or soon after vaccination.

To determine whether a vaccine caused an event, authorities have to assess all the relevant data,  including data that might indicate that the condition occurs at a higher rate in vaccinated or  recently vaccinated people than in others.

As shown in the product information for both vaccines, most side effects are mild, although more  serious ones can occur. You note the risk of myocarditis and pericarditis, which EMA has assessed  and described in the product information.[3], [4] All safety information should be considered carefully  before administering or recommending vaccination.

Efficacy

You say that ‘a fundamental requirement for a vaccine is to stimulate long-term immunity’, noting  that ‘if a vaccine only offers protection for less than a year, it falls short of this crucial criterion’. We take from your comment that no vaccine should be authorised without evidence of long-term  protection.

While long-term protection is always desirable, imposing such a requirement would have severe  consequences for public health and put vulnerable people in danger. Establishing long-term  protection may also not be feasible and, in the case of COVID-19, will be complicated by the  evolution of SARS-CoV-2, a situation that we also observe with influenza.

When EMA recommends the authorisation of a vaccine, it provides information on the data it  assessed to help vaccination authorities and healthcare professionals make recommendations to  the wider public.

Qualitative and quantitative properties

In your section ‘Lack of declared qualitative and quantitative properties’, you refer to the lack of  data on the prevention of transmission rather than the qualitative and quantitative properties of  the vaccines. We have addressed the issue of transmissibility above.

Quality of submitted documentation

In arguing against the authorisations of the vaccines, you refer to ‘irregularities and illegalities in  altering the categorization of medicines’ and ‘changes in the rolling review and conditional  marketing authorization procedures, as well as modifications to the definitions of vaccines and  immunity’. We comment on these concerns, to the extent that we can, in the sections below.

You also cited a BMJ article by Paul D Thacker about Ventavia, a contract research organisation that worked on some clinical trial sites for Comirnaty.[5]

EMA, in close collaboration with the US Food and Drug Administration (FDA), looked into the issues  reported in the BMJ and concluded that the deficiencies identified do not jeopardise the quality and  integrity of the data from the main Comirnaty trial and have no impact on the benefit-risk  assessment.

The main trial that supported the authorisation of Comirnaty included around 44,000 people and  was conducted in about 150 sites around the world. Ventavia enrolled around 1,000 subjects in 3  sites in the United States, representing less than 3% of the total study population. The issues  affected one of those 3 sites and mainly concerned a lack of trained staff which resulted in  deficiencies such as delays in data entry and query resolution. The marketing authorisation holder  audited the company at the end of 2020, and corrective actions were taken, including oversight  visits and hiring of additional staff. These actions were deemed appropriate.

Ventavia also recruited participants in studies on the use of Comirnaty in children and as a booster  (representing about 1.6% and 3.5% of the total study populations respectively). As with the main  study, EMA looked at the relevant data and concluded that the issues reported at the concerned  site have no impact on the assessments of the benefits and risks of the vaccine for these uses. The  corrective actions taken by the company were put in place before these later trials started enrolling  participants.

Summaries of product characteristics and package leaflets

You note that the summaries of product characteristics (SmPCs) for Comirnaty and Spikevax ‘are  so voluminous that they have become de facto illegible for both doctors and citizens making  informed consent impossible’. You also note a similar problem with the package leaflets.

These documents have indeed grown in size as new strengths and new adapted vaccines have  been approved. EMA is currently considering ways to improve the way information is presented in  SmPCs and package leaflets, not only for COVID-19 vaccines but for all medicines evaluated  centrally in the EU. We are also looking at other ways to present information in our lay language  questions and answers (Q&A) documents (what we call medicines overviews).

Good manufacturing practices

You refer to emails released by hackers, some referring to the quality of Comirnaty. It is important  to note that during the evaluation of medicines, issues arise which need to be resolved before EMA  can recommend an authorisation. A collection of selected emails cannot provide an accurate or full  picture of what the issues were or how they were resolved. In this case, the issue concerned mRNA  integrity (i.e. whether mRNA in the vaccine remained intact as expected).

While some truncated mRNA pieces were found in the vaccine, the CHMP concluded in 2020 that ‘proposed specifications for RNA integrity and 5’-Cap are considered to be scientifically justified and  acceptable. Nevertheless, additional data to complete the characterisation of the active substance  and finished product, and considering clinical experience, are considered important to confirm the  adequacy of these specifications, and these data should be provided post-approval as specific  obligations to the MA [marketing authorisation]’.

The company has since provided all the required information, and the specific obligations have  been fulfilled. The CHMP has accepted the latest specifications proposed by the company.[6]

5. Legal status of EU authorisations of Comirnaty and Spikevax

6. You have raised a number of concerns about EU Regulations and Directives. You question the initial conditional marketing authorisations of Comirnaty and Spikevax, as you believe that Regulation  (EU) 2019/5 [7], Regulation (EU) No 2020/1043 [8] and Regulation (EU) No 2021/756 [9] do not meet the  framework laid down:

• on environmental risk assessment and reporting in Regulation (EU) No 2001/18 [10] and Directive 2009/41/EC [11];
• on safety for medicinal products laid down in Directive 2001/83/EC [12], Commission Directive 2003/63/EC [13] and Regulation (EC) No 1394/2007 [14];
• concerning the granting of a union licence laid down in Regulation (EC) No 2004/726 [15] and Regulation (EC) No 2008/1234 [16].

You also state that the changes in Regulation (EU) 2019/5 ‘should not be used to go outside the  framework of existing classification and categorisation, only clarification is allowed, no categories  can be added that conflict with the current system, full legislation is needed for that.’

Further, you state that ‘the addition of codes/sequences’ in Regulation (EU) No 2021/756 ‘conflicts  with the classification and categorisation’ of Directive 2001/83/EC, Directive 2003/63/EC and  Regulation (EC) No 1394/2007.

You also assert that parts of Regulation (EU) No 2020/1043 (concerning trials of GMOs for COVID 19) and Regulation (EU) No 2021/756 (concerning variations to marketing authorisations of  coronavirus vaccines) are ‘contrary to Articles 141 and 168’ of the Treaty on the Functioning of the

European Union. Furthermore, you say that Regulation (EU) 2019/5 was used in violation of Article  290(1) of the Treaty.

We read these concerns as being related to the Regulations and Directives themselves. While EMA  is bound by them, we are not in a position to comment on the appropriateness of Regulations or  Directives adopted by Parliament and the Council or on their compatibility with the Treaty.

With regard to extensions of marketing authorisations, you note that Regulation (EU) No 2021/756 (concerning variations to marketing authorisations of influenza and coronavirus vaccines) was  adopted after the authorisations of Comirnaty and Spikevax. The implication is that the Regulation  does not apply to adapted Comirnaty and Spikevax vaccines. Please note that the text of the  regulation clearly recognises that ‘based on the scientific assessment by the European Medicines  Agency, the Commission has thus far authorised several COVID-19 vaccines’, and the Regulation  provides for variations to the authorisations of these and future vaccines.

You also highlight Article 19 of Regulation (EC) No 2008/1234 (concerning variations), which states  that ‘an extension shall either be granted a marketing authorisation in accordance with the same  procedure as for the granting of the initial marketing authorisation to which it relates or be  included in that marketing authorisation’. Please note that this article does not preclude relying on  relevant data from the initial marketing authorisation. Furthermore, and as noted above, the  authorisation of the adapted vaccines for Comirnaty and Spikevax are covered by Regulation (EU)  No 2021/756, which amends Regulation (EC) No 2008/1234.

With regard to Article 1 (4) of Directive 2001/83/EC, vaccines are listed as agents used to produce  active immunity. You say that there is no evidence that these vaccines provide immunity (i.e.  protection against infection or disease).

It is true that the protection wanes over time as the virus itself evolves, and this is one of the  reasons why adapted vaccines have been authorised. It is important to note that with SARS-CoV-2,  people may be exposed to the virus several times and repeated exposure may increase the chance  of infection even in vaccinated people.

COVID-19 vaccines also provide protection against severe disease, including hospitalisation. This is  particularly important for vulnerable people who are at increased risk.

You also state that ‘a vaccine must contain an antigen; this antigen requires its own registration in  the Vaccine Antigen Master File (VAMF)’ as laid down in Directive 2003/63/EC. ‘The reason for this  method’, you say, ‘is that homogeneity and quality and active dose can be determined per  treatment. This is not the case with coding sequences.’

It is important to note that for mRNA vaccines, the antigen (the particle that triggers an immune  response) is not the mRNA active substance itself but the spike protein formed after vaccination.

That said, we would like to clarify what a VAMF is. EU legislation provides for the option of  presenting all required information on a vaccine antigen as a VAMF (i.e. as a stand-alone part of  the marketing authorisation application (MAA) dossier for a vaccine). A VAMF is particularly useful  when a specific vaccine antigen is used in different vaccines. In such cases, with a single  evaluation of a VAMF, authorities can assess the same antigen used in several vaccines at the  same time. The VAMF system is therefore only aimed at simplifying the evaluation of vaccines, and  the use of VAMFs is optional. When the option of a VAMF is not used, companies, like for any other  medicine, have to include the relevant information on the vaccine antigen directly in the MAA  dossier concerned.

You can find more information in the Guideline on Requirements for Vaccine Antigen Master File  (VAMF) Certification on EMA’s website.[17]

6. EMA reflection papers

Citing EMA’s Reflection paper on the classification of advanced therapy medicinal products [18] and  EMA’s Reflection paper on criteria to be considered for the evaluation of new active substance (NAS) status of biological substances, you make the following case: that mRNA is considered an  example of gene therapy and therefore any significant change in the sequence of mRNA require s a  new application.

As you noted in your letter, Commission Directive 2009/120/EC does not consider vaccines against infectious diseases gene therapies, as the aim of vaccination is not to restore, correct or modify  human genes. Furthermore, the extensions to marketing authorisations of COVID-19 vaccines are  covered by Regulation (EU) No 2021/756.

Finally, we take note of your call for immediate action to suspend the marketing authorisations of  Comirnaty and Spikevax, including the authorisations of the adapted vaccines targeting the Omicron  XBB.1.5 subvariant.

EMA’s CHMP can only recommend suspensions of the marketing authorisations if the evidence shows  that the risks outweigh the benefits. The evidence continues to show that the vaccines provide  protection, which is particularly important for vulnerable people. Removing these vaccines as an option  for EU Member States and for healthcare professionals without due regard to available data would  therefore be a great disservice to the EU and to public health.

I would like to thank you for writing to the Agency and I hope this reply addresses your concerns.

Yours sincerely,

Emer Cooke

Executive Director

Reactie EMA aan Europarlementariër Marcel de Graaff
Marcel de Graaff, Europarlementariër
Europees parlement
ASP06E240
60, Wiertzstraat / Wiertzstraat 60
B-1047 Brussel
België

E-mail: marcel.degraaff@europarl.europa.eu

18 oktober 2023
EMA/451828/2023
Europees Geneesmiddelenbureau

Geachte geachte parlementsleden Marcel de Graaff, Gilbert Collard, Francesca Donato, Joachim Kuhs, Mislav Kolakušić, Virginie Joron, Ivan Vilibor Sinčić en Bernhard Zimniok

Hartelijk dank voor uw brief van 4 oktober 2023 waarin u oproept tot schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen van de mRNA COVID-19-vaccins Comirnaty en Spikevax.

Het Europees Geneesmiddelenbureau zet zich in voor de bescherming van de volksgezondheid door grondige wetenschappelijke beoordelingen van geneesmiddelen voor de EU uit te voeren. Wij streven er evenzeer naar om ervoor te zorgen dat het publiek en hun vertegenwoordigers in het Europees Parlement worden geïnformeerd over de redenen waarom hun geneesmiddelen zijn toegelaten en over de maatregelen die we nemen om ze te monitoren zodra ze beschikbaar zijn.

We moeten ook benadrukken dat EMA zich vooral richt op één aspect van het EU-gezondheidsbeleid, namelijk de autorisatie en monitoring van medicijnen en vaccins. Wanneer onze wetenschappelijke comités aanbevelingen doen, kunnen andere instanties, zoals de Europese Commissie, het Europees Centrum voor ziektepreventie en -bestrijding (ECDC) en nationale gezondheids- en vaccinatieautoriteiten deze in overweging nemen bij het ontwikkelen van immunisatiebeleid om het publiek te beschermen.

Hieronder vindt u de directe antwoorden op de vragen die u in uw brief stelt.

De toegestane indicaties
U stelt dat de vaccins op basis van de toegestane indicaties ‘alleen mogen worden toegediend aan personen die persoonlijke bescherming zoeken, en dat zij niet zijn toegestaan met het doel de overdrachts- of infectiecijfers te verminderen (overdrachtscontrole)’. U stelt ook dat de goedgekeurde indicatie niet aansluit bij het gebruik dat wordt gepromoot door ‘farmaceutische bedrijven, politici en gezondheidswerkers’.

U heeft inderdaad gelijk als u erop wijst dat COVID-19-vaccins niet zijn goedgekeurd om overdracht van de ene persoon op de andere te voorkomen. De indicaties zijn uitsluitend bedoeld ter bescherming van de gevaccineerde personen.

In de productinformatie voor COVID-19-vaccins staat duidelijk dat de vaccins bedoeld zijn voor actieve immunisatie om COVID-19 te voorkomen. Bovendien wordt in de beoordelingsrapporten van het EMA over de toelating van de vaccins melding gemaakt van het gebrek aan gegevens over de overdraagbaarheid.

Het EMA zal transparant blijven over het goedgekeurde gebruik van COVID-19-vaccins en gebieden identificeren waar we misvattingen moeten aanpakken.

Autorisatie van vaccins gericht op de Omicron XBB.1.5-subvariant
U merkt op dat er geen gegevens uit klinische onderzoeken beschikbaar zijn voor aangepaste vaccins gericht op de Omicron XBB.1.5-subvariant. Gezien dit alles en het feit dat de internationale noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid voorbij is, betwijfelt u de noodzaak van het autoriseren van de aangepaste vaccins op dit moment.

We willen benadrukken dat de goedkeuring van aangepaste COVID-19-vaccins niet afhankelijk is van de voortzetting van de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid. De goedgekeurde indicaties beperken het gebruik van de vaccins niet tot een noodgeval.

Bovendien waren gegevens uit klinische onderzoeken geen wetenschappelijke vereiste voor de Omicron XBB.1.5 aangepaste vaccins vanwege de informatie afkomstig van de oorspronkelijk goedgekeurde en eerder aangepaste vaccins.

In haar besluit om de autorisatie van vaccins tegen de Omicron XBB.1.5-subvariant aan te bevelen, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP) van het EMA alle beschikbare gegevens over zowel de oorspronkelijk goedgekeurde vaccins als eerder aangepaste vaccins in overweging genomen, inclusief gegevens over de veiligheid, werkzaamheid en immunogeniciteit (hoe goed ze veroorzaken immuunreacties). Daarnaast heeft de commissie laboratoriumgegevens beoordeeld over de reacties van de aangepaste vaccins tegen XBB.1.5 en verwante stammen van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Houd er ook rekening mee dat het Comité voor Spikevax XBB.1.5 enkele klinische gegevens uit een lopend onderzoek heeft beoordeeld.

Waar het beëindigen van de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid relevant kan zijn, zijn de vaccinatiestrategieën van de EU-lidstaten en het advies dat aan de algemene bevolking wordt gegeven. In dit verband staat in de productinformatie voor COVID-19-vaccins dat het gebruik van de vaccins ‘in overeenstemming moet zijn met officiële aanbevelingen’.

Milieurisicobeoordelingen voor genetisch gemodificeerde organismen (GGO’s)
Ik begrijp dat u zich zorgen maakt over Verordening (EU) nr. 2020/1043/EU (“de Verordening”) die, zoals vermeld in artikel 2 van de Verordening, de uitvoering van bepaalde klinische proeven met producten die GGO’s bevatten mogelijk maakt zonder voorafgaande milieucontrole. risicobeoordeling.

U merkt ook op dat de verordening volgens artikel 4 ‘van toepassing zal zijn zolang de WHO heeft verklaard dat COVID-19 een pandemie is, of zolang een uitvoeringshandeling waarmee de Commissie een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid als gevolg van COVID-19 erkent’ 19′.

Het is belangrijk om eerst duidelijk te maken dat mRNA-vaccins niet als genetisch gemodificeerde organismen worden beschouwd. Het is onze u

in het besef dat de verordening bedoeld was voor andere vaccins, zoals vaccins die ‘verzwakte virussen of levende vectoren bevatten, die mogelijk onder de definitie van een GGO vallen.’[1]

Dat gezegd hebbende, kunnen wij u informatie verstrekken over de status van de milieurisicobeoordelingen voor Comirnaty en Spikevax.

Ten tijde van de initiële goedkeuring van Comirnaty en Spikevax merkte het CHMP in zijn gepubliceerde beoordelingsrapporten op dat ‘vaccins en lipiden vanwege hun aard waarschijnlijk geen significant risico voor het milieu zullen opleveren’. Het Comité merkte voorts op dat het aanvaardbaar is dat onderzoeken naar milieurisicobeoordelingen niet worden overgelegd in de aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen. Meer informatie kunt u vinden in de gepubliceerde beoordelingsrapporten op de website van het EMA en in de CHMP-richtlijn voor de milieurisicobeoordeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik.[2]

Op basis van de verordening impliceert u ook dat bedrijven nu, nu er een einde is gekomen aan de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid, vooraf milieurisicobeoordelingen voor aangepaste vaccins moeten verstrekken.

Nu we hebben verduidelijkt dat de vaccins geen GGO’s zijn en dat de verordening daarom niet van toepassing is, willen we ook duidelijk maken dat aangepaste vaccins geen nieuwe vaccins zijn met vergunningen voor het in de handel brengen die los staan van die van de oorspronkelijk goedgekeurde vaccins. Eventuele theoretische milieurisico’s die zij kunnen opleveren, worden geacht dezelfde te zijn als die van de oorspronkelijk goedgekeurde vaccins.

Een aparte opmerking: de nationale autoriteiten keuren klinische proeven in de EU goed en zouden daarom de autoriteiten zijn die eventuele milieurisicobeoordelingen ontvangen die vereist zijn vóór de start van een klinische proef.

Veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit van vaccins
Veiligheid

In reactie op uw opmerkingen over de veiligheid van de vaccins willen wij u erop wijzen dat het EMA en de nationale autoriteiten voortdurend de gegevens over gemelde bijwerkingen monitoren. Het is ook belangrijk om te verduidelijken dat een melding van een vermoedelijke bijwerking op zichzelf geen bewijs is dat een vaccin de betreffende bijwerking heeft veroorzaakt.

Dergelijke bijwerkingen kunnen bij gevaccineerde mensen om andere redenen optreden, net als bij niet-gevaccineerde mensen. Omdat een groot deel van de algemene bevolking de vaccins heeft gehad, verwachten we veel meldingen van aandoeningen die zich tijdens of kort na de vaccinatie voordoen.

Om te bepalen of een vaccin een gebeurtenis heeft veroorzaakt, moeten de autoriteiten alle relevante gegevens beoordelen, inclusief gegevens die erop kunnen wijzen dat de aandoening bij gevaccineerde of recentelijk gevaccineerde mensen vaker voorkomt dan bij anderen.

Zoals blijkt uit de productinformatie van beide vaccins zijn de meeste bijwerkingen mild, hoewel er ernstigere bijwerkingen kunnen optreden. U wijst op het risico op myocarditis en pericarditis, dat EMA heeft beoordeeld en beschreven in de productinformatie.[3], [4] Alle veiligheidsinformatie moet zorgvuldig worden overwogen voordat vaccinatie wordt toegediend of aanbevolen.

Doeltreffendheid

U zegt dat ‘een fundamentele vereiste voor een vaccin het stimuleren van de immuniteit op lange termijn is’, en merkt op dat ‘als een vaccin slechts bescherming biedt voor minder dan een jaar, het niet aan dit cruciale criterium voldoet’. Uit uw opmerking maken wij op dat geen enkel vaccin mag worden toegelaten zonder bewijs van langdurige bescherming.

Hoewel bescherming op de lange termijn altijd wenselijk is, zou het opleggen van een dergelijke eis ernstige gevolgen hebben voor de volksgezondheid en kwetsbare mensen in gevaar brengen. Het opzetten van bescherming op lange termijn is wellicht ook niet haalbaar en zal, in het geval van COVID-19, gecompliceerd worden door de evolutie van SARS-CoV-2, een situatie die we ook waarnemen bij griep.

Wanneer het EMA de goedkeuring van een vaccin aanbeveelt, verstrekt het informatie over de gegevens die het heeft beoordeeld om vaccinatieautoriteiten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg te helpen aanbevelingen te doen aan het bredere publiek.

Kwalitatieve en kwantitatieve eigenschappen

In uw rubriek ‘Gebrek aan verklaarde kwalitatieve en kwantitatieve eigenschappen’ verwijst u eerder naar het gebrek aan gegevens over de preventie van overdracht dan naar de kwalitatieve en kwantitatieve eigenschappen van de vaccins. We hebben het onderwerp van de overdraagbaarheid hierboven besproken.

Kwaliteit van de ingediende documentatie

In uw betoog tegen de vergunningen voor de vaccins verwijst u naar ‘onregelmatigheden en onwettigheden bij het wijzigen van de categorisering van geneesmiddelen’ en ‘veranderingen in de voortschrijdende beoordeling en voorwaardelijke procedures voor het in de handel brengen van vergunningen, evenals wijzigingen in de definities van vaccins en immuniteit’. In de onderstaande paragrafen geven we, voor zover mogelijk, commentaar op deze zorgen.

U citeerde ook een BMJ-artikel van Paul D. Thacker over Ventavia, een contractonderzoeksorganisatie die voor Comirnaty aan een aantal klinische proeflocaties werkte.[5]

Het EMA heeft, in nauwe samenwerking met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), de in het BMJ gemelde kwesties onderzocht en geconcludeerd dat de vastgestelde tekortkomingen de kwaliteit en integriteit van de gegevens uit het belangrijkste Comirnaty-onderzoek niet in gevaar brengen en geen gevolgen hebben voor de de baten-risicobeoordeling

ment.

Bij het belangrijkste proces ter ondersteuning van de goedkeuring van Comirnaty waren ongeveer 44.000 mensen betrokken en het werd uitgevoerd op ongeveer 150 locaties over de hele wereld. Ventavia heeft ongeveer 1.000 proefpersonen ingeschreven op 3 locaties in de Verenigde Staten, wat minder dan 3% van de totale onderzoekspopulatie vertegenwoordigt. De problemen hadden betrekking op een van deze drie locaties en hadden voornamelijk betrekking op een gebrek aan opgeleid personeel, wat resulteerde in tekortkomingen zoals vertragingen bij het invoeren van gegevens en het oplossen van vragen. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen heeft eind 2020 een audit van het bedrijf uitgevoerd en er zijn corrigerende maatregelen genomen, waaronder controlebezoeken en het inhuren van extra personeel. Deze acties werden passend geacht.

Ventavia rekruteerde ook deelnemers aan onderzoeken naar het gebruik van Comirnaty bij kinderen en als boostermiddel (die respectievelijk ongeveer 1,6% en 3,5% van de totale onderzoekspopulatie vertegenwoordigen). Net als bij het hoofdonderzoek heeft het EMA de relevante gegevens bekeken en geconcludeerd dat de op de betreffende locatie gemelde problemen geen invloed hebben op de beoordeling van de voordelen en risico’s van het vaccin voor deze toepassingen. De corrigerende maatregelen die het bedrijf had genomen, werden ingevoerd voordat deze latere onderzoeken deelnemers begonnen in te schrijven.

Samenvattingen van productkenmerken en bijsluiters

U merkt op dat de samenvattingen van de productkenmerken (SmPC’s) voor Comirnaty en Spikevax ‘zo omvangrijk zijn dat ze de facto onleesbaar zijn geworden voor zowel artsen als burgers, waardoor geïnformeerde toestemming onmogelijk wordt’. Een soortgelijk probleem constateert u ook bij de bijsluiters.

Deze documenten zijn inderdaad in omvang gegroeid naarmate nieuwe sterkten en nieuwe aangepaste vaccins zijn goedgekeurd. Het EMA overweegt momenteel manieren om de manier te verbeteren waarop informatie wordt gepresenteerd in SmPC’s en bijsluiters, niet alleen voor COVID-19-vaccins, maar voor alle geneesmiddelen die centraal in de EU worden beoordeeld. We kijken ook naar andere manieren om informatie te presenteren in onze lekentaalvragen en antwoorden (Q&A)-documenten (wat wij geneesmiddelenoverzichten noemen).

Goede productiepraktijken

U verwijst naar e-mails die zijn vrijgegeven door hackers, waarvan sommige verwijzen naar de kwaliteit van Comirnaty. Het is belangrijk op te merken dat er tijdens de beoordeling van geneesmiddelen problemen ontstaan die moeten worden opgelost voordat het EMA een vergunning kan aanbevelen. Een verzameling geselecteerde e-mails kan geen accuraat of volledig beeld geven van wat de problemen waren of hoe ze zijn opgelost. In dit geval ging het om de mRNA-integriteit (d.w.z. of het mRNA in het vaccin intact bleef zoals verwacht).

Hoewel er enkele afgeknotte stukjes mRNA in het vaccin werden aangetroffen, concludeerde het CHMP in 2020 dat ‘de voorgestelde specificaties voor RNA-integriteit en 5’-Cap als wetenschappelijk gerechtvaardigd en aanvaardbaar worden beschouwd. Niettemin worden aanvullende gegevens om de karakterisering van de werkzame stof en het eindproduct te voltooien, en rekening houdend met de klinische ervaring, van belang geacht om de geschiktheid van deze specificaties te bevestigen, en deze gegevens moeten na de goedkeuring worden verstrekt als specifieke verplichtingen voor de VHB [vergunning voor het in de handel brengen ]’.

Het bedrijf heeft inmiddels alle benodigde informatie verstrekt en aan de specifieke verplichtingen is voldaan. Het CHMP heeft de nieuwste door het bedrijf voorgestelde specificaties aanvaard.[6]

Juridische status van EU-vergunningen van Comirnaty en Spikevax
U heeft een aantal zorgen geuit over de EU-regelgeving en -richtlijnen. U trekt de initiële voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen van Comirnaty en Spikevax in twijfel, omdat u van mening bent dat Verordening (EU) 2019/5 [7], Verordening (EU) nr. 2020/1043 [8] en Verordening (EU) nr. 2021/756 [9] voldoen niet aan het gestelde kader:

over de beoordeling en rapportage van milieurisico’s in Verordening (EU) nr. 2001/18 [10] en Richtlijn 2009/41/EG [11];
inzake de veiligheid van geneesmiddelen, vastgelegd in Richtlijn 2001/83/EG [12], Richtlijn 2003/63/EG van de Commissie [13] en Verordening (EG) nr. 1394/2007 [14];
betreffende de verlening van een vakbondsvergunning zoals vastgelegd in Verordening (EG) nr. 2004/726 [15] en Verordening (EG) nr. 2008/1234 [16].
U stelt ook dat de wijzigingen in Verordening (EU) 2019/5 ‘niet mogen worden gebruikt om buiten het kader van de bestaande classificatie en categorisering te treden, alleen verduidelijking is toegestaan, er kunnen geen categorieën worden toegevoegd die in strijd zijn met het huidige systeem, volledige wetgeving is daarvoor nodig.’

Verder stelt u dat ‘de toevoeging van codes/sequenties’ in Verordening (EU) nr. 2021/756 ‘in strijd is met de classificatie en categorisering’ van Richtlijn 2001/83/EG, Richtlijn 2003/63/EG en Verordening (EG) nr. 1394/2007.

U beweert ook dat delen van Verordening (EU) nr. 2020/1043 (betreffende proeven met GGO’s voor COVID 19) en Verordening (EU) nr. 2021/756 (betreffende wijzigingen in vergunningen voor het in de handel brengen van coronavirusvaccins) ‘in strijd zijn met de artikelen 141 en 168. ‘ van het Verdrag betreffende de werking van de

Europeese Unie. Bovendien zegt u dat Verordening (EU) 2019/5 is gebruikt in strijd met artikel 290, lid 1, van het Verdrag.

Wij lezen dat deze zorgen verband houden met de verordeningen en richtlijnen zelf. Terwijl

Het EMA is daaraan gebonden. Wij zijn niet in een positie om commentaar te geven op de geschiktheid van de verordeningen of richtlijnen die door het Parlement en de Raad zijn aangenomen, of op de verenigbaarheid ervan met het Verdrag.

Met betrekking tot de uitbreidingen van vergunningen voor het in de handel brengen merkt u op dat Verordening (EU) nr. 2021/756 (betreffende wijzigingen in vergunningen voor het in de handel brengen van griep- en coronavirusvaccins) werd aangenomen na de vergunningen van Comirnaty en Spikevax. De implicatie is dat de verordening niet van toepassing is op aangepaste Comirnaty- en Spikevax-vaccins. Houd er rekening mee dat in de tekst van de verordening duidelijk wordt erkend dat ‘de Commissie op basis van de wetenschappelijke beoordeling door het Europees Geneesmiddelenbureau tot nu toe verschillende COVID-19-vaccins heeft goedgekeurd’, en dat de verordening voorziet in variaties op de vergunningen voor deze en toekomstige vaccins. .

U benadrukt ook artikel 19 van Verordening (EG) nr. 2008/1234 (betreffende wijzigingen), waarin staat dat ‘aan een verlenging ofwel een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend volgens dezelfde procedure als voor de verlening van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen waaraan verband houdt met of wordt opgenomen in die vergunning voor het in de handel brengen”. Houd er rekening mee dat dit artikel het vertrouwen op relevante gegevens uit de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen niet uitsluit. Bovendien, en zoals hierboven opgemerkt, valt de toelating van de aangepaste vaccins voor Comirnaty en Spikevax onder Verordening (EU) nr. 2021/756, die Verordening (EG) nr. 2008/1234 wijzigt.

Met betrekking tot artikel 1, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG worden vaccins vermeld als middelen die worden gebruikt om actieve immuniteit te bewerkstelligen. U zegt dat er geen bewijs is dat deze vaccins immuniteit bieden (dat wil zeggen bescherming tegen infectie of ziekte).

Het is waar dat de bescherming na verloop van tijd afneemt naarmate het virus zelf evolueert, en dit is een van de redenen waarom aangepaste vaccins zijn toegelaten. Het is belangrijk op te merken dat mensen bij SARS-CoV-2 meerdere keren aan het virus kunnen worden blootgesteld en dat herhaalde blootstelling de kans op infectie kan vergroten, zelfs bij gevaccineerde mensen.

COVID-19-vaccins bieden ook bescherming tegen ernstige ziekten, waaronder ziekenhuisopnames. Dit is vooral belangrijk voor kwetsbare mensen die een verhoogd risico lopen.

U stelt ook dat ‘een vaccin een antigeen moet bevatten; dit antigeen vereist een eigen registratie in het ‘Vaccine Antigen Master File (VAMF)’ zoals vastgelegd in Richtlijn 2003/63/EG. ‘De reden voor deze methode’, zegt u, ‘is dat homogeniteit en kwaliteit en actieve dosis per behandeling kunnen worden bepaald. Bij coderende sequenties is dat niet het geval.’

Het is belangrijk op te merken dat bij mRNA-vaccins het antigeen (het deeltje dat een immuunrespons teweegbrengt) niet de werkzame stof van het mRNA zelf is, maar het spike-eiwit dat na vaccinatie wordt gevormd.

Dat gezegd hebbende, willen we graag verduidelijken wat een VAMF is. De EU-wetgeving voorziet in de mogelijkheid om alle vereiste informatie over een vaccinantigeen te presenteren als een VAMF (d.w.z. als een op zichzelf staand onderdeel van het aanvraagdossier voor een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin). Een VAMF is vooral nuttig wanneer een specifiek vaccinantigeen in verschillende vaccins wordt gebruikt. In dergelijke gevallen kunnen de autoriteiten met één enkele evaluatie van een VAMF hetzelfde antigeen beoordelen dat tegelijkertijd in verschillende vaccins wordt gebruikt. Het VAMF-systeem is daarom alleen gericht op het vereenvoudigen van de evaluatie van vaccins, en het gebruik van VAMF’s is optioneel. Wanneer geen gebruik wordt gemaakt van de optie van een VAMF, moeten bedrijven, net als bij elk ander geneesmiddel, de relevante informatie over het vaccinantigeen rechtstreeks in het betreffende VHB-dossier opnemen.

Meer informatie kunt u vinden in de Guideline on Requirements for Vaccine Antigen Master File (VAMF) Certification op de website van het EMA.[17]

EMA-reflectiedocumenten
Onder verwijzing naar de discussienota van het EMA over de classificatie van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie [18] en de discussienota van het EMA over criteria die in aanmerking moeten worden genomen voor de beoordeling van de status van nieuwe actieve stoffen (NAS) van biologische stoffen, stelt u het volgende: dat mRNA wordt beschouwd als een voorbeeld van gentherapie en daarom vereist elke significante verandering in de sequentie van mRNA een nieuwe toepassing.

Zoals u in uw brief hebt opgemerkt, beschouwt Richtlijn 2009/120/EG van de Commissie vaccins tegen infectieziekten niet als gentherapieën, aangezien het doel van vaccinatie niet is om menselijke genen te herstellen, corrigeren of wijzigen. Bovendien vallen de uitbreidingen van de vergunningen voor het in de handel brengen van COVID-19-vaccins onder Verordening (EU) nr. 2021/756.

Ten slotte nemen we nota van uw oproep tot onmiddellijke actie om de vergunningen voor het in de handel brengen van Comirnaty en Spikevax op te schorten, inclusief de vergunningen voor de aangepaste vaccins gericht tegen de Omicron XBB.1.5-subvariant.

Het CHMP van het EMA kan alleen schorsingen van de handelsvergunningen aanbevelen als uit het bewijsmateriaal blijkt dat de risico’s groter zijn dan de voordelen. Uit het bewijsmateriaal blijkt nog steeds dat de vaccins bescherming bieden, wat vooral belangrijk is voor kwetsbare mensen. Het verwijderen van deze vaccins als

een optie voor de EU-lidstaten en voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg zonder voldoende rekening te houden met de beschikbare gegevens zou daarom een grote slechte dienst zijn voor de EU en de volksgezondheid.

Ik wil u bedanken voor uw brief aan het Agentschap en ik hoop dat dit antwoord uw zorgen wegneemt.

Hoogachtend,

Emer Cooke

Uitvoerend directeur

Source: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/follow-reply-members-european-parliament-regarding-mrna-covid-19-vaccines_en.pdf

Marcel de Graaff MEP European Parliament

ASP 06E240 60, rue Wiertz / Wiertzstraat 60
B-1047 Brussels Belgium

Email: marcel.degraaff@europarl.europa.eu

22 December 2023 EMA/553574/2023

European Medicines Agency

Dear Honourable Members of Parliament Marcel de Graaff, Joachim Kuhs, Virginie Joron, and Bernhard Zimniok,

Subject: Response to your letter dated 1 December 2023

Thank you for your letter of 1 December 2023 in which you request clarification concerning our reply to your letter of 4 October 2023. In your initial letter you called for the immediate suspension of the marketing authorisations of Comirnaty and Spikevax. In our reply, we explained the basis of the authorisation of these vaccines and why any such suspension would be a great disservice to public health. Despite the end of the public health emergency and the higher levels of immunity in the population, SARS-CoV-2 variants continue to spread in Europe and other parts of the world. Vaccination is an essential tool for protecting people against COVID-19, particularly those at high risk of severe disease. Please find below responses to the questions you raise in your follow-up letter.

1. Transmission prevention In reply to your first letter, we responded to a question about the authorisation of mRNA vaccines by stating that the vaccines are only authorised for protecting the vaccinated person against disease. It appears the implications of the statement were misconstrued. In general, vaccines are authorised by medicines regulators to protect vaccinated individuals against a disease, but this does not mean that they cannot be used with an additional aim of reducing transmission. Depending on the disease, national authorities have historically considered potential additional benefits of vaccination. In dealing with infectious diseases, national authorities also consider the epidemiological situation, including infection rates and the burden of the disease, especially in vulnerable groups. Please note that national vaccination strategies fall outside the remit of EMA.

With respect to COVID-19, at the beginning of the pandemic, regulators asked companies to prioritise studies looking at how well the COVID-19 vaccines protected against the disease, because measuring how well they reduce transmission of SARS-CoV-2 is difficult in clinical studies. The latter can only be measured in real-world studies that include large numbers of vaccinated people, and these were not available at the time of initial authorisation of the vaccines. Several studies carried out after their authorisation have since shown that COVID-19 vaccines can reduce the transmission of the virus.1,2,3,4,5,6,7 However with the emergence of more transmissible SARS-CoV-2 variants and with waning immunity, it has been more difficult to quantify this effect for the different variants.

2. Informed consent

Under the heading ‘informed consent’, you raise a number of questions about vaccination policy. We would refer you to the above observations regarding the role of national authorities and highlight that EMA is not responsible for running mass vaccination campaigns or training personnel to administer vaccines. We would also like to point out that information on side effects is included in the summaries of product characteristics (SmPCs) and package leaflets covering the full authorised use of the vaccine concerned. While there are now many adapted vaccines authorised, the SmPC text for each vaccine is comprehensive. Contrary to your claim, there is no legal requirement for separate documents for boosters. You also state that ‘information about the restricted marketing authorisation was also very poorly disseminated.’ We assume you are referring to conditional marketing authorisations (CMAs). If so, please note that EMA communicated extensively about CMAs on its website, in public stakeholder meetings and during press briefings. We were clear about the fact that the marketing authorisations were conditional and about the conditions for converting the CMAs to standard marketing authorisations. Indeed information on the conditional status of the authorisation was in the package leaflets and the summaries of product characteristics. We also do not agree with your characterization of the vaccines as ‘experimental’ medicines. A CMA is only granted if the evidence shows that the benefits outweigh the risks. It is one of the EU’s regulatory mechanisms for facilitating early access to medicines that fulfil an unmet medical need, including in emergency situations such as the COVID-19 pandemic. The studies supporting the initial marketing authorisations were among the largest ever pre-approval trials conducted for vaccines, and data obtained since authorisation have confirmed their benefits and safety.

3, Adverse event registration

The 14-day claim about adverse events, which was repeated at your press conference of 21 November 2023 and subsequently circulated on social media, is simply false. It would be in the public interest to retract this claim, as it could undermine trust in medicines and have serious implications for public health. To be clear, regulators do not exclude reports of side effects if they occur within 14 days of vaccination. When monitoring vaccine safety, EMA and EU Member States consider all reports of suspected side effects following vaccination, regardless of how much or little time has passed from the moment the person received the vaccine to the time the suspected side effect occurred. You can find information on how we assess safety of the vaccines on the ‘Safety of COVID-19 vaccines’ page on our website.

You can also find further information on safety assessments on the webpages for each individual COVID-19 vaccine. You ask whether there is a difference between the information on side effects available to the public and the information available to EMA and the companies. Data on all spontaneous reports of suspected side effects from the EudraVigilance database are available to the general public. In order to protect patient confidentiality, information for the public is partially redacted. Regulators also have access to data from non-spontaneous reports, such as reports from clinical trials and post-marketing studies, which are not always accessible to the public. With respect to the use of vaccines in young people, it is important to note that severe COVID-19 as well as long-term effects of COVID-19 can occur in all age groups. National authorities will continue monitoring the epidemiological situation in their countries and make recommendations accordingly.

4. Batch dependent safety

In the previous reply, we described how EMA addressed quality issues during the evaluation of Comirnaty. You cite a letter to an editor of a journal reporting preliminary data on batch-dependent safety of Comirnaty in Denmark.

There are several reasons why the number of reports of suspected side effects differ by batch. Variability in reporting practices and use may result in an uneven representation of adverse events in spontaneous reporting systems. For example, different batches may be used in different demographic groups and at different stages of the pandemic. In addition, awareness of particular side effects and reporting behaviour also change over time. To date, routine surveillance has not detected a quality concern affecting the safety of specific batches. To your question about verifying the quality of different batches, we would like to highlight that Official Medicines Control Laboratories (OMCLs) in the EU Member States check data on the quality of all batches of COVID-19 vaccines before they are released for use in the EU. Only batches that comply with EMA’s approved quality specifications can be used in the EU. You would like us to send data on ‘all cause mortality related to the batches used in the EU for the last two years’. EMA staff will work on this request in accordance with our access-to-documents policy and will be contacting you separately. Please note that the information we collect in EudraVigilance concerns spontaneous reports from patients and healthcare professionals of medical events that occurred after vaccination. These events are not necessarily caused by vaccination. Some may be due to pre-existing illness or linked to causes that took effect in the same period of time. Furthermore such events can occur in both vaccinated and unvaccinated people, and only a thorough analysis can show causality.

We would also like to caution that claiming that certain batches are defective solely on the basis of the requested data would be a misuse of the data. See our comment above about the variability of reporting data for batches. I understand you would like to request the results of investigations into the quality of all the batches used so far in the EU. EMA does not have these data, as results of such investigations are held by the OMCLs in EU Member States. As stated above, all batches released must comply with registered specifications for OMCLs to permit their release. You also asked about the effects of mRNA COVID-19 vaccines on ‘the human intestinal bacteria, the microbiome, and the risk of changes in their DNA as a result of (parts of) the content of the vaccines’. All known side effects of the vaccines are described in the summaries of product characteristics (SmPC). While gastrointestinal events are listed in the SmPCs, an effect on intestinal bacteria has not been established. EMA will continue monitoring the safety of the vaccines and provide the public with any new information that becomes available.

5. Gene therapy

You raise concerns about what constitutes a gene therapy. In our previous reply we clarified that COVID-19 vaccines are not gene therapies under EU legislation. Part IV of the Annex to Directive 2001/83/EC and the Commission Directive 2009/120/EC are clear on this matter. It is important to note that mRNA COVID-19 vaccines do not contain genes as their active substance and, unlike gene therapies, vaccines are not used with the aim of restoring, correcting or modifying human genes.

6. Efficacy

You again raise questions about the efficacy of the COVID-19 vaccines. You also quote our previous letter in which we mentioned that efficacy wanes over time and that repeated exposure to SARS-CoV-2 could increase the chance of infection even in vaccinated people. EMA has always been transparent about the efficacy data for COVID-19 vaccines, including uncertainties about the duration of protection and efficacy as SARS-CoV-2 evolves. We also continue to stress that COVID-19 vaccines are effective at protecting against COVID-19. You ask us to clarify ‘the time during which the vaccine is effective?’ Please note that this will depend on factors such as how quickly the virus is evolving and which strains are circulating. Adapted vaccines are expected to help maintain optimal protection against COVID-19 caused by circulating strains. To your comments about the mechanism of action, prior exposure to the spike protein following vaccination helps trigger an immune response against SARS-CoV-2, which contains the spike protein. The vaccines elicit both neutralizing antibody and cellular immune responses to the spike antigen, which contributes to protection against COVID-19. You also ask how we ‘scientifically weigh the benefits of vaccination over natural immunity’. By natural immunity, we understand you mean immunity gained after having SARS-CoV-2 infection. It is important to note that SARS-CoV-2 infection comes with the risk of severe disease and longterm effects of COVID-19 (long COVID). As of 6 December 2023, over 6.9 million COVID-19 deaths worldwide had been reported to the World Health Organization (WHO), and true mortality figures could be much higher.8

Today, most people in the EU have been vaccinated or have had COVID-19 and are therefore likely to have some immunity. However, despite past infection or vaccination, repeat infections do occur as new strains emerge and immunity wanes. With the COVID-19 vaccines currently available, national authorities can make recommendations to protect the public, including vulnerable people, taking into account the epidemiological situation in their countries.

You also request documents on the efficacy of batches used over the last 12 months. Please note that efficacy studies are not carried out separately for individual batches of vaccines. Data supporting the use of adapted Comirnaty vaccines, which have been used over the past 12 months, are available in the assessment reports on our website.9,10, 11, 12, 13 Further data on the adapted vaccines are expected from ongoing clinical studies. As noted above, OMCLs in EU Member States check data on the quality of each batch before they are released in the EU.

Finally, we would like to reiterate that mRNA COVID-19 vaccines are effective at protecting against COVID-19. Their safety is well established and the benefits of these vaccines outweigh the risks. We maintain that denying EU citizens access to these vaccines would not be in the interest of public health.

I hope this reply addresses the issues you raise. We will be publishing it on our website.

Yours sincerely,

Emer Cooke
Executive Director

1 Regev-Yochay G, Amit S, Bergwerk M, et al. Decreased infectivity following BNT162b2 vaccination: A prospective cohort study in Israel. Lancet Reg Health Eur.2021;7:100150. doi:10.1016/j.lanepe.2021.100150

Prunas O, Warren JL, Crawford FW, et al. Vaccination with BNT162b2 reduces transmission of SARS-CoV-2 to household contacts in Israel. Science.2022;375(6585):1151-1154. doi:10.1126/science.abl4292

3 Tan ST, Kwan AT, Rodríguez-Barraquer I, et al. Infectiousness of SARS-CoV-2 breakthrough infections and reinfections during the Omicron wave. Preprint. medRxiv. 2022;2022.08.08.22278547. Published 2022 Nov 21.doi:10.1101/2022.08.08.22278547

4 Richterman A, Meyerowitz EA, Cevik M. Indirect Protection by Reducing Transmission: Ending the Pandemic With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Vaccination.Open Forum Infecteer Dis. 2021;9(2):ofab259. Published 2021 May 19. doi:10.1093/ofid/ofab259

5 Braeye T, Catteau L, Brondeel R, et al. Vaccine effectiveness against transmission of alpha, delta and omicron SARS-COV2-infection, Belgian contact tracing, 2021-2022. Vaccine. 2023;41(20):3292-3300. doi:10.1016/j.vaccine.2023.03.069

6 Mongin D, Bürgisser N, Laurie G, et al. Effect of SARS-CoV-2 prior infection and mRNA vaccination on contagiousness and susceptibility to infection. Nat Commun. 2023;14(1):5452. Published 2023 Sep 6. doi:10.1038/s41467-023-41109-9

7 Maeda M, Murata F, Fukuda H. Effect of COVID-19 vaccination on household transmission of SARS-CoV-2 in the Omicron era: The Vaccine Effectiveness, Networking, and Universal Safety (VENUS) study. Int J Infect Dis. 2023;134:200-206. doi:10.1016/j.ijid.2023.06.017

8 https://ourworldindata.org/excess-mortality-covid# estimate-excess-mortality-from-the-economist

9 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0140-epar-assessment-report-variation_en.pdf
10 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0143-epar-assessment-report-variation_en.pdf
11 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0177-g-epar-assessment-report-variation_en.pdf
12 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0183-epar-assessment-report-variation_en.pdf
13 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-x-0176-epar-assessment-report-extension_en.pdf

Bron https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/follow-reply-members-european-parliament-regarding-mrna-covid-19-vaccines_en.pdf

Marcel de Graaff Europarlementariër ASP 06E240
60, Wiertzstraat / Wiertzstraat 60 B-1047 Brussel
België

E-mail: marcel.degraaff@europarl.europa.eu

22 december 2023 EMA/553574/2023

Europees Geneesmiddelenbureau (EMA)

Betreft: Reactie op uw brief d.d. 1 december 2023

Geachte parlementsleden Marcel de Graaff, Joachim Kuhs, Virginie Joron en Bernhard Zimniok,

Hartelijk dank voor uw brief van 1 december 2023 waarin u om opheldering vraagt over ons antwoord op uw brief van 4 oktober 2023.

In uw eerste brief riep u op tot onmiddellijke schorsing van de vergunningen voor het in de handel brengen van Comirnaty en Spikevax. In ons antwoord hebben we uitgelegd op welke basis de goedkeuring van deze vaccins berust en waarom een dergelijke opschorting een grote slechte dienst zou zijn voor de volksgezondheid.

Ondanks het einde van de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid en de hogere immuniteitsniveaus onder de bevolking, blijven SARS-CoV-2-varianten zich verspreiden in Europa en andere delen van de wereld. Vaccinatie is een essentieel instrument om mensen te beschermen tegen COVID-19, vooral degenen die een hoog risico lopen op een ernstige ziekte.

Hieronder vindt u de antwoorden op de vragen die u in uw vervolgbrief stelt.

Preventie van overdracht

In antwoord op uw eerste brief hebben wij op een vraag over de toelating van mRNA-vaccins gereageerd door te stellen dat de vaccins alleen zijn toegelaten om de gevaccineerde persoon tegen ziekten te beschermen.

Het lijkt erop dat de implicaties van de verklaring verkeerd zijn geïnterpreteerd. Over het algemeen worden vaccins door de regelgevende instanties op het gebied van geneesmiddelen goedgekeurd om gevaccineerde personen tegen een ziekte te beschermen, maar dit betekent niet dat ze niet kunnen worden gebruikt met als bijkomend doel de overdracht te verminderen.

Afhankelijk van de ziekte hebben de nationale autoriteiten historisch gezien potentiële extra voordelen van vaccinatie overwogen.

Bij de aanpak van infectieziekten houden de nationale autoriteiten ook rekening met de epidemiologische situatie, inclusief de infectiecijfers en de last van de ziekte, vooral in kwetsbare groepen.

Houd er rekening mee dat nationale vaccinatiestrategieën buiten de bevoegdheid van het EMA vallen.

Met betrekking tot COVID-19 hebben toezichthouders aan het begin van de pandemie bedrijven gevraagd prioriteit te geven aan onderzoeken naar hoe goed de COVID-19-vaccins tegen de ziekte beschermden, omdat het moeilijk is om te meten hoe goed ze de overdracht van SARS-CoV-2 verminderen. klinische studies. Dit laatste kan alleen worden gemeten in praktijkstudies waarbij grote aantallen gevaccineerde mensen betrokken zijn, en deze waren nog niet beschikbaar op het moment van de eerste autorisatie van de vaccins.

Verschillende onderzoeken die na hun goedkeuring zijn uitgevoerd, hebben sindsdien aangetoond dat COVID-19-vaccins de overdracht van het virus kunnen verminderen.1,2,3,4,5,6,7 Maar met de opkomst van meer overdraagbare SARS-CoV-2-varianten en bij afnemende immuniteit is het voor de verschillende varianten moeilijker om dit effect te kwantificeren.

Geïnformeerde toestemming

Onder het kopje ‘geïnformeerde toestemming’ stelt u een aantal vragen over het vaccinatiebeleid. Wij verwijzen u naar de bovenstaande opmerkingen over de rol van de nationale autoriteiten en benadrukken dat het EMA niet verantwoordelijk is voor het voeren van massale vaccinatiecampagnes of het opleiden van personeel voor het toedienen van vaccins.

We willen er ook op wijzen dat informatie over bijwerkingen is opgenomen in de samenvattingen van de productkenmerken (SmPC’s) en bijsluiters over het volledige toegestane gebruik van het betreffende vaccin. Hoewel er inmiddels veel aangepaste vaccins zijn goedgekeurd, is de SmPC-tekst voor elk vaccin uitgebreid. In tegenstelling tot wat u beweert, bestaat er geen wettelijke verplichting voor afzonderlijke documenten voor boosters.

U stelt ook dat ‘de informatie over de beperkte handelsvergunning ook zeer slecht werd verspreid.’ We nemen aan dat u doelt op voorwaardelijke handelsvergunningen (CMA’s). Als dat zo is, houd er dan rekening mee dat het EMA uitgebreid over CMA’s heeft gecommuniceerd op zijn website, tijdens openbare bijeenkomsten van belanghebbenden en tijdens persconferenties. Wij waren duidelijk over het feit dat de handelsvergunningen voorwaardelijk waren en over de voorwaarden voor het omzetten van de CMA’s naar standaard handelsvergunningen. Informatie over de voorwaardelijke status van de vergunning stond inderdaad in de bijsluiters en de samenvattingen van de productkenmerken.

Wij zijn het ook niet eens met uw karakterisering van de vaccins als ‘experimentele’ medicijnen. Een CMA wordt alleen verleend als uit het bewijsmateriaal blijkt dat de voordelen groter zijn dan de risico’s. Het is een van de regelgevingsmechanismen van de EU om vroegtijdige toegang te vergemakkelijken tot geneesmiddelen die in een onvervulde medische behoefte voorzien, ook in noodsituaties zoals de COVID-19-pandemie. De studie

De onderzoeken die de initiële vergunningen voor het in de handel brengen ondersteunden, behoorden tot de grootste pre-goedkeuringsproeven die ooit voor vaccins zijn uitgevoerd, en de gegevens die sinds de vergunning zijn verkregen, hebben de voordelen en veiligheid ervan bevestigd.

---

Registratie van bijwerkingen

De 14-daagse bewering over ongunstige gebeurtenissen, die op uw persconferentie van 21 november 2023 werd herhaald en vervolgens op sociale media werd verspreid, is eenvoudigweg onjuist. Het zou in het algemeen belang zijn om deze bewering in te trekken, omdat dit het vertrouwen in medicijnen zou kunnen ondermijnen en ernstige gevolgen zou kunnen hebben voor de volksgezondheid.

Voor alle duidelijkheid: toezichthouders sluiten meldingen van bijwerkingen niet uit als deze binnen 14 dagen na vaccinatie optreden. Bij het monitoren van de veiligheid van vaccins houden het EMA en de EU-lidstaten rekening met alle meldingen van vermoedelijke bijwerkingen na vaccinatie, ongeacht hoeveel of weinig tijd is verstreken vanaf het moment dat de persoon het vaccin heeft gekregen tot het moment dat de vermoedelijke bijwerking optrad.

Informatie over hoe wij de veiligheid van de vaccins beoordelen vindt u op de pagina ‘Veiligheid van COVID-19-vaccins’ op onze website. Meer informatie over veiligheidsbeoordelingen kunt u ook vinden op de webpagina’s van elk afzonderlijk COVID-19-vaccin.

U vraagt of er een verschil is tussen de informatie over bijwerkingen die beschikbaar is voor het publiek en de informatie die beschikbaar is voor het EMA en de bedrijven. Gegevens over alle spontane meldingen van vermoedelijke bijwerkingen uit de EudraVigilance-database zijn beschikbaar voor het grote publiek. Om de vertrouwelijkheid van de patiënt te beschermen, wordt informatie voor het publiek gedeeltelijk geredigeerd. Regelgevers hebben ook toegang tot gegevens uit niet-spontane rapporten, zoals rapporten uit klinische onderzoeken en postmarketingstudies, die niet altijd toegankelijk zijn voor het publiek.

Met betrekking tot het gebruik van vaccins bij jongeren is het belangrijk op te merken dat zowel ernstige COVID-19 als langetermijneffecten van COVID-19 in alle leeftijdsgroepen kunnen optreden. De nationale autoriteiten zullen de epidemiologische situatie in hun land blijven monitoren en dienovereenkomstig aanbevelingen doen.

Batchafhankelijke veiligheid

In het vorige antwoord hebben we beschreven hoe het EMA kwaliteitsproblemen heeft aangepakt tijdens de evaluatie van Comirnaty.

U citeert een brief aan een redacteur van een tijdschrift waarin voorlopige gegevens over de batchafhankelijke veiligheid van Comirnaty in Denemarken worden gerapporteerd. Er zijn verschillende redenen waarom het aantal meldingen van vermoedelijke bijwerkingen per batch verschilt. Variabiliteit in meldingspraktijken en -gebruik kan resulteren in een ongelijkmatige weergave van bijwerkingen in spontane meldingssystemen. Er kunnen bijvoorbeeld verschillende batches worden gebruikt in verschillende demografische groepen en in verschillende stadia van de pandemie. Daarnaast veranderen ook het bewustzijn van bepaalde bijwerkingen en het meldgedrag in de loop van de tijd. Tot op heden heeft routinematig toezicht geen kwaliteitsproblemen ontdekt die de veiligheid van specifieke partijen aantasten.

Op uw vraag over het verifiëren van de kwaliteit van verschillende batches willen we benadrukken dat officiële geneesmiddelencontrolelaboratoria (OMCL’s) in de EU-lidstaten gegevens controleren over de kwaliteit van alle batches COVID-19-vaccins voordat ze worden vrijgegeven voor gebruik in de EU. EU. Alleen batches die voldoen aan de door de EMA goedgekeurde kwaliteitsspecificaties mogen in de EU worden gebruikt.

U wilt dat wij gegevens sturen over ‘sterfte door alle oorzaken gerelateerd aan de batches die de afgelopen twee jaar in de EU zijn gebruikt’. EMA-personeel zal verder werken

dit verzoek in overeenstemming met ons beleid inzake toegang tot documenten en zal afzonderlijk contact met u opnemen. Houd er rekening mee dat de informatie die we in EudraVigilance verzamelen betrekking heeft op spontane meldingen van patiënten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg over medische gebeurtenissen die hebben plaatsgevonden na vaccinatie. Deze gebeurtenissen worden niet noodzakelijkerwijs veroorzaakt door vaccinatie.

Sommige kunnen het gevolg zijn van een reeds bestaande ziekte of verband houden met oorzaken die in dezelfde periode van kracht zijn geworden. Bovendien kunnen dergelijke gebeurtenissen voorkomen bij zowel gevaccineerde als niet-gevaccineerde mensen, en alleen een grondige analyse kan causaliteit aantonen.

We willen er ook voor waarschuwen dat het beweren dat bepaalde batches alleen op basis van de gevraagde gegevens gebrekkig zijn, misbruik van de gegevens zou zijn. Zie onze opmerking hierboven over de variabiliteit van rapportagegegevens voor batches.

Ik begrijp dat u de resultaten wilt opvragen van onderzoeken naar de kwaliteit van alle partijen die tot nu toe in de EU zijn gebruikt. Het EMA beschikt niet over deze gegevens, omdat de resultaten van dergelijke onderzoeken in het bezit zijn van de OMCL’s in de EU-lidstaten. Zoals hierboven vermeld, moeten alle vrijgegeven partijen voldoen aan geregistreerde specificaties voor OMCL’s om vrijgave mogelijk te maken.

Ook vroeg u naar de effecten van mRNA COVID-19-vaccins op ‘de menselijke darmbacteriën, het microbioom, en de kans op veranderingen in hun DNA als gevolg van (delen van) de inhoud van de vaccins’. Alle bekende bijwerkingen van de vaccins staan beschreven in de samenvattingen van de productkenmerken (SmPC). Hoewel gastro-intestinale voorvallen in de SPC’s worden vermeld, is er geen effect op darmbacteriën vastgesteld.

Het EMA zal de veiligheid van de vaccins blijven monitoren en het publiek voorzien van alle nieuwe informatie die beschikbaar komt.

Gentherapie

U maakt zich zorgen over wat een gentherapie inhoudt. In ons vorige antwoord hebben we verduidelijkt dat COVID-19-vaccins geen gentherapieën zijn volgens de EU-wetgeving. Deel IV van de bijlage bij Richtlijn 2001/83/EG en Richtlijn 2009/120/EG van de Commissie zijn duidelijk over deze kwestie. Het is belangrijk op te merken dat mRNA-COVID-19-vaccins geen genen als werkzame stof bevatten en dat vaccins, in tegenstelling tot gentherapieën, niet worden gebruikt met als doel menselijke genen te herstellen, corrigeren of modificeren.

Doeltreffendheid

U roept opnieuw vragen op over de werkzaamheid van de COVID-19-vaccins. U citeert ook onze vorige brief waarin we vermeldden dat de werkzaamheid in de loop van de tijd afneemt en dat herhaalde blootstelling aan SARS-CoV-2 de kans op infectie zelfs bij gevaccineerde mensen zou kunnen vergroten.

Het EMA is altijd transparant geweest over de werkzaamheidsgegevens voor COVID-19-vaccins, inclusief onzekerheden over de duur van de bescherming en werkzaamheid naarmate SARS-CoV-2 zich ontwikkelt. We blijven ook benadrukken dat COVID-19-vaccins effectief zijn in het beschermen tegen COVID-19.

U vraagt ons om duidelijkheid te geven over ‘de tijd gedurende welke het vaccin effectief is’. Houd er rekening mee dat dit afhankelijk zal zijn van factoren zoals hoe snel het virus evolueert en welke stammen er circuleren. Er wordt verwacht dat aangepaste vaccins zullen helpen een optimale bescherming te behouden tegen COVID-19, veroorzaakt door circulerende stammen.

Wat betreft uw opmerkingen over het werkingsmechanisme: eerdere blootstelling aan het spike-eiwit na vaccinatie helpt een immuunreactie tegen SARS-CoV-2, dat het spike-eiwit bevat, op gang te brengen. De vaccins wekken zowel neutraliserende antilichamen als cellulaire immuunreacties op tegen het piekantigeen, wat bijdraagt aan de bescherming tegen COVID-19.

U vraagt ook hoe we ‘de voordelen van vaccinatie wetenschappelijk afwegen tegen natuurlijke immuniteit’. Met natuurlijke immuniteit bedoelen we dat u immuniteit bedoelt die is verkregen na een SARS-CoV-2-infectie. Het is belangrijk op te merken dat een SARS-CoV-2-infectie het risico met zich meebrengt van ernstige ziekten en langetermijneffecten van COVID-19 (lange COVID). Op 6 december 2023 waren er wereldwijd ruim 6,9 miljoen sterfgevallen door COVID-19 gemeld bij de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), en de werkelijke sterftecijfers zouden veel hoger kunnen liggen.8

Tegenwoordig zijn de meeste mensen in de EU gevaccineerd of hebben ze COVID-19 gehad, waardoor ze waarschijnlijk enige immuniteit hebben. Ondanks eerdere infecties of vaccinaties komen herhaalde infecties echter voor als er nieuwe stammen opduiken en de immuniteit afneemt. Met de momenteel beschikbare COVID-19-vaccins kunnen nationale autoriteiten aanbevelingen doen om het publiek, inclusief kwetsbare mensen, te beschermen, rekening houdend met de epidemiologische situatie in hun land.
Ook vraagt u documenten op over de werkzaamheid van batches die de afgelopen 12 maanden zijn gebruikt. Houd er rekening mee dat werkzaamheidsstudies niet afzonderlijk worden uitgevoerd voor individuele batches vaccins. Gegevens ter ondersteuning van het gebruik van aangepaste Comirnaty-vaccins, die de afgelopen twaalf maanden zijn gebruikt, zijn beschikbaar in de beoordelingsrapporten op onze website.9,10, 11, 12, 13 Verdere gegevens over de aangepaste vaccins worden verwacht uit lopende klinische onderzoeken. . Zoals hierboven opgemerkt, controleren OMCL’s in de EU-lidstaten gegevens over de kwaliteit van elke batch voordat deze in de EU wordt vrijgegeven.
Ten slotte willen we herhalen dat mRNA-COVID-19-vaccins effectief zijn in het beschermen tegen COVID-19. Hun veiligheid is goed vastgesteld en de voordelen van deze vaccins wegen zwaarder dan de risico’s. Wij zijn van mening dat het ontzeggen van de toegang tot deze vaccins aan EU-burgers niet in het belang van de volksgezondheid zou zijn.

Ik hoop dat dit antwoord de problemen aanpakt die u aankaart. Wij zullen het publiceren op onze website.

Hoogachtend,

Emer Cooke
Uitvoerend directeur

Officieel adres Domenico Scarlattilaan 6 ● 1083 HS Amsterdam ● Nederland
Adres voor bezoek en levering Zie www.ema.europa.eu/how-to-find-us
Stuur ons een vraag Ga naar www.ema.europa.eu/contact Telefoon +31 (0)88 781 6000
Een agentschap van de Europese Unie

© Europees Geneesmiddelenbureau, 2023. Reproductie is toegestaan, mits de bron wordt vermeld.

1 Regev-Yochay G, Amit S, Bergwerk M, et al. Verminderde infectiviteit na BNT162b2-vaccinatie: een prospectieve cohortstudie in Israël. Lancet Reg Gezondheid Eur. 2021;7:100150. doi:10.1016/j.lanepe.2021.100150

2 Prunas O, Warren JL, Crawford FW, et al. Vaccinatie met BNT162b2 vermindert de overdracht van SARS-CoV-2 naar huishoudelijke contacten in Israël. Wetenschap. 2022;375(6585):1151-1154. doi:10.1126/science.abl4292

3 Tan ST, Kwan AT, Rodríguez-Barraquer I, et al. Besmettelijkheid van doorbraakinfecties en herinfecties met SARS-CoV-2 tijdens de Omicron-golf. Voordruk. medRxiv. 2022;2022.08.08.22278547. Gepubliceerd 21 november 2022. doi:10.1101/2022.08.08.22278547

4 Richterman A, Meyerowitz EA, Cevik M. Indirecte bescherming door de overdracht te verminderen: een einde maken aan de pandemie met ernstig acuut ademhalingssyndroom Coronavirus 2-vaccinatie. Open Forum Infecteer Dis. 2021;9(2):ofab259. Gepubliceerd mei 2021 doi:10.1093/ofid/ofab259

5 Braeye T, Catteau L, Brondeel R, et al. Effectiviteit van vaccins tegen de overdracht van alfa-, delta- en omicron SARS-COV-2-infectie, Belgische contacttracering, 2021-2022. Vaccin. 2023;41(20):3292-3300. doi:10.1016/j.vaccine.2023.03.069

6 Mongin D, Bürgisser N, Laurie G, et al. Effect van eerdere infectie met SARS-CoV-2 en mRNA-vaccinatie op de besmettelijkheid en vatbaarheid voor infectie. Nat Commun. 2023;14(1):5452. Gepubliceerd op 6 september 2023. doi:10.1038/s41467-023-41109-9

7 Maeda M, Murata F, Fukuda H. Effect van COVID-19-vaccinatie op de overdracht van SARS-CoV-2 door huishoudens in het Omicron-tijdperk: het onderzoek naar de vaccineffectiviteit, netwerken en universele veiligheid (VENUS). Int J Infecteren Dis. 2023;134:200-206. doi:10.1016/j.ijid.2023.06.017

8 https://ourworldindata.org/excess-mortality-covid# estimate-excess-mortality-from-the-economist

9 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0140-epar-assessment-report-variation_en.pdf
10 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0143-epar-assessment-report-variation_en.pdf
11 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0177-g-epar-assessment-report-variation_en.pdf
12 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-ii-0183-epar-assessment-report-variation_en.pdf
13 https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/comirnaty-h-c-005735-x-0176-epar-assessment-report-extension_en.pdf