JAARVERSLAG BIONTECH 2021 OVEREENKOMSTIG DE SECURITIES EXCHANGE ACT

Sharing is caring!

BioNTech

BRON: https://investors.biontech.de/node/11931/html#ic5e06a05a31d4c4491031d3208cef8c2_2806

VERENIGDE STATENBEVEILIGINGEN EN UITWISSELINGEN COMMISSIE

Washington, DC 20549

FORMULIER20-F

☒    JAARVERSLAG OVEREENKOMSTIG ARTIKEL 13 OF 15(d) VAN DE SECURITIES EXCHANGE ACT VAN 1934 Voor het afgesloten fiscale jaar 31 december, 2021 OF

Dossiernummer van de Commissie:

001-39081

BioNTech SE

(Exacte naam van de registrant zoals gespecificeerd in zijn charter)
Bondsrepubliek Duitsland

(Jurisdictie van oprichting of organisatie)
An der Goldgrube 12D-55131 Mainz Duitsland

(Adres van de belangrijkste uitvoerende kantoren)
Prof. Ugur Sahin, MD,c / o BioNTech SE

An der Goldgrube 12D-55131 Mainz

Duitsland+49 6131-9084-0(tel.),+49 6131 9084-390(Fax),

info@biontech.de(E-mailadres)

(Naam, Telefoon, E-mail en/of Faxnummer en Adres Bedrijfscontactpersoon)

Effecten geregistreerd of te registreren, in overeenstemming met artikel 12(b) van de wet

Titel van elke klasHandelSymbo(o)l(en)Naam van elke beurs waarop geregistreerd is
American Depositary Shares, die elk één gewoon aandeel vertegenwoordigenBNTXDe Nasdaq Stock Market LLC
Gewone aandelen, zonder nominale waarde, met een notioneel bedrag toe te rekenen aan elk gewoon aandeel van € 1*De Nasdaq Stock Market LLC*

Effecten die zijn geregistreerd of moeten worden geregistreerd overeenkomstig artikel 12(g) van de wet: Geen

Effecten waarvoor een meldingsplicht bestaat op grond van artikel 15(d) van de wet: Geen

Vermeld het aantal uitstaande aandelen van elk van de klassen van aandelenkapitaal of gewone aandelen van de uitgevende instelling op het einde van de handel die in het jaarverslag wordt behandeld.

Gewone aandelen, geen nominale waarde, met een notioneel bedrag toewijsbaar aan elk aandeel van € 1 uitstaand op 30 maart 2022, geen nominale waarde:246.807.808


Geef met een vinkje aan of de registrant een bekende doorgewinterde emittent is, zoals gedefinieerd in Rule 405 van de Securities Act.    Ja  ☒     Nee   ☐

Als dit rapport een jaar- of overgangsrapport is, geef dan met een vinkje aan of de registrant niet verplicht is om rapporten in te dienen op grond van artikel 13 of 15(d) van de Securities Exchange Act van 1934. Ja   ☐    Nee  ☒

Geef met een vinkje aan of de registrant (1) alle rapporten heeft ingediend die moeten worden ingediend door sectie 13 of 15(d) van de Securities Exchange Act van 1934 gedurende de voorafgaande 12 maanden (of voor een zo kortere periode dat de registrant verplicht was om dergelijke rapporten indienen), en (2) de afgelopen 90 dagen onderworpen is geweest aan dergelijke indieningsvereisten.    Ja  ☒     Nee   ☐

Geef met een vinkje aan of de registrant elk interactief gegevensbestand dat moet worden ingediend in overeenstemming met Rule 405 van Regulation ST (§232.405 van dit hoofdstuk) in de voorafgaande 12 maanden (of gedurende een zo kortere periode dat de registrant moest indienen) elektronisch heeft ingediend dergelijke bestanden).    Ja  ☒    Nee   ☐

Geef met een vinkje aan of de registrant een grote versnelde filer, een versnelde filer, een niet-accelerated filer of een opkomend groeibedrijf is. Zie de definities van “grote versnelde filer”, “accelerated filer” en “emerging growth company” in regel 12b-2 van de Exchange Act.

Grote versnelde filerVersnelde filerNiet-versnelde filerOpkomend groeibedrijf

Als een opkomende groeionderneming die haar jaarrekening opstelt in overeenstemming met US GAAP, geef dan met een vinkje aan of de registrant ervoor heeft gekozen om de verlengde overgangsperiode niet te gebruiken om te voldoen aan nieuwe of herziene standaarden voor financiële verslaggeving † voorzien in overeenstemming met sectie 13(a ) van de Uitwisselingswet.  Geef door middel van een vinkje aan of de registrant een rapport heeft ingediend over en een attest van de beoordeling door het management van de doeltreffendheid van zijn interne controle over financiële rapportage krachtens sectie 404(b) van de Sarbanes-Oxley Act (15 USC 7262(b)) door de geregistreerd openbaar accountantskantoor dat zijn controleverslag heeft opgesteld of uitgebracht.  ☒Geef door middel van een vinkje aan welke boekhoudkundige grondslag de registrant heeft gebruikt voor het opmaken van de financiële overzichten die in dit depot zijn opgenomen:

U.S. GAAP  ☐Internationale standaarden voor financiële verslaggevingzoals uitgegeven door de International Accounting Standards Board ☒andere   _

Als bij de vorige vraag “Overig” is aangevinkt, geeft u met een vinkje aan welk onderdeel van de financiële overzichten de registrant heeft gekozen te volgen. Artikel 17   ☐     Artikel 18   ☐

Indien het een jaarverslag betreft, geeft u met een vinkje aan of de houder een lege vennootschap is (zoals gedefinieerd in regel 12b-2 van de Uitwisselingswet). Ja   ☐     Nee  ☒*

Niet genoteerd voor handels- of noteringsdoeleinden, maar alleen in verband met de registratie van American Depositary Shares die dergelijke gewone aandelen vertegenwoordigen in overeenstemming met de vereisten van de Securities and Exchange Commission. De American Depositary Shares zijn geregistreerd onder de Securities Act van 1933, zoals gewijzigd, in overeenstemming met een afzonderlijke registratieverklaring op formulier F-6 (bestandsnummer 333-233898).


INHOUDSOPGAVE

Bladzijde
ALGEMENE INFORMATIE3
WAARSCHUWINGSVERKLARING MET BETREKKING TOT TOEKOMSTGERICHTE VERKLARINGEN4
DEEL I
ITEM 1.IDENTITEIT VAN BESTUURDERS, SENIOR MANAGEMENT EN ADVISEURS6
PUNT 2.AANBIEDINGSSTATISTIEKEN EN VERWACHT TIJDSCHEMA6
PUNT 3.BELANGRIJKE INFORMATIE6
A. Geselecteerde geconsolideerde financiële gegevens6
B. Kapitalisatie en schulden6
C. Redenen voor het aanbod en het gebruik van de opbrengst6
D. Risicofactoren6
PUNT 4.INFORMATIE OVER HET BEDRIJF75
A. Geschiedenis en ontwikkeling van het bedrijf75
B. Bedrijfsoverzicht75
C. Organisatiestructuur166
D. Eigendommen, installaties en uitrusting166
PUNT 4A.ONOPGELOSTE OPMERKINGEN VAN HET PERSONEEL168
PUNT 5.OPERATIONEEL EN FINANCIEEL OVERZICHT EN VOORUITZICHTEN168
A. Bedrijfsresultaten168
B. Onderzoek en ontwikkeling, octrooien en licenties, enz .184
C. Trendinformatie184
D. Liquiditeit en kapitaalbronnen184
E. Regelingen buiten de balans188
F. Openbaarmaking in tabelvorm van contractuele verplichtingen188
G. Veilige haven188
PUNT 6.DIRECTEUREN, SENIOR MANAGEMENT EN WERKNEMERS189
A. Bestuurders en hoger management189
B. Compensatie191
C. Bestuurspraktijken194
D. Werknemers200
E. Aandelenbezit200
PUNT 7.BELANGRIJKE AANDEELHOUDERS EN TRANSACTIES VAN VERBONDEN PARTIJEN201
A. Grootaandeelhouders201
B. Transacties met verbonden partijen202
C. Belangen van deskundigen en adviseurs204
PUNT 8.FINANCIËLE INFORMATIE204
A. Geconsolideerde overzichten en andere financiële informatie204
B. Significante veranderingen204
PUNT 9.HET AANBOD EN DE AANBIEDING204
A. Aanbieding en aanbiedingsdetails204
B. Distributieplan204

1


C. Markten204
D. Aandeelhouders verkopen204
E. Verdunning204
F. Kosten van het probleem204
PUNT 10.EXTRA INFORMATIE204
A. Aandelenkapitaal204
B. Memorandum en statuten204
C. Materiële contracten210
D. Wisselcontroles210
E. Belastingen210
F. Dividenden en betaalkantoren220
G. Verklaring van deskundigen220
H. Documenten tentoongesteld220
I. Bijkomende informatie220
PUNT 11.KWANTITATIEVE EN KWALITATIEVE INFORMATIE OVER MARKTRISICO220
PUNT 12.BESCHRIJVING VAN ANDERE EFFECTEN DAN EIGEN EFFECTEN221
A. Schuldbewijzen221
B. Warrants en rechten221
C. Andere effecten221
D. American Depositary Shares221
DEEL II
PUNT 13.STANDAARDEN, DIVIDENDSCHULDEN EN ACHTERWAARDEN223
PUNT 14.MATERILE WIJZIGINGEN IN DE RECHTEN VAN VEILIGHEIDSHOUDERS EN GEBRUIK VAN OPBRENGST223
PUNT 15.BEDIENING EN PROCEDURES223
ARTIKEL 16A. Auditcommissie Financieel Expert224
B. Ethische code224
C. Vergoedingen en diensten hoofdaccountant224
D. Vrijstellingen van de noteringsnormen voor auditcommissies225
E. Aankopen van Aandelen door de Emittent en Verbonden Kopers225
F. Wijzigingen in de certificerende accountant van de registrant225
G. Corporate Governance225
H. Veiligheidsonthulling van mijnen234
DEEL III
PUNT 17.JAARREKENING235
PUNT 18.JAARREKENING235
PUNT 19.TENTOONSTELLINGEN235

2


ALGEMENE INFORMATIE

In dit jaarverslag op Form 20-F (“Jaarverslag”) verwijzen “BioNTech”, de “Groep”, het “Bedrijf”, “wij”, “ons” en “onze” naar BioNTech SE en haar geconsolideerde dochterondernemingen , behalve waar de context anders vereist.

Als reactie op het feit dat onze geconsolideerde jaarrekening in euro wordt gepubliceerd, worden de geselecteerde geconsolideerde financiële gegevens ook in euro gepresenteerd. Bedragen in Amerikaanse dollar worden omgerekend in euro’s met behulp van de wisselkoersen per einde periode of gemiddelde wisselkoersen voor de aangegeven perioden zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank ).

Alle verwijzingen in dit jaarverslag naar “$” betekenen Amerikaanse dollars en alle verwijzingen naar “€” betekenen euro’s.

3


WAARSCHUWINGSVERKLARING MET BETREKKING TOT TOEKOMSTGERICHTE VERKLARINGEN

Dit jaarverslag bevat toekomstgerichte verklaringen met betrekking tot onze activiteiten, activiteiten en financiële prestaties en toestand, evenals onze plannen, doelstellingen en verwachtingen voor onze bedrijfsactiviteiten en financiële prestaties en toestand. Alle verklaringen die geen historische feiten zijn, kunnen worden beschouwd als toekomstgerichte verklaringen. Veel van de toekomstgerichte verklaringen in dit jaarverslag kunnen worden geïdentificeerd door het gebruik van toekomstgerichte woorden zoals “gelooft”, “schat”, “anticipeert”, “verwacht”, “plan”, “is van plan”, ” kunnen, “zou kunnen”, “zou kunnen”, “zullen”, “zou moeten”, “streven” of andere soortgelijke uitdrukkingen die onzekerheid over toekomstige gebeurtenissen of resultaten overbrengen.

Deze toekomstgerichte verklaringen zijn onderhevig aan bekende en onbekende risico’s, onzekerheden, veronderstellingen en andere factoren die onze werkelijke bedrijfsresultaten, financiële toestand, liquiditeit, prestaties, vooruitzichten, kansen, prestaties of sectorresultaten kunnen veroorzaken, evenals die van de markten die we bedienen of van plan zijn te bedienen, wezenlijk verschillen van die uitgedrukt in, of gesuggereerd door, deze toekomstgerichte verklaringen. Deze toekomstgerichte verklaringen zijn gebaseerd op veronderstellingen met betrekking tot onze huidige en toekomstige bedrijfsstrategieën en de omgeving waarin we verwachten te werken in de toekomst. Belangrijke factoren die deze verschillen kunnen veroorzaken, zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot:

• onze verwachte inkomsten en nettowinst met betrekking tot de verkoop van ons COVID-19-vaccin, in de Verenigde Staten COMIRNATY ® genoemd voor personen van 16 jaar en ouder en in de Europese Unie zoals geautoriseerd voor gebruik onder volledige en voorwaardelijke marketinggoedkeuring, respectievelijk, in gebieden die worden gecontroleerd door onze samenwerkingspartners, met name voor die cijfers die zijn afgeleid van voorlopige schattingen die door onze partners zijn verstrekt;

• onze prijs- en dekkingsonderhandelingen voor ons COVID-19-vaccin met overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere externe betalers na onze eerste verkopen aan nationale overheden;

• de mate waarin een vaccin tegen COVID-19 ook in de toekomst nodig blijft;

• concurrentie van andere COVID-19-vaccins of gerelateerd aan onze andere productkandidaten, inclusief die met verschillende werkingsmechanismen en verschillende productie- en distributiebeperkingen, op basis van onder andere werkzaamheid, kosten, gemak van opslag en distributie, breedte van goedgekeurd gebruik, veiligheid, bijwerkingenprofiel en duurzaamheid van de immuunrespons;

• de timing en het vermogen van ons en onze medewerkers om wettelijke goedkeuring te verkrijgen voor ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, en om onze goedgekeurde en onderzoeksproductkandidaten te commercialiseren, indien goedgekeurd;• de prijsstelling en vergoeding van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien goedgekeurd;

• de mate en mate van marktacceptatie van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien goedgekeurd;• de start, timing, voortgang, resultaten en kosten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s en onze huidige en toekomstige preklinische studies en klinische studies, inclusief verklaringen met betrekking tot: de timing van de start en voltooiing van studies of studies en gerelateerd voorbereidend werk, de periode waarin de resultaten van de proeven beschikbaar komen, en onze onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s;

• ons vermogen om onderzoeksmogelijkheden te identificeren en productkandidaten te ontdekken en te ontwikkelen;

• het vermogen en de bereidheid van onze externe medewerkers om onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot onze productkandidaten voort te zetten;• onze verwachtingen met betrekking tot de omvang van de patiëntenpopulaties voor onze productkandidaten, indien goedgekeurd voor commercieel gebruik;

• de impact van de COVID-19-pandemie op onze ontwikkelingsprogramma’s, toeleveringsketen, medewerkers en financiële prestaties;• onvoorziene veiligheidsproblemen en claims voor persoonlijk letsel of overlijden als gevolg van het gebruik van ons COVID-19-vaccin en andere producten en productkandidaten die door ons zijn ontwikkeld of vervaardigd;

• onze schattingen van onze uitgaven, toekomstige inkomsten en kapitaalvereisten en onze behoefte aan of ons vermogen om aanvullende financiering te verkrijgen;

• ons vermogen om sleutelpersoneel te identificeren, aan te werven en te behouden;

4


• het vermogen van ons en onze medewerkers om onze intellectuele eigendomsbescherming voor onze gepatenteerde en collaboratieve productkandidaten te beschermen en af ​​te dwingen, ons vermogen om te beschermen en te verdedigen tegen mogelijke claims van intellectueel eigendom van anderen, en de reikwijdte van dergelijke bescherming;

• de ontwikkeling van en prognoses met betrekking tot onze concurrenten of onze branche;• het bedrag van en ons vermogen om netto operationele verliezen en onderzoeks- en ontwikkelingskredieten te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren;

• ons vermogen, en dat van onze samenwerkingspartners, indien van toepassing, om onze ontwikkeling en uitbreiding te beheren;

• ontwikkelingen op het gebied van regelgeving in de Verenigde Staten en het buitenland;• ons vermogen om onze productiecapaciteiten effectief op te schalen en onze producten te vervaardigen, inclusief ons COVID-19-vaccin, en onze productkandidaten;• onze verwachtingen met betrekking tot de timing en het bedrag van eventuele dividenden en eventuele terugkopen van onze uitstaande ADS’en;

• onze verwachtingen met betrekking tot de timing van klantbetalingen voor geleverd COVID-19-vaccin;• ons vermogen om effectieve interne controles te implementeren, onderhouden en verbeteren; en

• andere factoren die ons op dit moment niet bekend zijn.

De voorgaande lijst is niet bedoeld als een uitputtende lijst van al onze toekomstgerichte verklaringen. De toekomstgerichte verklaringen in dit jaarverslag gelden alleen op de datum van dit verslag, en tenzij anders vereist door de wet, nemen wij geen enkele verplichting op ons om ze bij te werken in het licht van nieuwe informatie of toekomstige ontwikkelingen of om eventuele herzieningen openbaar te maken aan deze verklaringen om latere gebeurtenissen of omstandigheden of het optreden van onverwachte gebeurtenissen weer te geven.

5


DEEL I

Punt 1. Identiteit van bestuurders, senior management en adviseurs

Niet van toepassing .

Item 2. Aanbiedingsstatistieken en verwacht tijdschema

Niet toepasbaar.

Item 3. Belangrijke informatie

A. Geselecteerde geconsolideerde financiële gegevens

Niet toepasbaar.

B. Kapitalisatie en schulden

Niet toepasbaar.

C. Redenen voor het aanbod en het gebruik van de opbrengst

Niet toepasbaar.

D. Risicofactoren

Ons bedrijf is onderhevig aan verschillende risico’s, waaronder de hieronder beschreven risico’s. U dient zorgvuldig rekening te houden met de risico’s en onzekerheden die hieronder en in onze toekomstige deponeringen worden beschreven. Als een van de volgende risico’s wordt gerealiseerd, kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten wezenlijk en nadelig worden beïnvloed. Bovendien kunnen risico’s en onzekerheden die ons momenteel niet bekend zijn of die we momenteel niet materieel achten, ook een wezenlijk nadelige invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en/of vooruitzichten.

Beleggen in de ADS’en brengt verschillende risico’s met zich mee. U dient de zaken die in dit jaarverslag worden besproken onder het kopje ‘Risicofactoren’, waaronder de volgende risico’s, aandachtig te lezen en te overwegen:

• Onze inkomsten zijn sterk afhankelijk van de verkoop van ons COVID-19-vaccin en onze toekomstige inkomsten uit ons COVID-19-vaccin zijn onzeker.

• Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van de verkoop en kosten van COVID-19-vaccins van Pfizer Inc., of Pfizer, aangezien het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten verschilt van het onze en een extra vertraging veroorzaakt. Deze schattingen zullen in toekomstige perioden waarschijnlijk veranderen, wat een impact zal hebben op onze gerapporteerde financiële resultaten.

• We zijn mogelijk niet in staat om voldoende werkzaamheid of veiligheid van ons COVID-19-vaccin en/of variantspecifieke formuleringen aan te tonen om permanente wettelijke goedkeuring te verkrijgen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, de Europese Unie of andere landen waar het is geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen.

• Significante ongewenste voorvallen kunnen optreden tijdens onze klinische onderzoeken of zelfs na het ontvangen van goedkeuring door de regelgevende instanties, die klinische onderzoeken kunnen vertragen of beëindigen, de goedkeuring door de regelgevende instantie of marktacceptatie van een van onze productkandidaten kunnen vertragen of verhinderen.

• We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie van andere fabrikanten van COVID-19-vaccins en zijn mogelijk niet in staat om een ​​concurrerend marktaandeel voor ons COVID-19-vaccin te behouden.

• We hebben pas onlangs onze marketing- en verkooporganisatie opgebouwd. Als we niet in staat zijn om onze marketing- en verkoopmogelijkheden alleen of via derden te blijven vergroten, zijn we mogelijk niet in staat onze productkandidaten effectief op de markt te brengen en te verkopen in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, indien goedgekeurd, of inkomsten uit productverkoop te genereren .

6


• Andere bedrijven of organisaties kunnen onze intellectuele eigendomsrechten betwisten of kunnen intellectuele eigendomsrechten doen gelden die ons ervan weerhouden ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën te ontwikkelen en op de markt te brengen.

• Zelfs als we volledige wettelijke goedkeuring krijgen voor ons COVID-19-vaccin en productkandidaten, krijgen de producten mogelijk niet de marktacceptatie bij artsen, patiënten, ziekenhuizen, kankerbehandelingscentra en anderen in de medische gemeenschap die nodig zijn voor commercieel succes.

• Onze bedrijfsresultaten kunnen aanzienlijk fluctueren, waardoor onze toekomstige bedrijfsresultaten moeilijk te voorspellen zijn. Als onze bedrijfsresultaten onder de verwachtingen vallen, kan de prijs van de ADS’en die onze aandelen vertegenwoordigen, dalen.

• We kunnen aanzienlijke aanvullende financiering nodig hebben om onze doelen te bereiken, en als we dit kapitaal niet tegen aanvaardbare voorwaarden verkrijgen, of helemaal niet, kunnen we ons ertoe dwingen onze productontwikkelingsprogramma’s, commercialiseringsinspanningen of andere operaties uit te stellen, te beperken, te verminderen of te beëindigen.

• We hebben in het verleden een materiële zwakte geïdentificeerd in onze interne controle over financiële verslaggeving en kunnen in de toekomst bijkomende materiële zwakheden identificeren die ertoe kunnen leiden dat wij onze rapportageverplichtingen niet nakomen of die leiden tot materiële afwijkingen in onze financiële overzichten. Als we er niet in slagen om onze materiële zwakte te verhelpen, zijn we mogelijk niet in staat om onze financiële resultaten nauwkeurig te rapporteren of om fraude te voorkomen.

• Als ‘buitenlandse particuliere emittent’ zijn we vrijgesteld van een aantal regels onder de Amerikaanse effectenwetten, evenals de Nasdaq-regels, en mogen we minder informatie bij de SEC indienen dan Amerikaanse bedrijven. Dit kan de informatie die beschikbaar is voor houders van de ADS’en beperken en kan onze gewone aandelen en de ADS’s minder aantrekkelijk maken voor beleggers.

• We worden geconfronteerd met risico’s in verband met gezondheidsepidemieën en pandemieën, zoals COVID-19, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze activiteiten.

• Klinische ontwikkeling omvat een langdurig en duur proces met een onzekere uitkomst, en vertragingen kunnen optreden om verschillende redenen buiten onze controle. Klinische proeven van onze productkandidaten kunnen vertraging oplopen en bepaalde programma’s zullen in de kliniek misschien nooit vooruitgang boeken of kunnen duurder zijn om uit te voeren dan we verwachten, die elk van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf te financieren en een wezenlijk nadelig effect zouden hebben op onze bedrijf.

• De ontwikkeling van mRNA-geneesmiddelen heeft aanzienlijke klinische ontwikkelings- en regelgevingsrisico’s als gevolg van beperkte ervaring op het gebied van regelgeving met mRNA-immunotherapieën.

• Onze goedgekeurde producten en productkandidaten zijn gebaseerd op nieuwe technologieën en kunnen complex en moeilijk te vervaardigen zijn. We kunnen problemen ondervinden bij productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag, supply chain management of verzending. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we samenwerken dergelijke problemen tegenkomen, kan ons vermogen om materialen voor klinische proeven of een goedgekeurd product te leveren, worden vertraagd of stopgezet.

• Als onze inspanningen om het intellectuele eigendom met betrekking tot ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en technologieën te verkrijgen, behouden, beschermen, verdedigen en/of afdwingen niet adequaat zijn, kunnen we mogelijk niet effectief concurreren op onze markt.

• We hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, en zullen dit mogelijk blijven ondervinden.

• Onze hoofdaandeelhouders en management bezitten een aanzienlijk percentage van onze gewone aandelen en zullen in staat zijn om significante controle uit te oefenen over zaken die onderworpen zijn aan goedkeuring van de aandeelhouders.

Risicofactoren

Ons bedrijf is onderhevig aan verschillende risico’s, waaronder de hieronder beschreven risico’s. U dient zorgvuldig rekening te houden met de risico’s en onzekerheden die hieronder en in onze toekomstige deponeringen worden beschreven. Als een van de volgende risico’s wordt gerealiseerd, kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten wezenlijk en nadelig worden beïnvloed. Bovendien kunnen risico’s en onzekerheden die ons momenteel niet bekend zijn of die we momenteel niet materieel achten, ook een wezenlijk nadelige invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en/of vooruitzichten.

7


Risico’s met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en de commercialisering van onze pijplijn

Onze inkomsten zijn sterk afhankelijk van de verkoop van ons COVID-19-vaccin en onze toekomstige inkomsten uit ons COVID-19-vaccin zijn onzeker.

Ons COVID-19-vaccin kreeg in december 2020 een vergunning voor noodgebruik in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, en voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen in de Europese Unie, gevolgd door een noodtoelating of vergunning voor beperkt gebruik in een aantal andere landen en goedkeuring voor gebruik in bepaalde andere landen. Daarvoor hadden we geen producten in onze pijplijn verkocht of op de markt gebracht. Als gevolg hiervan is het grootste deel van onze totale inkomsten en al onze productinkomsten in 2021 toe te schrijven aan en in 2022 toe te schrijven aan de verkoop van ons COVID-19-vaccin. Er is hevige concurrentie op het gebied van COVID-19-vaccins, ook met andere vaccins die zijn goedgekeurd en die zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden. Onze toekomstige inkomsten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin zijn afhankelijk van tal van factoren, waaronder:

• concurrentie van andere COVID-19-vaccins, inclusief die met verschillende werkingsmechanismen en verschillende productie- en distributiebeperkingen, op basis van onder meer werkzaamheid, kosten, gemak van opslag en distributie, omvang van goedgekeurd gebruik, neveneffect profiel en duurzaamheid van de immuunrespons;• de omvang van de verspreiding van de COVID-19-infectie;

• de mate waarin een COVID-19-vaccin ook na de huidige pandemie nodig blijft, ook wanneer het een endemisch virus wordt;

• de duurzaamheid van de immuunrespons gegenereerd door ons COVID-19-vaccin, wat nog niet is aangetoond in klinische onderzoeken;

• ons vermogen om volledige wettelijke goedkeuringen te ontvangen, waar we momenteel autorisaties voor noodgevallen of equivalenten hebben;

• ons vermogen om ons geografische klantenbestand uit te breiden;

• onze prijs- en dekkingsonderhandelingen met overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere derdebetalers na onze eerste verkopen aan nationale overheden;

• de mate waarin SARS-CoV-2 muteert en de werkzaamheid van ons COVID-19-vaccin bij het voorkomen van COVID-19-infectie door gemuteerde stammen;

• het vermogen van landen en rechtsgebieden om doses van ons COVID-19-vaccin bij lage temperaturen op te slaan en aan eindgebruikers te distribueren;

• het veiligheidsprofiel van ons COVID-19-vaccin, inclusief als voorheen onbekende bijwerkingen of verhoogde incidentie of ernst van bekende bijwerkingen in vergelijking met die waargenomen tijdens klinische onderzoeken worden geïdentificeerd met ons COVID-19-vaccin met wijdverbreid wereldwijd gebruik na goedkeuring;

• toekomstige geschillen over intellectueel eigendom met betrekking tot COVID-19-vaccins, met name als dergelijke geschillen betrekking hebben op ons COVID-19-vaccin; en

• onze productie- en distributiemogelijkheden voor ons COVID-19-vaccin.

Hoewel ons COVID-19-vaccin een concurrerend commercieel profiel heeft opgebouwd, kunnen we niet garanderen dat het zijn concurrentiepositie zal behouden wanneer concurrerende vaccins worden goedgekeurd, en we kunnen niet nauwkeurig voorspellen welke inkomsten ons COVID-19-vaccin in toekomstige perioden zal genereren of hoe lang onze Het COVID-19-vaccin zal materiële inkomsten blijven genereren. Als onze inkomsten, marktaandeel en/of andere indicatoren van marktacceptatie van ons COVID-19-vaccin niet voldoen aan de verwachtingen van beleggers of effectenanalisten, kan de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen dalen. Als een of meer van de bovenstaande factoren een negatieve invloed hebben op onze verkoop van COVID-19-vaccins, kunnen onze zakelijke en financiële toestand bovendien materieel worden geschaad.

Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van de verkoop van COVID-19-vaccins en kosten van Pfizer die in toekomstige perioden waarschijnlijk zullen veranderen, wat van invloed kan zijn op onze gerapporteerde financiële resultaten.

Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van Pfizer en andere veronderstellingen en beoordelingen die we hebben gemaakt, die onderhevig kunnen zijn aan aanzienlijke onzekerheden. Onze commerciële inkomsten zijn voorlopige schattingen, deels als gevolg van een verschil in het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten, waardoor er een extra tijdsverschil ontstaat tussen de erkenning van inkomsten en de ontvangst van de betaling. Hoewel onze inkomsten

8


het erkenningsbeleid is gebaseerd op feiten en omstandigheden die ons bekend zijn en op verschillende andere veronderstellingen die naar onze mening redelijk zijn gezien de omstandigheden, onze werkelijke resultaten kunnen afwijken van dergelijke gerapporteerde inkomsten.

We zijn afhankelijk van Pfizer voor het bepalen en verstrekken van schattingen van de kosten en winsten die met ons moeten worden gedeeld in de landen waar het ons COVID-19-vaccin op de markt brengt in het kader van onze samenwerkingsovereenkomst met Pfizer voor ons COVID-19-vaccin, dat we het Pfizer-overeenkomst. Omdat de door Pfizer verstrekte informatie voorlopig is en onderhevig is aan verandering, moeten de commerciële inkomsten die we rapporteren op basis van dergelijke informatie ook worden afgerond. Dit geldt met name voor de verkoop van vaccins buiten de Verenigde Staten, waar Pfizer een andere rapportagecyclus heeft dan de onze. Als gevolg hiervan hebben we mogelijk niet de volledige verkoop- en kostenresultaten buiten de Verenigde Staten voor maanden die niet door de rapportageperiode worden gedekt, maar we zijn niettemin verplicht om geschatte cijfers te rapporteren.

Voor het jaar eindigend op 31 december 2021 heeft Pfizer ons bijvoorbeeld winstcijfers verstrekt voor onze verkoop van COVID-19-vaccins in de Verenigde Staten, gebruikmakend van standaard Amerikaanse verrekenprijzen en verschillen in fabricage- en verzendkosten (voor zover die zijn vastgesteld) die zouden kunnen onderhevig zijn aan aanpassingen (bijvoorbeeld als gevolg van veranderingen in productiekosten of de prijs van ons COVID-19-vaccin). Pfizer heeft ook geschatte winsten verstrekt voor de verkoop van COVID-19-vaccins buiten de Verenigde Staten die voorlopig van aard waren, aangezien de dochterondernemingen van Pfizer buiten de Verenigde Staten geen fiscaal jaar op 31 december hebben. Deze geschatte cijfers zullen waarschijnlijk veranderen aangezien we definitieve gegevens van Pfizer ontvangen voor het jaar eindigend op 31 december 2021 in overeenstemming met de rapportagecyclus van zijn ex-Amerikaanse dochterondernemingen en naarmate de werkelijke kosten bekend worden. Verder, voor zover Pfizer dergelijke voorlopige informatie in de toekomst niet zal verstrekken, zullen onze voorlopige verkoopcijfers voor gebieden buiten de Verenigde Staten onderworpen zijn aan een nog hoger niveau van schattingen en beoordelingen. Alle wijzigingen in de voorlopige gegevens die we hierin rapporteren, kunnen een impact hebben op onze gerapporteerde inkomsten en uitgaven, winstgevendheid of financiële positie.

Ons COVID-19-vaccin is gevoelig voor temperatuur, verzend- en opslagomstandigheden en kan onderhevig zijn aan het risico van verlies of beschadiging.

Ons COVID-19-vaccin is, en andere kandidaat-producten die we ontwikkelen, gevoelig voor temperatuur, opslag en hantering. Hoewel we de vereiste verzend- en opslagomstandigheden van ons COVID-19-vaccin hebben verbeterd, moet het met name bij lage temperaturen worden verzonden en opgeslagen. Verlies in de levering van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten kan optreden als het product of de tussenproducten van het product niet op de juiste manier worden opgeslagen of gehanteerd. De houdbaarheid van onze productkandidaten kan per product verschillen, en het is mogelijk dat de levering van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten verloren gaat als gevolg van de vervaldatum vóór gebruik. Dit heeft in het verleden geleid, en zou in de toekomst kunnen leiden tot extra productiekosten en vertragingen in ons vermogen om de benodigde hoeveelheden te leveren voor klinische proeven of voor commerciële doeleinden. Dergelijke distributie-uitdagingen kunnen ons COVID-19-vaccin een minder aantrekkelijk product maken dan andere COVID-19-vaccins die geen koude opslag nodig hebben, en ons COVID-19-vaccin kan steeds minder concurrerend worden naarmate aanvullende andere vaccins worden goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen. Als wij, onze partners en klanten niet in staat zijn om deze problemen adequaat te beheren, kunnen we worden blootgesteld aan productaansprakelijkheidsclaims en kunnen de marktkansen voor ons COVID-19-vaccin worden verminderd, die elk een negatieve invloed kunnen hebben op onze zakelijke vooruitzichten en onze financiële toestand materieel zou kunnen worden geschaad.

Als we veiligheidsproblemen ontdekken met onze producten, inclusief ons COVID-19-vaccin, die niet bekend waren op het moment van goedkeuring, zouden de commercialiseringsinspanningen voor onze producten negatief kunnen worden beïnvloed, goedgekeurde producten hun goedkeuring zouden kunnen verliezen of de verkoop zou kunnen worden opgeschort, kunnen we onderworpen zijn aan productaansprakelijkheidsclaims, en ons bedrijf en onze reputatie kunnen materieel worden geschaad.

Ons COVID-19-vaccin en alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of toestemming voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan voortdurend regelgevend toezicht, inclusief de beoordeling van aanvullende veiligheidsinformatie. Ons COVID-19-vaccin wordt door patiënten op grotere schaal gebruikt als een geautoriseerd product dan het werd gebruikt in klinische onderzoeken en daarom kunnen bijwerkingen en andere problemen worden waargenomen na toestemming voor gebruik in noodgevallen die niet werden gezien of verwacht, of niet zo vaak voorkwamen of ernstig, tijdens klinische onderzoeken. We kunnen niet garanderen dat nieuw ontdekte of ontwikkelde veiligheidsproblemen zich niet zullen voordoen. Met het gebruik van een vaccin door een brede patiëntenpopulatie, Er kunnen zich van tijd tot tijd ernstige bijwerkingen voordoen die niet optraden in de klinische onderzoeken van het product of die aanvankelijk geen verband leken te houden met het vaccin zelf en pas bij het verzamelen van latere informatie een causaal verband met het product bleek te zijn. Dergelijke veiligheidsproblemen kunnen ertoe leiden dat we de marketing van onze goedgekeurde producten opschorten of stopzetten, ons mogelijk blootstellen aan aanzienlijke aansprakelijkheden en een negatieve invloed hebben op ons vermogen om inkomsten te genereren en onze financiële toestand. De daaropvolgende ontdekking van voorheen onbekende problemen met een product kan een negatieve invloed hebben op de commerciële verkoop van het product, resulteren in beperkingen op het product of leiden tot het uit de handel nemen van het product.

9


Onverwachte veiligheidsproblemen, waaronder problemen die we nog niet hebben waargenomen in onze klinische proeven voor ons COVID-19-vaccin of in gegevens uit de echte wereld, kunnen in de toekomst leiden tot aanzienlijke reputatieschade voor ons en onze productontwikkelingsplatforms en andere problemen, waaronder vertragingen in onze andere programma’s, de noodzaak van een herontwerp van onze klinische proeven en de noodzaak van aanzienlijke aanvullende financiële middelen.

Het niet naleven van de voortdurende wettelijke vereisten door ons of onze samenwerkingspartners kan een negatieve invloed hebben op de goedkeuringen van de regelgevende instanties voor onze producten, resulteren in terugroepingen of opschortingen van producten, en ons blootstellen aan boetes en/of andere soorten aansprakelijkheden.

Als wij of onze medewerkers niet voldoen aan de van toepassing zijnde voortdurende wettelijke vereisten, waaronder goede praktijken in de sector, zoals goede fabricagepraktijken (GMP), kunnen wij of onze medewerkers worden onderworpen aan boetes, schorsing of intrekking van wettelijke goedkeuringen voor specifieke medicijnen, terugroepacties van producten en inbeslagnames, exploitatiebeperkingen en/of strafrechtelijke vervolgingen. Bovendien zijn de fabrikanten die we inschakelen om onze producten te maken en de productiefaciliteiten waarin onze producten worden gemaakt, onderworpen aan periodieke beoordeling en inspectie door de Amerikaanse Food and Drug Administration, of de FDA, en buitenlandse regelgevende instanties. Als er problemen worden vastgesteld tijdens de beoordeling of inspectie van deze fabrikanten of productiefaciliteiten, het kan ertoe leiden dat we de faciliteit niet kunnen gebruiken om ons product te maken of dat we vaststellen dat voorraden niet veilig zijn voor commerciële verkoop. Elk van deze factoren kan een negatieve invloed hebben op onze zakelijke vooruitzichten en onze financiële positie kan aanzienlijk worden geschaad.

Het kan zijn dat we er niet in slagen ons COVID-19-vaccin aan te passen of toekomstige versies van ons COVID-19-vaccin te ontwikkelen om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, en zelfs als we succesvol zijn, zal een markt voor vaccins tegen deze varianten mogelijk niet ontwikkelen.

OOns COVID-19-vaccin is ontwikkeld op basis van de genetische sequentie van het voorouderlijke SARS-CoV-2-virus dat voor het eerst werd gedetecteerd. Het SARS-CoV-2-virus blijft zich ontwikkelen en nieuwe stammen van het virus of stammen die al in omloop zijn, kunnen meer overdraagbaar blijken te zijn of ernstigere vormen van de ziekte van COVID-19 veroorzaken dan de overheersende stammen die tot nu toe zijn waargenomen. Ons vaccin is mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen bestaande en toekomstige varianten van het SARS-CoV-2-virus als tegen het voorouderlijke virus. Hoewel we opkomende SARS-CoV-2-stammen blijven volgen, preklinisch onderzoek doen naar de immunogeniciteit van BNT162b2 tegen nieuwe varianten en een aangepaste versie van BNT-162b2 ontwikkelen, kunnen deze inspanningen niet succesvol zijn, en het niet aanpassen van ons vaccin aan varianten van het SARS-CoV-2-virus kan leiden tot aanzienlijke reputatieschade en een negatieve invloed hebben op onze financiële resultaten. Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam . Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam . Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam .

De succesvolle commercialisering van onze productkandidaten zal gedeeltelijk afhangen van de mate waarin overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere derdebetalers dekking en adequate vergoedingsniveaus bieden en prijsbeleid implementeren dat gunstig is voor onze productkandidaten. Het niet verkrijgen of behouden van dekking en adequate vergoeding voor onze productkandidaten, indien goedgekeurd, en/of vertraagde betalingen van overheidsinstanties kunnen ons vermogen om die producten op de markt te brengen beperken en ons vermogen om inkomsten te genereren verminderen.

De beschikbaarheid en mate van terugbetaling door overheids- en particuliere betalers is essentieel voor de meeste patiënten om bepaalde behandelingen te kunnen betalen, waaronder ons COVID-19-vaccin en andere kandidaat-producten die we mogelijk ontwikkelen en verkopen. Omdat onze mRNA-productkandidaten een geheel nieuwe therapeutische modaliteit vertegenwoordigen, kunnen we bovendien niet nauwkeurig inschatten hoe toekomstige producten die we zouden kunnen ontwikkelen en verkopen, geprijsd zouden zijn, of terugbetaling zou kunnen worden verkregen, of enige potentiële inkomsten. De verkoop van onze productkandidaten zal aanzienlijk afhangen, zowel in binnen- als buitenland, van de mate waarin de kosten van onze productkandidaten worden betaald door gezondheidsonderhoud, beheerde zorg, apotheekuitkeringen en soortgelijke zorgbeheerorganisaties, of worden vergoed door de gezondheidsadministratie van de overheid autoriteiten, particuliere ziektekostenverzekeraars en andere derdebetalers. Als vergoeding niet beschikbaar is, of slechts in beperkte mate beschikbaar is, zijn we mogelijk niet in staat om onze productkandidaten met succes op de markt te brengen. Zelfs als er dekking is, is het goedgekeurde vergoedingsbedrag mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een ​​adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd. het goedgekeurde vergoedingsbedrag is mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een ​​adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd. het goedgekeurde vergoedingsbedrag is mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een ​​adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd.

Er is aanzienlijke onzekerheid met betrekking tot de verzekeringsdekking en terugbetaling van nieuw goedgekeurde producten, met name in de Verenigde Staten, met inbegrip van genetische geneesmiddelen. In de Verenigde Staten zijn de belangrijkste beslissingen over:

10


terugbetaling van nieuwe geneesmiddelen wordt doorgaans gedaan door de Centers for Medicare & Medicaid Services, of CMS, een instantie binnen het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services, of HHS, aangezien CMS beslist of en in hoeverre een nieuw geneesmiddel wordt gedekt en vergoed onder Medicare. Particuliere betalers hebben de neiging om CMS in aanzienlijke mate te volgen. Het is moeilijk te voorspellen wat CMS zal beslissen met betrekking tot vergoedingen voor nieuwe producten zoals de onze. Vergoedingsbureaus in Europa kunnen conservatiever zijn dan CMS. Zo is een aantal kankermedicijnen goedgekeurd voor vergoeding in de Verenigde Staten, maar niet voor vergoeding in bepaalde Europese landen.

Buiten de Verenigde Staten stellen bepaalde landen, waaronder een aantal lidstaten van de Europese Unie, prijzen en vergoedingen vast voor farmaceutische producten, met beperkte deelname van de handelsvergunninghouders. We kunnen er niet zeker van zijn dat dergelijke prijzen en vergoedingen acceptabel zijn voor ons of onze medewerkers. Als de regelgevende instanties in deze rechtsgebieden prijzen of vergoedingsniveaus vaststellen die commercieel niet aantrekkelijk zijn voor ons of onze medewerkers, zouden onze inkomsten uit verkopen door ons of onze medewerkers, en de potentiële winstgevendheid van onze geneesmiddelen in die landen negatief worden beïnvloed. Een toenemend aantal landen neemt initiatieven om te proberen grote begrotingstekorten te verminderen door kostenbesparingen te concentreren op geneesmiddelen voor hun door de staat gerunde gezondheidszorgstelsels. Deze internationale prijsbeheersingsinspanningen hebben gevolgen gehad voor alle regio’s van de wereld, maar waren het meest ingrijpend in de Europese Unie. Bovendien vereisen sommige landen goedkeuring van de verkoopprijs van een product voordat het op de markt kan worden gebracht. In veel landen begint de prijsbeoordelingsperiode nadat de marketing- of productlicentiegoedkeuring is verleend. Als gevolg hiervan kunnen we in een bepaald land goedkeuring krijgen voor het op de markt brengen van een product, maar dan kunnen we vertragingen ondervinden bij de goedkeuring van de terugbetaling van ons product of onderworpen zijn aan prijsreguleringen die onze commerciële lancering van het product zouden vertragen, mogelijk voor lange tijdsperioden , wat een negatieve invloed zou kunnen hebben op de inkomsten die we kunnen genereren uit de verkoop van het product in dat specifieke land.

Bovendien kunnen de toenemende inspanningen van overheidsbetalers en derdebetalers, in de Verenigde Staten en in het buitenland, om de kosten van de gezondheidszorg te beperken of te verlagen ertoe leiden dat dergelijke organisaties zowel de dekking als het vergoedingsniveau voor nieuwe goedgekeurde producten beperken, en als gevolg daarvan kunnen ze niet onze productkandidaten dekken of voldoende betalen. De Amerikaanse regering heeft bijvoorbeeld onlangs een ‘blauwdruk’ uitgebracht, een plan om de kosten van medicijnen te verlagen. De blauwdruk bevat bepaalde maatregelen die de HHS al aan het implementeren is. Op staatsniveau nemen wetgevers in toenemende mate wetgeving aan en voeren ze voorschriften uit die zijn ontworpen om de prijsstelling van farmaceutische en biologische producten te controleren, inclusief beperkingen op het gebied van prijs of patiëntvergoedingen, kortingen, beperkingen op de toegang tot bepaalde producten en openbaarmaking van marketingkosten en transparantiemaatregelen,We verwachten prijsdruk te ervaren in verband met de verkoop van een van onze productkandidaten, als gevolg van de trend naar beheerde gezondheidszorg, de toenemende invloed van gezondheidsonderhoudsorganisaties en aanvullende wetswijzigingen. De neerwaartse druk op de kosten van de gezondheidszorg in het algemeen, met name geneesmiddelen op recept en chirurgische procedures en andere behandelingen, is zeer intens geworden. Als gevolg hiervan worden er steeds hogere drempels opgeworpen om nieuwe producten op de markt te brengen.

Het opleggen van exportcontroles op ons COVID-19-vaccin in de Europese Unie of in andere rechtsgebieden kan ernstige en negatieve gevolgen hebben voor onze productieactiviteiten, commerciële activiteiten en financiële resultaten.

Regeringen van de rechtsgebieden waarin wij of onze partners ons COVID-19-vaccin produceren, kunnen ons verbieden bestellingen van ons COVID-19-vaccin te leveren aan klanten in andere rechtsgebieden.

De Europese Unie en andere regio’s hebben exportcontroles opgelegd of dreigen deze op te leggen die de levering van COVID-19-vaccins die in of buiten hun grondgebied zijn vervaardigd, zouden beperken of blokkeren in gevallen waarin fabrikanten vertraging hebben opgelopen of niet volledig aan hun leveringsverplichtingen hebben voldaan om dergelijke regeringen. De Europese Unie beëindigde dit exportvergunningssysteem per 31 december 2021, maar als ze dit schema opnieuw invoeren, kan het ons worden verboden om commerciële leveringen van het vaccin van onze productielocatie in Duitsland naar niet-EU-landen te exporteren (en Pfizer kan eveneens worden verboden om uit zijn productievestiging in België te exporteren). Dergelijke beperkingen kunnen een materiële impact hebben op onze productie- of distributieactiviteiten en de commercialisering van ons COVID-19-vaccin.

Ons vermogen om inkomsten te blijven genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin is onzeker, vanwege de belangstelling van de overheid en de publieke perceptie met betrekking tot een vaccin, evenals de zich ontwikkelende aard van de ziekte in het algemeen.

Als gevolg van de noodsituaties in een pandemie in veel landen, bestaat er een verhoogd risico dat een COVID-19-vaccin onderhevig is aan nadelige maatregelen door overheidsinstanties in bepaalde landen, waaronder onteigening van intellectueel eigendom, dwanglicenties, strikte prijscontroles of andere acties . In de VS geeft de Defense Production Act van 1950, zoals gewijzigd (de “Defense Production Act”), de Amerikaanse regering rechten en autoriteiten die direct of indirect11


onze eigen rechten of economische kansen met betrekking tot ons COVID-19-vaccin verminderen. Onze huidige en potentiële externe serviceproviders kunnen worden beïnvloed door overheidsinstanties die mogelijk een beroep doen op de Defense Production Act of andere potentiële beperkingen voor alle of een deel van de services die ze anders zouden kunnen aanbieden. De huidige presidentiële regering heeft haar voornemen kenbaar gemaakt om de Defense Production Act te blijven gebruiken om de productiecapaciteit van vaccins en vaccinbenodigdheden, evenals COVID-19-tests en testbenodigdheden uit te breiden.

Daarnaast is het mogelijk dat we moeten, of dat we worden verplicht door overheids- of niet-gouvernementele autoriteiten, om specifieke hoeveelheden doses van ons COVID-19-vaccin opzij te zetten voor aangewezen doeleinden of geografische gebieden. We staan ​​voor uitdagingen met betrekking tot de toewijzing van het aanbod van ons COVID-19-vaccin, met name met betrekking tot geografische spreiding.

Bovendien, het publieke sentiment met betrekking tot de commercialisering van een COVID-19-vaccin, de veiligheid en werkzaamheid van ons COVID-19-vaccin, andere COVID-19-vaccins en behandelingen, de COVID-19-pandemie in het algemeen, evenals de publieke perceptie van de ernst van SARS- Het CoV-2-virus kan ons vermogen om inkomsten te genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin beperken of tenietdoen. Wij zijn van mening dat sociale media in toenemende mate worden gebruikt om informatie en verkeerde informatie over de COVID-19-pandemie en onze en andere COVID-19-vaccins te communiceren. Als posts op sociale media en andere communicatie negatieve, onnauwkeurige of misleidende informatie over ons COVID-19-vaccin bevatten, kan de vraag naar ons COVID-19-vaccin afnemen en kunnen we reputatieschade oplopen.

De ziekte COVID-19 zelf is erg onvoorspelbaar, elke variant heeft verschillende niveaus van overdraagbaarheid en ernst. Dientengevolge kan de ziektelast afnemen of verdwijnen, zodat onze en andere COVID-19-vaccins mogelijk minder essentieel zijn vanuit het oogpunt van individuele en volksgezondheid.

We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie met andere fabrikanten van COVID-19-vaccins en zijn mogelijk niet in staat om een ​​concurrerend marktaandeel voor ons COVID-19-vaccin te behouden.

Een groot aantal vaccinfabrikanten, academische instellingen en andere organisaties hebben momenteel programma’s om kandidaat-vaccins tegen COVID-19 te ontwikkelen en bepaalde andere vaccins zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd in verschillende landen. De kandidaat-vaccins van Moderna, Inc. en Johnson & Johnson zijn bijvoorbeeld goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, de Europese Unie en andere landen en andere vaccins zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen in andere rechtsgebieden. Hoewel we niet op de hoogte zijn van alle inspanningen van onze concurrenten, zijn andere vaccinkandidaten ontwikkeld door het Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, de University of Oxford/AstraZeneca plc, CanSino Biologics Inc., het Vector Institute, Novavax, Inc., China National Pharmaceutical Group (Sinopharm)/Beijing Institute of Biological Products en Wuhan Institute of Biological Products, Sinovac Biotech Ltd., Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd in bepaalde landen. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn in bepaalde landen geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn in bepaalde landen geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. productie- en marketingmiddelen dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. productie- en marketingmiddelen dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen.

Onze inspanningen om ons COVID-19-vaccin met succes op de markt te brengen, kunnen mislukken als concurrenten COVID-19-vaccins ontwikkelen en commercialiseren die veiliger en effectiever zijn, een langere immuniteit tegen COVID-19 produceren, minder toedieningen vereisen, minder of minder ernstige bijwerkingen hebben, een bredere marktacceptatie, zijn gemakkelijker toe te dienen of te distribueren of zijn goedkoper dan alle kandidaat-vaccins die we hebben ontwikkeld of die we zouden kunnen ontwikkelen.

We kunnen mogelijk niet voldoende werkzaamheid of veiligheid van ons COVID-19-vaccin aantonen om permanente wettelijke goedkeuring te verkrijgen in rechtsgebieden waar het is geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen is verleend.

Ons COVID-19-vaccin heeft in een aantal landen volledige goedkeuring van de Amerikaanse FDA gekregen voor personen van 16 jaar en ouder, toestemming voor noodgevallen of beperkt gebruik en goedkeuring voor gebruik in bepaalde andere landen. Ons COVID-19-vaccin is in veel van dergelijke landen nog niet goedgekeurd door regelgevende instanties. Wij en Pfizer zijn van plan ons COVID-19-vaccin en andere varianten van een COVID-19-vaccinkandidaat te blijven observeren in wereldwijde klinische onderzoeken. Het is mogelijk dat de daaropvolgende gegevens van deze klinische onderzoeken niet zo gunstig zijn als de gegevens die we hebben ingediend bij regelgevende instanties ter ondersteuning van onze aanvragen voor autorisatie voor gebruik in noodgevallen, marketing of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen of dat er bezorgdheid ontstaat over de veiligheid van ons COVID-19-vaccin van het wijdverbreide gebruik van ons COVID-19-vaccin buiten klinische proeven.

12


We ontwikkelen andere productkandidaten in een omgeving van snelle technologische en wetenschappelijke veranderingen, en als we er niet in slagen om effectief te concurreren, zouden we geen significante marktpenetratie kunnen bereiken. De meeste van onze concurrenten hebben aanzienlijk meer middelen dan wij en we kunnen mogelijk niet succesvol concurreren.

De farmaceutische markt is zeer competitief en verandert snel. Veel grote farmaceutische en biotechnologische bedrijven, academische instellingen, overheidsinstanties en andere openbare en particuliere onderzoeksorganisaties streven naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor dezelfde ziekten die wij ons aan het adresseren zijn of verwachten te zullen behandelen. Veel van onze concurrenten hebben:

• meer financiële, technische en menselijke middelen dan we hebben in elke fase van de ontdekking, ontwikkeling, fabricage en commercialisering van producten;

• uitgebreidere ervaring in preklinische tests, het uitvoeren van klinische onderzoeken, het verkrijgen van wettelijke goedkeuringen en in de productie, marketing en verkoop van geneesmiddelen;

• productkandidaten die zijn gebaseerd op eerder geteste of geaccepteerde technologieën;

• producten die zijn goedgekeurd of zich in een laat stadium van ontwikkeling bevinden, en

• samenwerkingsverbanden in onze doelmarkten met toonaangevende bedrijven en onderzoeksinstellingen.

We zullen te maken krijgen met hevige concurrentie van medicijnen die al zijn goedgekeurd en geaccepteerd door de medische gemeenschap voor de behandeling van de aandoeningen waarvoor we in de toekomst medicijnen kunnen ontwikkelen. We verwachten ook concurrentie van nieuwe medicijnen die op de markt komen. Er zijn momenteel een aantal medicijnen in ontwikkeling, die in de toekomst commercieel beschikbaar kunnen komen, voor de behandeling van aandoeningen waarvoor we medicijnen proberen te ontwikkelen of in de toekomst proberen te ontwikkelen. Deze medicijnen zijn mogelijk effectiever, veiliger, goedkoper of worden effectiever op de markt gebracht en verkocht dan alle producten die we ontwikkelen.

We verwachten te concurreren met de grootste farmaceutische bedrijven ter wereld, waarvan er vele momenteel allemaal onderzoek doen op het gebied van infectieziekten, immuno-oncologie, zeldzame genetische ziekten en immuuntherapieën voor kanker. Sommige van deze bedrijven hebben meer financiële en personele middelen dan wij momenteel hebben. Naast deze grote farmaceutische bedrijven, kunnen we rechtstreeks concurreren met volledig geïntegreerde biofarmaceutische bedrijven en andere op immunotherapie gerichte oncologiebedrijven, evenals een aantal bedrijven die zich richten op immunotherapieën of gedeelde therapieën voor tumorantigeen en neoantigeen, waarvan sommige een overeenkomst zijn aangegaan samenwerkings- en financieringsovereenkomsten met grotere farmaceutische of biotechnologische bedrijven.

Als we met succes andere productkandidaten ontwikkelen en daarvoor goedkeuring verkrijgen, zullen we te maken krijgen met concurrentie op basis van veel verschillende factoren, waaronder:

• de veiligheid en effectiviteit van onze producten met betrekking tot alternatieve therapieën, indien van toepassing;

• het gemak waarmee onze producten kunnen worden toegediend en de mate waarin patiënten relatief nieuwe toedieningswegen accepteren

;• de timing en reikwijdte van de wettelijke goedkeuringen voor deze producten;

• de beschikbaarheid en kosten van productie-, marketing- en verkoopmogelijkheden;

• de prijs van eventuele goedgekeurde immunotherapie;

• vergoedingsdekking, en

• intellectuele eigendomspositie.

Onze concurrenten kunnen producten ontwikkelen of commercialiseren die aanzienlijke voordelen bieden ten opzichte van alle producten die we ontwikkelen op basis van een van de hierboven genoemde factoren of op andere factoren. Bovendien kunnen onze concurrenten samenwerkingen aangaan met of financiering ontvangen van grotere farmaceutische of biotechnologische bedrijven, waardoor ze een voordeel ten opzichte van ons krijgen. Onze concurrenten kunnen daarom meer succes hebben bij het commercialiseren van hun producten dan wij, wat een nadelige invloed kan hebben op onze concurrentiepositie en onze activiteiten. Concurrerende producten kunnen alle producten die we ontwikkelen verouderd of niet-concurrerend maken voordat we de kosten voor het ontwikkelen en op de markt brengen van onze producten kunnen terugverdienen, indien goedgekeurd.

De marktkansen voor bepaalde van onze productkandidaten kunnen klein zijn vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, of beperkt tot die patiënten die niet in aanmerking komen voor of bij wie eerdere behandelingen hebben gefaald. Als de beoogde patiëntenpopulaties voor sommigen

13


van onze programma’s klein zijn, kunnen we nooit winstgevendheid bereiken of behouden zonder wettelijke goedkeuring voor aanvullende indicatie.

De FDA keurt nieuwe kankertherapieën in eerste instantie vaak alleen goed voor gebruik door patiënten met recidiverende of refractaire gevorderde kanker. We verwachten in deze context in eerste instantie goedkeuring te vragen van bepaalde van onze productkandidaten. Vervolgens verwachten we voor die producten die voldoende heilzaam blijken te zijn, goedkeuring te zoeken in eerdere behandelingslijnen en mogelijk als eerstelijnstherapie, maar er is geen garantie dat onze productkandidaten, zelfs indien goedgekeurd, zouden worden goedgekeurd voor eerdere behandelingen. therapieën, en voorafgaand aan dergelijke goedkeuringen moeten we mogelijk aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren. We ontwikkelen ook productkandidaten voor de behandeling van zeldzame ziekten.

Onze prognoses van het aantal mensen dat de ziekten heeft of zal hebben waarop we ons mogelijk richten, kan onjuist blijken te zijn. Verder kunnen nieuwe studies de geschatte incidentie of prevalentie van deze ziekten veranderen. Het aantal proefdeelnemers kan lager uitvallen dan verwacht. Bovendien kan de potentieel aanspreekbare patiëntenpopulatie voor onze productkandidaten beperkt zijn of niet ontvankelijk zijn voor behandeling met onze productkandidaten. Zelfs als we een aanzienlijk marktaandeel voor onze producten verkrijgen, indien goedgekeurd, omdat de potentiële doelgroepen klein kunnen zijn, zullen we nooit winstgevendheid bereiken of behouden zonder wettelijke goedkeuring voor aanvullende indicaties.

We hebben pas onlangs onze marketing- en verkooporganisatie opgebouwd. Als we niet in staat zijn om onze marketing- en verkoopmogelijkheden alleen of via derden te blijven vergroten, zijn we mogelijk niet in staat onze productkandidaten effectief op de markt te brengen en te verkopen in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, indien goedgekeurd, of inkomsten uit productverkoop te genereren .

We hebben onze verkoop-, distributie- of marketingcapaciteiten in Duitsland en Turkije pas recentelijk ontwikkeld en, behalve voor ons COVID-19-vaccin, hebben we onze preklinische studies en klinische proeven in het verleden niet ontworpen met specifieke commercialiserings- of marketingoverwegingen in gedachten. Om ons COVID-19-vaccin en alle andere producten die kunnen voortvloeien uit onze ontwikkelingsprogramma’s met succes op de markt te brengen, moeten we verkoop- en marketingmogelijkheden in de Verenigde Staten, Europa en andere regio’s blijven ontwikkelen, alleen of met anderen. We kunnen samenwerkingen aangaan met andere entiteiten om gebruik te maken van hun volwassen marketing- en distributiemogelijkheden, maar we zijn mogelijk niet in staat om tegen gunstige voorwaarden marketingovereenkomsten aan te gaan, of helemaal niet. Als onze huidige en toekomstige medewerkers niet voldoende middelen inzetten om ons COVID-19-vaccin en onze eventuele toekomstige producten op de markt te brengen, en we niet in staat zijn om zelf de nodige marketingmogelijkheden te ontwikkelen, zijn we mogelijk niet in staat om voldoende inkomsten uit productverkoop te genereren om ons bedrijf te ondersteunen. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven.

Ons vermogen om winstgevend te blijven, hangt gedeeltelijk af van het vermogen van ons en onze medewerkers om wereldwijde markten te penetreren, waar we zouden worden onderworpen aan extra regelgevende lasten en andere risico’s en onzekerheden in verband met internationale activiteiten die een wezenlijk nadelig effect zouden kunnen hebben op onze activiteiten.

Ons vermogen om winstgevend te blijven zal gedeeltelijk afhangen van ons vermogen en het vermogen van onze medewerkers om alle producten die wij of onze medewerkers ontwikkelen op markten over de hele wereld te commercialiseren. De commercialisering van producten in verschillende markten kan ons blootstellen aan risico’s en onzekerheden, waaronder:

• het per land verkrijgen van de toepasselijke vergunning voor het in de handel brengen van de bevoegde regelgevende instantie;

• de last om te voldoen aan complexe en veranderende regelgevende, fiscale, boekhoudkundige, arbeids- en andere wettelijke vereisten in elk rechtsgebied dat wij of onze medewerkers nastreven;

• verminderde bescherming van intellectuele eigendomsrechten;• verschillende medische praktijken en gebruiken die de acceptatie op de markt beïnvloeden;

• vereisten voor import- of exportvergunningen;• overheidscontroles, handelsbeperkingen of tariefwijzigingen;

• economische zwakte, waaronder inflatie, of politieke instabiliteit in met name niet-Amerikaanse economieën en markten;

• productietekorten als gevolg van gebeurtenissen die de aanvoer van grondstoffen of productiecapaciteiten in het buitenland beïnvloeden;

• langere incassotijden van debiteuren;

14


• langere levertijden voor verzending;

• taalbarrières;

• wisselkoersschommelingen van vreemde valuta;

• de impact van epidemieën en pandemieën op het gebied van de volksgezondheid, zoals de COVID-19-pandemie, op werknemers en de wereldeconomie;

• vergoedingen, prijzen en verzekeringen, en

• de interpretatie van contractuele bepalingen die worden beheerst door de lokale wetgeving in geval van een contractgeschil.

We hebben geen eerdere ervaring op al deze gebieden en de ervaring die we wel hebben op sommige van deze gebieden is beperkt. Onze medewerkers hebben mogelijk ook beperkte ervaring op deze gebieden. Als u niet met succes omgaat met deze risico’s en onzekerheden, kan dit de marktpenetratie voor producten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, beperken of voorkomen, wat hun commerciële potentieel en onze inkomsten zou beperken.

Zelfs als we wettelijke goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten, krijgen de producten mogelijk niet de marktacceptatie door artsen, patiënten, ziekenhuizen, behandelcentra en anderen in de medische gemeenschap die nodig zijn voor commercieel succes.

Zelfs met de vereiste goedkeuringen zal het commerciële succes van onze producten gedeeltelijk afhangen van de medische gemeenschap, patiënten en derde partijen of overheidsbetalers die immunotherapieën in het algemeen accepteren, en onze producten in het bijzonder, als medisch nuttig, kosteneffectief en veilig .Elk product dat we op de markt brengen, wordt mogelijk niet op de markt geaccepteerd door artsen, proefpersonen, externe betalers en anderen in de medische gemeenschap. Bovendien kunnen ethische, sociale en juridische zorgen over genetisch onderzoek leiden tot aanvullende regelgeving die de producten en processen die we mogelijk gebruiken, beperkt of verbiedt. Als deze producten niet voldoende worden geaccepteerd, is het mogelijk dat we geen significante inkomsten uit productverkoop genereren en mogelijk geen winstgevendheid kunnen bereiken of behouden. De mate van marktacceptatie van onze productkandidaten, indien goedgekeurd voor commerciële verkoop, hangt af van een aantal factoren, waaronder:

• de potentiële werkzaamheid en potentiële voordelen ten opzichte van alternatieve behandelingen;

• de mogelijkheid om onze producten, indien goedgekeurd, tegen concurrerende prijzen aan te bieden;• de prevalentie en ernst van eventuele bijwerkingen, inclusief eventuele beperkingen of waarschuwingen op de goedgekeurde etikettering van een product;

• de prevalentie en ernst van eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van checkpointremmers of andere medicijnen of therapieën waarmee onze producten worden toegediend;

• relatief gemak en gemak van transport, opslag en administratie;

• eventuele beperkingen op het gebruik van onze producten, indien goedgekeurd, samen met andere medicijnen;

• de bereidheid van de beoogde patiëntenpopulatie om nieuwe therapieën uit te proberen, zoals mRNA-vaccins en therapieën, en van artsen om deze therapieën voor te schrijven;

• de kracht van marketing- en distributieondersteuning en timing van marktintroductie van concurrerende producten;

• publiciteit over onze producten of concurrerende producten en behandelingen; en

• voldoende dekking of vergoeding door derden, en bereidheid van patiënten om uit eigen zak te betalen bij gebrek aan dekking door derden of adequate vergoeding.

Zelfs als een potentieel product een gunstig werkzaamheids- en veiligheidsprofiel vertoont in preklinische onderzoeken en klinische proeven, zal de marktacceptatie van het product pas bekend zijn nadat het op de markt is gebracht. Onze inspanningen om de medische gemeenschap en derdebetalers voor te lichten over de voordelen van de producten, kunnen aanzienlijke middelen vergen en zullen misschien nooit succesvol zijn. Onze inspanningen om de markt te onderwijzen, vereisen mogelijk meer middelen dan nodig zijn voor de conventionele technologieën die door onze concurrenten op de markt worden gebracht vanwege de complexiteit en het unieke karakter van onze programma’s.

Bovendien, als een van onze producten wordt goedgekeurd voor marketing, zullen wij of een medewerker onderworpen zijn aan belangrijke wettelijke verplichtingen met betrekking tot het indienen van veiligheids- en andere post-marketinginformatie en rapporten voor dergelijke

15


product, en zullen moeten blijven voldoen (of ervoor zorgen dat onze externe leveranciers voldoen) aan de huidige goede productiepraktijken, of GMP, en huidige goede klinische praktijken, of GCP, voor alle klinische onderzoeken die wij of een medewerker uitvoeren na goedkeuring. Bovendien bestaat er altijd het risico dat wij of een medewerker of regelgevende instantie voorheen onbekende problemen met een product na goedkeuring vaststellen, zoals bijwerkingen van onverwachte ernst of frequentie. Naleving van deze vereisten is kostbaar en een dergelijke niet-naleving of andere problemen met onze productkandidaten die na goedkeuring zijn geïdentificeerd, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand en bedrijfsresultaten.

Dekking en vergoeding kunnen in bepaalde marktsegmenten voor onze productkandidaten beperkt of niet beschikbaar zijn, wat het voor ons moeilijk kan maken om onze productkandidaten, indien goedgekeurd, winstgevend te verkopen.

Succesvolle verkoop van onze productkandidaten, indien goedgekeurd, hangt af van de beschikbaarheid van dekking en adequate vergoeding door derde betalers, waaronder gezondheidsprogramma’s van de overheid, zoals Medicare en Medicaid in de Verenigde Staten, managed care-organisaties en commerciële betalers. Er bestaat aanzienlijke onzekerheid over de dekking en terugbetalingsstatus van productkandidaten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen. Omdat onze productkandidaten een nieuwe benadering van de behandeling van kanker vertegenwoordigen, kunnen we bovendien de potentiële inkomsten van onze productkandidaten niet nauwkeurig inschatten.

Patiënten die een medische behandeling krijgen voor hun aandoening, zijn over het algemeen afhankelijk van derdebetalers om alle of een deel van de kosten van hun behandeling te vergoeden. Het verkrijgen van dekking en adequate vergoedingen van externe betalers is van cruciaal belang voor de acceptatie van nieuwe producten.

Derdebetalers beslissen welke medicijnen en behandelingen ze vergoeden en hoeveel ze vergoeden. Terugbetaling door een derde-betaler kan afhangen van een aantal factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de vaststelling van de derde-betaler dat het gebruik van een product:• een gedekte uitkering in het kader van zijn gezondheidsplan;

• veilig, effectief en medisch noodzakelijk;

• passend bij de specifieke patiënt;

• kosteneffectief, en

• noch experimenteel, noch onderzoek.

Het verkrijgen van dekking en terugbetaling van een product van een overheid of een andere derde partij is een tijdrovend en kostbaar proces dat ons ertoe kan verplichten om de betaler ondersteunende wetenschappelijke, klinische en kosteneffectiviteitsgegevens te verstrekken voor het gebruik van onze producten. Externe betalers kunnen van ons verlangen dat we aanvullende onderzoeken uitvoeren, waaronder postmarketingonderzoeken met betrekking tot de kosteneffectiviteit van een product, om in aanmerking te komen voor vergoeding, wat kostbaar kan zijn en onze middelen kan verleggen. Zelfs als we dekking krijgen voor een bepaald product en de resulterende terugbetalingspercentages ontoereikend zijn, kunnen ziekenhuizen ons product niet goedkeuren voor gebruik in hun instelling of kunnen derdebetalers een eigen bijdrage eisen die patiënten onaanvaardbaar hoog vinden. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten onze productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een ​​aanzienlijk deel van de kosten van onze productkandidaten te dekken. Aparte vergoeding voor het product zelf kan al dan niet beschikbaar zijn. In plaats daarvan kan het ziekenhuis of de behandelend arts alleen worden vergoed voor het uitvoeren van de behandeling of procedure waarbij ons product wordt gebruikt. Verder herziet CMS van tijd tot tijd de vergoedingssystemen die worden gebruikt om zorgaanbieders terug te betalen, waaronder het vergoedingenschema voor Medicare-artsen en het poliklinische prospectieve betalingssysteem, wat kan leiden tot lagere Medicare-betalingen. In sommige gevallen vertrouwen particuliere derdebetalers op alle of delen van Medicare-betalingssystemen om de betalingstarieven te bepalen.

In de Verenigde Staten bestaat er geen uniform beleid voor dekking en vergoeding van producten onder derdebetalers. Daarom kunnen dekking en vergoeding voor producten aanzienlijk verschillen van betaler tot betaler. Verder garandeert de vastberadenheid van een betaler om dekking te bieden voor een product niet dat andere betalers ook dekking voor het product zullen bieden. Adequate vergoedingen door derden zijn mogelijk niet beschikbaar om ons in staat te stellen het prijsniveau te handhaven dat voldoende is om een ​​passend rendement op onze investering in productontwikkeling te realiseren.

16


We zijn van plan om goedkeuring te vragen om onze productkandidaten op de markt te brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere geselecteerde rechtsgebieden. Als we goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten in een bepaald rechtsgebied, zijn we onderworpen aan de regels en voorschriften in dat rechtsgebied. In sommige landen, met name die in Europa, is de prijsstelling van biologische geneesmiddelen onderworpen aan overheidstoezicht. In deze landen kunnen prijsonderhandelingen met overheidsinstanties geruime tijd duren na het verkrijgen van goedkeuring voor het op de markt brengen van een productkandidaat. Sommige van deze landen vereisen mogelijk de voltooiing van klinische onderzoeken die de kosteneffectiviteit van een bepaald kandidaat-product vergelijken met de momenteel beschikbare therapieën. Andere lidstaten staan ​​bedrijven toe om hun eigen prijzen voor medicijnen vast te stellen, maar controleren en controleren de bedrijfswinsten. De neerwaartse druk op de zorgkosten is zeer intens geworden. Als gevolg hiervan worden steeds hogere barrières opgeworpen voor de toegang van nieuwe producten tot de markt. Bovendien oefent grensoverschrijdende invoer uit laaggeprijsde markten in sommige landen een commerciële druk uit op de prijsstelling binnen een land.

De verkoopbaarheid van productkandidaten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen voor commerciële verkoop, kan eronder lijden als de overheid en andere derdebetalers geen dekking en adequate vergoeding bieden. We verwachten dat de neerwaartse druk op de prijzen van geneesmiddelen zal aanhouden. Verder kunnen de dekkingspolissen en de vergoedingspercentages van derden op elk moment wijzigen. Zelfs als een gunstige dekkings- en vergoedingsstatus wordt bereikt voor een of meer producten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen, kunnen in de toekomst minder gunstige dekkingspolissen en vergoedingspercentages worden ingevoerd.

De vooruitgang van de wetgeving op het gebied van hervorming van de gezondheidszorg kan de moeilijkheid en de kosten voor ons vergroten om de marketinggoedkeuring te verkrijgen van en de productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen te commercialiseren, en kan een negatieve invloed hebben op de prijzen voor dergelijke productkandidaten.

In de Verenigde Staten zijn en zijn er een aantal wetgevingsinitiatieven geweest om de kosten van de gezondheidszorg in de hand te houden. In maart 2010 werd bijvoorbeeld de wet op de bescherming van patiënten en betaalbare zorg, zoals gewijzigd door de wet op de verzoening van gezondheidszorg en onderwijs van 2010, of de ACA, aangenomen, die de manier waarop gezondheidszorg wordt gefinancierd door zowel overheids- als particuliere verzekeraars aanzienlijk verandert , en heeft een aanzienlijke impact op de Amerikaanse farmaceutische industrie. De ACA verhoogde onder andere de minimale Medicaid-kortingen die fabrikanten verschuldigd waren in het kader van het Medicaid Drug Rebate Program en breidde het kortingsprogramma uit tot personen die zijn ingeschreven bij Medicaid-organisaties voor beheerde zorg, stelde jaarlijkse vergoedingen en belastingen vast voor fabrikanten van bepaalde merkgeneesmiddelen op recept, en promootte een nieuw Medicare Part D-kortingsprogramma voor dekkingstekorten.

Sommige bepalingen van de ACA moeten nog volledig worden uitgevoerd, terwijl sommige bepalingen onderhevig zijn geweest aan juridische en congresrechtelijke uitdagingen. De Tax Cuts and Jobs Act van 2017, of de TCJA, bevat een bepaling die de op belasting gebaseerde gedeelde verantwoordelijkheidsbetaling intrekt die door de ACA is opgelegd aan bepaalde personen die er niet in slagen om gedurende het hele jaar of een deel van een jaar in aanmerking te komen voor een kwalificerende ziektekostenverzekering, waarnaar gewoonlijk wordt verwezen. als het “individuele mandaat”. CMS stelde regelgeving voor die staten meer flexibiliteit zou geven bij het vaststellen van benchmarks voor verzekeraars op de individuele en kleine groepsmarkten, wat tot gevolg kan hebben dat de essentiële gezondheidsvoordelen die krachtens de ACA vereist zijn voor plannen die via dergelijke markten worden verkocht, worden versoepeld. Verder werd op 13 oktober 2017 een uitvoerend bevel ondertekend om de kostendelingsreductie, of CSR, te beëindigen, subsidies die verzekeraars vergoeden onder de ACA. Het verlies van de CSR-betalingen zal naar verwachting de premies verhogen op bepaalde polissen die zijn uitgegeven door gekwalificeerde gezondheidsplannen onder de ACA. Verschillende procureurs-generaal van de staat hebben een aanklacht ingediend om te voorkomen dat de regering de subsidies stopzet, maar hun verzoek om een ​​straatverbod werd op 25 oktober 2017 door een federale rechter in Californië afgewezen. ACA om af te zien, uit te stellen, vrijstellingen te verlenen of de uitvoering van een bepaling van de ACA te vertragen die een fiscale last zou opleggen aan staten of een kosten, vergoeding, belasting, boete of regeldruk voor individuen, zorgaanbieders, zorgverzekeraars of fabrikanten van geneesmiddelen of medische hulpmiddelen. Met de huidige presidentiële administratie en het congres kunnen er aanvullende administratieve of wetgevende wijzigingen zijn, waaronder wijziging, intrekking of vervanging van alle of bepaalde bepalingen van de ACA. Het valt echter nog te bezien of nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van de gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk. het valt nog te bezien of er nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk. het valt nog te bezien of er nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk.

Daarnaast zijn er sinds de inwerkingtreding van de ACA andere wetswijzigingen voorgesteld en aangenomen in de Verenigde Staten. De Budget Control Act van 2011 zorgde onder meer voor maatregelen voor bezuinigingen door het Congres. Een Joint Select Committee on Deficit Reduction, belast met het aanbevelen van een gerichte vermindering van het tekort van ten minste $ 1,2 biljoen voor de jaren 2013 tot en met 2021, was niet in staat om de vereiste doelen te bereiken, waardoor de wetgeving automatisch werd verlaagd tot verschillende overheidsprogramma’s. Dit omvat totale verlagingen van Medicare-betalingen aan providers tot 2% per fiscaal jaar. Deze verlagingen blijven van kracht tot 2025, tenzij aanvullende maatregelen van het congres worden genomen.

17


De verstrekking van gezondheidszorg in de Europese Unie, met inbegrip van het opzetten en exploiteren van gezondheidsdiensten en de prijsstelling en vergoeding van geneesmiddelen, is bijna uitsluitend een zaak van nationale, en niet zozeer van de Europese Unie, wetgeving en beleid. Nationale overheden en zorgaanbieders hebben in dat verband verschillende prioriteiten en benaderingen voor de levering van gezondheidszorg en de prijsstelling en vergoeding van producten. In het algemeen hebben de budgettaire beperkingen voor de gezondheidszorg in de meeste EU-lidstaten echter geleid tot beperkingen op de prijsstelling en terugbetaling van geneesmiddelen door relevante zorgverleners. In combinatie met de steeds toenemende regeldruk van de Europese Unie en de lidstaten voor degenen die producten willen ontwikkelen en op de markt willen brengen, kan dit de goedkeuring van onze productkandidaten op de markt verhinderen of vertragen,

We verwachten dat er in de toekomst aanvullende maatregelen of voorstellen voor hervorming van de gezondheidszorg zullen worden aangenomen, die elk de bedragen die overheden zullen betalen voor gezondheidszorgproducten en -diensten kunnen beperken, wat kan leiden tot een verminderde vraag naar onze productkandidaten of extra prijsdruk. In het geval dat de prijsstructuren voor producten voor de gezondheidszorg, zoals de productkandidaten die we ontwikkelen, wezenlijk veranderen en de betalingen voor dergelijke productkandidaten beperken, zal ons bedrijf negatief worden beïnvloed omdat onze producten mogelijk niet langer commercieel levensvatbaar zijn op basis van hun verwachte netto contante waarde; we kunnen aanzienlijke middelen hebben geïnvesteerd in producten die niet commercieel kunnen worden ontwikkeld; of we kunnen bepalen dat activa die een vroege ontwikkelingsfase hebben bereikt, niet in verdere ontwikkeling kunnen of zullen worden genomen, ondanks hun klinische levensvatbaarheid. Bovendien kunnen ontwikkelingsactiva of klinische programma’s die deel uitmaken van onze samenwerkingen mogelijk niet langer als commercieel levensvatbaar worden beschouwd op basis van de beoordelingen van onze medewerkers over de impact van voorgestelde, aangekondigde of wettelijk vastgelegde prijshervormingen.

We kunnen niet voorspellen welke initiatieven voor hervorming van de gezondheidszorg in de toekomst zullen worden genomen. Verdere ontwikkelingen op het gebied van wet- en regelgeving zijn waarschijnlijk, en we verwachten dat doorlopende initiatieven de druk op de prijsstelling van geneesmiddelen zullen vergroten. Dergelijke hervormingen kunnen een negatief effect hebben op de verwachte inkomsten van kandidaat-producten die we met succes kunnen ontwikkelen en waarvoor we wettelijke goedkeuring kunnen krijgen, en kunnen van invloed zijn op onze algehele financiële toestand en ons vermogen om kandidaat-producten te ontwikkelen.


Regelgeving voor het op de markt brengen en vergoeden van geneesmiddelen van de Europese Unie kan een wezenlijke invloed hebben op ons vermogen om onze producten op de markt te brengen en dekking te krijgen in de lidstaten van de Europese Unie.

We zijn van plan om goedkeuring te vragen om onze productkandidaten op de markt te brengen in zowel de Verenigde Staten als in andere geselecteerde rechtsgebieden. Als we goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten in een bepaald rechtsgebied, zijn we onderworpen aan de regels en voorschriften in dat rechtsgebied. In sommige landen, met name die in de Europese Unie, is de prijsstelling van biologische geneesmiddelen onderworpen aan overheidstoezicht en andere marktreguleringen die de prijsstelling en het gebruik van onze productkandidaten onder druk zouden kunnen zetten. In deze landen kunnen prijsonderhandelingen met overheidsinstanties geruime tijd duren na het verkrijgen van goedkeuring voor het op de markt brengen van een productkandidaat. In aanvulling,

Bovendien moet in de meeste landen buiten de Verenigde Staten de voorgestelde prijsstelling voor een medicijn worden goedgekeurd voordat het legaal op de markt mag worden gebracht. De vereisten voor de prijsstelling en vergoeding van geneesmiddelen verschillen sterk van land tot land. Zo biedt de Europese Unie haar lidstaten mogelijkheden om het aanbod van geneesmiddelen waarvoor hun nationale ziektekostenverzekeringen vergoeden te beperken en om de prijzen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik te controleren. Door verschillende lidstaten gehanteerde referentieprijzen en parallelle distributie, of arbitrage tussen laaggeprijsde en hooggeprijsde lidstaten, kunnen de prijzen verder verlagen. Een lidstaat kan een specifieke prijs voor het geneesmiddel goedkeuren of in plaats daarvan een systeem invoeren van directe of indirecte controle op de winstgevendheid van het bedrijf dat het geneesmiddel op de markt brengt. In sommige landen is het mogelijk dat we een klinische proef of andere onderzoeken moeten uitvoeren die de kosteneffectiviteit van een van onze productkandidaten vergelijken met andere beschikbare therapieën om vergoeding of prijsgoedkeuring te verkrijgen of te behouden. Er is geen garantie dat een land met prijscontroles of terugbetalingsbeperkingen voor farmaceutische producten gunstige terugbetalings- en prijsregelingen voor al onze producten zal toestaan. Historisch gezien volgen producten die in de Europese Unie worden gelanceerd niet de prijsstructuren van de Verenigde Staten en over het algemeen zijn de prijzen in de Europese Unie aanzienlijk lager. Publicatie van kortingen door derdebetalers of autoriteiten kan leiden tot verdere druk op de prijzen of vergoedingsniveaus binnen het land van publicatie en andere landen. Als de prijsstelling op onbevredigende niveaus wordt vastgesteld of als terugbetaling van onze producten niet beschikbaar is of beperkt is in omvang of bedrag, zouden onze inkomsten uit verkopen door ons of onze medewerkers en de potentiële winstgevendheid van een van onze productkandidaten in die landen negatief worden beïnvloed.

18

Risico’s met betrekking tot onze financiële toestand en kapitaalvereistenWe hebben in het verleden aanzienlijke verliezen geleden en we kunnen in de toekomst aanzienlijke verliezen lijden, wat het moeilijk maakt om onze toekomstige levensvatbaarheid te beoordelen.

Historisch gezien hebben we aanzienlijke verliezen en negatieve kasstromen uit bedrijfsactiviteiten geleden als gevolg van onze aanzienlijke kosten voor onderzoek en ontwikkeling en onze investeringen in onze productiecapaciteiten. Op 31 december 2020 bedroegen onze gecumuleerde verliezen € 409,6  miljoen. Die verliezen werden gecompenseerd door de winst die werd gegenereerd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 en onze ingehouden winst per 31 december 2021 bedroeg € 9.882,9 miljoen. Vóór december 2020 hebben we onze activiteiten voornamelijk gefinancierd door onderhandse plaatsingen van onze gewone aandelen, uitgifte van gewone aandelen (inclusief in de vorm van American Depositary Shares of ADS’s) in verband met onze openbare aanbiedingen, het genereren van opbrengsten uit hoofde van onze samenwerkingsovereenkomsten, beveiligde bankleningen en uitgifte van een converteerbare obligatie.

Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Dientengevolge zijn we geëvolueerd van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkoop. We zijn van plan zwaar te investeren in R&D, aangezien we een sterke drive hebben om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen en onze voetafdruk op het therapeutische gebied te diversifiëren. Daarnaast zijn we van plan om onze capaciteiten te vergroten door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie.

Zelfs voor die producten waarvoor we goedkeuring van de regelgevende instantie of toestemming voor gebruik in noodgevallen hebben gekregen, zullen onze toekomstige inkomsten afhangen van de omvang van de markten waarin onze kandidaat-producten goedkeuring of autorisatie hebben gekregen om op de markt te brengen, ons vermogen om voldoende marktacceptatie te bereiken, terugbetaling van derdebetalers, en voldoende marktaandeel op die markten. Indien bereikt, is winstgevendheid moeilijk te handhaven in de tijd en is sterk afhankelijk van verschillende factoren. Onze toekomstige financiële resultaten zullen gedeeltelijk afhangen van het tempo van onze toekomstige uitgaven, de mate waarin we succes op lange termijn ervaren van onze commerciële producten en ons vermogen om financiering te verkrijgen door middel van aandelen- of schuldfinancieringen, verkoop van activa, samenwerkingen of subsidies.

We verwachten dat we in de nabije toekomst aanzienlijke en stijgende bedrijfskosten zullen blijven maken. We verwachten dat onze kosten aanzienlijk zullen stijgen als en omdat wij en onze medewerkers:

• ons onderzoek of de ontwikkeling van onze programma’s in preklinische ontwikkeling voortzetten of uitbreiden;• de reikwijdte van onze klinische proeven voor onze productkandidaten voortzetten of uitbreiden;• aanvullende preklinische, klinische of andere onderzoeken starten voor onze productkandidaten, ook in het kader van onze samenwerkingsovereenkomsten;• blijven investeren in onze immunotherapieplatforms om onderzoek te doen om nieuwe technologieën te identificeren;• onze productiecapaciteit of -capaciteit wijzigen of vergroten;• wijzigen of toevoegen van extra leveranciers;• aanvullende infrastructuur toevoegen aan onze groepen voor kwaliteitscontrole, kwaliteitsborging, juridische zaken, naleving en andere ter ondersteuning van onze activiteiten als beursgenoteerde onderneming en onze inspanningen op het gebied van productontwikkeling en commercialisering, waaronder uitbreiding van vestigingen in Duitsland en nieuwe vestigingen in de Verenigde Staten, en mogelijk anderen wereldwijd;• geschoold personeel aantrekken en behouden;

• marketinggoedkeuringen en vergoedingen vragen voor onze productkandidaten;

• onze verkoop-, marketing- en distributie-infrastructuur te ontwikkelen voor ons COVID-19-vaccin en alle andere producten waarvoor we toestemming voor het op de markt brengen of autorisatie voor noodgevallen kunnen krijgen;• proberen aanvullende productkandidaten te identificeren en te valideren;

• andere productkandidaten en technologieën verwerven of in licentie geven;

• andere bedrijven overnemen;

• mijlpaalbetalingen of andere betalingen doen onder licentieovereenkomsten;• onderhouden, beschermen, verdedigen, handhaven en uitbreiden van onze intellectuele eigendomsportfolio; en• vertragingen ondervindt of problemen ondervindt met een van de bovenstaande zaken.19


Onze bedrijfsresultaten kunnen aanzienlijk fluctueren, waardoor onze toekomstige bedrijfsresultaten moeilijk te voorspellen zijn. Als onze bedrijfsresultaten onder de verwachtingen vallen, kan de prijs van de ADS’en die onze aandelen vertegenwoordigen, dalen.

Onze financiële toestand en bedrijfsresultaten varieerden in het verleden en zullen van de ene financiële periode tot de andere blijven fluctueren als gevolg van een verscheidenheid aan factoren, waarvan vele buiten onze controle.

Factoren met betrekking tot ons bedrijf die kunnen bijdragen aan deze schommelingen zijn de volgende, evenals andere factoren die elders in dit rapport worden beschreven:

• de omvang en timing van bestellingen voor ons COVID-19-vaccin;

• vertragingen of mislukkingen bij de voortgang van bestaande of toekomstige productkandidaten in de kliniek of in klinische onderzoeken;

• het optreden van bijwerkingen tijdens onze klinische onderzoeken of na de vergunning voor het in de handel brengen;• ons vermogen om onze kandidaat-producten te ontwikkelen en te produceren en ons COVID-19-vaccin op commerciële schaal te commercialiseren en te produceren;

• ons vermogen om onze groei te beheren;

• ons vermogen om onze bedrijfsdoelstellingen uit te voeren;

• de resultaten van onderzoeksprogramma’s, klinische proeven of andere productontwikkelings- of goedkeuringsprocessen die door ons en onze medewerkers zijn uitgevoerd;

• het vermogen van onze medewerkers om producten te ontwikkelen en met succes op de markt te brengen die zijn ontwikkeld op basis van onze reeks therapeutische lessen;

• onze relaties, en eventuele bijbehorende exclusiviteitsvoorwaarden, met medewerkers;

• onze contractuele of andere verplichtingen om middelen te verstrekken om onze productkandidaten te financieren, en om middelen te verstrekken aan onze medewerkers of aan de samenwerkingsverbanden zelf;

• de mate waarin we uitstaande ADS’en terugkopen in het kader van ons aandeleninkoopplan;

• risico’s die verband houden met de internationale aspecten van ons bedrijf buiten Duitsland, waaronder het uitvoeren van klinische onderzoeken op meerdere locaties en mogelijke commercialisering op dergelijke locaties;

• ons vermogen om terugroepingen van producten of voorraadverliezen als gevolg van onvoorziene gebeurtenissen, onderbreking van de koudeketen of testproblemen te minimaliseren en te beheren;

• ons vermogen om onze financiële resultaten nauwkeurig en tijdig te rapporteren;

• onze afhankelijkheid van, en de noodzaak om key management en ander personeel aan te trekken en te behouden;• ons vermogen om onze intellectuele eigendomsrechten te verkrijgen, beschermen, behouden, verdedigen en afdwingen;

• ons vermogen om diefstal of inbreuk, verduistering of andere schending van onze intellectuele eigendom, handelsgeheimen, knowhow of technologieën te voorkomen;

• het vermogen van ons en onze medewerkers om ons te verdedigen tegen claims van inbreuk op de intellectuele eigendomsrechten van derden;

• potentiële voordelen die onze concurrenten en potentiële concurrenten kunnen hebben bij het verkrijgen van financiering, het verkrijgen van de rechten op kritieke intellectuele eigendom of het ontwikkelen van concurrerende technologieën of producten;• ons vermogen om extra kapitaal te verkrijgen dat nodig kan zijn om onze activiteiten uit te breiden;

• het vermogen van onze medewerkers om extra kapitaal te verkrijgen en te besteden dat nodig kan zijn om producten in het kader van onze samenwerkingsovereenkomsten te ontwikkelen en op de markt te brengen, waaronder ons COVID-19-vaccin;

• ons vermogen om productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten en andere toekomstige producten te minimaliseren en te beheren, indien goedgekeurd;

• bedrijfsstoringen zoals stroomuitval, stakingen, terroristische daden of natuurrampen; en• ons vermogen om onze overgedragen netto operationele verliezen te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren.20


Elk van de hierboven genoemde factoren kan worden beïnvloed door de COVID-19-pandemie of de impact ervan op de wereldgemeenschap en de wereldeconomie.

Vanwege de verschillende hierboven genoemde factoren, en andere, mogen de resultaten van een van onze perioden niet worden beschouwd als indicaties van onze toekomstige bedrijfsprestaties. Onze bedrijfsresultaten kunnen van de ene verslagperiode tot de andere aanzienlijk fluctueren, zodat een periode-tot-periode vergelijking van onze bedrijfsresultaten mogelijk geen goede indicatie is van onze toekomstige prestaties.

In een bepaalde periode kunnen onze bedrijfsresultaten lager zijn dan de verwachtingen van effectenanalisten of beleggers, waardoor de prijs van de ADS’s zou kunnen dalen. Hoewel we in het algemeen van plan zijn om periodiek te rapporteren over de status van onze productkandidatenpijplijn, inclusief het formuleren van verwachte volgende stappen in de vorm van ontwikkelingsplannen of mogelijke gegevensuitlezingen, zijn we mogelijk niet altijd in staat om toekomstgerichte richtlijnen te geven over de timing van die volgende stappen. Bovendien hebben we geen controle over de timing van bekendmakingen van mijlpalen met betrekking tot onze programma’s die worden beheerd door onze medewerkers. Elke openbaarmaking door een medewerker van gegevens die als negatief worden beschouwd, ongeacht of dergelijke gegevens al dan niet verband houden met andere gegevens die wij of anderen vrijgeven, kan een wezenlijk nadelig effect hebben op de prijs van de ADS’en of de algehele waardering.

Winstgevendheid is moeilijk te handhaven in de tijd en sterk afhankelijk van verschillende factoren.

Ons vermogen om inkomsten te blijven genereren en winstgevendheid te behouden, hangt af van ons vermogen, alleen of met medewerkers, om de ontwikkeling van en het verkrijgen van de wettelijke goedkeuringen die nodig zijn om onze productkandidaten op de markt te brengen, met succes af te ronden. Hoewel we inkomsten genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin en aanvullende beperkte inkomsten uit andere verkooptransacties, is het bedrag van de langetermijninkomsten uit dergelijke verkopen, inclusief de verkoop van ons COVID-19-vaccin, op dit moment onzeker. Ons vermogen om toekomstige inkomsten te genereren uit de verkoop van andere farmaceutische producten hangt sterk af van ons succes in:

• voltooiing van onderzoek en preklinische en klinische ontwikkeling van onze productkandidaten;

• zoeken en verkrijgen van Amerikaanse en niet-Amerikaanse marketinggoedkeuringen voor productkandidaten waarvoor we klinische proeven voltooien;

• zoeken en verkrijgen van markttoegang en gunstige prijsvoorwaarden in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere belangrijke geografische gebieden;

• het bevorderen van de ontwikkeling van onze eigen productiecapaciteiten en productierelaties met derde partijen om adequate (in hoeveelheid en kwaliteit) producten en diensten te leveren ter ondersteuning van klinische ontwikkeling en de marktvraag naar onze productkandidaten, indien goedgekeurd;

• het verkrijgen van marktacceptatie van onze productkandidaten als behandelingsoptie;

• het lanceren en commercialiseren van productkandidaten waarvoor we marketinggoedkeuring en terugbetaling verkrijgen, hetzij door samenwerkingen, hetzij, indien onafhankelijk gelanceerd, door het opzetten van een verkoopteam, marketing- en distributie-infrastructuur;

• het aanpakken van concurrerende technologische en marktontwikkelingen, in het bijzonder de dalende vraag naar een van onze goedgekeurde producten;

• implementeren van aanvullende interne systemen en infrastructuur;

• onderhandelen over gunstige voorwaarden in alle samenwerkings-, licentie- of andere regelingen die we aangaan;

• het onderhouden, verdedigen, beschermen, handhaven en uitbreiden van onze portefeuille van intellectuele eigendomsrechten, inclusief patenten, handelsgeheimen en knowhow; en

• het aantrekken, aannemen en behouden van gekwalificeerd personeel.

Bovendien hebben we aanzienlijke kosten gemaakt in verband met de commercialisering van ons COVID-19-vaccin. Onze kosten kunnen onze verwachtingen overtreffen als we door de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties worden verplicht om klinische en andere onderzoeken uit te voeren of wijzigingen aan te brengen in onze productie- of kwaliteitssystemen naast de systemen die we momenteel verwachten. Dienovereenkomstig kunnen dergelijke kosten een negatieve invloed hebben op onze toekomstige winstgevendheid.

21


Het bedrag van en ons vermogen om, netto operationele verliezen en onderzoeks- en ontwikkelingskredieten te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren, kunnen onderhevig zijn aan bepaalde beperkingen en onzekerheid. Daarnaast kunnen lopende en toekomstige belastingcontroles binnen onze groep, geschillen met de belastingdienst en wijzigingen in de belastingwetgeving of fiscale regelgeving leiden tot extra belastingverplichtingen. We zijn onderworpen aan routinematige belastingcontroles door de respectieve lokale belastingautoriteiten. Eventuele aanvullende belastingverplichtingen kunnen een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.

In Duitsland hebben we ongebruikte voorwaartse verliescompensatie voor vennootschapsbelasting voor Duitse niet-fiscale groepsentiteiten, hoewel we tot 31 december 2021 geen uitgestelde belastingvorderingen hebben opgenomen met betrekking tot dergelijke voorwaartse verliescompensatie voor International Financial Reporting Standards, of IFRS, rapportagedoeleinden. belastingvorderingen worden alleen opgenomen voor niet-gebruikte fiscale verliezen voor zover het waarschijnlijk is dat er fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verliezen kunnen worden verrekend. Over het algemeen vervallen netto-exploitatieverlies of NOL-overdrachten in Duitsland niet. Bovendien kunnen, volgens de huidige Duitse belastingwetten, bepaalde substantiële wijzigingen in het eigendom en de activiteiten van de Vennootschap het bedrag aan NOL-overdrachten dat jaarlijks kan worden gebruikt om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren, verder beperken.

Voor de Duitse fiscale eenheid hebben we fiscale verliezen geleden tot en met 31 december 2020. Hoewel we latente belastingvorderingen erkenden op een meerderheid van de Duitse voorwaartse verliescompensatie in 2020 die volledig werden benut in 2021, zijn deze echter onderhevig aan ter beoordeling en eventuele aanpassing door de Duitse belastingdienst.

Daarnaast hebben we Amerikaanse federale en staats NOL-overdrachten vanwege onze dochterondernemingen in de Verenigde Staten, die mogelijk onderhevig zijn aan gebruiksbeperkingen na een verandering van eigendom.

We kunnen mogelijk geen gebruik maken van een materieel deel van onze historische of huidige NOL’s of kredieten in Duitsland die voortvloeien uit onze Duitse fiscale eenheid of niet-fiscale groepsentiteiten in Duitsland of de Verenigde Staten totdat deze definitief zijn beoordeeld door de belastingdienst of wanneer de verjaringstermijn is verstreken. Bovendien zijn de regels met betrekking tot de timing van de erkenning van opbrengsten en kosten voor belastingdoeleinden in verband met verschillende transacties in veel opzichten complex en onzeker, en, indien betwist, kan onze erkenning onderworpen worden aan een herziene beoordeling. Als een dergelijke uitdaging aanhoudt, kunnen onze NOL’s aanzienlijk worden verlaagd of kunnen we worden vastgesteld als een materiële belastingbetaler in contanten voor een of meer jaren, wat een negatief effect kan hebben op onze activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.

Bovendien is ons vermogen om onze NOL’s of kredieten te gebruiken afhankelijk van het behalen van winstgevendheid en het genereren van belastbaar inkomen. Belastbaar inkomen dat de NOL’s overschrijdt, zal worden onderworpen aan belasting die resulteert in belastingverplichtingen. Zoals hierboven beschreven, hebben we sinds onze oprichting elk jaar aanzienlijke nettoverliezen opgelopen, behalve in 2018 en 2021 en verwachten we dat we in de toekomst aanzienlijke verliezen kunnen lijden voor sommige van de groepsentiteiten. Ons vermogen om gebruik te maken van onze NOL of kredietoverdrachten in de Verenigde Staten en voor sommige Duitse groepsentiteiten is onzeker.

Op grond van de Duitse belastingwetgeving zijn wij verplicht om een ​​percentage van de loonbelasting en sociale premies op personeelskosten in te houden als contractdienstverleners worden beschouwd als onze interne werknemers en deze inhoudingen af ​​te dragen aan de Duitse belastingdienst en socialezekerheidsinstellingen. Te late betalingen kunnen ons leiden tot boetes en kosten.

Volgens de Duitse belasting- en socialezekerheidswetten zijn we verplicht om een ​​percentage van betalingen die we aan derden doen als vergoeding voor de geleverde diensten in te houden, in het geval dat deze worden beschouwd als loonbetalingen, en deze inhoudingen af ​​te dragen aan de Duitse belastingautoriteiten en socialezekerheidsinstellingen. Als resultaat van een interne beoordeling hebben we ontdekt dat met name in de meest recente jaren, waar een aanzienlijk aantal dienstverleners is ingeschakeld om onderzoek, ontwikkeling, productie en algemene leveringsmogelijkheden van ons COVID-19-vaccin te garanderen, wij en bepaalde van onze dochterondernemingen hebben niet ingehouden, bepaalde loonbelastingen en socialezekerheidsbijdragen te rapporteren en af ​​te dragen in verband met de contractdienstverleners, waarbij sommigen zijn ingeschakeld op een manier die vergelijkbaar is met interne werknemers zoals vereist in te houden op grond van de Duitse belasting- en socialezekerheidswetten, en niet de vereiste opnamen hebben gemaakt in onze en hun financiële administratie met betrekking tot dergelijke loonheffingen en premies sociale verzekeringen. Wij hebben de Belastingdienst op de hoogte gesteld van deze mogelijke betalingsachterstanden. Op de datum van dit rapport zijn er geen administratieve overtredingen of strafrechtelijke procedures geopend.

Het is niet mogelijk om na het indienen van aangiften teruggaaf van deze loonbelasting of sociale premies te vragen bij de Duitse belastingdienst of socialezekerheidsinstellingen. In Duitsland zijn werkgevers secundair aansprakelijk voor loonbelasting.Bovendien moet btw op facturen die worden ontvangen door contractdienstverleners, die als interne werknemers worden beschouwd, als niet-aftrekbaar worden beschouwd en aan de Duitse belastingdienst worden terugbetaald. Er is een mogelijkheid om de teruggevorderde btw aan de Duitse Belastingdienst terug te vorderen van de dienstverlener. Per 31 december 2021 is het merendeel van deze bedragen teruggestort. Het is echter mogelijk dat de desbetreffende voorbelastingvorderingen op de

22


contractdienstverleners kunnen in sommige gevallen niet afdwingbaar zijn als gevolg van het niet meer bestaan ​​van een contractdienstverlener, het verstrijken van de tijd of andere feiten die de tenuitvoerlegging van dergelijke vorderingen in de weg staan.

We kunnen aanzienlijke aanvullende financiering nodig hebben om onze doelen te bereiken, en als we dit kapitaal niet tegen acceptabele voorwaarden verkrijgen, of helemaal niet, kunnen we ons ertoe dwingen onze productontwikkelingsprogramma’s, commercialiseringsinspanningen of andere operaties uit te stellen, te beperken, te verminderen of te beëindigen.

Op 31 december 2021 hadden we geldmiddelen en kasequivalenten van € 1.692,7 miljoen. Onze bedrijfsplannen kunnen veranderen als gevolg van vele factoren die ons momenteel niet bekend zijn, en het kan zijn dat we eerder dan gepland aanvullende fondsen moeten zoeken, via publieke of private equity of schuldfinanciering, overheidsfinanciering of andere financiering door derden, verkoop van activa, marketing en distributieregelingen, andere samenwerkingsverbanden en licentieregelingen, of een combinatie van deze benaderingen. We kunnen extra kapitaal nodig hebben om de goedkeuring van de regelgevende instanties te verkrijgen voor en om toekomstige productkandidaten te commercialiseren. Zelfs als we van mening zijn dat we voldoende middelen hebben voor onze huidige of toekomstige bedrijfsplannen, kunnen we extra kapitaal zoeken als de marktomstandigheden gunstig zijn of als we specifieke strategische overwegingen hebben. Onze uitgaven zullen variëren op basis van nieuwe en lopende ontwikkeling en bedrijfsactiviteiten. Vanwege de grote onzekerheid over de tijdsduur en activiteiten die gepaard gaan met het ontdekken en ontwikkelen van onze productkandidaten, kunnen we de werkelijke fondsen die we nodig hebben voor ontwikkelings-, marketing- en commercialiseringsactiviteiten niet inschatten.

Onze toekomstige financieringsbehoeften, zowel op korte als op lange termijn, zullen afhangen van vele factoren, waaronder, maar niet beperkt tot:

• de start, voortgang, timing, kosten en resultaten van preklinische of niet-klinische onderzoeken en klinische proeven voor onze productkandidaten;

• het bedrag en de timing van inkomsten en bijbehorende kosten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin;• de resultaten van onderzoek en onze andere platformactiviteiten;

• de klinische ontwikkelingsplannen die we opstellen voor onze productkandidaten;

• de voorwaarden van eventuele overeenkomsten met onze huidige of toekomstige medewerkers, en het behalen van eventuele mijlpaalbetalingen onder dergelijke overeenkomsten die aan ons of onze medewerkers moeten worden betaald;

• de voorwaarden van alle andere strategische transacties, inclusief met betrekking tot eventuele acquisities, die we aangaan;

• het aantal en de kenmerken van productkandidaten die we ontwikkelen of in licentie geven;

• het resultaat, de timing en de kosten van het voldoen aan de door de FDA, het EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties vastgestelde regelgevende vereisten;

• de kosten van het indienen, vervolgen, verkrijgen, handhaven, beschermen, verdedigen en afdwingen van onze octrooiclaims en andere intellectuele eigendomsrechten, met inbegrip van procedures wegens inbreuk op octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten, verduistering en andere schendingen die door derden tegen ons zijn ingesteld met betrekking tot onze productkandidaten of acties door ons die de octrooi- of intellectuele eigendomsrechten van anderen aanvechten;

• het effect van concurrerende technologische en marktontwikkelingen, inclusief andere producten die kunnen concurreren met een of meer van onze productkandidaten;

• de kosten en timing van voltooiing en verdere uitbreiding van productieactiviteiten op klinische en commerciële schaal die voldoende zijn om al onze huidige en toekomstige programma’s te ondersteunen; en

• de kosten voor het opzetten van verkoop-, marketing- en distributiemogelijkheden voor alle productkandidaten waarvoor we marketinggoedkeuring en vergoeding kunnen krijgen in regio’s waar we ervoor kiezen om onze producten zelf op de markt te brengen.

Tot op heden hebben we onze activiteiten voornamelijk gefinancierd door de verkoop van aandelen, inkomsten uit samenwerkingen en inkomsten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin, en we kunnen er niet zeker van zijn dat aanvullende financiering beschikbaar zal zijn tegen gunstige voorwaarden, of helemaal niet. We genereren momenteel productverkoop of royalty-inkomsten om onze activiteiten te financieren, maar mocht dit in de toekomst veranderen, verwachten we onze toekomstige cashbehoeften te financieren door een combinatie van productverkoop, openbare of private equity-aanbiedingen, schuldfinancieringen, samenwerkingen, licentieovereenkomsten, en andere marketing- of distributieregelingen. Alle fondsenwervende inspanningen kunnen ons management afleiden van hun dagelijkse activiteiten, wat een negatief effect kan hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren. In aanvulling,

23


Negatieve klinische onderzoeksgegevens of tegenvallers, of waargenomen tegenslagen, in onze programma’s of met betrekking tot onze technologie kunnen ons vermogen om aanvullende financiering tegen gunstige voorwaarden aan te trekken, of helemaal niet, aantasten. Bovendien kunnen de voorwaarden van enige financiering een nadelige invloed hebben op het bezit of de rechten van onze aandeelhouders, en de uitgifte van aanvullende effecten, hetzij aandelen of schuld, door ons, of de mogelijkheid van een dergelijke uitgifte, kan ertoe leiden dat de marktprijs van onze aandelen daalt. afwijzen. Als we extra fondsen werven via openbare of private equity-aanbiedingen, kunnen de voorwaarden van deze effecten liquidatie of andere voorkeuren omvatten die een negatieve invloed kunnen hebben op de rechten van onze aandeelhouders.

Verder, in de mate dat we extra kapitaal aantrekken door de verkoop van ADS’s, gewone aandelen of effecten die converteerbaar of omwisselbaar zijn in gewone aandelen, zullen de aandelenbelangen verwateren. We zijn drie kredietfaciliteiten aangegaan met een totale trekkingscapaciteit van € 23,0 miljoen die allemaal zijn opgenomen op 31 december 2021 en voor alle waarvan de eerste geplande terugbetalingen hebben plaatsgevonden. Na afloop van de verslagperiode zijn wij op 25 februari 2022 overeengekomen om twee van de kredietfaciliteiten ten bedrage van €19,5 miljoen. Als we extra kapitaal aantrekken door middel van schuldfinanciering, zouden we onderworpen zijn aan vaste betalingsverplichtingen en kunnen we onderworpen zijn aan zekerheden in onze activa en convenanten die ons vermogen om specifieke acties te ondernemen beperken of beperken, zoals het aangaan van extra schulden, het doen van kapitaaluitgaven of het declareren van dividenden. Als we extra kapitaal aantrekken via marketing- en distributieovereenkomsten, verkoop van activa, samenwerkingen of licentieovereenkomsten met derden, moeten we mogelijk bepaalde waardevolle rechten op onze productkandidaten, technologieën, toekomstige inkomstenstromen of onderzoeksprogramma’s afstaan. We kunnen ook worden verplicht om medewerkers te zoeken voor een of meer van onze huidige of toekomstige productkandidaten in een eerder stadium dan anders wenselijk zou zijn of afstand te doen van onze rechten op productkandidaten of intellectueel eigendom dat we anders zouden willen ontwikkelen of commercialiseren. Als we niet in staat zijn om voldoende extra kapitaal aan te trekken, op het juiste moment, tegen gunstige voorwaarden of helemaal niet, moeten we de ontwikkeling of commercialisering van een of meer van onze producten of kandidaat-producten mogelijk aanzienlijk vertragen, terugschroeven of stopzetten. , of een of meer van onze andere onderzoeks- en ontwikkelingsinitiatieven. Elk van de bovenstaande gebeurtenissen kan onze activiteiten, vooruitzichten, financiële toestand en bedrijfsresultaten aanzienlijk schaden, de prijs van de ADS’en doen dalen en een negatieve invloed hebben op ons vermogen om activiteiten te financieren.

We zullen ons bedrijf moeten blijven ontwikkelen en uitbreiden, en we kunnen moeilijkheden ondervinden bij het beheren van deze ontwikkeling en uitbreiding, wat onze activiteiten zou kunnen verstoren.

Om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding te beheren, moeten we doorgaan met het implementeren en verbeteren van onze management-, operationele, juridische, compliance- en financiële systemen, onze faciliteiten uitbreiden en extra gekwalificeerd personeel blijven aanwerven en opleiden. Bovendien moet ons management mogelijk een onevenredig groot deel van zijn aandacht afleiden van zijn dagelijkse activiteiten en een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan het beheer van deze ontwikkelingsactiviteiten.

Als groeiend biotechnologiebedrijf streven we actief naar medicijnklassen, platforms en productkandidaten in veel therapeutische gebieden en voor een breed scala aan ziekten. Het succesvol ontwikkelen van producten voor, en het volledig begrijpen van de regelgevings- en productieroutes naar al deze therapeutische gebieden en ziektetoestanden, vereist een aanzienlijke diepgang van talent, middelen en bedrijfsprocessen om gelijktijdige uitvoering op meerdere gebieden mogelijk te maken. Vanwege onze beperkte middelen zijn we mogelijk niet in staat om deze gelijktijdige uitvoering en de uitbreiding van onze activiteiten effectief te beheren of extra gekwalificeerd personeel aan te werven en op te leiden. Dit kan leiden tot zwakke punten in onze infrastructuur, aanleiding geven tot operationele fouten, tekortkomingen in de naleving van wet- of regelgeving, verlies van zakelijke kansen, verlies van werknemers en verminderde productiviteit bij de overblijvende werknemers. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te verhogen, kan worden verminderd en het is mogelijk dat we onze bedrijfsstrategie niet effectief kunnen implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te verhogen, kan worden verminderd en het is mogelijk dat we onze bedrijfsstrategie niet effectief kunnen implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren.

We hebben hogere kosten gemaakt als gevolg van het opereren als een beursgenoteerd bedrijf, en ons management heeft veel tijd moeten besteden aan nieuwe compliance-initiatieven. We zijn onderworpen aan financiële rapportage en andere vereisten waarvoor onze boekhoudkundige en andere managementsystemen en middelen mogelijk niet adequaat zijn voorbereid. Het kan zijn dat we niet voldoen aan de regels die van toepassing zijn op openbare bedrijven, waaronder sectie 404 van de Sarbanes-Oxley Act van 2002, wat kan leiden tot sancties of andere sancties die het bedrijf schaden.

Als beursgenoteerd bedrijf maken we aanzienlijke juridische, boekhoudkundige en andere kosten. De federale effectenwetten, waaronder de Sarbanes-Oxley Act van 2002, of de Sarbanes-Oxley Act, en de regels die vervolgens door de SEC en de Nasdaq Stock Market LLC, of ​​Nasdaq, zijn geïmplementeerd, hebben verschillende vereisten opgelegd aan openbare bedrijven, waaronder

24


vereisten om jaarlijkse en gebeurtenisgestuurde rapporten in te dienen met betrekking tot onze zakelijke en financiële toestand, en om effectieve openbaarmakings- en financiële controles en corporate governance-praktijken vast te stellen en te handhaven. Ons management en ander personeel moet een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan deze compliance-initiatieven. Bovendien leiden deze regels en voorschriften tot aanzienlijke juridische en financiële nalevingskosten en hebben sommige activiteiten tijdrovend en kostbaar gemaakt. We zijn mogelijk niet in staat om betrouwbare financiële overzichten op te stellen of deze financiële overzichten als onderdeel van een periodiek rapport tijdig bij de SEC in te dienen of te voldoen aan de Nasdaq-noteringvereisten. Daarnaast kunnen we fouten maken in onze financiële overzichten die ons ertoe kunnen verplichten onze financiële overzichten aan te passen.

Op grond van Sectie 404 van de Sarbanes-Oxley Act, of Sectie 404, zijn we verplicht om een ​​rapport te verstrekken van ons management over onze interne controle over financiële rapportage, inclusief het attestrapport over interne controle over financiële rapportage uitgegeven door onze onafhankelijke geregistreerde openbare boekhouding firma. Om te blijven voldoen aan Sectie 404, documenteren en evalueren we onze interne controle over financiële rapportage, wat zowel kostbaar als uitdagend is. In dit opzicht moesten we interne middelen blijven inzetten, externe consultants inschakelen en een gedetailleerd werkplan aannemen om de toereikendheid van de interne controle over financiële rapportage te beoordelen en te documenteren. We zullen doorgaan met het implementeren van stappen om de controleprocessen waar nodig te verbeteren, door middel van testen valideren dat de controles werken zoals gedocumenteerd, en implementeren van een continu rapportage- en verbeteringsproces voor interne controle over financiële rapportage. Ondanks onze inspanningen bestaat het risico dat noch wij, noch ons onafhankelijk geregistreerde openbare accountantskantoor in de toekomst binnen de voorgeschreven termijn kunnen concluderen dat onze interne controle over financiële verslaggeving effectief is, zoals vereist door artikel 404. Dit zou kunnen resulteren in een negatieve reactie op de financiële markten als gevolg van een verlies van vertrouwen in de betrouwbaarheid van onze jaarrekening.

De Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, of de Dodd-Frank Act, bevat belangrijke bepalingen inzake corporate governance en beloningen van bestuurders die de SEC verplichten aanvullende regels en voorschriften vast te stellen op deze gebieden, zoals “say on pay” en proxy-toegang . Aandeelhoudersactivisme, het huidige politieke klimaat en het huidige hoge niveau van overheidsingrijpen en hervorming van de regelgeving kunnen leiden tot substantiële nieuwe regelgeving en openbaarmakingsverplichtingen, die kunnen leiden tot extra nalevingskosten en een impact hebben op de manier waarop we ons bedrijf runnen op een manier die we niet kunnen momenteel anticiperen. Ons management en ander personeel moet een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan deze compliance-initiatieven.

In het verleden hebben we een materiële zwakte vastgesteld in onze interne controle over financiële verslaggeving en kunnen we in de toekomst aanvullende materiële zwakheden identificeren die ertoe kunnen leiden dat wij niet aan onze rapportageverplichtingen voldoen of die leiden tot materiële afwijkingen in onze financiële overzichten. Als we in de toekomst materiële zwakheden vaststellen en er niet in slagen om dergelijke materiële zwakheden te verhelpen, zijn we mogelijk niet in staat onze financiële resultaten nauwkeurig te rapporteren of fraude te voorkomen.

Ons management is verantwoordelijk voor het instellen en handhaven van interne controle over financiële rapportage, controles op openbaarmaking en naleving van de andere vereisten van de Sarbanes-Oxley Act en de regels die zijn uitgevaardigd door de SEC daaronder. Interne controle over financiële verslaggeving is een proces dat is ontworpen om redelijke zekerheid te verschaffen over de betrouwbaarheid van financiële verslaggeving en het opstellen van financiële overzichten in overeenstemming met internationale standaarden voor financiële verslaggeving. Een materiële zwakte wordt gedefinieerd als een tekortkoming, of een combinatie van tekortkomingen, in de interne beheersing van de financiële verslaggeving, zodanig dat er een redelijke kans is dat een materiële afwijking in de jaarrekening of tussentijdse financiële overzichten van een onderneming niet wordt voorkomen of ontdekt door de interne controles op tijd.

Voorafgaand aan onze beursgang opereerden we als een particuliere onderneming die niet verplicht was te voldoen aan de verplichtingen van een beursgenoteerde onderneming met betrekking tot interne controle over financiële verslaglegging. We werkten van oudsher met beperkt boekhoudpersoneel en andere middelen om onze interne controle over financiële verslaggeving aan te pakken.Wij en onze accountants hebben in 2019 een materiële zwakte vastgesteld die een materiële zwakte vormde in onze interne controle over financiële rapportage, zowel qua opzet als werking. Per 31 december 2021 is deze materiële zwakte volledig verholpen, zoals geverifieerd door onze externe auditors.

Als we in de toekomst materiële zwakheden identificeren en niet in staat zijn om dergelijke materiële zwakheden met succes te verhelpen of met succes toezicht te houden op en te vertrouwen op externe adviseurs met expertise in deze aangelegenheden om ons te helpen bij het opstellen van onze financiële overzichten, kan onze financiële overzichten materiële afwijkingen bevatten die, wanneer dit in de toekomst wordt ontdekt, kan dit ertoe leiden dat we niet voldoen aan onze toekomstige rapportageverplichtingen en dat de prijs van de ADS’s daalt.

25


We hebben verschillende internationale handelsverplichtingen, waaronder berekening van de douanewaarde, classificatie van douanetariefnummers en andere gerelateerde zekerhedenvereisten. Laattijdige betalingen aan de douane kunnen ons leiden tot boetes en vergoedingen.

Ons toeleveringsketen-, productie- en distributienetwerk over de hele wereld zorgt voor een toenemende complexiteit in douane- en buitenlandse handelsprocessen. De eisen aan interne controlesystemen nemen toe en moeten gelijktijdig worden ontwikkeld. Het risicomanagementsysteem voor douane en buitenlandse handel, dat we continu verbeteren, bepaalt welke stakeholders, goederen en vervoermiddelen in welke mate onderzocht moeten worden. Deze risico’s omvatten het potentieel voor niet-naleving van de berekening van de douanewaarde, de classificatie van douanetariefnummers, handelsbeperkingen, veiligheidsvoorschriften en het potentiële falen om de internationale handel te vergemakkelijken.

We zijn en zullen waarschijnlijk onderworpen blijven aan verschillende audits die van tijd tot tijd plaatsvinden, waaronder douane- en mogelijke toekomstige buitenlandse handelsaudits.

Als resultaat van een interne review ontdekten we dat met name in de meest recente jaren, waar een aanzienlijke toename van zendingen plaatsvond, internationale handelsverplichtingen zoals een correcte berekening van de douanewaarde van onze en bepaalde van onze dochterondernemingen niet correct zijn toegepast en we de vereiste aantekeningen in onze financiële boeken en administratie hebben gemaakt met betrekking tot dergelijke douanerechten. Wij hebben de douane op de hoogte gesteld van deze mogelijke te late betalingen. Op de datum van dit rapport zijn er geen administratieve overtredingen of strafrechtelijke procedures geopend. De kosten zijn gedeeltelijk onderhevig aan vergoeding op grond van onze samenwerkingsovereenkomst met Pfizer.

Als ‘buitenlandse particuliere emittent’ zijn we vrijgesteld van een aantal regels onder de Amerikaanse effectenwetten, evenals de Nasdaq-regels, en mogen we minder informatie indienen bij de SEC dan Amerikaanse bedrijven. Dit kan de informatie die beschikbaar is voor houders van de ADS’en beperken en kan onze gewone aandelen en de ADS’en minder aantrekkelijk maken voor beleggers.

We zijn een “buitenlandse particuliere emittent”, zoals gedefinieerd in de regels en voorschriften van de SEC, en bijgevolg zijn we niet onderworpen aan alle openbaarmakingsvereisten die van toepassing zijn op bedrijven die in de Verenigde Staten zijn opgericht. We zijn bijvoorbeeld vrijgesteld van bepaalde regels op grond van de Amerikaanse Securities Exchange Act van 1934, zoals gewijzigd, of de Exchange Act, die openbaarmakingsverplichtingen en procedurele vereisten regelt met betrekking tot het vragen om volmachten, toestemmingen of autorisaties die van toepassing zijn op een effect dat is geregistreerd onder de Uitwisselingswet. Bovendien zijn onze functionarissen en directeuren vrijgesteld van de bepalingen inzake rapportage en “short-swing” winstterugwinning van artikel 16 van de Exchange Act en gerelateerde regels met betrekking tot hun aankopen en verkopen van onze effecten. Bovendien, we zijn niet verplicht om periodieke rapporten en financiële overzichten zo vaak of zo snel bij de SEC in te dienen als Amerikaanse beursgenoteerde bedrijven. Dienovereenkomstig is er mogelijk minder openbaar beschikbare informatie over ons bedrijf dan voor Amerikaanse openbare bedrijven.

Als buitenlandse particuliere uitgever dienen we binnen vier maanden na het einde van elk fiscaal jaar eindigend op 31 december een jaarverslag in op formulier 20-F en rapporteren we op formulier 6-K met betrekking tot bepaalde materiële gebeurtenissen onmiddellijk nadat we deze gebeurtenissen publiekelijk hebben aangekondigd. Daarnaast vertrouwen we op een bepaling in Nasdaq’s Handboek voor beursgenoteerde bedrijven die ons in staat stelt om het Duitse vennootschapsrecht en het Europese recht dat van toepassing is op Europese beursvennootschappen in het algemeen, de Duitse beursvennootschapswet ( Aktiengesetz ), de Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad te volgen. van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (SE), of de SE-verordening, en de Duitse wet betreffende de uitvoering van Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (ZO) (Wet ter uitvoering van Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (SE) SE-Ausführungsgesetz-SEAG ), in het bijzonder met betrekking tot bepaalde aspecten van corporate governance. Dit stelt ons in staat om bepaalde corporate governance-praktijken te volgen die in belangrijke opzichten verschillen van de corporate governance-vereisten die van toepassing zijn op Amerikaanse bedrijven die aan Nasdaq zijn genoteerd.

We zijn bijvoorbeeld vrijgesteld van regelgeving van Nasdaq die vereist dat een beursgenoteerd Amerikaans bedrijf:

• een meerderheid van de raad van bestuur uit onafhankelijke bestuurders hebben;

• eisen van niet-leidinggevende bestuurders dat zij regelmatig bijeenkomen zonder dat het leidinggevend personeel aanwezig is;

• een gedragscode aannemen en eventuele ontheffingen van de code voor bestuurders of leidinggevende functionarissen die bepaalde specifieke punten moeten behandelen, onmiddellijk bekendmaken;

• een onafhankelijke remuneratiecommissie hebben;• een onafhankelijke nominatiecommissie hebben;

26


• volmachten vragen en volmachtverklaringen verstrekken voor alle aandeelhoudersvergaderingen;

• transacties met verbonden partijen beoordelen; en

• goedkeuring van aandeelhouders vragen voor de implementatie van bepaalde aandelencompensatieplannen en uitgiften van gewone aandelen.

Als buitenlandse particuliere emittent is het ons toegestaan ​​de praktijk van het thuisland te volgen in plaats van de bovenstaande vereisten. We blijven daarom de Duitse corporate governance-praktijken volgen in plaats van de corporate governance-vereisten van Nasdaq in bepaalde opzichten. We volgen met name de Duitse corporate governance-praktijken in verband met de verspreiding van jaarverslagen en tussentijdse verslagen aan aandeelhouders, de toepassing van onze gedragscode op onze Raad van Commissarissen, openbaarmaking van beloningen voor bestuurders, verzoeken om volmacht in verband met aandeelhoudersvergaderingen en het verkrijgen van aandeelhouders goedkeuring in verband met de totstandkoming van, of materiële wijziging van, bepaalde op aandelen gebaseerde beloningsplannen.

In overeenstemming met onze Nasdaq-notering is ons auditcomité verplicht om te voldoen aan de bepalingen van Sectie 301 van de Sarbanes-Oxley Act en Rule 10A-3 van de Exchange Act, die beide ook van toepassing zijn op Amerikaanse bedrijven die genoteerd zijn aan Nasdaq. Aangezien we een buitenlandse particuliere emittent zijn, is ons auditcomité echter niet onderworpen aan aanvullende vereisten van Nasdaq die van toepassing zijn op beursgenoteerde Amerikaanse bedrijven, waaronder een bevestigende vaststelling dat alle leden van het auditcomité “onafhankelijk” zijn en strengere criteria hanteren dan die welke van toepassing zijn aan ons als buitenlandse particuliere emittent.

Vanwege de bovenstaande vrijstellingen voor buitenlandse particuliere emittenten, zullen onze aandeelhouders niet dezelfde bescherming of informatie krijgen die algemeen beschikbaar is voor beleggers die aandelen houden in openbare bedrijven die in de Verenigde Staten zijn georganiseerd. kan een minder actieve handelsmarkt zijn voor de ADS’en.

We worden geconfronteerd met risico’s die verband houden met catastrofale wereldwijde gebeurtenissen, waaronder natuurrampen, politieke crises of epidemieën en pandemieën op het gebied van de volksgezondheid, zoals COVID-19, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze activiteiten.

Ons bedrijf kan nadelig worden beïnvloed door de gevolgen van catastrofale wereldwijde gebeurtenissen, waaronder natuurrampen zoals een aardbeving, brand, orkaan, tornado, overstroming of aanzienlijke stroomuitval; volksgezondheidscrises zoals de COVID-19-pandemie; politieke crises, zoals terroristische aanslagen, oorlog en andere politieke instabiliteit, met inbegrip van de aanhoudende geopolitieke spanningen in verband met de acties van Rusland in Oekraïne, resulterende sancties die zijn opgelegd door de Verenigde Staten en andere landen en vergeldingsacties die door Rusland zijn genomen als reactie op dergelijke sancties; of andere catastrofale gebeurtenissen.

Met name de COVID-19-pandemie kan in de toekomst een negatieve invloed hebben op onze activiteiten en kan ook van invloed zijn op ons vermogen om patiënten in te schrijven voor klinische onderzoeken en klinische onderzoeken te voltooien binnen de tijdlijnen die we momenteel verwachten. Sommige van onze programma’s hebben vertraging opgelopen in het klinische ontwikkelingsproces als gevolg van de COVID-19-pandemie. Daarnaast hebben we onze zakelijke praktijken aangepast als reactie op de verspreiding van COVID-19, waaronder het beperken van reizen van werknemers, het ontwikkelen van sociale afstandsplannen voor werknemers en het annuleren van fysieke deelname aan vergaderingen, evenementen en conferenties. Deze gedeeltelijke verstoring, zelfs tijdelijk, kan ernstige gevolgen hebben voor onze activiteiten en de algehele bedrijfsvoering door de voortgang van onze klinische onderzoeken en preklinische onderzoeken te vertragen. Onze activiteiten, inclusief onderzoek en productie,Onze leveranciers, licentiegevers of medewerkers kunnen ook worden verstoord door omstandigheden die verband houden met COVID-19 of andere pandemieën en epidemieën, wat mogelijk kan leiden tot verstoring van onze toeleveringsketen, klinische onderzoeken, partnerschappen of activiteiten. Als onze leveranciers, licentiegevers, contractonderzoeksorganisaties of CRO’s of medewerkers om welke reden dan ook niet aan hun verplichtingen jegens ons kunnen of kunnen voldoen, kan dit nadelige gevolgen hebben voor ons bedrijf. Onze klanten kunnen ook worden verstoord door omstandigheden die verband houden met COVID-19 of andere epidemieën, mogelijk door het uitstellen van aankoopbeslissingen of het vertragen van onderzoeksprogramma’s.

Hoewel we inkomsten hebben gegenereerd uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin, blijft er onzekerheid over andere mogelijke effecten van COVID-19 op ons bedrijf. Als er bijvoorbeeld een nieuwe variant van COVID-19 opduikt waarvoor bestaande vaccins, waaronder ons COVID-19-vaccin, niet effectief zijn, kunnen infecties nog wijdverspreider worden of resulteren in een economische neergang die de vraag naar onze producten en diensten of onze vermogen om kapitaal aan te trekken, wat een wezenlijk nadelig effect zou kunnen hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.

27


Onze verzekeringspolissen zijn duur en beschermen ons slechts tegen bepaalde bedrijfsrisico’s, waardoor we blootstaan ​​aan aanzienlijke onverzekerde verplichtingen.

We hebben geen verzekering voor alle risicocategorieën die ons bedrijf kan tegenkomen en verzekeringsdekking wordt steeds duurder. We weten niet of we in staat zullen zijn om bestaande verzekeringen met voldoende dekkingsniveaus te behouden, en eventuele aansprakelijkheidsverzekeringen die we in de toekomst afsluiten, zijn mogelijk niet voldoende om ons te vergoeden voor eventuele kosten of verliezen die we lijden. We hebben momenteel verzekeringsdekking voor verliezen met betrekking tot materiële schade en een onderbreking van onze ontwikkelings-, productie- of commercialiseringsinspanningen. Met de verlening van de eerste marketinggoedkeuringen voor ons COVID-19-vaccin hebben we aanvullende verzekeringsdekking verkregen voor verliezen met betrekking tot transport en opslag van ons COVID-19-vaccin en productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik ervan, en de dekking of dekkingslimieten van onze verzekeringspolissen zijn mogelijk niet toereikend. Als onze verliezen onze verzekeringsdekking overschrijden, zou onze financiële toestand nadelig worden beïnvloed. In het geval van besmetting of letsel kunnen we aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen overschrijden. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken. we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen te boven gaan. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken. we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen te boven gaan. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken.

Bovendien heeft het opereren als een naamloze vennootschap het voor ons duurder gemaakt om een ​​bestuurdersaansprakelijkheidsverzekering af te sluiten. Als gevolg hiervan kan het voor ons moeilijker zijn om gekwalificeerde personen aan te trekken en te behouden om zitting te nemen in onze Raad van Commissarissen, onze Raad van Bestuur of onze bestuurscommissies.

Risico’s met betrekking tot ons bedrijfOns bedrijf is afhankelijk van de succesvolle ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering van productkandidaten op basis van onze technologieplatforms. Als wij en onze medewerkers niet in staat zijn om goedkeuring te verkrijgen voor onze kandidaat-producten voor de behandeling van patiënten voor hun beoogde indicaties en deze effectief op de markt te brengen, zou ons bedrijf aanzienlijk worden geschaad.

Zelfs als we de nodige preklinische studies en klinische proeven voltooien, is het proces voor het op de markt brengen van goedkeuring duur, tijdrovend en onzeker, en het kan zijn dat we geen goedkeuringen kunnen krijgen voor de commercialisering van productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. Alle productkandidaten die we kunnen ontwikkelen en de activiteiten die verband houden met de ontwikkeling en commercialisering ervan, inclusief ontwerp, testen, fabricage, archivering, etikettering, opslag, goedkeuring, reclame, promotie, verkoop en distributie, zijn onderworpen aan uitgebreide regelgeving door de FDA en door vergelijkbare wereldwijde gezondheidsautoriteiten. Om de vereiste wettelijke goedkeuringen te verkrijgen om een ​​van onze productkandidaten op de markt te brengen, moeten wij en onze medewerkers door middel van uitgebreide preklinische studies en klinische proeven aantonen dat onze producten veilig en effectief zijn, ook in de doelgroepen. Succesvolle afronding van klinische onderzoeken is een voorwaarde voor het indienen van een aanvraag voor een vergunning voor biologische geneesmiddelen, of BLA, of een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel, of NDA, bij de FDA, een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen of MAA bij de EMA, en vergelijkbare marketingaanvragen bij vergelijkbare wereldwijde regelgevende instanties, voor elke productkandidaat en, bijgevolg, de uiteindelijke goedkeuring en commerciële marketing van alle productkandidaten.

Het niet verkrijgen van marketinggoedkeuring voor een kandidaat-product zal ons beletten het kandidaat-product in een bepaald rechtsgebied te commercialiseren. Hoewel ons COVID-19-vaccin in bepaalde landen toestemming of goedkeuring heeft gekregen voor gebruik in noodgevallen, is het mogelijk dat het geen brede wettelijke goedkeuring krijgt en dat geen van onze andere productkandidaten, of enige productkandidaten die we in de toekomst proberen te ontwikkelen, ooit goedkeuring van de regelgevende instantie zal krijgen. We hebben beperkte ervaring met het indienen en ondersteunen van de aanvragen die nodig zijn om marketinggoedkeuringen te verkrijgen en moeten mogelijk vertrouwen op externe CRO’s, regelgevende adviseurs of medewerkers om ons bij dit proces te helpen. Hoewel we verwachten BLA’s in te dienen voor onze op mRNA gebaseerde productkandidaten in de Verenigde Staten en in de Europese Unie, mRNA-therapieën zijn geclassificeerd als geneesmiddelen voor gentherapie, en andere rechtsgebieden kunnen onze op mRNA gebaseerde productkandidaten beschouwen als nieuwe geneesmiddelen, niet als biologische of gentherapiegeneesmiddelen, en vereisen verschillende marketingtoepassingen. Het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties vereist de indiening van uitgebreide preklinische en klinische gegevens en ondersteunende informatie bij de verschillende regelgevende instanties voor elke therapeutische indicatie om de veiligheid en werkzaamheid van het kandidaat-product vast te stellen. Het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties vereist ook de indiening van informatie over het productieproces van het product en inspectie van de productiefaciliteiten door de relevante regelgevende instantie. Alle kandidaat-producten die we ontwikkelen, zijn mogelijk niet effectief, zijn mogelijk slechts matig effectief of kunnen ongewenste of onbedoelde bijwerkingen blijken te hebben,Het proces voor het verkrijgen van goedkeuringen voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie en elders, is duur, kan vele jaren duren als aanvullende klinische onderzoeken nodig zijn, als goedkeuring al wordt verkregen, en kan aanzienlijk variëren op basis van een aantal factoren, waaronder het type, de complexiteit en de nieuwheid van de betrokken productkandidaten. Veranderingen in

28


marketinggoedkeuringsbeleid en zorgstandaarden tijdens de ontwikkelingsperiode, wijzigingen in of de vaststelling van aanvullende statuten of voorschriften, of wijzigingen in de beoordeling van de regelgevende instanties voor elke ingediende productaanvraag kunnen vertragingen veroorzaken bij de goedkeuring of afwijzing van een aanvraag. De FDA, EMA en vergelijkbare regelgevende instanties in andere landen hebben een aanzienlijke beoordelingsvrijheid bij het goedkeuringsproces en kunnen een aanvraag weigeren of besluiten dat de gegevens onvoldoende zijn voor goedkeuring en aanvullende preklinische, klinische of andere onderzoeken vereisen. Bovendien kunnen verschillende interpretaties van de gegevens die zijn verkregen uit preklinische en klinische tests de goedkeuring van een productkandidaat vertragen, beperken of verhinderen. Elke marketinggoedkeuring die we uiteindelijk verkrijgen, kan beperkt zijn of onderhevig zijn aan beperkingen of verplichtingen na goedkeuring die het goedgekeurde product niet commercieel levensvatbaar maken. Extra vertragingen of niet-goedkeuring kunnen het gevolg zijn als een FDA-panel van deskundigen, een raadgevend comité genoemd, of een andere regelgevende instantie niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring aanbeveelt. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces. of een andere regelgevende instantie adviseert niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces. of een andere regelgevende instantie adviseert niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces.

Regelgevende instanties kunnen ook een kandidaat-product goedkeuren voor minder of meer beperkte indicaties of patiëntenpopulaties dan gevraagd of kunnen goedkeuring verlenen onder voorbehoud van de uitvoering van postmarketingonderzoeken. Bovendien is het mogelijk dat regelgevende instanties de etiketteringsclaims die nodig of wenselijk zijn voor de succesvolle commercialisering van onze productkandidaten, niet goedkeuren.

De FDA, EMA en andere regelgevende instanties beoordelen de sectie Kwaliteit of Chemie, Productie en Controle, of CMC, van regelgevende deponeringen. Alle aspecten die door regelgevende instanties als onbevredigend worden bevonden, kunnen leiden tot vertragingen in klinische proeven en commercialisering. Bovendien voeren de regelgevende instanties doorgaans inspecties voorafgaand aan de goedkeuring uit op het moment van een BLA, MAA of vergelijkbare indiening. Eventuele bevindingen door regelgevende instanties en het niet voldoen aan de vereisten kunnen leiden tot vertraging bij de goedkeuring en het niet op de markt brengen van de potentiële mRNA-productkandidaat.

Als we vertragingen ondervinden bij het verkrijgen, of als we er niet in slagen om goedkeuring te verkrijgen van kandidaat-producten die we ontwikkelen, zullen de commerciële vooruitzichten voor die kandidaat-producten worden geschaad en zal ons vermogen om inkomsten te genereren aanzienlijk worden geschaad. Bovendien, zelfs als we succesvol zijn in het verkrijgen van marketinggoedkeuring voor productkandidaten, omdat onze preklinische studies en klinische proeven niet zijn ontworpen met specifieke commercialiseringsoverwegingen, zouden de commerciële vooruitzichten voor die productkandidaten kunnen worden geschaad, en ons vermogen om inkomsten te genereren zou kunnen worden materieel gehandicapt.

De ontwikkeling van mRNA-geneesmiddelen heeft aanzienlijke klinische ontwikkelings- en regelgevende risico’s als gevolg van beperkte regelgevende ervaring met mRNA-immunotherapieën.

Voor zover wij weten, zijn er, behalve ons COVID-19-vaccin en MRNA-1273, tot op heden geen mRNA-immunotherapieën goedgekeurd of ontvangen door de FDA, de EMA of een andere vergelijkbare regelgevende instantie. Succesvolle ontdekking en ontwikkeling van op mRNA gebaseerde (en andere) immunotherapieën door ons of onze medewerkers is hoogst onzeker en hangt af van tal van factoren, waarvan vele buiten onze of hun controle. Onze productkandidaten die veelbelovend lijken in de vroege ontwikkelingsfasen, kunnen om vele redenen geen vooruitgang boeken, vertragingen oplopen in de kliniek of klinische wachtlijsten, of de markt niet bereiken, waaronder:• ontdekkingsinspanningen die gericht zijn op het identificeren van mogelijke immunotherapieën zijn mogelijk niet succesvol;• uit niet-klinische of preklinische onderzoeksresultaten kan blijken dat kandidaat-producten minder effectief zijn dan gewenst of schadelijke of problematische bijwerkingen hebben;• resultaten van klinische proeven kunnen aantonen dat de kandidaat-producten minder effectief zijn dan verwacht, waaronder het niet halen van een of meer eindpunten of onaanvaardbare bijwerkingen of toxiciteiten hebben;• fabricage- of distributiefouten of onvoldoende levering van GMP-materiaal voor klinische proeven, of hogere kosten dan verwacht, kunnen klinische proeven vertragen of vertragen, of onze productkandidaten commercieel onaantrekkelijk maken;• onze verbeteringen in de productieprocessen zijn mogelijk niet voldoende om te voldoen aan de klinische of commerciële vraag van onze productkandidaten of de wettelijke vereisten voor klinische proeven;• wijzigingen die we aanbrengen om onze productie, testen of formulering van GMP-materialen te optimaliseren, kunnen van invloed zijn op de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van onze productkandidaten;• prijs- of terugbetalingsproblemen of andere factoren kunnen klinische proeven vertragen of immunotherapie oneconomisch of niet-concurrerend met andere therapieën maken;29


• het niet tijdig vorderen van onze programma’s of het niet ontvangen van de benodigde wettelijke goedkeuringen, of een vertraging bij het ontvangen van dergelijke goedkeuringen, onder andere vanwege het traag of niet voltooien van de inschrijving voor klinische onderzoeken, terugtrekking door proefdeelnemers uit onderzoeken, het niet behalen van onderzoekseindpunten, aanvullende tijdvereisten voor gegevensanalyse, problemen met gegevensintegriteit, BLA, MAA of de gelijkwaardige toepassing, discussies met de FDA of de EMA, een regelgevend verzoek om aanvullende niet-klinische of klinische gegevens, of veiligheidsformulering of fabricageproblemen kunnen leiden tot onze onvermogen om voldoende financiering te verkrijgen; en• de eigendomsrechten, producten en technologieën van onze concurrenten kunnen voorkomen dat onze immunotherapieën op de markt worden gebracht.

Momenteel wordt mRNA door de FDA als een gentherapieproduct beschouwd. In tegenstelling tot bepaalde gentherapieën die het cel-DNA onomkeerbaar veranderen en bepaalde bijwerkingen kunnen veroorzaken, zijn op mRNA gebaseerde medicijnen ontworpen om het cel-DNA niet onomkeerbaar te veranderen. Bijwerkingen waargenomen bij andere gentherapieën kunnen echter een negatieve invloed hebben op de perceptie van immuuntherapieën, ondanks de verschillen in mechanisme. Bovendien is het regelgevingstraject in de Verenigde Staten en mogelijk andere jurisdicties voor goedkeuring onzeker. Momenteel is ons COVID-19-vaccin niet geclassificeerd als gentherapie. De route voor een geïndividualiseerde therapie, zoals onze iNeST-mRNA-gebaseerde immunotherapie waarbij elke patiënt een andere combinatie van mRNA’s krijgt, blijft bijzonder onzeker. Het aantal en de opzet van de klinische en preklinische onderzoeken die nodig zijn voor de goedkeuring van dit soort geneesmiddelen zijn niet vastgesteld, kunnen verschillen van de onderzoeken die nodig zijn voor gentherapieproducten of therapieën die niet geïndividualiseerd zijn of waarvoor mogelijk veiligheidstests nodig zijn, zoals gentherapieproducten. Bovendien varieert de tijd die nodig is om klinische proeven te voltooien en een aanvraag voor marketinggoedkeuring in te dienen door een regelgevende instantie aanzienlijk van het ene farmaceutisch product tot het andere en kan moeilijk te voorspellen zijn.

Onze productkandidaten werken mogelijk niet zoals bedoeld, kunnen ongewenste bijwerkingen veroorzaken of kunnen andere eigenschappen hebben die hun wettelijke goedkeuring zouden kunnen vertragen of verhinderen, het commerciële profiel van een goedgekeurd label zouden kunnen beperken of, indien van toepassing, aanzienlijke negatieve gevolgen kunnen hebben na goedkeuring op de markt.

Zoals met de meeste biologische producten, kan het gebruik van onze productkandidaten gepaard gaan met bijwerkingen of bijwerkingen die in ernst kunnen variëren van lichte reacties tot overlijden en in frequentie van zeldzaam tot veel voorkomend. De kans op bijwerkingen is vooral acuut in de oncologische setting, waar patiënten mogelijk een vergevorderde ziekte hebben, een gestoorde orgaanfunctie, een aangetast immuunsysteem en andere systemen en mogelijk tal van andere therapieën krijgen. Ongewenste bijwerkingen of onaanvaardbare toxiciteiten veroorzaakt door onze productkandidaten kunnen ertoe leiden dat wij of regelgevende instanties klinische proeven onderbreken, vertragen of stopzetten en kunnen leiden tot een restrictiever label of de vertraging of weigering van wettelijke goedkeuring door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties autoriteiten.

Als zich onaanvaardbare bijwerkingen voordoen bij de ontwikkeling van onze productkandidaten, kunnen wij, de FDA, bevoegde autoriteiten van EU-lidstaten, ethische commissies, de institutionele beoordelingsraden of IRB’s, bij de instellingen waarin onze onderzoeken worden uitgevoerd, of de Data Safety Monitoring Board, of DSMB, zou onze klinische proeven kunnen opschorten of beëindigen. De FDA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen ons ook bevelen om klinische proeven te staken of de goedkeuring van onze productkandidaten voor een of alle gerichte indicaties te weigeren. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen kunnen ook van invloed zijn op de werving van patiënten of het vermogen van ingeschreven patiënten om een ​​van onze klinische onderzoeken te voltooien of kunnen leiden tot mogelijke claims voor productaansprakelijkheid. Bovendien worden deze bijwerkingen mogelijk niet op de juiste manier herkend of beheerd door het behandelend medisch personeel. We verwachten dat we medisch personeel moeten opleiden dat onze productkandidaten gebruikt om de bijwerkingenprofielen voor onze klinische onderzoeken en bij elke commercialisering van een van onze productkandidaten te begrijpen. Onvoldoende training in het herkennen of beheersen van de mogelijke bijwerkingen van onze productkandidaten kan leiden tot letsel of overlijden van de patiënt. Elk van deze gebeurtenissen kan aanzienlijke schade toebrengen aan ons bedrijf, onze financiële toestand en onze vooruitzichten.

Het bewaken van de veiligheid van patiënten die onze productkandidaten ontvangen, is een uitdaging, wat een negatief effect zou kunnen hebben op ons vermogen om wettelijke goedkeuring te verkrijgen en onze productkandidaten op de markt te brengen.

In onze lopende en geplande klinische onderzoeken hebben we contracten gesloten, en zullen we naar verwachting blijven contracteren, met academische medische centra en ziekenhuizen die ervaring hebben met de beoordeling en het beheer van toxiciteiten die optreden tijdens klinische onderzoeken. Desalniettemin kunnen deze centra en ziekenhuizen moeite hebben met het observeren van patiënten en het behandelen van toxiciteiten, wat een grotere uitdaging kan zijn vanwege personeelswisselingen, onervarenheid, ploegenwisselingen, dekking van het huispersoneel of gerelateerde problemen. Bovendien blijft de COVID-19-pandemie een impact hebben op ons vermogen om de veiligheid van proeven te bewaken, bijvoorbeeld met betrekking tot personeelstekorten (dwz als gevolg van het oplopen van COVID-19 en/of het wereldwijde tekort aan zorgprofessionals), herplaatsing van personeel om COVID-19-patiënten te behandelen, beperkte toegang tot klinische sites, enz.

30


autoriteit die een of meer van onze klinische onderzoeken uitstelt, opschort of beëindigt en de goedkeuring van de regelgevende instanties in gevaar zou kunnen brengen. We verwachten ook dat de centra die onze productkandidaten gebruiken, indien goedgekeurd op commerciële basis, vergelijkbare problemen zouden kunnen hebben bij het beheersen van ongewenste voorvallen. Geneesmiddelen die in centra worden gebruikt om nadelige bijwerkingen van onze kandidaat-producten te helpen beheersen, kunnen de bijwerkingen mogelijk niet adequaat beheersen en kunnen een nadelige invloed hebben op de werkzaamheid van de behandeling. Het gebruik van deze geneesmiddelen kan toenemen met nieuwe artsen en centra die onze productkandidaten toedienen.

Bovendien, zelfs als we met succes een van onze productkandidaten naar en door klinische proeven brengen, zullen dergelijke onderzoeken waarschijnlijk slechts een beperkt aantal patiënten omvatten en een beperkte duur van blootstelling aan onze productkandidaten. Als gevolg hiervan kunnen we er niet zeker van zijn dat nadelige effecten van onze kandidaat-producten niet worden ontdekt wanneer een aanzienlijk groter aantal patiënten wordt blootgesteld aan het kandidaat-product. Verder is het mogelijk dat klinische onderzoeken niet voldoende zijn om de effecten en veiligheidsconsequenties te bepalen van het nemen van onze productkandidaten over een periode van meerdere jaren.

Als een van onze kandidaat-producten wordt goedgekeurd voor het op de markt brengen en wij of anderen later ongewenste bijwerkingen vaststellen die door dergelijke producten worden veroorzaakt, kan dit een aantal potentieel significante negatieve gevolgen hebben, waaronder:

• regelgevende instanties kunnen hun goedkeuring van het product intrekken;

• we moeten mogelijk een product terugroepen of de manier wijzigen waarop een dergelijk product aan patiënten wordt toegediend;

• er kunnen aanvullende beperkingen worden opgelegd aan het op de markt brengen van het specifieke product of de fabricageprocessen voor het product of een onderdeel daarvan;

• regelgevende instanties kunnen de toevoeging van etiketteringsverklaringen eisen, zoals een ‘black box’-waarschuwing of een contra-indicatie;

• het kan zijn dat we een risicobeoordelings- en risicobeperkingsstrategie, of REMS, moeten implementeren of een medicatiehandleiding moeten opstellen waarin de risico’s van dergelijke bijwerkingen worden uiteengezet voor distributie aan patiënten;

• we kunnen worden aangeklaagd en aansprakelijk gesteld voor schade die wordt toegebracht aan patiënten;• het product kan minder concurrerend worden, en

• onze reputatie kan eronder lijden.

Elk van de voorgaande gebeurtenissen kan ons ervan weerhouden marktacceptatie van het specifieke kandidaat-product te bereiken of te behouden, indien goedgekeurd, en resulteren in het verlies van aanzienlijke inkomsten voor ons, wat een wezenlijke en nadelige invloed zou hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten. Bovendien, als een of meer van onze productkandidaten of onze immunotherapie-aanpak in het algemeen onveilig blijken te zijn, kunnen onze technologieplatforms en pijplijn worden beïnvloed, wat een materieel en nadelig effect zou hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten .

Preklinische ontwikkeling is onzeker. Onze preklinische programma’s kunnen vertraging oplopen of kunnen nooit doorgaan naar klinische proeven, wat een negatief effect zou hebben op ons vermogen om wettelijke goedkeuringen te verkrijgen of deze programma’s tijdig of helemaal niet te commercialiseren en een nadelig effect zou hebben op onze activiteiten.

Een groot deel van onze pijplijn is in preklinische ontwikkeling en deze programma’s kunnen vertraging oplopen of niet doorgaan naar de kliniek. Voordat we klinische proeven voor productkandidaten kunnen starten, moeten we uitgebreide preklinische onderzoeken voltooien, waaronder IND-toelatende toxicologische tests voor goede laboratoriumpraktijken, die onze geplande Investigational New Drug-toepassingen, of IND’s, in de Verenigde Staten of vergelijkbare toepassingen in andere rechtsgebieden ondersteunen. We moeten ook uitgebreide werkzaamheden aan CMC-activiteiten voltooien (inclusief het verzamelen van gegevens over opbrengst, zuiverheid en stabiliteit) om te worden opgenomen in de IND-aanvraag. CMC-activiteiten voor een nieuwe categorie geneesmiddelen zoals mRNA-therapieën vereisen uitgebreide productieprocessen en analytische ontwikkeling, die onzeker en langdurig zijn. Bijvoorbeeld, batchfouten zijn opgetreden terwijl we onze productie opschalen en kunnen in de toekomst voorkomen. Bovendien hebben we in het verleden, en kunnen we in de toekomst, problemen hebben met het identificeren van geschikte buffers en opslagomstandigheden om voldoende houdbaarheid van batches van onze preklinische of klinische productkandidaten mogelijk te maken. Als we nieuwe batches van onze productkandidaten moeten produceren vanwege onvoldoende houdbaarheid, kan dit de start of voltooiing van preklinische of klinische proeven met dergelijke productkandidaten vertragen. We kunnen bijvoorbeeld niet zeker zijn van de tijdige voltooiing of uitkomst van onze preklinische tests en onderzoeken en kunnen niet voorspellen of de FDA of andere regelgevende instanties de resultaten van onze preklinische tests of onze voorgestelde klinische programma’s zullen accepteren of dat de uitkomst van onze preklinische tests , studies en CMC-activiteiten zullen uiteindelijk de verdere ontwikkeling van onze programma’s ondersteunen. Als gevolg hiervan kunnen we er niet zeker van zijn dat we IND’s of soortgelijke aanvragen voor onze preklinische programma’s kunnen indienen op de tijdlijnen die we verwachten, of helemaal niet, en we kunnen er niet zeker van zijn dat indiening van IND’s of soortgelijke aanvragen zal resulteren in de FDA of andere regelgevende instanties die klinische proeven toestaan.

31


Klinische ontwikkeling omvat een langdurig en duur proces met een onzekere uitkomst, en vertragingen kunnen optreden om verschillende redenen buiten onze controle. Klinische proeven van onze productkandidaten kunnen vertraging oplopen, bepaalde programma’s kunnen nooit doorgaan in de kliniek of kunnen duurder zijn om uit te voeren dan we verwachten, en we kunnen moeite hebben om patiënten te rekruteren om deel te nemen aan klinische onderzoeken, die elk van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf financieren en een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf.

Klinische tests zijn duur en complex en kunnen vele jaren in beslag nemen. De uitkomst is inherent onzeker. Het is mogelijk dat we klinische proeven voor onze productkandidaten niet kunnen starten, vertragingen kunnen oplopen of moeten stoppen. Wij en onze medewerkers kunnen ook tal van onvoorziene gebeurtenissen meemaken tijdens of als gevolg van klinische onderzoeken die wij of onze medewerkers uitvoeren die ons of onze medewerkers zouden kunnen vertragen of verhinderen om onze productkandidaten met succes te ontwikkelen, waaronder:

• de FDA, andere regelgevende instanties, IRB’s of ethische commissies mogen ons of onze onderzoekers om een ​​aantal redenen niet machtigen om een ​​klinische proef te starten of een klinische proef uit te voeren op een prospectieve onderzoekslocatie, waaronder bezorgdheid over de veiligheid en aspecten van het ontwerp van de klinische proef ;

• we kunnen vertraging oplopen bij het bereiken of niet bereiken van overeenstemming over gunstige voorwaarden met potentiële proeflocaties en potentiële CRO’s, waarvan de voorwaarden onderwerp kunnen zijn van uitgebreide onderhandelingen en aanzienlijk kunnen verschillen tussen verschillende CRO’s en proeflocaties;

• we hebben in het verleden onze productieprocessen geoptimaliseerd en kunnen in de toekomst onze productieprocessen optimaliseren, onder meer door veranderingen in de schaal en de productielocatie, wat kan leiden tot aanvullende onderzoeken (inclusief overbruggings- en bio-equivalentieonderzoeken) of mogelijk significante wijzigingen in onze klinische proefopzet , die extra kosten en tijd vergen, en als gevolg daarvan leiden tot een vertraging in de plannen voor de voortgang van een of meer productkandidaten;

• de resultaten van onze preklinische studies en onze vroege klinische studies zijn mogelijk geen voorspelling van het succes van latere klinische studies, en tussentijdse resultaten van een klinische studie voorspellen niet noodzakelijkerwijs de uiteindelijke resultaten;

• we zijn mogelijk niet in staat klinische eindpunten vast te stellen die toepasselijke regelgevende instanties als klinisch zinvol zouden beschouwen;

• in een poging om de productkenmerken te optimaliseren, hebben we in het verleden wijzigingen aangebracht in onze productkandidaten en kunnen we dit blijven doen nadat we zijn begonnen met klinische proeven met een geneesmiddel, waardoor we mogelijk eerdere stadia van klinische tests moeten herhalen of tests in een later stadium moeten uitstellen van het medicijn;

• klinische onderzoeken van kandidaat-producten kunnen de veiligheid of werkzaamheid niet aantonen, of kunnen negatieve of niet-overtuigende resultaten opleveren, en we kunnen besluiten, of regelgevers kunnen ons verplichten, aanvullende niet-klinische onderzoeken of klinische onderzoeken uit te voeren, of we kunnen besluiten om het product stop te zetten ontwikkelingsprogramma’s;

• verschillen in onderzoeksopzet tussen klinische onderzoeken in een vroeg stadium en klinische onderzoeken in een later stadium kunnen het moeilijk maken om de resultaten van eerdere klinische onderzoeken naar latere klinische onderzoeken te extrapoleren;

• preklinische en klinische gegevens zijn vaak vatbaar voor uiteenlopende interpretaties en analyses, en veel kandidaat-producten waarvan wordt aangenomen dat ze naar tevredenheid hebben gepresteerd in preklinische onderzoeken en klinische proeven hebben niettemin geen goedkeuring gekregen voor het op de markt brengen;

• onze productkandidaten kunnen ongewenste bijwerkingen of andere onverwachte kenmerken hebben. Een of meer van dergelijke effecten of gebeurtenissen kunnen ertoe leiden dat regelgevers een klinische stopzetting opleggen aan de toepasselijke studie, of ons of onze onderzoekers, IRB’s of ethische commissies ertoe brengen om de studie van dat kandidaat-product of een ander van onze productkandidaten op te schorten of te beëindigen waar een klinische proef aan de gang kan zijn;

• het aantal proefdeelnemers dat nodig is voor klinische proeven van kandidaat-producten kan groter zijn dan we verwachten, identificatie van proefdeelnemers voor dergelijke proeven kan beperkt zijn, deelname aan deze klinische proeven kan langzamer zijn dan we verwachten vanwege waargenomen nadelige effecten, beperkt patiëntenpopulaties, competitieve onderzoeken, de COVID-19-pandemie of andere redenen, of deelnemers kunnen zich terugtrekken uit klinische onderzoeken of niet terugkeren voor follow-up na de behandeling in een hoger tempo dan we verwachten;

• ondanks robuust sponsortoezicht, kunnen onze externe contractanten niet of niet tijdig voldoen aan de wettelijke vereisten of hun contractuele verplichtingen jegens ons nakomen, of kunnen zij afwijken van het klinische onderzoeksprotocol of zich terugtrekken uit de proef, wat kan vereisen dat we nieuwe klinische proeflocaties toevoegen;

32


• regelgevers kunnen ervoor kiezen om een ​​klinische bewaring op te leggen, of wij, onze onderzoekers, IRB’s of ethische commissies kunnen ervoor kiezen om klinisch onderzoek of klinische proeven om verschillende redenen op te schorten of te beëindigen, waaronder niet-naleving van wettelijke vereisten of de bevinding dat de deelnemers worden blootgesteld aan een onaanvaardbare baten-risicoverhouding;

• met betrekking tot in het bijzonder vaccinonderzoeken voor infectieziekten, moeten we wachten op een bepaald infectieniveau in de placebo-arm om de bescherming die het vaccin biedt te beoordelen, en we kunnen de mate van blootstelling of infectie niet controleren, wat de timing onzeker kan maken;

• de kosten van preklinische of niet-klinische tests en studies en klinische proeven van kandidaat-producten kunnen hoger zijn dan we verwachten;

• de levering of kwaliteit van onze kandidaat-producten of andere materialen die nodig zijn om klinische proeven uit te voeren, kan onvoldoende of ontoereikend zijn;

• bezorgdheid over de veiligheid of werkzaamheid met betrekking tot onze productkandidaten kan het gevolg zijn van zorgen die voortkomen uit niet-klinische of klinische testen van andere therapieën die gericht zijn op een vergelijkbare ziektetoestand of andere therapieën, zoals gentherapie, die als vergelijkbaar met de onze worden beschouwd; en

• de FDA of andere regelgevende instanties kunnen van ons eisen dat we aanvullende gegevens indienen, zoals toxicologische onderzoeken op lange termijn, of andere vereisten opleggen voordat we een klinische proef mogen starten.

We kunnen ook vertraging oplopen als een klinische proef wordt opgeschort of beëindigd door ons, de FDA of andere regelgevende instanties, ethische commissies of de IRB’s van de instellingen waarin dergelijke proeven worden uitgevoerd, of als een dergelijke proef wordt aanbevolen voor opschorting of beëindiging door de DSMB. We kunnen in de toekomst vertraging oplopen bij het verkrijgen van toestemming van de FDA of andere regelgevers om klinische proeven te starten, onder meer door het opleggen van een klinische bewaring om opmerkingen van dergelijke regelgevers over ons klinische proefontwerp of andere elementen van onze klinische proeven. Een schorsing of beëindiging kan worden opgelegd vanwege een aantal factoren, waaronder het niet uitvoeren van de klinische proef in overeenstemming met de wettelijke vereisten of onze klinische protocollen, inspectie van de klinische proefactiviteiten of de proeflocatie door de FDA of andere regelgevende instanties resulterend in het opleggen van een klinische bewaring, onvoorziene veiligheidsproblemen of nadelige bijwerkingen; het niet aantonen van een voordeel, of een adequate baten-risicoverhouding, van het gebruik van een kandidaat-product; het niet vaststellen of bereiken van klinisch betekenisvolle onderzoekseindpunten; veranderingen in overheidsvoorschriften of administratieve maatregelen; of gebrek aan voldoende financiering om de klinische proef voort te zetten. Veel van de factoren die een vertraging in het begin of de voltooiing van klinische onderzoeken veroorzaken of ertoe leiden, kunnen uiteindelijk ook leiden tot weigering van wettelijke goedkeuring van onze productkandidaten. We kunnen ook vertraging oplopen als artsen onopgeloste ethische problemen tegenkomen die verband houden met het inschrijven van patiënten voor klinische onderzoeken met onze productkandidaten in plaats van het voorschrijven van bestaande behandelingen met vastgestelde veiligheids- en werkzaamheidsprofielen. We moeten ook uitgebreid werken aan CMC-activiteiten die uitgebreide fabricageprocessen en analytische ontwikkeling vereisen, die onzeker en langdurig zijn.

We verwachten dat het nieuwe karakter van onze productkandidaten voor verdere uitdagingen zal zorgen bij het verkrijgen van wettelijke goedkeuring. De FDA en regelgevende instanties in andere rechtsgebieden hebben bijvoorbeeld beperkte ervaring met de commerciële ontwikkeling van verschillende van onze technologieën. De FDA kan een adviescomité eisen om te beraadslagen over de geschiktheid van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens ter ondersteuning van de licentieverlening. Het advies van het Adviescomité, hoewel niet bindend, kan een aanzienlijke invloed hebben op ons vermogen om licentiestatus van de kandidaat-producten te verkrijgen op basis van de voltooide klinische onderzoeken, aangezien de FDA zich vaak houdt aan de aanbevelingen van het Adviescomité. Dienovereenkomstig kan het wettelijke goedkeuringstraject voor onze productkandidaten onzeker, complex, duur en langdurig zijn, en kan goedkeuring niet zeker zijn.

Bovendien hebben de FDA en andere regelgevende instanties aangegeven dat we, alvorens te beginnen met klinische proeven in een later stadium voor onze op mRNA gebaseerde productkandidaten, de testen moeten opschalen en verder verfijnen om de potentie van een bepaalde dosis van deze producten te meten en te voorspellen. kandidaten. Elke vertraging in de opschaling en verfijning van tests die aanvaardbaar zijn voor de FDA of andere regelgevende instanties, kan de start van toekomstige klinische proeven vertragen. Verder is het mogelijk dat de FDA of andere regelgevende instanties het niet eens zijn met ons ontwerp van klinische proeven en onze interpretatie van gegevens voor onze klinische proeven, of de vereisten voor goedkeuring wijzigen, zelfs nadat ze het ontwerp voor onze klinische proeven hebben beoordeeld en becommentarieerd.

Aanzienlijke aanvullende preklinische of niet-klinische tests en studies of vertragingen bij klinische proeven voor onze productkandidaten zouden onze concurrenten ook in staat kunnen stellen producten op de markt te brengen voordat wij dat doen, wat ons vermogen om onze productkandidaten met succes op de markt te brengen mogelijk in het gedrang brengt en ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten schaadt. Eventuele vertragingen in de ontwikkeling van onze productkandidaten kunnen ons bedrijf, onze financiële toestand en onze vooruitzichten aanzienlijk schaden.

33


Als wij of onze medewerkers moeilijkheden ondervinden bij het inschrijven van deelnemers voor onze klinische onderzoeken, kunnen onze klinische ontwikkelingsactiviteiten worden vertraagd of anderszins nadelig worden beïnvloed.

We zijn afhankelijk van de inschrijving van deelnemers aan onze klinische onderzoeken voor onze productkandidaten. In het verleden hebben onze medewerkers geconstateerd, en wij of onze medewerkers zullen in de toekomst mogelijk vinden, dat het moeilijk is om proefdeelnemers in te schrijven voor onze klinische onderzoeken, wat klinische onderzoeken van onze productkandidaten zou kunnen vertragen of voorkomen. De COVID-19-pandemie heeft voor extra uitdagingen gezorgd bij het inschrijven van patiënten voor veel van onze klinische onderzoeken. Het identificeren en kwalificeren van proefdeelnemers voor deelname aan klinische onderzoeken van onze productkandidaten is van cruciaal belang voor ons succes. De timing van onze klinische onderzoeken hangt af van de snelheid waarmee we proefdeelnemers kunnen werven om deel te nemen aan het testen van onze productkandidaten. Vertragingen bij de inschrijving kunnen leiden tot hogere kosten of kunnen de timing of het resultaat van de geplande klinische onderzoeken beïnvloeden, die de voltooiing van deze proeven zouden kunnen verhinderen en een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om de ontwikkeling van onze productkandidaten te bevorderen. Als proefdeelnemers niet willen deelnemen aan onze onderzoeken vanwege negatieve publiciteit over bijwerkingen in onze onderzoeken of andere onderzoeken met vergelijkbare producten, of die met betrekking tot een specifiek therapeutisch gebied, of om andere redenen, inclusief competitieve klinische onderzoeken voor vergelijkbare patiëntenpopulaties, de tijdlijn voor het werven van proefdeelnemers, het uitvoeren van onderzoeken en het verkrijgen van wettelijke goedkeuring van potentiële producten kan vertraging oplopen. Deze vertragingen kunnen leiden tot hogere kosten, vertragingen bij het bevorderen van onze productontwikkeling, vertragingen bij het testen van de effectiviteit van ons product of het beëindigen van de klinische onderzoeken.

Het is mogelijk dat we niet in staat zijn om een ​​voldoende aantal proefdeelnemers te identificeren, te werven en in te schrijven, of degenen met vereiste of gewenste kenmerken om diversiteit in een onderzoek te bereiken, om onze klinische onderzoeken tijdig af te ronden. De inschrijving van patiënten en proefpersonen wordt beïnvloed door factoren zoals:

• ernst van de onderzochte ziekte;• complexiteit en opzet van het onderzoeksprotocol;

• omvang van de patiëntenpopulatie;

• geschiktheidscriteria voor de betreffende studie;

• nabijheid en beschikbaarheid van klinische onderzoekslocaties voor potentiële proefdeelnemers;

• beschikbaarheid van concurrerende therapieën en klinische onderzoeken, ook tussen onze eigen klinische onderzoeken;

• inspanningen om tijdige inschrijving voor klinische proeven te vergemakkelijken;

• patiëntenverwijzingspraktijken van artsen;

• het adequaat kunnen monitoren van proefpersonen tijdens en na de behandeling;

• het vermogen om onderzoekers van klinische proeven te rekruteren met de juiste competenties en ervaring;

• de perceptie van clinici en deelnemers aan het onderzoek van de mogelijke voordelen en bijwerkingen van het kandidaat-product dat wordt onderzocht in relatie tot andere beschikbare therapieën, inclusief eventuele nieuwe geneesmiddelen of behandelingen die mogelijk zijn goedgekeurd voor de indicaties die we onderzoeken;

• ons vermogen om geïnformeerde toestemming van deelnemers te verkrijgen en te behouden;

• grote veranderingen in de goedkeuringsstatus van onderzoeksproducten van concurrenten tijdens de klinische proefperiode;• gevolgen van de wereldwijde pandemie van COVID-19; en

• het risico dat proefdeelnemers die deelnemen aan klinische proeven een klinische proef niet voltooien.

Bovendien kunnen onze klinische onderzoeken concurreren met andere klinische onderzoeken voor productkandidaten die zich in dezelfde therapeutische gebieden bevinden als onze productkandidaten, en deze concurrentie zal het aantal en de soorten onderzoeksdeelnemers die voor ons beschikbaar zijn verminderen, omdat sommige onderzoeksdeelnemers die mogelijk hebben gekozen voor om deel te nemen aan onze proeven, kan er in plaats daarvan voor kiezen om deel te nemen aan een proef die door een derde partij wordt uitgevoerd. Aangezien het aantal gekwalificeerde klinische onderzoekers beperkt is, verwachten we een aantal van onze klinische onderzoeken uit te voeren op dezelfde klinische onderzoekslocaties die sommige van onze concurrenten gebruiken, waardoor het aantal deelnemers aan het onderzoek dat beschikbaar is voor onze klinische onderzoeken bij dergelijke klinische onderzoeken zal afnemen. proef plaatsen. Bovendien, omdat onze productkandidaten in sommige gevallen een therapeutische noviteit vertegenwoordigen in tegenstelling tot meer traditionele methoden voor de behandeling en preventie van ziekten, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien potentiële proefdeelnemers en hun artsen kunnen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien potentiële proefdeelnemers en hun artsen kunnen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien

34


dergelijke nieuwe productkandidaten laten ontmoedigende resultaten of andere ongunstige veiligheidsindicaties zien, potentiële proefdeelnemers en hun artsen zijn mogelijk minder geneigd om proefdeelnemers in onze klinische onderzoeken in te schrijven.

In het bijzonder zijn bepaalde aandoeningen waarvoor we van plan zijn onze huidige productkandidaten te evalueren zeldzame ziekten met beperkte patiëntenpools waaruit we kunnen putten voor klinische proeven. De geschiktheidscriteria van onze klinische onderzoeken zullen de pool van beschikbare proefdeelnemers verder beperken. Bovendien kan het proces van het vinden en diagnosticeren van patiënten kostbaar zijn. Zoals hierboven besproken, wordt elk van de voorgaande risico’s verergerd door de COVID-19-pandemie die momenteel de wereldgemeenschap en de wereldeconomie treft.

Een verscheidenheid aan risico’s die gepaard gaan met het uitvoeren van onderzoek en klinische proeven in het buitenland en het internationaal op de markt brengen van onze productkandidaten, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf.

Klinische proeven met onze productkandidaten worden momenteel uitgevoerd in verschillende landen en we zijn van plan om onze productkandidaten, indien goedgekeurd, wereldwijd op de markt te brengen. Dienovereenkomstig zijn we onderworpen aan extra risico’s die verband houden met onze activiteiten in meerdere landen, waaronder:

• verschillende wettelijke vereisten in dergelijke landen;

• onverwachte wijzigingen in tarieven, handelsbelemmeringen, prijs- en deviezencontroles en andere wettelijke vereisten;

• toegenomen moeilijkheden bij het beheer van de logistiek en het transport van in Duitsland geproduceerde productkandidaten die zijn geproduceerd en verzonden en bij het verzenden van het kandidaatproduct naar de patiënt in het buitenland;

• import- en exportvereisten en -beperkingen;

• economische zwakte, inclusief inflatie, of politieke instabiliteit in bepaalde economieën en markten;

• naleving van belasting-, arbeids-, immigratie- en arbeidswetten voor werknemers die in het buitenland wonen of reizen;

• belastingen, waaronder inhouding van loonheffingen;

• valutaschommelingen, die kunnen leiden tot hogere bedrijfskosten en lagere inkomsten, en andere verplichtingen die voortvloeien uit zakendoen in een ander land;

• moeilijkheden bij het bemannen en beheren van operaties buiten Duitsland;

• onzekerheid over het personeelsbestand in landen waar arbeidsonrust vaker voorkomt;

• verschillende vergoedingsregelingen voor de betaler, overheidsbetalers of systemen voor zelfbetaling door de patiënt, en prijscontroles;

• mogelijke aansprakelijkheid onder de Amerikaanse Foreign Corrupt Practices Act van 1977 of vergelijkbare regelgeving in andere rechtsgebieden;

• uitdagingen bij het afdwingen van onze contractuele en intellectuele eigendomsrechten, vooral in die landen die intellectuele eigendomsrechten niet in dezelfde mate respecteren en beschermen als Duitsland en de Verenigde Staten;

• productietekorten als gevolg van gebeurtenissen die van invloed zijn op de aanvoer van grondstoffen of de productiecapaciteit in het buitenland, en

• bedrijfsonderbrekingen als gevolg van geopolitieke acties, waaronder oorlog en terrorisme, of epidemieën of pandemieën op het gebied van de volksgezondheid.

De mate waarin de COVID-19-pandemie onze activiteiten blijft beïnvloeden, inclusief onze klinische proefactiviteiten, zal afhangen van toekomstige ontwikkelingen, die zeer onzeker zijn en niet met vertrouwen kunnen worden voorspeld, inclusief de duur van de uitbraak, nieuwe informatie die kan verschijnen onder meer over de ernst van het coronavirus en de acties om het coronavirus in te dammen of de impact ervan te behandelen. In de toekomst kunnen soortgelijke gebeurtenissen van invloed zijn op ons vermogen om onze productkandidaten te produceren en op de markt te brengen.

Deze en andere risico’s die verband houden met onze internationale activiteiten en onze samenwerking met onze medewerkers kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op ons vermogen om winstgevende activiteiten te bereiken of te behouden.

35


Tussentijdse topline- en voorlopige gegevens van onderzoeken of proeven die we van tijd tot tijd aankondigen of publiceren, kunnen veranderen naarmate er meer gegevens beschikbaar komen en zijn onderworpen aan audit- en verificatieprocedures die kunnen leiden tot materiële wijzigingen in de definitieve gegevens.

Van tijd tot tijd kunnen we tussentijdse top-line of voorlopige gegevens van preklinische studies of klinische studies publiceren. Tussentijdse gegevens zijn onderhevig aan het risico dat een of meer van de uitkomsten wezenlijk veranderen naarmate er meer gegevens beschikbaar komen. We maken ook aannames, schattingen, berekeningen en conclusies als onderdeel van onze analyses van gegevens, en het is mogelijk dat we niet alle gegevens hebben ontvangen of de mogelijkheid hebben gehad om deze volledig te evalueren. Als gevolg hiervan kunnen de topline-resultaten die we rapporteren verschillen van toekomstige resultaten van dezelfde onderzoeken, of kunnen andere conclusies of overwegingen dergelijke resultaten kwalificeren, zodra aanvullende gegevens zijn ontvangen en volledig zijn geëvalueerd. Voorlopige of top-line gegevens blijven ook onderworpen aan audit- en verificatieprocedures die ertoe kunnen leiden dat de definitieve gegevens wezenlijk verschillen van de voorlopige gegevens die we eerder hebben gepubliceerd. Als gevolg hiervan moeten tussentijdse en voorlopige gegevens met de nodige voorzichtigheid worden bekeken totdat de definitieve gegevens beschikbaar zijn. Bovendien zijn tussentijdse gegevens van klinische onderzoeken die we kunnen voltooien onderhevig aan het risico dat een of meer van de klinische resultaten wezenlijk kunnen veranderen naarmate de inschrijving van patiënten voortduurt en er meer patiëntgegevens beschikbaar komen. Nadelige verschillen tussen voorlopige of tussentijdse gegevens en definitieve gegevens kunnen onze zakelijke vooruitzichten aanzienlijk schaden.

Verder is het mogelijk dat anderen, waaronder regelgevende instanties, onze veronderstellingen, schattingen, berekeningen, conclusies of analyses niet accepteren of ermee instemmen, of het belang van gegevens anders interpreteren of wegen, wat van invloed kan zijn op de waarde van het specifieke programma, de goedkeuring of commercialisering van de specifieke productkandidaat of product en ons bedrijf in het algemeen. Bovendien is de informatie die we ervoor kiezen om openbaar te maken met betrekking tot een bepaalde studie of klinische proef gebaseerd op wat doorgaans uitgebreide informatie is, en onze houders van effecten zijn het mogelijk niet eens met wat volgens ons de materiële of anderszins geschikte informatie is die in onze openbaarmaking moet worden opgenomen. Alle informatie die we besluiten niet openbaar te maken, kan uiteindelijk door onze effectenhouders of anderen als significant worden beschouwd met betrekking tot toekomstige beslissingen, conclusies, standpunten, activiteiten of anderszins met betrekking tot een bepaald kandidaat-product of ons bedrijf. Als de topline-gegevens die we rapporteren afwijken van de werkelijke resultaten, of als anderen, waaronder regelgevende instanties, het niet eens zijn met de bereikte conclusies, kan ons vermogen om goedkeuring te verkrijgen voor productkandidaten en deze op de markt te brengen worden geschaad, wat aanzienlijke schade kan toebrengen aan ons bedrijf vooruitzichten.

Resultaten van eerdere onderzoeken en proeven van onze productkandidaten zijn mogelijk niet voorspellend voor toekomstige proefresultaten.

Succes in preklinische studies en vroege klinische studies garandeert niet dat latere klinische studies succesvol zullen zijn. Een aantal bedrijven in de biotechnologische en farmaceutische industrie hebben aanzienlijke tegenslagen ondervonden bij klinische proeven, zelfs na positieve resultaten in eerdere preklinische onderzoeken of klinische proeven. Deze tegenvallers zijn onder andere veroorzaakt door preklinische bevindingen die zijn gedaan terwijl klinische onderzoeken aan de gang waren en veiligheids- of werkzaamheidswaarnemingen in klinische onderzoeken, waaronder eerder niet-gemelde bijwerkingen. Ondanks mogelijke veelbelovende resultaten in eerdere onderzoeken en proeven, kunnen we er niet zeker van zijn dat we niet met soortgelijke tegenslagen te maken zullen krijgen. Zelfs als onze klinische onderzoeken zijn voltooid, zijn de resultaten mogelijk niet voldoende om wettelijke goedkeuring voor onze productkandidaten te verkrijgen. In aanvulling, de resultaten van onze preklinische onderzoeken zijn mogelijk niet voorspellend voor de resultaten van resultaten in klinische onderzoeken bij mensen. Zo kunnen onze tumorspecifieke kandidaten voor kankerimmunotherapie en eventuele toekomstige productkandidaten bij patiënten andere chemische, biologische en farmacologische eigenschappen vertonen dan in laboratoriumonderzoeken of kunnen ze op onvoorziene of schadelijke manieren interageren met menselijke biologische systemen. Kandidaat-producten in latere stadia van klinische onderzoeken kunnen mogelijk niet de gewenste farmacologische eigenschappen of veiligheids- en werkzaamheidskenmerken vertonen, ondanks dat ze vooruitgang hebben geboekt in preklinische onderzoeken en initiële klinische onderzoeken. Zelfs als we klinische proeven kunnen starten en voltooien, zijn de resultaten mogelijk niet voldoende om wettelijke goedkeuring voor onze productkandidaten te verkrijgen.

Onze geplande klinische onderzoeken of die van onze medewerkers kunnen minder effectief zijn of kunnen significante bijwerkingen aan het licht brengen die niet zijn gezien in onze preklinische of niet-klinische onderzoeken en kunnen resulteren in een veiligheidsprofiel dat klinische onderzoeken zou kunnen vertragen of beëindigen, of de goedkeuring van de regelgevende instantie of markt zou kunnen vertragen of verhinderen acceptatie van een van onze productkandidaten.

Er is doorgaans een extreem hoog verloop voor productkandidaten in verschillende categorieën geneesmiddelen die klinische proeven ondergaan.

Deze productkandidaten vertonen mogelijk niet het gewenste veiligheids- en werkzaamheidsprofiel in latere stadia van klinische onderzoeken, ondanks dat ze vooruitgang hebben geboekt door niet-klinische onderzoeken en initiële klinische onderzoeken. Een aantal bedrijven in de biofarmaceutische industrie heeft aanzienlijke tegenslagen ondervonden in klinische onderzoeken in latere stadia vanwege een gebrek aan werkzaamheid of onaanvaardbare veiligheidsprofielen, ondanks veelbelovende resultaten in eerdere onderzoeken. De meeste productkandidaten die met klinische proeven beginnen, worden nooit goedgekeurd als producten en er kan geen garantie worden gegeven dat een van onze huidige of toekomstige klinische onderzoeken uiteindelijk succesvol zal zijn of de verdere klinische ontwikkeling van een van onze productkandidaten zal ondersteunen.

36


Sommige van onze productkandidaten worden ontwikkeld of zijn bedoeld om gelijktijdig te worden toegediend met andere ontwikkelingstherapieën of goedgekeurde geneesmiddelen. Zo wordt autogene cevumeran (BNT122) ontwikkeld om gelijktijdig met checkpointremmers te worden toegediend. Dergelijke combinaties kunnen bijkomende bijwerkingen hebben, die in toekomstige klinische onderzoeken moeilijk te voorspellen zijn.

Als significante bijwerkingen of andere bijwerkingen worden waargenomen in een van onze huidige of toekomstige klinische onderzoeken, kunnen we moeite hebben met het werven van proefdeelnemers voor een van onze klinische onderzoeken, kunnen proefdeelnemers zich terugtrekken uit onderzoeken, of kunnen wij worden verplicht om de onderzoeken te staken of onze ontwikkelingsinspanningen van een of meer productkandidaten samen. Wij, de FDA of andere regelgevende instanties, ethische commissies of een IRB kunnen te allen tijde klinische proeven met een kandidaat-product opschorten of beëindigen om verschillende redenen, waaronder de overtuiging dat deelnemers aan dergelijke onderzoeken worden blootgesteld tot onaanvaardbare gezondheidsrisico’s of nadelige bijwerkingen. Sommige potentiële therapieën die in de biotechnologische industrie zijn ontwikkeld en die aanvankelijk therapeutisch veelbelovend waren in proeven in een vroeg stadium, bleken later bijwerkingen te veroorzaken die hun verdere ontwikkeling verhinderden. Zelfs als de bijwerkingen het geneesmiddel niet beletten om goedkeuring voor het in de handel brengen te verkrijgen of te behouden, kan een ongunstige baten-risicoverhouding de marktacceptatie van het goedgekeurde product belemmeren vanwege de verdraagbaarheid ervan ten opzichte van andere therapieën. Elk van deze ontwikkelingen kan onze activiteiten, financiële toestand en vooruitzichten wezenlijk schaden.

Als we er niet in slagen om aanvullende productkandidaten te ontdekken, te ontwikkelen en op de markt te brengen die verder gaan dan onze huidige portefeuille, zou ons vermogen om onze activiteiten uit te breiden en onze strategische doelstellingen te bereiken, worden aangetast.

Hoewel een aanzienlijk deel van onze inspanningen gericht zal zijn op de klinische proeven en mogelijke goedkeuring van onze bestaande productkandidaten, is een belangrijk onderdeel van onze strategie het ontdekken, ontwikkelen en mogelijk op de markt brengen van aanvullende producten buiten onze huidige portfolio om verschillende aandoeningen en in een verscheidenheid aan van therapeutische gebieden. We zijn van plan dit te doen door te investeren in onze eigen inspanningen voor het ontdekken van geneesmiddelen en doelen, het verkennen van mogelijke samenwerkingen voor de ontwikkeling van nieuwe producten en het in licentie geven van technologieën. Het identificeren van nieuwe productkandidaten vereist aanzienlijke technische, financiële en personele middelen, ongeacht of er uiteindelijk productkandidaten worden geïdentificeerd. Zelfs als we productkandidaten identificeren die aanvankelijk veelbelovend lijken, is het mogelijk dat we dergelijke producten om vele redenen niet succesvol kunnen ontwikkelen en op de markt brengen, waaronder de volgende:• de gebruikte onderzoeksmethodologie is mogelijk niet succesvol in het identificeren van potentiële productkandidaten;• concurrenten kunnen alternatieven ontwikkelen die onze productkandidaten overbodig maken;• productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen niettemin worden gedekt door octrooien van derden of andere exclusieve rechten;• bij nader onderzoek kan worden aangetoond dat een kandidaat-product schadelijke bijwerkingen of andere kenmerken heeft die erop wijzen dat het onwaarschijnlijk is dat het effectief zal zijn of dat het anderszins niet voldoet aan de toepasselijke regelgevende criteria;• het kan zijn dat een kandidaat-product niet of niet in commerciële hoeveelheden tegen acceptabele kosten kan worden geproduceerd; en• een goedgekeurd product wordt mogelijk niet als veilig en effectief geaccepteerd door deelnemers aan de studie, de medische gemeenschap of derde betalers.

Als we er niet in slagen om aanvullende producten te identificeren en te ontwikkelen, kan ons groeipotentieel worden aangetast.

Ons toekomstige succes hangt af van ons vermogen om belangrijke medewerkers, consultants en adviseurs te behouden en om gekwalificeerd senior management en wetenschappelijk personeel aan te trekken, te behouden en te motiveren.

Ons vermogen om te concurreren in de zeer competitieve biotechnologische en farmaceutische industrie hangt af van ons vermogen om hooggekwalificeerd leidinggevend, wetenschappelijk en medisch personeel aan te trekken en te behouden. We zijn sterk afhankelijk van leden van onze management- en wetenschappelijke teams. Het is mogelijk dat we deze personen niet kunnen behouden vanwege de competitieve omgeving in de biotechnologie-industrie, evenals een huidig ​​wereldwijd tekort aan deze hooggekwalificeerde personen. Het verlies van de diensten van deze personen kan een negatieve invloed hebben op de verwezenlijking van onze onderzoeks-, ontwikkelings-, financierings- en commercialiseringsdoelstellingen. We zijn ons ook bewust van fysieke bedreigingen tegen bepaalde van deze mensen. Als reactie op deze bedreigingen hebben we persoonlijke bescherming voor dergelijke werknemers ingezet en onze beveiliging in het algemeen verhoogd.

Daarnaast vertrouwen we op consultants, contractanten en adviseurs, waaronder wetenschappelijke en klinische adviseurs, om ons te helpen bij het formuleren van onze strategie voor onderzoek en ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering. Onze adviseurs en

37


adviseurs kunnen in dienst zijn van andere werkgevers dan wij en kunnen verplichtingen hebben onder advies- of adviescontracten met andere entiteiten die hun beschikbaarheid voor ons kunnen beperken. Het verlies van de diensten van een of meer van onze huidige werknemers of adviseurs kan een belemmering vormen voor het behalen van onze doelstellingen op het gebied van onderzoek, ontwikkeling, goedkeuring door regelgevende instanties en commercialisering. Daarnaast hebben we ons personeelsbestand flexibel laten groeien door de inzet van aannemers en deeltijdwerkers. Het is mogelijk dat we de diensten van dergelijk personeel niet kunnen behouden, wat kan leiden tot vertragingen in de werking van ons bedrijf.Het aanwerven en behouden van andere gekwalificeerde medewerkers, consultants en adviseurs voor ons bedrijf, inclusief wetenschappelijk en technisch personeel, zal ook van cruciaal belang zijn voor ons succes. De concurrentie om geschoold personeel, onder meer op het gebied van mRNA-onderzoek, klinische ontwikkeling, klinische operaties, regelgevende zaken, beheer en productie van therapeutische gebieden, is hevig en het verloop kan hoog zijn. Het is mogelijk dat we niet in staat zijn personeel aan te trekken en te behouden tegen gunstige voorwaarden, gezien de concurrentie tussen talrijke farmaceutische en biotechnologische bedrijven en academische instellingen voor personen met vergelijkbare vaardigheden. Bovendien kunnen negatieve publiciteit, het niet slagen in preklinische studies of klinische proeven of aanvragen voor goedkeuring voor het in de handel brengen het moeilijker maken om gekwalificeerd personeel te werven en te behouden. Het onvermogen om te rekruteren,

Onze werknemers, hoofdonderzoekers en consultants kunnen zich schuldig maken aan wangedrag of andere ongepaste activiteiten, waaronder niet-naleving van wettelijke normen en vereisten en handel met voorkennis, die een nadelig effect kunnen hebben op de resultaten van onze activiteiten.

We zijn blootgesteld aan het risico van fraude of ander wangedrag door onze werknemers, hoofdonderzoekers en consultants, ondanks onze krachtige inspanningen om dergelijk wangedrag te voorkomen door toezicht van sponsors. Wangedrag door deze partijen kan bestaan ​​uit het opzettelijk niet naleven van de FDA-regelgeving of de regelgeving die van toepassing is in de Europese Unie en andere jurisdicties, het verstrekken van nauwkeurige informatie aan de FDA, de EMA en andere regelgevende instanties, het naleven van wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorgfraude en misbruik in de Verenigde Staten en in het buitenland, financiële informatie of gegevens nauwkeurig rapporteren of ongeautoriseerde activiteiten aan ons bekendmaken. Dergelijk wangedrag kan ook het oneigenlijke gebruik inhouden van informatie die is verkregen tijdens klinische onderzoeken of interacties met de FDA of andere regelgevende instanties, die kunnen leiden tot wettelijke sancties en ernstige schade aan onze reputatie kunnen veroorzaken. We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit te detecteren en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit te detecteren en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties .

Werknemersgeschillen en ongunstige publiciteit kunnen een negatieve invloed hebben op onze toekomstige activiteiten.

Van tijd tot tijd kunnen onze werknemers rechtszaken tegen ons aanspannen met betrekking tot letsel, het creëren van een vijandige werkplek, discriminatie, loon- en uurgeschillen, seksuele intimidatie of andere arbeidskwesties. De afgelopen jaren is het aantal klachten over discriminatie en intimidatie in het algemeen toegenomen. In combinatie met de uitbreiding van sociale-mediaplatforms en soortgelijke apparaten die individuen toegang geven tot een breed publiek, hebben deze beweringen een aanzienlijk negatief effect gehad op sommige bedrijven. Bepaalde bedrijven die te maken hebben gehad met rechtszaken in verband met arbeidsrecht of intimidatie, hebben het management of ander belangrijk personeel moeten ontslaan en hebben reputatieschade opgelopen die een negatieve invloed heeft gehad op hun bedrijf. Als we te maken zouden krijgen met arbeidsgerelateerde claims, zou ons bedrijf negatief kunnen worden beïnvloed.

De illegale distributie en verkoop door derden van namaakversies van ons COVID-19-vaccin kan een negatieve invloed hebben op onze financiële prestaties of reputatie.

Derden hebben in het verleden en kunnen doorgaan met het illegaal verspreiden en verkopen van vervalste versies van COVID-19-vaccins. Namaakproducten zijn vaak onveilig of ineffectief en kunnen zelfs levensbedreigend zijn. Namaakgeneesmiddelen kunnen schadelijke stoffen of een verkeerde dosering bevatten. Voor distributeurs en gebruikers kunnen namaakproducten echter visueel niet te onderscheiden zijn van de authentieke versie.

Meldingen van bijwerkingen op namaakproducten, verhoogde niveaus van namaak of onveilige COVID-19-vaccins kunnen het vertrouwen van het publiek in ons COVID-19-vaccin of andere kandidaat-producten aanzienlijk aantasten. Het is mogelijk dat bijwerkingen veroorzaakt door onveilige namaakvaccins ten onrechte worden toegeschreven aan ons COVID-19-vaccin. Bovendien kunnen diefstallen van voorraad in magazijnen, fabrieken of tijdens transport, die vervolgens onjuist worden opgeslagen en die via niet-geautoriseerde kanalen worden verkocht, een negatieve invloed hebben op de patiëntveiligheid, onze reputatie en ons bedrijf. openbaar verlies van

38


vertrouwen in de integriteit van ons COVID-19-vaccin als gevolg van namaak of diefstal kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.

Wij en onze medewerkers of andere contractanten of adviseurs zijn afhankelijk van informatietechnologiesystemen en elk falen van deze systemen kan ons bedrijf schaden. Inbreuken op de beveiliging, verlies van gegevens en andere verstoringen kunnen gevoelige informatie met betrekking tot ons bedrijf in gevaar brengen of ons beletten toegang te krijgen tot kritieke informatie en ons blootstellen aan aansprakelijkheid, wat een nadelige invloed kan hebben op ons bedrijf, onze bedrijfsresultaten en financiële toestand.

Onze interne computersystemen en die van onze huidige en toekomstige medewerkers, leveranciers en andere contractanten of consultants zijn kwetsbaar voor schade door computervirussen, onbevoegde toegang, natuurrampen, terrorisme, cyberbeveiligingsbedreigingen, oorlog en telecommunicatie- en elektrische storingen. Als een dergelijke materiële systeemstoring, ongeval of inbreuk op de beveiliging zich zou voordoen en onderbrekingen in onze activiteiten zou veroorzaken, zou dit kunnen leiden tot een materiële verstoring van onze ontwikkelingsprogramma’s en onze bedrijfsactiviteiten, hetzij als gevolg van het verlies van onze handelsgeheimen of andere eigendomsinformatie of andere soortgelijke storingen. Bijvoorbeeld, het verlies van klinische onderzoeksgegevens van een of meer lopende of voltooide of toekomstige klinische onderzoeken zou kunnen leiden tot vertragingen in onze wettelijke goedkeuringsinspanningen en onze kosten om de gegevens te herstellen of te reproduceren aanzienlijk verhogen. Bovendien kan elke inbreuk op onze computersystemen, vanwege onze benadering om meerdere klinische onderzoeken parallel uit te voeren, leiden tot gegevensverlies of een gecompromitteerde gegevensintegriteit in veel van onze programma’s in vele ontwikkelingsstadia. Een dergelijke inbreuk, verlies of compromittering van persoonsgegevens van deelnemers aan klinische onderzoeken kan ons ook onderwerpen aan civielrechtelijke boetes en straffen, onder meer op grond van de Algemene Verordening Gegevensbescherming van de EU, of de AVG, relevante wetgeving van een EU-lidstaat, HIPAA en andere relevante staat en federale privacywetten in de Verenigde Staten.

Hoewel we tot op heden geen materiële systeemstoringen, ongevallen of beveiligingsinbreuken hebben ondervonden, zijn wij en een leverancier in het verleden afzonderlijk het slachtoffer geweest van een beveiligingsinbreuk, waardoor we onbewust betalingen hebben gedaan aan derden die ongeoorloofde toegang tot onze en de e-mailsystemen van de leverancier. Bovendien werden we in december 2020 door de EMA geïnformeerd dat het agentschap het slachtoffer was van een cyberaanval en dat er onrechtmatig toegang was verkregen tot sommige documenten met betrekking tot onze indiening van de regelgeving voor onze kandidaat-vaccin tegen COVID-19, die was opgeslagen op een EMA-server. . 

Geen van onze systemen is geschonden in verband met dit incident en we zijn ons er niet van bewust dat deelnemers aan de studie werden geïdentificeerd door middel van de gegevens die werden geopend.

We hebben systemen en procedures ingevoerd om de kans op herhaling van dergelijke incidenten tot een minimum te beperken; we kunnen echter niet garanderen dat derden in de toekomst geen ongeautoriseerde toegang tot onze systemen kunnen krijgen of deze anderszins kunnen schenden. Een dergelijke ongeoorloofde toegang of inbreuk kan een negatieve invloed hebben op ons bedrijf, onze bedrijfsresultaten en onze financiële toestand.

Onze plannen voor bedrijfscontinuïteit en noodherstel beschermen ons mogelijk niet voldoende tegen een ernstige ramp.

We erkennen de noodzaak van, en bevinden ons in de vroege stadia van, de ontwikkeling van rampenherstel-, bedrijfscontinuïteits- en documentretentieplannen die ons in staat zouden stellen operationeel te zijn ondanks slachtoffers of onvoorziene gebeurtenissen, waaronder natuurrampen zoals een aardbeving, brand, orkaan, tornado, overstroming of significante stroomuitval; volksgezondheidscrises zoals de COVID-19-pandemie; politieke crises, zoals terroristische aanslagen, oorlog en andere politieke instabiliteit, met inbegrip van de aanhoudende geopolitieke spanningen in verband met de acties van Rusland in Oekraïne, resulterende sancties die zijn opgelegd door de VS en andere landen en vergeldingsacties die door Rusland zijn genomen als reactie op dergelijke sancties; of andere catastrofale gebeurtenissen. Zonder noodherstel, bedrijfscontinuïteit en plannen voor het bewaren van documenten, als we problemen of rampen ondervinden met onze productiefaciliteiten, onze distributiefaciliteiten, op ons hoofdkantoor of die van derden waarop we vertrouwen, kunnen onze kritieke systemen, operaties en informatie mogelijk niet worden hersteld tijdig of helemaal niet, en dit kan een negatief effect hebben op ons bedrijf.

Rechtszaken tegen productaansprakelijkheid tegen ons kunnen ertoe leiden dat we aanzienlijke aansprakelijkheden oplopen en kunnen de commercialisering van onze huidige of toekomstige productkandidaten beperken.

We lopen een inherent risico op blootstelling aan productaansprakelijkheid in verband met het testen van een van onze huidige of toekomstige productkandidaten in klinische onderzoeken, en een nog groter risico in verband met gecommercialiseerde producten, zoals ons COVID-19-vaccin. Als we ons niet met succes kunnen verdedigen tegen claims dat onze productkandidaten verwondingen hebben veroorzaakt, kunnen we aanzienlijke aansprakelijkheden oplopen. Ongeacht de verdienste of de uiteindelijke uitkomst, kunnen aansprakelijkheidsclaims resulteren in:

• verminderde vraag naar een productkandidaat dat we kunnen ontwikkelen;

39


• inkomstenderving;

• substantiële geldelijke beloningen voor patiënten, gezonde vrijwilligers of hun kinderen;

• aanzienlijke tijd en kosten om de gerelateerde rechtszaken te verdedigen;

• terugtrekking van deelnemers aan klinische onderzoeken;

• het onvermogen om eventuele productkandidaten die we ontwikkelen op de markt te brengen; en

• schade aan onze reputatie en aanzienlijke negatieve media-aandacht.

We hebben een verzekering voor klinische proeven, inclusief een productaansprakelijkheidsverzekering, die naar onze mening voldoende is in het licht van onze huidige commerciële activiteiten en klinische programma’s; het is echter mogelijk dat we niet in staat zijn om een ​​verzekeringsdekking te behouden tegen een redelijke prijs of in voldoende bedragen om ons te beschermen tegen schade als gevolg van aansprakelijkheid. We hebben onze verzekeringsdekking uitgebreid met productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik van ons COVID-19-vaccin; het is echter mogelijk dat het bedrag aan dekking dat we hebben verkregen niet toereikend is en dat we in de toekomst mogelijk geen productaansprakelijkheidsverzekering voor ons COVID-19-vaccin tegen commercieel redelijke voorwaarden kunnen handhaven. Af en toe zijn er grote vonnissen uitgesproken in collectieve rechtszaken op basis van medicijnen of medische behandelingen die onverwachte nadelige effecten hadden.

Als onze producten onderworpen worden aan een productterugroeping, kan dit onze reputatie, zakelijke en financiële resultaten schaden.

De FDA en vergelijkbare overheidsinstanties in andere rechtsgebieden hebben de bevoegdheid om het terugroepen van bepaalde gecommercialiseerde producten te eisen. In het geval van de FDA moet de bevoegdheid om een ​​terugroeping van een biologisch product te eisen gebaseerd zijn op een FDA-bevinding dat een partij, een partij of een andere hoeveelheid van het biologische product een onmiddellijk of substantieel gevaar voor de volksgezondheid vormt. Bovendien hebben sommige overheidsinstanties buiten de Verenigde Staten de bevoegdheid om de terugroeping van een kandidaat-product te eisen in het geval van materiaalgebreken of defecten in ontwerp of fabricage. Fabrikanten kunnen op eigen initiatief een product terugroepen als er een materiaaltekort in een product wordt geconstateerd. Een door de overheid opgelegde of vrijwillige terugroepactie door ons kan optreden als gevolg van fabricagefouten, ontwerp- of etiketteringsfouten of andere tekortkomingen en problemen.

Terugroepingen van een van onze productkandidaten zou leiden tot een omleiding van management- en financiële middelen en een negatief effect hebben op onze financiële toestand en bedrijfsresultaten. Een terugroepaankondiging kan onze reputatie bij klanten schaden en onze eventuele verkoop negatief beïnvloeden.

Ons vermogen om effectief toezicht te houden op en te reageren op de snelle en voortdurende ontwikkelingen en verwachtingen met betrekking tot milieu-, sociale en governanceaangelegenheden (“ESG”), inclusief gerelateerde sociale verwachtingen en zorgen, kan onverwachte kosten met zich meebrengen of leiden tot reputatieschade of andere schade die een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, kasstromen en bedrijfsresultaten en kunnen ertoe leiden dat de marktwaarde van onze gewone aandelen daalt.

Er zijn snelle en voortdurende ontwikkelingen en veranderende verwachtingen met betrekking tot ESG-kwesties en factoren zoals de impact van onze activiteiten op het milieu, toegang tot ons COVID-19-vaccin, corporate governance, onze praktijken met betrekking tot productbeheer, beheer van bedrijfsethiek, menselijke zorgvuldigheid op het gebied van rechten in onze toeleveringsketen en ontwikkeling van menselijke hulpbronnen, wat kan leiden tot meer regelgevend, sociaal of ander toezicht op ons. Wat betreft klimaatrisico’s wordt van ons verwacht dat we klimaatrisico’s aanpakken vanwege onze eigen bijdrage aan klimaatverandering (inside-out perspectief), risico’s als gevolg van fysieke effecten van klimaatverandering en transitierisico’s (outside-in perspectief), en interacties tussen beide perspectieven (“dubbele materialiteit”). Als we niet in staat zijn om dergelijke ontwikkelingen adequaat te herkennen en erop in te spelen, en overheids-, maatschappelijke, verwachtingen van investeerders en NGO’s met betrekking tot dergelijke ESG-kwesties, kunnen we zakelijke kansen missen, worden we onderworpen aan extra controle, maken we onverwachte kosten of ondervinden we schade aan onze reputatie of onze verschillende merken. Als een van deze gebeurtenissen zich zou voordoen, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, kasstromen en bedrijfsresultaten en kan de marktwaarde van onze gewone aandelen dalen.

We zien dat bedrijven, naast het belang van hun financiële prestaties, steeds vaker worden beoordeeld op hun prestaties op ESG-gebied. Verschillende organisaties meten de prestaties van bedrijven op dergelijke ESG-onderwerpen, en de resultaten van deze beoordelingen worden op grote schaal gepubliceerd. Het kan zijn dat we niet voldoen aan de normen of beste praktijken die door dergelijke organisaties of door overheids- of regelgevende instanties zijn opgesteld. Daarnaast worden beleggingen in fondsen die gespecialiseerd zijn in bedrijven die goed presteren in dergelijke beoordelingen, steeds populairder, en grote institutionele beleggers hebben publiekelijk het belang van dergelijke ESG-maatregelen voor hun beleggingsbeslissingen benadrukt. In het licht van de toegenomen focus van beleggers op ESG-kwesties, kan er geen zekerheid zijn dat we dergelijke kwesties met succes zullen beheren, of dat we

40


met succes voldoen aan de verwachtingen van de samenleving met betrekking tot onze juiste rol.

 Elk falen of waargenomen falen door ons in dit opzicht kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze reputatie en op ons bedrijf, de aandelenkoers, financiële toestand of bedrijfsresultaten, inclusief de duurzaamheid van ons bedrijf in de loop van de tijd.

Risico’s in verband met de productie van ons COVID-19-vaccin, onze productkandidaten en toekomstige pijplijnOnze mRNA-productkandidaten zijn gebaseerd op nieuwe technologieën en alle productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen complex en moeilijk te vervaardigen zijn. We kunnen problemen ondervinden bij productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag, supply chain management of verzending. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we samenwerken dergelijke problemen tegenkomen, kan ons vermogen om materialen voor klinische proeven of een goedgekeurd product te leveren, worden vertraagd of stopgezet.

De productieprocessen voor ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten zijn nieuw en complex. Vanwege de nieuwe aard van deze technologie en de beperkte ervaring bij productie op grotere schaal, kunnen we problemen ondervinden bij de productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag en supply chain-beheer of verzending. Deze moeilijkheden kunnen te wijten zijn aan een aantal redenen, waaronder, maar niet beperkt tot, complexiteit van het produceren van batches op grotere schaal, defecte apparatuur, keuze en kwaliteit van grondstoffen en hulpstoffen, analytische testtechnologie en productinstabiliteit. In een poging om producteigenschappen te optimaliseren, hebben we in het verleden en kunnen we in de toekomst wijzigingen aanbrengen aan onze productkandidaten in hun productie- en stabiliteitsformulering en -omstandigheden. Dit heeft in het verleden geleid, en kan in de toekomst leiden tot in het feit dat we partijen opnieuw moeten bevoorraden voor preklinische, klinische of commerciële activiteiten wanneer er onvoldoende productstabiliteit is tijdens opslag en onvoldoende aanvoer. Onvoldoende stabiliteit of houdbaarheid van onze productkandidaten kan het vermogen van ons of onze medewerkers om de klinische proef voor die kandidaat-product voort te zetten aanzienlijk vertragen of ons ertoe dwingen een nieuwe klinische proef te beginnen met een nieuw geformuleerd geneesmiddel, vanwege de noodzaak om aanvullende preklinische, klinische of commerciële levering.

In maart 2021 ontvingen we bijvoorbeeld klachten over de productkwaliteit met betrekking tot ons COVID-19-vaccin in Hong Kong. Een grondig onderzoek naar deze klachten leidde tot de conclusie dat de gemelde klachten over de productkwaliteit te wijten waren aan de combinatie van een gebrekkig sluitingsproces van containers, of krimpen, bij een specifieke contractproductieorganisatie toen dergelijke containers later werden verscheept onder ultrakoude omstandigheden die waren ontstaan ​​door verzending op droge ijs. Het onderzoek bracht geen veiligheidsproblemen aan het licht met betrekking tot de klachten over de productkwaliteit. Wij en onze samenwerkingspartner voor COVID-19-vaccins, Fosun, in Hong Kong hebben vervolgens vervangende COVID-19-vaccinflacons geleverd, maar we kunnen u niet verzekeren dat we in de toekomst geen soortgelijke klachten over de productkwaliteit zullen krijgen.

Ons innovatietempo is hoog, wat heeft geleid tot en zal blijven leiden tot een hoge mate van technologische verandering die een negatieve invloed kan hebben op de vergelijkbaarheid van producten tijdens en na klinische ontwikkeling. Bovendien kunnen technologische veranderingen leiden tot de noodzaak van veranderingen in, aanpassing aan of de aanschaf van nieuwe productie-infrastructuur of kunnen ze een negatieve invloed hebben op relaties met derden.

Het proces om mRNA-geneesmiddelen te genereren is complex en kan, als het niet onder goed gecontroleerde omstandigheden wordt ontwikkeld en vervaardigd, een nadelige invloed hebben op de farmacologische activiteit. We kunnen moeilijkheden ondervinden bij het opschalen van ons productieproces, wat mogelijk een impact heeft op klinische en commerciële leveringen. Bovendien kunnen we voor geïndividualiseerde therapieën problemen ondervinden met ons vermogen om producten op tijd en efficiënt te produceren, gezien de on-demand vereisten van dergelijke therapieën, wat mogelijk een impact heeft op het klinische en commerciële aanbod.

Terwijl we doorgaan met het ontwikkelen van nieuwe productieprocessen voor onze medicijnsubstantie en medicijnproduct, kunnen de veranderingen die we doorvoeren in het productieproces, op hun beurt van invloed zijn op de specificatie en stabiliteit van het medicijn. Veranderingen in onze productieprocessen kunnen leiden tot het mislukken van partijen en dit kan leiden tot een aanzienlijke vertraging in onze klinische onderzoeken of het onvermogen om voldoende commerciële hoeveelheden geneesmiddel te leveren. Ons mRNA-product, indien goedgekeurd, en productkandidaten kunnen een stabiliteitsprofiel blijken te hebben dat leidt tot een ongunstige houdbaarheid. Dit brengt risico’s met zich mee in de leveringsvereisten, verspilde voorraad en hogere kosten van goederen.

We zijn afhankelijk van een aantal leveranciers van apparatuur die ook nieuwe technologie implementeren. Verder hebben we onze eigen aangepaste productieapparatuur ontwikkeld voor bepaalde van onze productkandidaten. Als dergelijke apparatuur niet goed werkt of als we onverwachte prestatieproblemen tegenkomen, kunnen we vertragingen of onderbrekingen van de klinische en commerciële levering tegenkomen.

Vanwege het aantal verschillende programma’s kunnen we kruisbesmetting hebben van producten in onze fabrieken, CRO’s, externe contractproductieorganisaties of CMO’s, leveranciers of in de kliniek die de integriteit van onze

41


producten. Bovendien is de productieschaal voor sommige programma’s extreem klein in vergelijking met de standaard leveringsvolumes, zodat we het risico lopen het proces te besmetten telkens wanneer we een container heropenen om de resterende voorraden te gebruiken.

Terwijl we de productie-output voor bepaalde programma’s opschalen, zijn we van plan om continu de opbrengst, zuiverheid en de farmaceutische eigenschappen van onze productkandidaten te verbeteren, van IND-ondersteunende onderzoeken tot commerciële lancering, inclusief houdbaarheidsstabiliteit en oplosbaarheidseigenschappen van geneesmiddel en geneesmiddelsubstantie. Als gevolg van continue verbetering van productieprocessen, kunnen we tijdens de ontwikkeling van proces wisselen voor een bepaald programma. Na de verandering in het proces is er echter meer tijd nodig voor het testen van farmaceutische eigenschappen, zoals stabiliteitstesten van zes of twaalf maanden. Dat kan betekenen dat er opnieuw klinisch of commercieel materiaal moet worden geleverd, of dat er extra GMP-batches moeten worden gemaakt om aan de vraag naar klinische proeven te voldoen voordat dergelijke tests van de farmaceutische eigenschappen zijn voltooid.

We gebruiken een aantal grondstoffen en hulpstoffen die nieuw zijn voor de farmaceutische industrie of die op een nieuwe manier worden gebruikt. Sommige van deze grondstoffen en hulpstoffen zijn niet geschaald naar een niveau om de commerciële levering te ondersteunen en kunnen onverwachte productie- of testfouten of leveringstekorten ervaren. Dergelijke problemen met grondstoffen en hulpstoffen kunnen vertragingen of onderbrekingen veroorzaken in de klinische en commerciële levering van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten. Verder, nu en in de toekomst, kunnen een of meer van onze programma’s één enkele leveringsbron hebben voor grondstoffen en hulpstoffen. Sommige van onze leveranciers zijn gevestigd in andere landen (bijv. de Verenigde Staten) dan onze productielocaties (bijv. Duitsland).

We hebben een aantal analytische tests opgesteld en moeten er mogelijk nog een aantal vaststellen om de kwaliteit van onze mRNA-productkandidaten te beoordelen. We kunnen hiaten in onze analytische teststrategie identificeren die het vrijgeven van het product kunnen voorkomen of het intrekken of terugroepen van het product kunnen vereisen. We kunnen bijvoorbeeld nieuwe onzuiverheden ontdekken die een impact hebben op de productveiligheid, werkzaamheid of stabiliteit. Dit kan ertoe leiden dat mRNA-productkandidaten niet kunnen worden vrijgegeven totdat het fabricage- of testproces is gecorrigeerd.

Ons product en producttussenproducten zijn extreem temperatuurgevoelig en we kunnen ontdekken dat een of al onze producten minder stabiel zijn dan gewenst. We kunnen ook vaststellen dat de transportomstandigheden een negatieve invloed hebben op de productkwaliteit. Dit kan wijzigingen in de formulering of het productieproces voor een of meer van onze productkandidaten vereisen en leiden tot vertragingen of onderbrekingen van de klinische of commerciële levering. Bovendien kunnen de kosten die met dergelijke transportdiensten gepaard gaan en de beperkte pool van leveranciers ook extra risico’s op leveringsonderbrekingen met zich meebrengen. Aangezien we tussenproducten vervoeren met bewaartijden in de koeling (TIR) ​​en toegestane tijden buiten de koeling (TOR) over lange afstanden en grensoverschrijdingen, kunnen verkeersproblemen en vertragingen bij de douane leiden tot het verlies van batches die moeten worden vervangen.

Bepaalde van onze productkandidaten worden op unieke wijze vervaardigd voor elke patiënt en we kunnen problemen ondervinden bij de productie, met name met betrekking tot het opschalen van onze productiemogelijkheden. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we een contract hebben, met dit soort problemen te maken krijgen, kan ons vermogen om onze productkandidaten voor klinische proeven of onze producten voor patiënten te leveren, indien goedgekeurd, worden uitgesteld of stopgezet, of we kunnen niet om een ​​commercieel levensvatbare kostenstructuur te behouden.

We ontwerpen en vervaardigen bepaalde productkandidaten op maat die uniek zijn en specifiek op maat zijn gemaakt voor elke patiënt. Het vervaardigen van unieke partijen van deze productkandidaten is vatbaar voor productverlies of -mislukking als gevolg van problemen met:• logistiek in verband met het afnemen van een tumor-, bloed- of ander weefselmonster van een patiënt;• verzending van dergelijke monsters naar een faciliteit voor genetische sequencing;• next-generation sequencing van het tumor-mRNA;• biopsie van een voldoende hoeveelheid kankerweefsel om een ​​juiste sequentiebepaling en identificatie van tumorspecifieke mutaties mogelijk te maken;• identificatie van geschikte tumorspecifieke mutaties;• het gebruik van een softwareprogramma, inclusief propriëtaire en open source componenten, dat wordt gehost in de cloud en een onderdeel is van onze productkandidaat, om te helpen bij het ontwerp van het patiëntspecifieke mRNA, welke software moet worden onderhouden en beveiligd;• effectief ontwerp van het patiëntspecifieke mRNA dat codeert voor de benodigde neoantigenen;• batchspecifieke fabricagefouten of problemen die ontstaan ​​als gevolg van het unieke karakter van elke patiëntspecifieke batch die mogelijk niet waren voorzien;42


• mislukte kwaliteitscontroletests;• onverwachte storingen van op stabiliteit geplaatste batches;• tekorten of problemen met kwaliteitscontrole met assemblages, verbruiksartikelen of kritieke onderdelen voor eenmalig gebruik die afkomstig zijn van externe leveranciers en die voor elke patiëntspecifieke batch moeten worden vervangen;• aanzienlijke kosten in verband met geïndividualiseerde productie die een negatief effect kunnen hebben op ons vermogen om door te gaan met ontwikkelen;• succesvolle en tijdige productie en vrijgave van de patiëntspecifieke batch;• problemen met de verzending die zijn opgetreden tijdens het transport van de partij naar de locatie van de patiëntenzorg;• het vermogen om een ​​consistent veiligheidsprofiel te definiëren bij een bepaalde dosis wanneer elke deelnemer een unieke behandeling krijgt; en• onze afhankelijkheid van single source leveranciers.

We blijven ook onze eigen aangepaste productieapparatuur ontwikkelen. Deze apparatuur functioneert mogelijk niet zoals ontworpen, wat kan leiden tot afwijkingen in het geneesmiddel dat wordt geproduceerd. Dit kan leiden tot meer mislukte batches en het onvermogen om patiënten die deelnemen aan de klinische proef te leveren. Als onze klinische ontwikkelingsplannen worden uitgebreid, vanwege de aangepaste aard van de apparatuur en assemblages voor eenmalig gebruik, kunnen we mogelijk niet op betrouwbare wijze aan deze uitgebreide behoefte voldoen zonder aanzienlijke investeringen. Bovendien zal er veel tijd zijn om onze faciliteiten op te schalen of nieuwe faciliteiten te bouwen voordat we aan de commerciële vraag kunnen voldoen als een of meer van onze productkandidaten worden goedgekeurd. Deze uitbreiding of toevoeging van nieuwe faciliteiten kan ook leiden tot problemen met de vergelijkbaarheid van producten, die de introductie van nieuwe capaciteit verder kunnen vertragen.

Aangezien bepaalde van onze productkandidaten voor elke individuele patiënt worden vervaardigd, moeten we een identiteitsketen handhaven met betrekking tot het weefselmonster van elke patiënt, sequentiegegevens afgeleid van dergelijk weefselmonster, de resultaten van de genomische analyse van die patiënt analyseren en de op maat gemaakte product voor elke patiënt. Het handhaven van een dergelijke identiteitsketen is moeilijk en complex, en als u dit niet doet, kan dit leiden tot productverwisseling, nadelige patiëntresultaten, productverlies of regelgevende maatregelen, waaronder het uit de handel nemen van goedgekeurde producten. Aangezien onze productkandidaten worden ontwikkeld via klinische onderzoeken in een vroeg stadium tot klinische proeven in een later stadium, met het oog op goedkeuring en commercialisering, verwachten we dat meerdere aspecten van de gecompliceerde verzameling, analyse, fabricage- en leveringsprocessen zullen worden aangepast om de processen en resultaten te optimaliseren. Deze wijzigingen bereiken mogelijk niet de beoogde doelstellingen, en elk van deze wijzigingen kan ertoe leiden dat onze productkandidaten anders presteren dan we verwachten, wat mogelijk van invloed is op de resultaten van klinische onderzoeken.

Ons onvermogen om voldoende hoeveelheden van ons COVID-19-vaccin of een van onze productkandidaten te produceren, of ons niet-naleven van de toepasselijke wettelijke vereisten, zou materiële en negatieve gevolgen hebben voor ons bedrijf.

Productie is een essentieel onderdeel van onze geïndividualiseerde immunotherapie-aanpak en we hebben aanzienlijk geïnvesteerd in onze productiefaciliteiten, waaronder de acquisitie van een productielocatie in Marburg, Duitsland. Alle interne productie wordt uitgevoerd onder GMP-richtlijnen. We vertrouwen ook op een netwerk van CMO’s voor de productie van ons COVID-19-vaccin. We vertrouwen niet op externe CMO’s voor de productie van onze geïndividualiseerde productkandidaten en op dit moment hebben we beperkte redundantie in onze faciliteiten. Vanwege de geïndividualiseerde aard van onze productkandidaten, houden we geen productreserves aan. Als een van onze of onze externe CMO’s productiefaciliteiten moeilijkheden ondervinden, inclusief met betrekking tot productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag en supply chain management of verzending, onze klinische ontwikkelingsprogramma’s kunnen worden uitgesteld of opgeschort totdat wij of onze externe CMO’s hun activiteiten kunnen hervatten. Het kan ook zijn dat we aanzienlijke uitgaven moeten doen om dergelijke problemen op te lossen.

Onze faciliteiten zijn onderworpen aan verschillende wettelijke vereisten en kunnen onderworpen zijn aan inspectie door de FDA of andere regelgevende instanties.Als wij of onze externe CMO’s er niet in slagen materiaal te vervaardigen dat voldoet aan onze specificaties en de strikte wettelijke vereisten van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden, kunnen we mogelijk niet vertrouwen op de productiefaciliteiten van onze of onze externe CMO’s voor de vervaardiging van onze productkandidaten. Als de FDA, de EMA of een andere vergelijkbare regelgevende instantie vindt dat onze faciliteiten ontoereikend zijn voor de productie van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of als dergelijke faciliteiten in de toekomst onderhevig zijn aan handhavingsacties of anderszins ontoereikend zijn, moeten we mogelijk alternatieve productiefaciliteiten, die een aanzienlijke invloed zouden hebben op ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten te ontwikkelen, wettelijke goedkeuring te verkrijgen of op de markt te brengen.

43


Bovendien kunnen we productieproblemen ondervinden als gevolg van beperkte middelen of als gevolg van arbeidsconflicten of onstabiele politieke omgevingen. Als we een van deze problemen zouden tegenkomen, zou ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten te leveren aan patiënten in klinische onderzoeken, of om producten te leveren voor de behandeling van patiënten, na goedkeuring in gevaar komen.

We zijn onderhevig aan regelgevende en operationele risico’s die verband houden met de fysieke en digitale infrastructuur in zowel onze interne productiefaciliteiten als die van onze externe dienstverleners.

De ontwerpen van onze faciliteiten zijn gebaseerd op de huidige normen voor biotechnologische faciliteiten. Ze zijn beoordeeld en goedgekeurd door de lokale Duitse autoriteiten en hebben ook GMP-productielicenties ontvangen. We hebben onze faciliteiten zo ontworpen dat ze een aanzienlijk niveau van automatisering van apparatuur omvatten met integratie van verschillende digitale systemen om de efficiëntie van de operaties te verbeteren. We hebben geprobeerd een hoog niveau van digitalisering te bereiken voor klinische en commerciële productiefaciliteiten in vergelijking met industriestandaarden. Hoewel dit bedoeld is om de operationele efficiëntie te verbeteren, kan dit een extra risico vormen op storingen in procesapparatuur en zelfs op algehele uitval of uitschakeling van het productiesysteem als gevolg van interne of externe factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, ontwerpproblemen, systeemcompatibiliteit of mogelijke inbreuken op de cyberbeveiliging. Dit kan leiden tot vertraging in de levering of sluiting van onze faciliteiten. Elke verstoring van onze productiecapaciteiten kan vertragingen veroorzaken in onze productiecapaciteit voor onze geneesmiddelen of geneesmiddelen, extra kosten met zich meebrengen of ons ertoe verplichten een alternatieve productielocatie te identificeren, te kwalificeren en op te richten, waarvan het optreden een wezenlijk nadelig effect kan hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Naarmate we onze ontwikkelings- en commerciële capaciteit uitbreiden, kunnen we aanvullende productiemogelijkheden opzetten en uitbreiden naar andere locaties of geografische gebieden, wat kan leiden tot vertragingen in de regelgeving of kostbaar kan zijn. Als we er niet in slagen de juiste locatie te selecteren, de constructie op een efficiënte manier af te ronden, het benodigde personeel aan te werven en onze groei in het algemeen effectief te beheren, kan de ontwikkeling en productie van onze productkandidaten worden vertraagd of beperkt. Extra investeringen kunnen nodig zijn als veranderingen in ons productieproces leiden tot noodzakelijke veranderingen in onze infrastructuur.

Ons COVID-19-vaccin en bepaalde van onze productkandidaten zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van speciale grondstoffen, die mogelijk niet tegen aanvaardbare voorwaarden voor ons beschikbaar zijn.

Onze productkandidaten hebben veel speciale grondstoffen nodig, waarvan sommige worden vervaardigd door kleine bedrijven met beperkte middelen en ervaring om een ​​commercieel product te ondersteunen, en de leveranciers zijn mogelijk niet in staat om grondstoffen volgens onze specificaties te leveren. Bovendien ondersteunen sommige van dergelijke leveranciers normaal gesproken bloedgebaseerde ziekenhuisbedrijven en hebben ze over het algemeen niet de capaciteit om commerciële producten te ondersteunen die onder GMP zijn vervaardigd door biofarmaceutische bedrijven. Deze leveranciers zijn mogelijk slecht toegerust om aan onze behoeften te voldoen, vooral in niet-routinematige omstandigheden zoals een FDA-inspectie of medische crisis, zoals wijdverbreide besmetting. We hebben ook geen contracten met veel van deze leveranciers, en het kan zijn dat we geen contract met hen kunnen sluiten tegen aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet. Overeenkomstig,

Daarnaast zijn sommige grondstoffen momenteel verkrijgbaar bij één leverancier, of bij een klein aantal leveranciers. We kunnen er niet zeker van zijn dat deze leveranciers in bedrijf zullen blijven of dat ze niet zullen worden gekocht door een van onze concurrenten of een ander bedrijf dat niet geïnteresseerd is in het blijven produceren van deze materialen voor ons beoogde doel. Bovendien kan de doorlooptijd die nodig is om een ​​relatie met een nieuwe leverancier op te bouwen lang zijn en kunnen we vertraging oplopen bij het voldoen aan de vraag als we moeten overstappen naar een nieuwe leverancier. De tijd en moeite om een ​​nieuwe leverancier te kwalificeren zou kunnen leiden tot extra kosten, het gebruik van middelen of lagere productieopbrengsten, die allemaal een negatieve invloed zouden hebben op onze bedrijfsresultaten. Verder is het mogelijk dat we geen overeenkomsten kunnen sluiten met een nieuwe leverancier tegen commercieel redelijke voorwaarden,

We zijn onderworpen aan aanzienlijk regelgevend toezicht met betrekking tot de productie van onze productkandidaten. Onze productiefaciliteiten of de productiefaciliteiten van onze externe fabrikanten of leveranciers voldoen mogelijk niet aan de wettelijke vereisten. Het niet voldoen aan de GMP-vereisten die zijn uiteengezet in regelgeving die is uitgevaardigd door de FDA, de EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties, kan leiden tot aanzienlijke vertragingen in en kosten van onze producten.

De productie van immunotherapieën voor klinische proeven of commerciële verkoop is onderworpen aan uitgebreide regelgeving. GMP-vereisten zijn van toepassing op fabricageprocessen en -procedures, inclusief het bijhouden van gegevens, en de implementatie en werking van kwaliteitssystemen om de kwaliteit van producten en materialen die in onze producten en productkandidaten worden gebruikt, te controleren en te verzekeren. Een slechte beheersing van de GMP-productieprocessen kan leiden tot productkwaliteitsstoringen die van invloed kunnen zijn op ons vermogen om producten te leveren, wat resulteert in verlies van potentiële productverkoopopbrengsten, kostenoverschrijdingen en vertragingen in klinische tijdlijnen voor onze klinische programma’s, die uitgebreid kunnen zijn. Dergelijke problemen met het productieproces omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

44


• kritische afwijkingen in het fabricageproces;

• storingen aan faciliteiten en apparatuur;

• besmetting van het product als gevolg van een ineffectieve kwaliteitscontrolestrategie;

• verontreiniging van de faciliteit zoals beoordeeld door het milieubewakingsprogramma van de faciliteit en het nutsbedrijf;

• ineffectief proces, apparatuur of analytisch wijzigingsbeheer, resulterend in mislukte vrijgavecriteria voor loten;

• grondstofstoringen als gevolg van ineffectieve leverancierskwalificatie of problemen met de naleving van regelgeving bij kritieke leveranciers;• ineffectieve productstabiliteit;

• mislukte lotvrijgave of kwaliteitscontrole van faciliteiten en nutsvoorzieningen;

• ineffectieve corrigerende maatregelen of preventieve maatregelen die zijn genomen om kritieke afwijkingen te corrigeren of te voorkomen als gevolg van ons toenemende begrip van het productieproces naarmate we schalen; en

• defecte of defecte onderdelen of verbruiksartikelen.

We moeten tijdig alle benodigde documentatie verstrekken ter ondersteuning van een BLA of andere aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen en moeten ons houden aan de GMP-vereisten van de FDA, de EMA en andere landen, die in het geval van de FDA gedeeltelijk worden afgedwongen door zijn faciliteiteninspectieprogramma.

Regelgevende instanties vereisen doorgaans inspecties van representatieve productielocaties om de adequate naleving van GMP’s en productiecontroles te beoordelen, zoals beschreven in de aanvraag. Als wij of een van onze externe productielocaties er niet in slagen om voldoende kwaliteitsborging of -controle te bieden, wordt mogelijk geen goedkeuring verleend voor het voortzetten van de levering van ons commerciële product of het commercialiseren van onze productkandidaten. Inspecties door regelgevende instanties kunnen op elk moment tijdens de ontwikkelings- of commercialiseringsfase van producten plaatsvinden. De inspecties kunnen productspecifiek of faciliteitspecifiek zijn voor bredere GMP-inspecties of als follow-up van markt- of ontwikkelingskwesties die de regelgevende instantie kan identificeren. Onvoldoende inspectieresultaten kunnen van invloed zijn op het vermogen van onze externe fabrikanten of leveranciers om aan hun leveringsverplichtingen te voldoen,Het fabricageproces voor alle producten die onderworpen zijn aan de goedkeuringsprocessen van de FDA, de EMA en andere regelgevende instanties, en we moeten mogelijk contracten sluiten met fabrikanten die volgens ons voortdurend kunnen voldoen aan de vereisten van de toepasselijke regelgevende instanties. Als wij of onze externe fabrikanten niet in staat zijn om op betrouwbare wijze te produceren volgens specificaties die acceptabel zijn voor de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties, verkrijgen of behouden wij of onze medewerkers mogelijk niet de goedkeuringen die wij of zij nodig hebben om dergelijke producten vrij te geven en te leveren. Zelfs als wij of onze medewerkers wettelijke goedkeuring krijgen voor een van onze immunotherapieën, is er geen garantie dat wij of onze CMO’s in staat zullen zijn onze productkandidaten te vervaardigen volgens specificaties die aanvaardbaar zijn voor de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties, om het in voldoende hoeveelheden te produceren om te voldoen aan de vereisten voor de mogelijke lancering van het product, of om te voldoen aan de mogelijke toekomstige vraag. Elk van deze uitdagingen kan de voltooiing van klinische proeven vertragen, overbrugging van klinische proeven of de herhaling van een of meer klinische proeven vereisen, de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten vertragen, commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze kosten van goederen verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten. de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten uitstellen, de commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze goederenkosten verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten. de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten uitstellen, de commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze goederenkosten verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten.

Bovendien hebben we mogelijk geen directe controle over het vermogen van onze CMO’s om adequate kwaliteitscontrole, kwaliteitsborging en gekwalificeerd personeel te handhaven. Bovendien zijn al onze CMO’s betrokken bij andere bedrijven om materialen of producten voor dergelijke bedrijven te leveren of te vervaardigen, wat onze CMO’s blootstelt aan regelgevende risico’s voor de productie van dergelijke materialen en producten. Als gevolg hiervan kan het niet voldoen aan de wettelijke vereisten voor de productie van die materialen en producten in het algemeen de wettelijke status van de faciliteiten van onze CMO’s beïnvloeden. Ons falen, of het falen van onze externe fabrikanten, om de toepasselijke regelgeving na te leven, kan ertoe leiden dat ons sancties worden opgelegd, waaronder klinische bewaarplichten, boetes, bevelen, civielrechtelijke sancties, vertragingen, opschorting of intrekking van goedkeuringen, intrekking van licenties, inbeslagnames of terugroepingen van kandidaat-producten of producten, exploitatiebeperkingen en strafrechtelijke vervolgingen, die allemaal een aanzienlijke en nadelige invloed kunnen hebben op de levering van onze producten en kandidaat-producten (inclusief die van onze medewerkers) en onze algemene bedrijfsactiviteiten. Onze potentiële toekomstige afhankelijkheid van anderen voor de productie van onze producten, productkandidaten en grondstoffen kan een negatieve invloed hebben op onze toekomstige winstmarges en ons vermogen om producten te commercialiseren die op een tijdige en concurrerende basis door de regelgevende instanties worden goedgekeurd.

45


De FDA, de EMA en andere regelgevende instanties kunnen van ons verlangen dat we op elk moment productmonsters van elke partij van elk goedgekeurd product indienen, samen met de protocollen die de resultaten van toepasselijke tests weergeven. Onder bepaalde omstandigheden kan de FDA of andere regelgevende instanties vereisen dat we geen partij of partijen distribueren totdat de relevante instantie toestemming geeft voor een dergelijke vrijgave. Afwijkingen in het fabricageproces, inclusief afwijkingen die van invloed zijn op kwaliteitskenmerken en stabiliteit, kunnen leiden tot onaanvaardbare veranderingen in het product die kunnen leiden tot partijstoringen of productterugroepingen. Onze CMO’s hebben in het verleden te maken gehad met partijstoringen en sommigen hebben mogelijk te maken gehad met terugroepacties van producten.

We kunnen ook problemen ondervinden bij het in dienst nemen en behouden van ervaren wetenschappelijk, kwaliteitscontrole- en productiepersoneel dat nodig is om onze productieprocessen en -activiteiten uit te voeren, wat kan leiden tot vertragingen in de productie of moeilijkheden bij het naleven van de toepasselijke wettelijke vereisten. Hoewel we al het personeel trainen en kwalificeren voor de juiste omgang met onze producten en materialen, zijn we mogelijk niet in staat om opzettelijke sabotage of nalatigheid door een werknemer of aannemer te controleren of uiteindelijk te detecteren.

Risico’s in verband met onze afhankelijkheid van derdenWe hebben verschillende regelingen getroffen met een verbonden partij voor de uitvoering van niet-klinische onderzoeksprogramma’s, en deze regelingen vormen potentiële belangenverstrengeling.

We hebben een langdurige relatie met Translationele Oncologie van het Universitair Medisch Centrum van de Johannes Gutenberg Universiteit Mainz ( Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz gemeinnützige GmbH ), of TRON, een non-profit naamloze vennootschap die zich bezighoudt met biofarmaceutisch onderzoek, voor de uitvoering van niet-klinisch onderzoek. Voor meer informatie over onze relatie met TRON, zie punt 7.B. Grootaandeelhouders en transacties met verbonden partijen in dit jaarverslag op formulier 20-F hieronder.

Het bestaan ​​of de schijn van een belangenconflict zou de prijs van de ADS’en kunnen drukken of de aandacht van aandeelhouders, regelgevers of andere belanghebbenden kunnen trekken. Bovendien zouden belangenconflicten het risico met zich meebrengen dat onze functionarissen hun persoonlijke belangen bevoordelen boven die van onze aandeelhouders.

We vertrouwen op derden bij het uitvoeren van belangrijke aspecten van onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken en zijn van plan om op derden te vertrouwen bij het uitvoeren van toekomstige klinische onderzoeken. Als deze derden hun contractuele taken niet met succes uitvoeren, niet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten of de verwachte deadlines niet halen, kunnen we mogelijk geen wettelijke goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten.

We vertrouwen momenteel, en verwachten te blijven vertrouwen, op derden, zoals CRO’s, klinische gegevensbeheerorganisaties, medewerkers, medische instellingen en klinische onderzoekers, om verschillende en belangrijke elementen van onze klinische onderzoeken uit te voeren. We vertrouwen momenteel, en verwachten te blijven vertrouwen, op derde partijen om bepaalde onderzoeks- en preklinische testactiviteiten uit te voeren. In sommige gevallen kunnen deze derden hun verbintenissen met ons beëindigen. Als we alternatieve regelingen moeten treffen, zou dit onze ontdekkings- of productontwikkelingsactiviteiten vertragen.

Onze afhankelijkheid van deze derde partijen voor onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten zal onze controle over deze activiteiten verminderen, maar zal ons niet ontheven van onze regelgevende of contractuele verantwoordelijkheden. Wij zijn ervoor verantwoordelijk dat al onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken worden uitgevoerd in overeenstemming met het toepasselijke protocol, de wettelijke en regelgevende vereisten en wetenschappelijke normen. Wij zijn er bijvoorbeeld verantwoordelijk voor dat al onze klinische onderzoeken worden uitgevoerd in overeenstemming met het algemene onderzoeksplan en de protocollen voor de proef.

Bovendien vereist de FDA dat we voldoen aan GCP voor het uitvoeren, vastleggen en rapporteren van de resultaten van klinische onderzoeken om ervoor te zorgen dat gegevens en gerapporteerde resultaten geloofwaardig en nauwkeurig zijn en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefdeelnemers worden beschermd. We zijn ook verplicht om lopende klinische onderzoeken te registreren en de resultaten van voltooide klinische onderzoeken binnen bepaalde termijnen op een door de overheid gesponsorde database, ClinicalTrials.gov, te plaatsen. Als u dit niet doet, kan dit leiden tot boetes, negatieve publiciteit en civiele en strafrechtelijke sancties. Voor elke overtreding van wet- en regelgeving tijdens het uitvoeren van onze preklinische onderzoeken en klinische proeven, kunnen we worden onderworpen aan waarschuwingsbrieven of handhavingsmaatregelen die kunnen bestaan ​​uit civielrechtelijke sancties tot en met strafrechtelijke vervolging.

Wij en onze CRO’s zijn verplicht om te voldoen aan regelgeving, waaronder GCP, voor het uitvoeren, monitoren, vastleggen en rapporteren van de resultaten van preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken om ervoor te zorgen dat de gegevens en resultaten wetenschappelijk geloofwaardig en

46


nauwkeurig zijn en dat de deelnemers aan het onderzoek onder meer adequaat worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s van deelname aan klinische onderzoeken. We zijn er ook verantwoordelijk voor dat de rechten van onze deelnemers aan klinische onderzoeken worden beschermd. Deze voorschriften worden gehandhaafd door de FDA, de regelgevende instanties van de EU-lidstaten en vergelijkbare regelgevende instanties van andere rechtsgebieden voor productkandidaten in klinische ontwikkeling. De FDA handhaaft de GCP-regelgeving door middel van periodieke inspecties van sponsors van klinische proeven, hoofdonderzoekers en proeflocaties. Als wij of onze CRO’s niet voldoen aan de toepasselijke GCP, de klinische gegevens die in onze klinische onderzoeken worden gegenereerd, kunnen als onbetrouwbaar worden beschouwd en de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties van andere rechtsgebieden kunnen van ons eisen dat we aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren voordat onze marketingtoepassingen worden goedgekeurd. We kunnen er niet zeker van zijn dat de FDA bij inspectie zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen. de FDA zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen. de FDA zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen.Hoewel we de klinische proeven voor bepaalde van onze productkandidaten hebben ontworpen en in de toekomst zullen ontwerpen, zullen onze medewerkers de klinische proeven ontwerpen die zij beheren (in sommige gevallen met onze input) en in het geval van gecontroleerde klinische proeven door ons verwachten we dat CRO’s alle klinische onderzoeken zullen uitvoeren. Als gevolg hiervan vallen veel belangrijke aspecten van onze ontwikkelingsprogramma’s, inclusief hun uitvoering en timing, buiten onze directe controle. Onze afhankelijkheid van derde partijen voor het uitvoeren van toekomstige preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken resulteert in minder directe controle over het beheer van gegevens die zijn ontwikkeld via preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken dan het geval zou zijn als we volledig op ons eigen personeel zouden vertrouwen. Communiceren met externe partijen kan ook leiden tot fouten en tot problemen bij het coördineren van activiteiten. Externe partijen kunnen:

• personeelsproblemen hebben;

• contractuele verplichtingen niet nakomen;

• problemen hebben met de naleving van regelgeving;

• veranderingen in prioriteiten ondergaan of in financiële moeilijkheden raken;

• relaties aangaan met andere entiteiten, waarvan sommige onze concurrenten kunnen zijn;

• menselijke fouten hebben, of

• onderworpen zijn aan cyberaanvallen.

Deze factoren kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op de bereidheid of het vermogen van derden om onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken uit te voeren en kunnen ons blootstellen aan onverwachte kostenstijgingen die buiten onze controle liggen. Als de CRO’s preklinische studies en klinische proeven niet op een bevredigende manier uitvoeren, hun verplichtingen jegens ons schenden of niet voldoen aan de wettelijke vereisten, kan de ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten vertraging oplopen, zijn we mogelijk niet in staat om wettelijke goedkeuring verkrijgen en onze productkandidaten op de markt brengen, anders kunnen onze ontwikkelingsprogramma’s materiële en onomkeerbare schade oplopen. Als we niet kunnen vertrouwen op preklinische en klinische gegevens die door onze CRO’s zijn verzameld, kunnen we worden verplicht om de duur van,We vertrouwen ook op andere derde partijen voor het transporteren, opslaan en distribueren van de benodigde materialen voor onze klinische onderzoeken. In het verleden hebben sommige van onze externe leveranciers onze materialen verkeerd behandeld, wat heeft geleid tot het verlies van volledige of gedeeltelijke partijen materiaal. Elke verdere prestatiefout van deze derde partijen kan leiden tot beschadigde producten en zou de klinische ontwikkeling of marketinggoedkeuring van eventuele productkandidaten die we kunnen ontwikkelen of de commercialisering van onze medicijnen kunnen vertragen, indien goedgekeurd, extra verliezen veroorzaken en ons potentiële productverkoop ontnemen inkomsten, waardoor we onze contractuele verplichtingen niet nakomen, verliezen die niet door verzekering worden gedekt, schade toebrengen aan onze reputatie en de algehele perceptie van onze producten op de markt.

Onze bestaande samenwerkingen, of eventuele toekomstige samenwerkingsovereenkomsten die we aangaan, zijn mogelijk niet succesvol, wat de waarschijnlijkheid van het ontvangen van de potentiële economische voordelen van de samenwerking aanzienlijk zou kunnen beperken en een negatieve invloed zou kunnen hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren.

We zijn samenwerkingsverbanden aangegaan waarbij onze medewerkers hebben gezorgd voor financiering en andere middelen voor de ontwikkeling en commercialisering van onze productkandidaten, en in de toekomst mogelijk zullen leveren. We verwachten aan te gaan in aanvullende

47


samenwerkingen om in de toekomst toegang te krijgen tot aanvullende financiering, capaciteiten en expertise. Onze bestaande samenwerkingen, en eventuele toekomstige samenwerkingen die we aangaan, kunnen een aantal risico’s met zich meebrengen, waaronder de volgende:

• medewerkers kunnen hun verplichtingen niet uitvoeren of prioriteren zoals verwacht;

• de klinische proeven die in het kader van dergelijke samenwerkingen worden uitgevoerd, kunnen mogelijk niet succesvol zijn;

• medewerkers mogen geen ontwikkeling en commercialisering nastreven van productkandidaten die door de regelgevende instanties zijn goedgekeurd of kunnen ervoor kiezen om de ontwikkeling of commercialisering van programma’s niet voort te zetten of te vernieuwen op basis van klinische onderzoeksresultaten, veranderingen in de focus van de medewerkers of beschikbare financiering, of externe factoren, zoals als een acquisitie, die middelen omleiden of concurrerende prioriteiten creëren;

• medewerkers kunnen klinische proeven uitstellen, onvoldoende financiering verstrekken voor klinische proeven, een klinische proef stopzetten, een productkandidaat verlaten, nieuwe klinische proeven herhalen of uitvoeren, of een nieuwe formulering van een kandidaat-product voor klinische tests eisen;

• medewerkers kunnen onafhankelijk, of met derden, producten ontwikkelen die direct of indirect concurreren met onze productkandidaten als de medewerkers van mening zijn dat concurrerende producten meer kans hebben om met succes te worden ontwikkeld of gecommercialiseerd kunnen worden onder voorwaarden die economisch aantrekkelijker zijn dan de onze;

• productkandidaten die in samenwerking met ons zijn ontwikkeld, kunnen door onze medewerkers worden gezien als concurrerend met hun eigen productkandidaten of producten, wat ertoe kan leiden dat medewerkers niet langer middelen besteden aan de ontwikkeling of commercialisering van onze productkandidaten;

• een medewerker met marketing- en distributierechten voor een of meer van onze productkandidaten die door de regelgevende instanties worden goedgekeurd, kan mogelijk niet voldoende middelen inzetten voor de marketing en distributie van een dergelijk product;

• meningsverschillen met medewerkers, inclusief meningsverschillen over eigendomsrechten, contractinterpretatie of de voorkeursontwikkeling van productkandidaten, kunnen vertragingen of beëindiging van het onderzoek, de ontwikkeling of commercialisering van dergelijke productkandidaten veroorzaken, en kunnen leiden tot extra verantwoordelijkheden voor ons met betrekking tot aan dergelijke kandidaat-producten, of kan leiden tot rechtszaken of arbitrage, die allemaal tijdrovend en duur zouden zijn;

• medewerkers kunnen onze intellectuele eigendomsrechten niet naar behoren handhaven, beschermen, verdedigen of afdwingen of kunnen onze eigendomsinformatie gebruiken op een manier die aanleiding geeft tot rechtszaken die onze intellectuele eigendom of eigendomsinformatie in gevaar kunnen brengen of ongeldig maken of ons blootstellen aan mogelijke rechtszaken;

• er kunnen geschillen ontstaan ​​met betrekking tot het eigendom van intellectueel eigendom dat is ontwikkeld in het kader van onze samenwerkingen;

• medewerkers kunnen de intellectuele eigendomsrechten van derden schenden, misbruiken of anderszins schenden, wat ons kan blootstellen aan rechtszaken en mogelijke aansprakelijkheid;

• samenwerkingen kunnen worden beëindigd voor het gemak van de medewerker en, indien beëindigd, kan de ontwikkeling van onze productkandidaten worden vertraagd, en kan het zijn dat we extra kapitaal moeten aantrekken om verdere ontwikkeling of commercialisering van de toepasselijke productkandidaten na te streven;

• toekomstige relaties kunnen ertoe leiden dat we eenmalige en andere kosten moeten maken, onze uitgaven op korte en lange termijn moeten verhogen, effecten moeten uitgeven die onze bestaande aandeelhouders verwateren, of ons management en bedrijf verstoren;

• we zouden kunnen worden geconfronteerd met aanzienlijke concurrentie bij het zoeken naar geschikte medewerkers, en het onderhandelingsproces is tijdrovend en complex; en

• onze internationale activiteiten via toekomstige samenwerkingen, overnames of joint ventures kunnen ons blootstellen aan bepaalde operationele, juridische en andere risico’s die we niet tegenkomen in de Verenigde Staten.

Als onze samenwerkingen niet resulteren in de succesvolle ontwikkeling en commercialisering van programma’s, of als een van onze medewerkers zijn overeenkomst met ons beëindigt, ontvangen we mogelijk geen toekomstige onderzoeksfinanciering of mijlpaalbetalingen, earn-out, royalty’s of andere voorwaardelijke betalingen in het kader van de samenwerkingen . Als we niet de financiering ontvangen die we volgens deze overeenkomsten verwachten, kan onze ontwikkeling van productkandidaten vertraging oplopen en hebben we mogelijk extra middelen nodig om onze productkandidaten te ontwikkelen. Bovendien hebben onze medewerkers over het algemeen het recht om hun overeenkomst met ons gemakshalve te beëindigen. Als een van onze medewerkers zijn overeenkomst met ons beëindigt, kunnen we het moeilijker vinden om nieuwe medewerkers aan te trekken en kan de perceptie van ons in de zakelijke en financiële gemeenschap negatief worden beïnvloed.

48


Als we er niet in slagen samenwerkingen tot stand te brengen tegen commercieel redelijke voorwaarden, moeten we mogelijk onze onderzoeks-, ontwikkelings- en commercialiseringsplannen wijzigen.

Onze onderzoeks- en productontwikkelingsprogramma’s en de mogelijke commercialisering van productkandidaten die we alleen of met medewerkers ontwikkelen, zullen aanzienlijke extra contanten vergen om de kosten te financieren, en we verwachten dat we zullen blijven zoeken naar samenwerkingsovereenkomsten met anderen in verband met de ontwikkeling en mogelijke commercialisering van huidige en toekomstige productkandidaten of de ontwikkeling van ondersteunende technologieën. We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie bij het aangaan van relaties met geschikte medewerkers. Daarnaast is er een aanzienlijk aantal recente bedrijfscombinaties geweest tussen grote farmaceutische bedrijven die hebben geleid tot een verminderd aantal potentiële toekomstige medewerkers. Of we tot een definitief akkoord komen voor een samenwerking hangt onder meer af van op onze beoordeling van de middelen en expertise van de medewerker, de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de evaluatie van de voorgestelde medewerker van een aantal factoren. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen. de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de beoordeling van een aantal factoren door de voorgestelde medewerker. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen. de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de beoordeling van een aantal factoren door de voorgestelde medewerker. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen.

Huidige of toekomstige medewerkers kunnen ook alternatieve productkandidaten of technologieën overwegen voor vergelijkbare indicaties die mogelijk beschikbaar zijn om aan samen te werken en of een dergelijke samenwerking aantrekkelijker kan zijn dan die met ons. Bovendien kunnen we op grond van bestaande samenwerkingsovereenkomsten worden beperkt in het aangaan van toekomstige overeenkomsten onder bepaalde voorwaarden of voor bepaalde ontwikkelingsactiviteiten met potentiële medewerkers. We hebben bijvoorbeeld exclusieve rechten of opties aan Pfizer verleend voor bepaalde doelen, en onder de voorwaarden van onze respectieve samenwerkingsovereenkomsten met hen, zullen we worden beperkt in het verlenen van rechten aan andere partijen om onze mRNA-technologie te gebruiken om potentiële producten na te streven die deze doelen aanpakken. doelen. evenzo,Samenwerkingen zijn complex en tijdrovend om te onderhandelen en te documenteren. We zijn misschien niet in staat om tijdig, tegen aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet over samenwerkingen te onderhandelen. Als we aanvullende samenwerkingsovereenkomsten aangaan, kunnen de onderhandelde voorwaarden ons ertoe dwingen afstand te doen van rechten die onze potentiële winstgevendheid verminderen door de ontwikkeling en commercialisering van de betreffende productkandidaten of anderen. Als we niet in staat zijn om aanvullende samenwerkingsovereenkomsten aan te gaan, moeten we mogelijk het onderzoek en de ontwikkeling van het kandidaat-product of de technologie waarvoor we willen samenwerken, inperken, onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s verminderen of vertragen, potentiële commercialiseringstijdlijnen vertragen, de reikwijdte verkleinen van enige verkoop- of marketingactiviteiten of het ondernemen van onderzoeks-, ontwikkelings- of commercialiseringsactiviteiten op onze eigen kosten.

We zijn in-licentieovereenkomsten aangegaan en kunnen in de toekomst aanvullende licentieovereenkomsten vormen of proberen aan te gaan, en het is mogelijk dat we de voordelen van dergelijke licentieovereenkomsten niet realiseren.

We zijn partij bij licenties die ons rechten geven op intellectueel eigendom van derden, inclusief patenten en patentaanvragen, die nodig of nuttig zijn voor ons bedrijf. In het bijzonder hebben we licenties verkregen van Actuitas Therapeutics, CellScript LLC en zijn dochteronderneming, mRNA RiboTherapeutics, Inc., voor octrooirechten die bepaalde toepassingen van gemodificeerd RNA claimen, evenals licenties van bepaalde andere partijen voor intellectueel eigendom dat nuttig is in farmaceutische formuleringen. We kunnen in de toekomst aanvullende licenties aangaan voor intellectueel eigendom van derden.

Het succes van producten die zijn ontwikkeld op basis van in-licensed technologie zal gedeeltelijk afhangen van het vermogen van onze huidige en toekomstige licentiegevers om octrooibescherming voor onze in-licensed intellectuele eigendom te vervolgen, verkrijgen, handhaven, beschermen, afdwingen en verdedigen. Het is mogelijk dat onze huidige en toekomstige licentiegevers de octrooiaanvragen die we in licentie geven niet succesvol vervolgen. Zelfs als er octrooien zijn verleend met betrekking tot deze octrooiaanvragen, kunnen onze licentiegevers er niet in slagen deze octrooien te handhaven, kunnen zij besluiten geen rechtszaken aan te spannen tegen andere bedrijven die inbreuk maken op deze octrooien, of kunnen zij dergelijke rechtszaken minder agressief aanspannen dan wij zouden doen. Zonder bescherming van het intellectuele eigendom dat we in licentie geven, kunnen andere bedrijven in wezen identieke producten te koop aanbieden, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze concurrentiepositie en onze zakelijke vooruitzichten kunnen schaden. Daarnaast geven we onze rechten onder verschillende licenties van derden in sublicentie aan onze medewerkers. Elke aantasting van deze in sublicentie gegeven rechten kan leiden tot lagere inkomsten onder onze samenwerkingsovereenkomsten of tot beëindiging van een overeenkomst door een of meer van onze medewerkers.

49


Er kunnen ook geschillen ontstaan ​​tussen ons en onze licentiegevers met betrekking tot intellectueel eigendom dat onderworpen is aan een licentieovereenkomst, waaronder:

• de reikwijdte van de rechten die zijn verleend onder de licentieovereenkomst en andere interpretatiegerelateerde kwesties;

• of en in hoeverre onze technologie en processen inbreuk maken op, misbruik maken van of anderszins inbreuk maken op het intellectuele eigendom van de licentiegever die niet onder de licentieovereenkomst valt;

• ons recht om octrooi- en andere intellectuele eigendomsrechten in sublicentie te geven aan derden in het kader van samenwerkingsrelaties;

• onze zorgvuldigheidsverplichtingen met betrekking tot het gebruik van de in licentie gegeven intellectuele eigendom en technologie met betrekking tot onze ontwikkeling en commercialisering van onze productkandidaten, en welke activiteiten voldoen aan deze zorgvuldigheidsverplichtingen;

• het eigendom van uitvindingen, handelsgeheimen, knowhow en ander intellectueel eigendom dat voortvloeit uit de gezamenlijke creatie of het gebruik van intellectueel eigendom door onze licentiegevers en ons en onze medewerkers; en• de prioriteit van de uitvinding van gepatenteerde technologie; en

• inclusief te betalen bedragen uit hoofde van royaltyverplichtingen, inclusief het ontstaan ​​van royaltyverplichtingen en uit hoofde daarvan te betalen bedragen.

Als geschillen over intellectueel eigendom waarover we een licentie hebben of andere gerelateerde contractuele rechten ons vermogen om onze huidige licentieovereenkomsten tegen gunstige voorwaarden te handhaven, verhinderen of aantasten, zijn we mogelijk niet in staat om de betrokken productkandidaten met succes te ontwikkelen en op de markt te brengen.

We zijn over het algemeen ook onderworpen aan dezelfde risico’s met betrekking tot de bescherming van intellectueel eigendom die we in licentie geven, als voor intellectueel eigendom dat we bezitten, die hieronder worden beschreven. Als wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers dit intellectuele eigendom niet adequaat beschermen, verdedigen, onderhouden of afdwingen, kan ons vermogen om producten op de markt te brengen eronder lijden.

Als we bepaalde materiële inbreuken plegen en deze niet verhelpen (als een dergelijke inbreuk te genezen is), zijn we verplicht om aandelen terug te kopen die worden gehouden door de Bill & Melinda Gates Foundation.

Als we een gespecificeerde materiële schending begaan onder de briefovereenkomst met de Bill & Melinda Gates Foundation, of BMGF, en een dergelijke schending niet wordt verholpen na een bepaalde periode (indien herstelbaar), zijn we verplicht om ofwel (i) de gehouden aandelen terug te kopen door BMGF of een derde partij zoeken om de aandelen van BMGF te kopen, in beide gevallen tegen een prijs die hoger is dan de oorspronkelijke aankoopprijs of de reële marktwaarde van de aandelen op het moment van terugkoop, of (ii) als we niet voldoen aan de vereisten onder (i) (bijvoorbeeld omdat we niet over voldoende kasreserves beschikken), dan moeten we ons best doen om het opnamerecht van BMGF zo snel mogelijk uit te voeren, wat kan betekenen dat de aandelen in de loop van de tijd in tranches moeten worden verworven. Als we genoodzaakt zijn om de aandelen van BMGF terug te kopen, kan dat onze financiële positie materieel en nadelig beïnvloeden.

We vertrouwen op derden om bepaalde van onze klinische productbenodigdheden te produceren, en we moeten mogelijk afhankelijk zijn van derden om onze productkandidaten te produceren en te verwerken, indien goedgekeurd.

Hoewel we verwachten onze eigen klinische productiefaciliteiten te blijven gebruiken, vertrouwen we ook op externe leveranciers om benodigdheden te produceren en onze productkandidaten te verwerken. We zijn pas onlangs begonnen met de productie van ons COVID-19-vaccin op commerciële schaal en zijn mogelijk niet in staat om productie en verwerking op commerciële schaal voor onze productkandidaten te realiseren, indien goedgekeurd, en zijn mogelijk niet in staat om een ​​inventaris te maken van in massa geproduceerde, kant-en-klaar product om te voldoen aan de vraag naar onze productkandidaten, indien goedgekeurd.

We hebben nog niet voldoende informatie om een ​​betrouwbare schatting te maken van de kosten van de commerciële productie en verwerking van onze productkandidaten, en de werkelijke kosten voor de productie en verwerking van onze productkandidaten kunnen de commerciële levensvatbaarheid van onze productkandidaten aanzienlijk en nadelig beïnvloeden. Als gevolg hiervan kunnen we mogelijk geen ander commercieel levensvatbare producten ontwikkelen dan ons COVID-19-vaccin.

Bovendien stelt onze afhankelijkheid van een beperkt aantal CMO’s ons bloot aan de volgende risico’s:

• we zijn mogelijk niet in staat fabrikanten op aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet te identificeren omdat het aantal potentiële fabrikanten beperkt is en de FDA of andere regelgevende instanties mogelijk vragen hebben over een vervangende aannemer. Dit kan nieuwe testen en regelgevende interacties vereisen. Daarnaast een nieuwe

50


fabrikant zou moeten worden opgeleid in, of in wezen gelijkwaardige processen ontwikkelen voor, de productie van onze producten na ontvangst van eventuele vragen van regelgevende instanties;

• onze CMO’s zijn mogelijk niet in staat om ons product tijdig te formuleren en te produceren of om de hoeveelheid en kwaliteit te produceren die nodig zijn om aan onze klinische en commerciële behoeften te voldoen, indien van toepassing;

• CMO’s zijn mogelijk niet in staat om onze productieprocedures naar behoren uit te voeren;

• het is mogelijk dat onze toekomstige CMO’s niet presteren zoals overeengekomen of niet in de contractproductiesector blijven gedurende de tijd die nodig is om onze klinische proeven te leveren of om onze producten met succes te produceren, op te slaan en te distribueren;

• fabrikanten zijn onderworpen aan voortdurende periodieke onaangekondigde inspecties door de FDA, de Amerikaanse Drug Enforcement Administration en overeenkomstige overheidsinstanties en door regelgevende instanties in andere rechtsgebieden om strikte naleving van GMP en andere overheidsvoorschriften en overeenkomstige normen in andere rechtsgebieden te garanderen. We hebben geen controle over de naleving door CMO’s van deze voorschriften en normen;

• het is mogelijk dat we niet de intellectuele eigendomsrechten bezitten of moeten delen met betrekking tot verbeteringen die zijn aangebracht in het fabricageproces van onze producten;

• onze CMO’s hun overeenkomst met ons kunnen schenden of beëindigen; en

• onze CMO’s zouden ook onderworpen zijn aan dezelfde risico’s waarmee we worden geconfronteerd bij het ontwikkelen van onze eigen productiecapaciteiten, zoals hierboven beschreven.

Elk van deze risico’s kan onze klinische onderzoeken, de eventuele goedkeuring van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten vertragen door de FDA of regelgevende instanties in andere rechtsgebieden of de commercialisering van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten, of resulteren in hogere kosten of ons beroven van potentiële inkomsten uit productverkoop. Bovendien zullen we op derden vertrouwen om vrijgavetests uit te voeren op onze COVID-19 of onze productkandidaten voorafgaand aan levering aan patiënten. Als deze tests niet op de juiste manier worden uitgevoerd en de testgegevens niet betrouwbaar zijn, kunnen patiënten ernstig letsel oplopen.

We zijn afhankelijk van enkele leveranciers voor sommige componenten en materialen die worden gebruikt in, en de processen die nodig zijn om ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te ontwikkelen.

We zijn momenteel afhankelijk van enkele leveranciers voor sommige van de componenten en materialen die worden gebruikt in, en productieprocessen die nodig zijn om onze COVID-19 en onze productkandidaten te ontwikkelen. We kunnen niet garanderen dat deze leveranciers of dienstverleners in bedrijf blijven, of voldoende capaciteit of aanbod hebben om aan onze behoeften te voldoen, of dat ze niet zullen worden gekocht door een van onze concurrenten of een ander bedrijf dat niet geïnteresseerd is om met ons verder te werken . Ons gebruik van single source leveranciers van grondstoffen, componenten, belangrijke processen en eindproducten stelt ons bloot aan verschillende risico’s, waaronder onderbrekingen in de aanvoer, prijsstijgingen of late leveringen. Er zijn over het algemeen relatief weinig alternatieve leveranciers voor vervangende componenten. Deze leveranciers kunnen of willen mogelijk niet voldoen aan onze toekomstige eisen voor onze klinische proeven of commerciële verkoop. Het opzetten van aanvullende of vervangende leveranciers voor deze componenten, materialen en processen kan een aanzienlijke hoeveelheid tijd vergen en het kan moeilijk zijn om vervangende leveranciers te vinden die aan de wettelijke vereisten voldoen. Elke onderbreking van de levering door een enkele leverancier of dienstverlener kan leiden tot vertragingen of onderbrekingen van de levering die schade zouden kunnen toebrengen aan ons bedrijf, onze financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Als we moeten overschakelen naar een vervangende leverancier, kan de productie en levering van onze productkandidaten voor een langere periode worden onderbroken, wat nadelige gevolgen kan hebben voor onze bedrijfsvoering. Het opzetten van aanvullende of vervangende leveranciers voor een van de componenten of processen die worden gebruikt in ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien nodig, zal mogelijk niet snel worden voltooid. Als we een vervangende leverancier kunnen vinden, moet de vervangende leverancier gekwalificeerd zijn en mogelijk aanvullende goedkeuring van de regelgevende instantie vereisen, wat tot verdere vertraging kan leiden. Hoewel we ernaar streven om een ​​adequate inventaris aan te houden van de componenten en materialen uit één bron die worden gebruikt in ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, kunnen onderbrekingen of vertragingen in de levering van componenten of materialen,Daarnaast zullen we, als onderdeel van de goedkeuring door de FDA van onze productkandidaten, ook een FDA-beoordeling eisen van de individuele componenten van ons proces, waaronder de productieprocessen en faciliteiten van onze single source leveranciers.

Onze afhankelijkheid van deze leveranciers, dienstverleners en fabrikanten stelt ons bloot aan een aantal risico’s die onze reputatie, zakelijke en financiële toestand kunnen schaden, waaronder onder andere:

51


• vertragingen in de ontwikkelingstijdlijnen voor onze productkandidaten;

• onderbreking van de levering als gevolg van wijziging of stopzetting van de activiteiten van een leverancier;

• vertragingen in productverzendingen als gevolg van niet-gecorrigeerde defecten, betrouwbaarheidsproblemen of een variatie van een leverancier in een onderdeel;

• een gebrek aan leveringsafspraken op lange termijn voor belangrijke componenten met onze leveranciers;

• onvermogen om tijdig voldoende aanbod te verkrijgen, of om voldoende aanbod te verkrijgen tegen commercieel redelijke voorwaarden;

• moeilijkheden en kosten in verband met het tijdig lokaliseren en kwalificeren van alternatieve leveranciers voor onze componenten;• productievertragingen in verband met de evaluatie en het testen van componenten van alternatieve leveranciers, en overeenkomstige wettelijke kwalificaties;

• vertraging in de levering doordat onze leveranciers andere klantenorders voorrang geven boven de onze;• schade aan onze reputatie veroorzaakt door defecte onderdelen geproduceerd door onze leveranciers; en

• fluctuatie in de levering door onze leveranciers als gevolg van veranderingen in de vraag van ons of hun andere klanten.

Als een van deze risico’s werkelijkheid wordt, kunnen de kosten aanzienlijk stijgen en kan dit gevolgen hebben voor ons vermogen om aan de vraag naar onze producten te voldoen

Risico’s met betrekking tot ons intellectueel eigendom

Als onze inspanningen om het intellectuele eigendom met betrekking tot ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en technologieën te verkrijgen, behouden, beschermen, verdedigen en/of afdwingen niet adequaat zijn, kunnen we mogelijk niet effectief concurreren op onze markt.

Ons commerciële succes hangt gedeeltelijk af van ons vermogen om octrooien en ander intellectueel eigendom te verkrijgen, te behouden, te beschermen, te verdedigen en af ​​te dwingen, inclusief handelsgeheimen en knowhow, bescherming voor ons COVID-19-vaccin en voor onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik, evenals ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of een of meer van onze productkandidaten te exploiteren, ontwikkelen, produceren en commercialiseren zonder de intellectuele eigendom of andere eigendomsrechten van onze concurrenten of andere derde partijen te schenden, verduisteren of anderszins te schenden , met inbegrip van niet-praktiserende entiteiten of entiteiten die octrooi claimen. Over het algemeen proberen we onze intellectuele eigendomspositie te beschermen door octrooiaanvragen in te dienen en/of in licentie te geven in de Verenigde Staten en in het buitenland met betrekking tot onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën (inclusief fabricagemethoden) en hun gebruik die belangrijk zijn voor ons bedrijf. Onze octrooiaanvragen kunnen niet worden afgedwongen tegen derden die de technologie gebruiken die in dergelijke toepassingen wordt geclaimd, tenzij en totdat octrooien worden verleend op basis van dergelijke toepassingen, en dan alleen voor zover de verleende claims de activiteiten van derden dekken in de landen waarin ze worden uitgevoerd . We kunnen er niet zeker van zijn dat de claims in een van onze octrooiaanvragen als octrooieerbaar zullen worden beschouwd door het United States Patent and Trademark Office, of de USPTO, rechtbanken in de Verenigde Staten of de octrooibureaus en rechtbanken in andere rechtsgebieden, waaronder Europa, noch kunnen we we zijn er zeker van dat elke claim in onze verleende patenten niet ongeldig of niet-afdwingbaar zal worden bevonden als ze wordt aangevochten. Overeenkomstig, er kan geen garantie zijn dat onze octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers zullen leiden tot het verlenen van aanvullende octrooien of dat verleende octrooien ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten adequaat zullen dekken, of anderszins voldoende bescherming zullen bieden tegen concurrenten met vergelijkbare technologie, noch kan er enige garantie zijn dat verleende octrooien niet worden geschonden, ontworpen, ongeldig gemaakt of niet-afdwingbaar worden gehouden. Bovendien zijn we mogelijk niet in staat om tijdig, tegen redelijke kosten, in alle rechtsgebieden of helemaal geen patenten aan te vragen op bepaalde aspecten van onze huidige of toekomstige producten of productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik. octrooibescherming die we verkrijgen mogelijk niet voldoende is om substantiële concurrentie te voorkomen.

Zelfs claims van verleende octrooien kunnen later ongeldig of niet-afdwingbaar worden bevonden, of kunnen worden gewijzigd of ingetrokken in procedures voor verschillende octrooibureaus of in rechtbanken in de Verenigde Staten, Europa of andere rechtsgebieden. De mate van toekomstige bescherming van onze intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten is onzeker. Er is mogelijk slechts beperkte bescherming beschikbaar en deze beschermt onze rechten mogelijk niet adequaat of stelt ons niet in staat enig concurrentievoordeel te behalen of te behouden. Als we onze intellectuele eigendom en gepatenteerde technologie niet adequaat verkrijgen, onderhouden, beschermen, verdedigen en afdwingen, kunnen concurrenten mogelijk onze productkandidaten en gepatenteerde technologieën gebruiken en elk concurrentievoordeel dat we hebben, uithollen of tenietdoen, wat een wezenlijk nadelig effect kan hebben. effect op onze financiële toestand en bedrijfsresultaten.

52


Het octrooiaanvraagproces is onderhevig aan tal van risico’s en onzekerheden, en er kan geen garantie worden gegeven dat wij of een van onze huidige of toekomstige licentiegevers of medewerkers succesvol zullen zijn in het vervolgen, verkrijgen, beschermen, handhaven, afdwingen of verdedigen van octrooien en octrooiaanvragen die nodig zijn of nuttig zijn om onze producten of productkandidaten, gepatenteerde technologieën (inclusief fabricagemethoden) en hun gebruik te beschermen. Deze risico’s en onzekerheden omvatten, van tijd tot tijd, de volgende:

• de USPTO en verschillende andere overheidsoctrooibureaus eisen naleving van een aantal procedurele, documentaire, vergoedings- en andere bepalingen tijdens het octrooiproces, waarvan de niet-naleving kan leiden tot stopzetting of verval van een octrooi of octrooiaanvraag of de vaststelling dat een octrooi is niet-afdwingbaar, en gedeeltelijk of volledig verlies van octrooirechten in de relevante jurisdictie;

• octrooiaanvragen mogen niet leiden tot octrooiverlening;

• claims van uitgegeven octrooien die wij (alleen of gezamenlijk) bezitten of in licentie hebben, kunnen worden betwist, ongeldig gemaakt, gewijzigd, ingetrokken, omzeild, niet-afdwingbaar worden bevonden of anderszins geen concurrentievoordeel opleveren;

• andere partijen hebben mogelijk ontworpen rond onze octrooiclaims of technologieën ontwikkeld die mogelijk verband houden met of concurrerend zijn met ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of andere technologieën, die mogelijk octrooiaanvragen hebben ingediend of indienen en mogelijk octrooien hebben ontvangen of ontvangen die onze octrooiaanvragen overlappen of in strijd zijn, hetzij door dezelfde of overlappende methoden, producten, reagentia, gereedschappen of apparaten te claimen, hetzij door onderwerp te claimen dat een of meer van onze octrooiclaims zou kunnen domineren;

• elke succesvolle oppositie tegen claims van patenten die eigendom zijn van of in licentie zijn gegeven aan ons kan ons de rechten ontnemen die nodig zijn voor de ontwikkeling en exploitatie van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën, of de succesvolle commercialisering van productkandidaten en andere technologieën die we mogelijk ontwikkelen;

• omdat octrooiaanvragen in de Verenigde Staten en de meeste andere rechtsgebieden gedurende een bepaalde periode na indiening vertrouwelijk zijn, kunnen we er niet zeker van zijn dat wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers de eersten waren die een octrooiaanvraag met betrekking tot onze productkandidaten indienden, gepatenteerde technologieën en hun gebruik;

• een procedure bij een rechtbank of octrooibureau, zoals een afgeleide actie of inmenging, kan worden uitgelokt of ingesteld door een derde partij of een octrooibureau, en kan bepalen dat een of meer van de uitvindingen die worden beschreven in onze octrooiaanvragen of in die die wij hebben in licentie gegeven, eerst door iemand anders is uitgevonden, zodat we de rechten op dergelijke uitvinding(en) kunnen verliezen;

• een rechtbank of andere octrooiprocedure, zoals een beoordeling tussen partijen, beoordeling na toekenning of oppositie, kan worden ingesteld door een derde partij om het uitvinderschap, de reikwijdte, geldigheid en/of afdwingbaarheid van onze octrooiclaims aan te vechten en kan leiden tot ongeldigheid of herziening van een of meer van onze octrooiconclusies, of in een vaststelling dat dergelijke claims niet afdwingbaar zijn;

• er kan aanzienlijke druk zijn op de Amerikaanse regering en internationale overheidsinstanties om de reikwijdte van octrooibescherming zowel binnen als buiten de Verenigde Staten te beperken voor ziektebehandelingen die succesvol blijken te zijn, als een kwestie van openbaar beleid met betrekking tot wereldwijde gezondheidsproblemen; bestaande wetgeving (bijvoorbeeld in de Verenigde Staten, de Public Readiness and Emergency Preparedness Act, enz.) kan worden geïnterpreteerd en er kan nieuwe wetgeving worden aangenomen om het gebruik door derden van gepatenteerde technologieën die verband houden met een volksgezondheidsprobleem toe te staan ​​(voor bijvoorbeeld de COVID-19-pandemie), met weinig of geen vergoeding aan de octrooihouder(s); en

• andere landen dan de Verenigde Staten kunnen octrooiwetten hebben die minder gunstig zijn voor octrooihouders dan die welke worden gehandhaafd door Amerikaanse rechtbanken, waardoor concurrenten een betere kans krijgen om concurrerende productkandidaten te creëren, te ontwikkelen en op de markt te brengen.

De octrooipositie van biofarmaceutische bedrijven is over het algemeen zeer onzeker, brengt complexe juridische en feitelijke vragen met zich mee en is de afgelopen jaren onderwerp geweest van veel rechtszaken. De normen die de USPTO en zijn tegenhangers gebruiken om octrooien te verlenen, worden niet altijd voorspelbaar of uniform toegepast en kunnen veranderen. Evenzo blijft de uiteindelijke mate van bescherming die zal worden geboden aan biotechnologische uitvindingen, waaronder de onze, in de Verenigde Staten en andere landen, onzeker en hangt deze af van de omvang van de bescherming waartoe door octrooibureaus, rechtbanken en wetgevers wordt besloten. Bovendien zijn er periodieke wijzigingen in het octrooirecht, evenals discussies in het Amerikaanse Congres en in internationale jurisdicties over het wijzigen van verschillende aspecten van het octrooirecht. Er is geen uniform, wereldwijd beleid met betrekking tot het onderwerp en de reikwijdte van verleende of toegestane claims in farmaceutische of biotechnologische octrooien. In bepaalde landen zijn bijvoorbeeld methoden voor de medische behandeling van mensen niet octrooieerbaar. Meer in het algemeen doen de wetten van sommige landen dat wel:

53


intellectuele-eigendomsrechten niet in dezelfde mate beschermen als de Amerikaanse wetten, en die landen kunnen onvoldoende regels en procedures hebben voor het verlenen, handhaven, beschermen, verdedigen en afdwingen van onze intellectuele-eigendomsrechten.

Bovendien is het proces van octrooivervolging duur en tijdrovend, en zijn we mogelijk niet in staat om alle noodzakelijke of wenselijke octrooien of octrooiaanvragen, indien van toepassing, tegen redelijke kosten of Tijdig. Het is mogelijk dat we er niet in slagen om op tijd octrooieerbare aspecten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsoutput te identificeren om octrooibescherming te verkrijgen. Hoewel we geheimhoudings- en vertrouwelijkheidsovereenkomsten aangaan met partijen die toegang hebben tot vertrouwelijke of octrooieerbare aspecten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsoutput, zoals onze werknemers, zakelijke medewerkers, externe wetenschappelijke medewerkers, CRO’s, CMO’s, consultants, adviseurs en andere derde partijen , als een van deze partijen dergelijke overeenkomsten zou schenden en dergelijke output op ongepaste wijze openbaar zou maken voordat een octrooiaanvraag wordt ingediend, zou dit ons vermogen om octrooibescherming te zoeken in gevaar kunnen brengen. We vertrouwen ook tot op zekere hoogte op handelsgeheimen, knowhow en technologie, die niet worden beschermd door octrooien, om onze concurrentiepositie te behouden. Als een handelsgeheim, knowhow of andere technologie die niet door een octrooi wordt beschermd, zou worden bekendgemaakt aan of onafhankelijk zou worden ontwikkeld door een concurrent, zou dit een wezenlijk nadelige invloed kunnen hebben op onze zakelijke en financiële toestand.

De afgifte van een octrooi is niet afdoende met betrekking tot het uitvinderschap, de prioriteitsdatum, reikwijdte, termijn, geldigheid of afdwingbaarheid, zodat eventuele octrooien die kunnen worden verleend of die wij in licentie kunnen geven, kunnen worden aangevochten bij de rechtbanken of octrooibureaus in de Verenigde Staten, Europa en andere rechtsgebieden. Wanneer octrooien eenmaal zijn verleend, kunnen zij voor een groot aantal uitdagingen blijven staan, waaronder oppositie, inmenging, heronderzoek, toetsing na verlening, toetsing tussen partijen, vordering tot nietigverklaring of afleiding voor de rechtbank of voor octrooibureaus of soortgelijke procedures, en kunnen bovendien worden aangevochten als verdediging in elke handhavingsactie die we zouden kunnen ondernemen; verschillende derde partijen hebben bijvoorbeeld oppositiepapieren ingediend tegen ons verleende EP-octrooinummer 2714071, dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten, en in wiens claims stappen worden vermeld met betrekking tot de selectie van neoantigenen.

Hoewel de vorderingen van ons verleende EP-octrooi 2714071 na oppositie werden gegrond verklaard, loopt er momenteel een beroep tegen de oppositiebeslissing.

Dergelijke uitdagingen kunnen resulteren in verlies van exclusiviteit of in octrooiclaims die worden beperkt, beëindigd, afgewezen, ongeldig verklaard, aan anderen toegewezen of niet-afdwingbaar worden gehouden, wat allemaal ons vermogen zou kunnen beperken om anderen te beletten soortgelijke of identieke producten te gebruiken of te commercialiseren, of de reikwijdte en/of de duur van de octrooibescherming van onze producten en productkandidaten beperken en/of deze volledig elimineren, waardoor ons vermogen wordt belemmerd of verwijderd om derden te beperken in het maken, gebruiken of verkopen van producten of technologieën die vergelijkbaar of identiek zijn aan de onze, en/of het verminderen of elimineren van royaltybetalingen aan ons door onze licentiehouders. Gezien de hoeveelheid tijd die nodig is voor de ontwikkeling, het testen en de regelgevende beoordeling van nieuwe productkandidaten, kunnen octrooien die dergelijke kandidaten beschermen, verlopen voordat of kort nadat dergelijke kandidaten op de markt zijn gebracht. Bovendien mogen onze lopende en toekomstige octrooiaanvragen er niet toe leiden dat octrooien worden verleend die onze technologie of onze product(en) of productkandidaten beschermen, of die anderen effectief verhinderen concurrerende technologieën en producten op de markt te brengen. Als gevolg hiervan kan ons intellectuele eigendom ons niet voldoende rechten geven om anderen uit te sluiten van het commercialiseren van producten die vergelijkbaar of identiek zijn aan de onze.

Ons vermogen om onze gepatenteerde en in licentie gegeven octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten af ​​te dwingen, hangt af van ons vermogen om inbreuk, verduistering en andere schending van dergelijke octrooien en ander intellectueel eigendom te detecteren. Het kan moeilijk zijn om inbreukmakers, verduisteraars en andere overtreders op te sporen die geen reclame maken voor de componenten of methoden die worden gebruikt in verband met hun producten en diensten. Bovendien kan het moeilijk of onmogelijk zijn om bewijs te verkrijgen van inbreuk, verduistering of andere schending van het product of de dienst van een concurrent of potentiële concurrent, en in sommige gevallen zijn we mogelijk niet in staat om verkregen bewijs in een procedure te introduceren of anderszins te gebruiken om met succes inbreuk aantonen.

Bovendien kunnen patenten of andere intellectuele eigendomsrechten die we mogelijk kunnen verkrijgen voor ons COVID-19-vaccin of onze andere COVID-19-vaccinkandidaten, worden beperkt of uitgesloten als regeringen bepalen dat ze geen dwanglicenties zullen afdwingen of vereisen van, technologieën die nuttig zijn om de COVID-19-pandemie aan te pakken.

Bovendien kunnen procedures voor het afdwingen of verdedigen van onze octrooien in eigendom of onder licentie van ons ertoe leiden dat onze octrooien ongeldig worden verklaard, niet-afdwingbaar worden geacht of eng worden geïnterpreteerd. Dergelijke procedures kunnen derden er ook toe aanzetten om claims tegen ons te doen gelden, waaronder het feit dat sommige of alle claims in een of meer van onze patenten ongeldig of anderszins niet-afdwingbaar zijn. Dergelijke uitdagingen kunnen leiden tot het verlies van octrooirechten, verlies van exclusiviteit, of tot het beperken, ongeldig maken of niet-afdwingen van octrooiclaims, wat ons vermogen zou kunnen beperken om anderen ervan te weerhouden soortgelijke of identieke technologie en producten te gebruiken of te commercialiseren, of de duur van de octrooibescherming van onze technologie en productkandidaten. Als een van onze patenten in eigendom of in licentie voor onze productkandidaten of andere technologieën wordt beperkt,

54


kandidaten of andere technologieën, kan onze concurrentiepositie worden geschaad of moeten we aanzienlijke kosten maken om onze rechten te beschermen, af te dwingen of te verdedigen. Als we rechtszaken aanspannen om onze patenten te beschermen, verdedigen of afdwingen, of procederen tegen claims van derden, zouden dergelijke procedures duur zijn en de aandacht van ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden, zelfs als de uiteindelijke uitkomst gunstig voor ons is .De mate van toekomstige bescherming van onze intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten is onzeker en we kunnen niet garanderen dat:• al onze octrooien, of al onze lopende octrooiaanvragen, indien verleend, of die van onze licentiegevers, zullen claims bevatten die voldoende zijn om ons product(en), onze productkandidaten en andere technologieën te beschermen;• al onze lopende octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers kunnen worden uitgegeven als octrooien;• anderen zullen of zullen mogelijk niet in staat zijn om producten te maken, te gebruiken, te verkopen of te verkopen die hetzelfde zijn als of vergelijkbaar zijn met de onze, maar die niet worden gedekt door de claims van de patenten die we bezitten of in licentie geven;• we zullen in staat zijn om onze producten met succes op een substantiële schaal te commercialiseren, indien goedgekeurd, voordat de relevante patenten die we bezitten of in licentie geven verlopen;• we waren de eersten die de uitvindingen maakten die vallen onder elk van de patenten en lopende patentaanvragen die we bezitten of in licentie geven;• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers waren de eersten die octrooiaanvragen voor deze uitvindingen hebben ingediend;• anderen zullen geen vergelijkbare of alternatieve producten of technologieën ontwikkelen die geen inbreuk maken op de patenten die we bezitten of in licentie geven;• alle claims van patenten die we bezitten of in licentie geven uiteindelijk geldig en afdwingbaar blijken te zijn;• alle aan ons of onze licentiegevers verleende octrooien zullen een basis vormen voor een exclusieve markt voor onze commercieel levensvatbare productkandidaten en andere technologieën of zullen ons concurrentievoordelen opleveren;• een derde partij mag de claims van patenten die we bezitten of in licentie geven niet aanvechten en, indien aangevochten, zou een rechtbank oordelen dat dergelijke patentclaims geldig, afdwingbaar en geschonden zijn;• we kunnen aanvullende gepatenteerde technologieën ontwikkelen of in licentie geven die octrooieerbaar zijn;• de octrooien van anderen geen nadelig effect zullen hebben op ons vermogen om octrooien af ​​te geven, of anderszins op ons bedrijf;• onze concurrenten voeren geen onderzoeks-, ontwikkelings-, test- of commercialiseringsactiviteiten uit in landen waar we geen afdwingbare octrooirechten hebben en gebruiken vervolgens de informatie die uit dergelijke activiteiten is verkregen om concurrerende producten te ontwikkelen voor verkoop in onze belangrijkste commerciële markten;• we zullen aanvullende gepatenteerde technologieën, product(en) of productkandidaten ontwikkelen die afzonderlijk octrooieerbaar zijn; en• onze of onze medewerkers; ontwikkelings- en commercialiseringsactiviteiten, met inbegrip van onze productieprocessen, of producten zullen geen inbreuk maken op octrooien van onze concurrenten of andere derde partijen, met inbegrip van niet-praktiserende entiteiten of entiteiten die octrooien claimen.

Andere bedrijven of organisaties kunnen onze intellectuele eigendomsrechten of de intellectuele eigendomsrechten van onze partners betwisten of kunnen intellectuele eigendomsrechten doen gelden die ons of onze partners ervan weerhouden ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën te ontwikkelen en op de markt te brengen.

We oefenen in nieuwe en zich ontwikkelende wetenschappelijke gebieden, waarvan de voortdurende ontwikkeling en het potentiële gebruik heeft geresulteerd in veel verschillende octrooien en octrooiaanvragen van organisaties en individuen die op zoek zijn naar bescherming van intellectueel eigendom op deze gebieden. We zijn eigenaar van en hebben patentaanvragen in licentie gegeven en hebben patenten uitgegeven die bepaalde technologieën beschrijven en/of claimen, waaronder producten, reagentia, formuleringen, gereedschappen en methoden, inclusief gebruik en productiemethoden, of kenmerken of aspecten van een van deze. Deze verleende octrooien en hangende octrooiaanvragen claimen bepaalde samenstellingen van materie en methoden met betrekking tot de ontdekking, ontwikkeling, testen, vervaardiging en commercialisering van therapeutische modaliteiten en onze leveringstechnologieën, inclusief lipidenanodeeltjes of LNP’s. Als wij,

55


Naarmate de wetenschappelijke velden volwassener worden, hebben onze bekende concurrenten en andere derde partijen een aanvraag ingediend, van wie velen aanzienlijk meer middelen hebben dan wij en velen van hen aanzienlijke investeringen hebben gedaan in concurrerende technologieën, mogelijk octrooien zoeken of al hebben verkregen, en zullen doorgaan om octrooiaanvragen in te dienen die uitvindingen claimen op het gebied in de Verenigde Staten en in het buitenland. Dit kan ons vermogen en het vermogen van onze partners beperken, verstoren of eliminerenom ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of andere technologieën te maken, gebruiken, verkopen, importeren of anderszins exploiteren. Er is onzekerheid over welke octrooien zullen worden verleend, en zo ja, wanneer, aan wie en met welke claims. Met betrekking tot zowel in-licensed als in eigendom zijnde intellectuele eigendom, kunnen we niet voorspellen of de octrooiaanvragen die wij en onze licentiegevers momenteel nastreven, als octrooien zullen worden uitgegeven in een bepaald rechtsgebied of dat de claims van verleende octrooien voldoende bescherming zullen bieden tegen concurrenten.

Wij, onze mede-eigenaren, onze partners of onze licentiegevers kunnen in de toekomst partij worden bij octrooiprocedures of prioriteitsgeschillen in de Verenigde Staten, Europa of andere rechtsgebieden. De Leahy-Smith America Invents Act, of de America Invents Act, bevat een aantal belangrijke wijzigingen die van invloed zijn op de manier waarop octrooiaanvragen worden vervolgd en die ook van invloed kunnen zijn op octrooigeschillen. Deze omvatten het toestaan ​​door derden van indiening van stand van de techniek aan de USPTO tijdens octrooivervolging en aanvullende procedures om de geldigheid van een octrooi aan te vallen door middel van door de USPTO beheerde procedures na verlening, waaronder beoordeling na verlening, toetsing tussen partijen en afleidingsprocedures. We verwachten dat onze concurrenten en andere derde partijen rechtszaken en andere procedures zullen aanspannen, zoals inmenging, heronderzoek en oppositieprocedures, evenals inter partes en post-grant herzieningsprocedures tegen ons en de octrooien en octrooiaanvragen die wij bezitten en in licentie hebben. Verschillende derde partijen hebben bijvoorbeeld oppositie ingediend tegen ons verleende EP-octrooi 2714071 dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten, en wiens claims stappen bevatten met betrekking tot neoantigeenselectie.

Hoewel het octrooi via de oppositieprocedure werd gehandhaafd, is een van de opposanten in beroep gegaan tegen die beslissing.

Met betrekking tot COVID-19-vaccins zijn, hoewel we momenteel geen partij zijn bij lopende of dreigende rechtszaken, zowel Moderna als onze partner Pfizer genoemd als gedaagden in lopende rechtszaken over COVID-19-vaccinoctrooien. We kunnen niet garanderen dat we in de toekomst niet het slachtoffer zullen worden van rechtszaken over inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi. Bovendien, mocht Pfizer niet zegevieren in zijn lopende rechtszaak wegens inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi, kan Pfizer ons vragen om Pfizer schadeloos te stellen voor de verliezen die hierdoor worden geleden, evenals voor eventuele verliezen als gevolg van toekomstige rechtszaken wegens inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi. .

We verwachten dat we in Europa of andere buitenlandse jurisdicties met betrekking tot octrooien en octrooiaanvragen in onze portefeuille onderworpen zullen blijven aan soortgelijke procedures of prioriteitsgeschillen, waaronder opposities.

Als wij, onze mede-eigenaren, onze partners of onze licentiegevers niet succesvol zijn in een interferentieprocedure of andere prioriteits- of geldigheidsgeschillen, inclusief eventuele afleidingen, beoordeling na de toekenning, beoordeling inter partes of opposities, waaraan wij of zij zijn onderworpen, kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten verliezen door de vernauwing of het verlies van een of meer octrooien die eigendom zijn van of in licentie zijn gegeven, of onze octrooiclaims die eigendom zijn of in licentie zijn gegeven, kunnen worden beperkt, ongeldig verklaard of niet-afdwingbaar worden geacht. In veel gevallen bestaat de mogelijkheid van beroep voor ons of onze tegenstanders, en het kan jaren duren voordat definitieve, onaantrekkelijke uitspraken worden gedaan met betrekking tot deze octrooien in bepaalde jurisdicties. De timing en uitkomst van deze en andere procedures is onzeker en kan een negatieve invloed hebben op ons bedrijf als we er niet in slagen de octrooieerbaarheid en reikwijdte van onze hangende en uitgegeven octrooiclaims te verdedigen. Zelfs als onze rechten niet direct worden aangevochten, kunnen geschillen leiden tot verzwakking van onze intellectuele eigendomsrechten. Onze verdediging tegen elke poging van derden om onze intellectuele eigendomsrechten te omzeilen of ongeldig te maken, kan kostbaar voor ons zijn, kan aanzienlijke tijd en aandacht van ons management vergen,technisch personeel en andere werknemers en kan een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf en ons vermogen om met succes te concurreren met onze huidige en toekomstige concurrenten.

Er zijn veel uitgegeven en hangende octrooiaanvragen die aspecten claimen van technologieën die we mogelijk nodig hebben voor onze mRNA-producten of productkandidaten, of andere productkandidaten, inclusief octrooiaanvragen die betrekking hebben op relevante leveringstechnologieën. Er zijn ook veel verleende patenten die claimen gericht te zijn op genen of delen van genen die relevant kunnen zijn voor immuuntherapieën die we willen ontwikkelen. Bovendien, zoals blijkt uit de rechtszaken die zijn aangespannen tegen Moderna en Pfizer,er kunnen uitgegeven en hangende octrooiaanvragen zijn die tegen ons kunnen worden ingediend in een gerechtelijke procedure of anderszins gebaseerd op de overtuiging van de claimende partij dat we dergelijke octrooien mogelijk nodig hebben voor de ontwikkeling, productie, testen en commercialisering van ons COVID-19-vaccin of van onze product kandidaten. Het is dus mogelijk dat een of meer organisaties, variërend van onze concurrenten tot niet-praktiserende entiteiten of octrooiaanvragen, octrooirechten hebben of zullen hebben waarvoor we mogelijk een licentie nodig hebben, of octrooirechten hebben die tegen ons kunnen worden ingeroepen. Dergelijke licenties zijn mogelijk niet of niet tegen commercieel redelijke voorwaarden beschikbaar, of zijn niet-exclusief. Als die organisaties weigeren ons een licentie op dergelijke octrooirechten te verlenen tegen redelijke voorwaarden, als we er niet in slagen om relevante octrooien ongeldig te verklaren, of als een rechtbank of andere56


instantie bepaalt dat we dergelijke octrooirechten nodig hebben die tegen ons zijn ingeroepen en we niet in staat zijn om een ​​licentie te verkrijgen tegen redelijke voorwaarden of helemaal niet, we mogelijk niet in staat zijn om onderzoek en ontwikkeling of andere activiteiten uit te voeren of producten op de markt te brengen die onder dergelijke patenten vallen, en het kan zijn dat we moeten stoppen met de ontwikkeling, productie, testen en commercialisering van een of meer van de productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. Elk van het voorgaande kan leiden tot een wezenlijk nadelig effect op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.H

et is mogelijk dat we er niet in slagen de noodzakelijke intellectuele eigendomsrechten te verkrijgen, te behouden, te beschermen of te verdedigen om ons in staat te stellen productkandidaten te identificeren, te ontwikkelen en productcomponenten en productieprocessen voor onze ontwikkelingspijplijn te testen.

We hebben momenteel rechten op bepaalde intellectuele eigendom via onze eigen en in licentie gegeven patenten en andere intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot identificatie, ontwikkeling en testen van onze productkandidaten of andere technologieën. Aangezien onze pijplijn aanvullende productkandidaten kan bevatten die het gebruik van intellectueel eigendom en andere eigendomsrechten van derden kunnen vereisen, kan de groei van ons bedrijf gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om dergelijk intellectueel eigendom en eigendomsrechten te verwerven, in licentie te geven of te gebruiken rechten. Bovendien kunnen onze productkandidaten specifieke formuleringen nodig hebben om effectief en efficiënt te werken en kunnen deze intellectuele eigendomsrechten en andere eigendomsrechten in handen zijn van anderen. We zijn mogelijk niet in staat om dergelijke licenties te verkrijgen of anderszins composities, gebruiksmethoden, processen of andere intellectuele eigendomsrechten van derden van derden die wij als noodzakelijk beschouwen, tegen redelijke voorwaarden, of helemaal niet, voor productkandidaten en andere technologieën die wij mogelijk ontwikkelen. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering.

We werken soms samen met academische instellingen en/of maken gebruik van diensten van CRO’s en CMO’s. in bepaalde aspecten van ons onderzoek of onze ontwikkeling onder schriftelijke overeenkomsten met deze partijen. Deze overeenkomsten bieden mogelijk geen bescherming van intellectuele eigendomsrechten op ontwikkelde technologie, of bieden ons mogelijk onvoldoende controle over of toegang tot dergelijke intellectuele eigendomsrechten. Bijvoorbeeld overeenkomsten metdeze academische instellingen bieden ons doorgaans een optie om te onderhandelen over een licentie voor een van de rechten van de instelling op technologie die voortvloeit uit de samenwerking. Het is echter mogelijk dat deze instellingen onze optie en het recht van eerste onderhandelingen voor intellectuele eigendomsrechten niet nakomen of dat we anderszins niet in staat zijn om over een licentie te onderhandelen binnen het gespecificeerde tijdsbestek of onder voorwaarden die voor ons acceptabel zijn. Als we niet in staat zijn om dit te doen, kan de instelling de intellectuele eigendomsrechten aan andere partijen aanbieden, wat ons mogelijk blokkeert om ons programma voort te zetten of anderszins door te gaan met het ontwikkelen van bepaalde productkandidaten of andere technologieën. CRO’s en/of CMO’skan bepaalde technologieën beheersen die werden gebruikt in en/of ontwikkeld door werk namens ons, en mag geen bescherming van dergelijke technologieën nastreven, of kan ons alleen niet-exclusieve rechten op dergelijke technologieën verlenen, zodat relevante technologieën kunnen worden gedeeld met andere partijen, waaronder onze concurrenten. In elke relatie met een derde partij bestaat het risico van onenigheid over intellectuele eigendomsrechten (inclusief uitvinder of eigendom van, rechten om te beschermen en/of af te dwingen, en/of gebruiksrechten) in gebruikte of ontwikkelde technologieën.

Bovendien zijn sommige van onze octrooien en octrooiaanvragen in eigendom, en kunnen in de toekomst in mede-eigendom zijn met derden. Als we niet in staat zijn om exclusieve rechten te verkrijgen of te behouden op het belang van dergelijke derde mede-eigenaars in dergelijke octrooien of octrooiaanvragen, kunnen dergelijke mede-eigenaars hun rechten mogelijk in licentie geven aan andere derde partijen, inclusief onze concurrenten, en onze concurrenten zouden concurrerende producten en technologieën op de markt kunnen brengen. Daarnaast is het mogelijk dat we de medewerking van dergelijke mede-eigenaren van onze octrooien nodig hebben om dergelijke octrooien tegen derden af ​​te dwingen, en dergelijke medewerking wordt mogelijk niet aan ons verleend. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Bovendien zijn derde partijen die ons als een concurrent beschouwen, mogelijk niet bereid om rechten aan ons toe te wijzen of in licentie te geven. We zijn mogelijk ook niet in staat om intellectuele eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven onder voorwaarden die ons in staat zouden stellen een passend rendement op onze investering te behalen. Als we niet in staat zijn om met succes rechten te verkrijgen op de vereiste intellectuele eigendomsrechten van derden of de bestaande intellectuele eigendomsrechten die we hebben te behouden, beschermen, verdedigen of af te dwingen, moeten we mogelijk de ontwikkeling en commercialisering van het relevante programma of productkandidaat staken, wat een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

57


De levensduur van onze patenten is mogelijk niet voldoende om onze producten of kandidaat-producten, technologieën en activiteiten effectief te beschermen.

Octrooien hebben een beperkte levensduur. In de Verenigde Staten verloopt de natuurlijke vervaldatum van een octrooi doorgaans 20 jaar na de eerste effectieve, niet-voorlopige indieningsdatum, ervan uitgaande dat de onderhoudsvergoedingen tijdig worden betaald nadat het octrooi is verleend. De meeste buitenlandse jurisdicties bieden ook een nominale octrooitermijn van 20 jaar, hoewel veel ervan de betaling van regelmatige, vaak jaarlijkse, lijfrentes vereisen om een ​​aanvraag of de levensvatbaarheid van een uitgegeven octrooi in afwachting te houden. In sommige rechtsgebieden kunnen een of meer opties voor verlenging van een octrooitermijn beschikbaar zijn, maar zelfs met dergelijke verlengingen is de levensduur van een octrooi en de bescherming die het biedt beperkt. Zelfs als patenten voor onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik worden verkregen, zodra de patenttermijn is verstreken, we kunnen onderhevig zijn aan concurrentie van derden die vervolgens de uitvindingen in dergelijke octrooien kunnen gebruiken om concurrerende producten en technologieën te creëren. Bovendien, hoewel bij uitgifte in de Verenigde Staten de levensduur van een octrooi kan worden verlengd op basis van bepaalde vertragingen veroorzaakt door de USPTO, kan deze verlenging worden verminderd of geëlimineerd op basis van bepaalde vertragingen veroorzaakt door de octrooiaanvrager tijdens de octrooivervolging.

De USPTO kan in bepaalde omstandigheden ook eisen dat de vervaldatum van een onderhavig octrooi wordt verkort door het indienen van een terminaldisclaimer voor een of meer octrooien die mogelijk eerder verlopen dan het betreffende octrooi.

Gezien de hoeveelheid tijd die nodig is voor de ontwikkeling, het testen en de regelgevende beoordeling van nieuwe kandidaat-producten, kunnen octrooien die dergelijke kandidaat-producten beschermen, verlopen voordat of kort nadat dergelijke kandidaten op de markt zijn gebracht. Als patenten die we bezitten of in licentie hebben verlopen, zouden we anderen er niet van kunnen weerhouden om vergelijkbare of identieke technologie en producten te gebruiken of te commercialiseren, en onze concurrenten zouden concurrerende producten en technologie op de markt kunnen brengen. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Als we geen verlenging van de octrooitermijn en data-exclusiviteit verkrijgen voor eventuele productkandidaten die we ontwikkelen, kan ons bedrijf materiële schade oplopen.

Afhankelijk van de timing, duur en bijzonderheden van een FDA-marketinggoedkeuring van eventuele productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen een of meer van onze Amerikaanse patenten in aanmerking komen voor een beperkte verlenging van de patenttermijn onder de Drug Price Competition and Patent Term Restoration Action van 1984, of Hatch-Waxman-wijzigingen. De Hatch-Waxman-wijzigingen staan ​​een octrooiverlenging toe van maximaal vijf jaar als compensatie voor de octrooitermijn die verloren is gegaan tijdens het FDA-regelgevingsproces voor een geneesmiddel dat onderworpen is aan de bepalingen van de Hatch-Waxman Act. Een verlenging van de octrooitermijn kan de resterende looptijd van een octrooi niet verlengen tot meer dan 14 jaar vanaf de datum van productgoedkeuring. Er kan slechts één octrooi worden verlengd en alleen die claims die betrekking hebben op het goedgekeurde geneesmiddel, een methode om het te gebruiken of een methode voor fabricage kan worden uitgebreid. Het is echter mogelijk dat we geen uitstel krijgen, bijvoorbeeld omdat we tijdens de testfase of het beoordelingsproces door de regelgevende instanties niet de nodige zorgvuldigheid hebben betracht, niet binnen de toepasselijke deadlines een aanvraag hebben ingediend, niet hebben aangevraagd voordat de relevante octrooien verlopen, of anderszins niet hebben voldaan aan voldoen aan de geldende eisen. We hebben bijvoorbeeld geen patent verlengd voor ons COVID-19-vaccin.

Bovendien kan de toepasselijke termijn of de reikwijdte van de verleende octrooibescherming korter zijn dan wij vragen. Als we niet in staat zijn om een ​​verlenging van de octrooitermijn te verkrijgen of als de duur van een dergelijke verlenging korter is dan we hebben aangevraagd, kunnen onze concurrenten goedkeuring krijgen van concurrerende producten nadat ons octrooi is verlopen, en kunnen onze zakelijke, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten aanzienlijk benadeeld.

Als we niet voldoen aan onze verplichtingen in de overeenkomsten op grond waarvan we intellectuele eigendomsrechten van derden in licentie geven of anderszins verstoringen ervaren in onze zakelijke relaties met onze licentiegevers, kunnen we licentierechten verliezen die belangrijk zijn voor ons bedrijf.

We zijn sterk afhankelijk van licenties voor bepaalde intellectuele eigendomsrechten en andere eigendomsrechten van derden die belangrijk of noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling en commercialisering van onze technologie en product(en) of productkandidaten, en we verwachten soortgelijke licentieovereenkomsten aan te gaan in de toekomst. Het verlenen van licenties voor intellectueel eigendom is belangrijk voor ons bedrijf en omvat complexe juridische, zakelijke en wetenschappelijke kwesties en wordt bemoeilijkt door het snelle tempo van wetenschappelijke ontdekkingen in onze branche. Onze licenties bieden mogelijk geen exclusieve rechten voor het gebruik van dergelijke intellectuele eigendom en technologie in alle relevante gebruiksgebieden en in alle gebieden waar we onze technologie en producten in de toekomst mogelijk willen ontwikkelen, testen of commercialiseren. Als gevolg hiervan kunnen we mogelijk niet voorkomen dat concurrenten zich ontwikkelen en commercialiserenconcurrerende producten in gebieden die zijn opgenomen in een of al onze licenties.

Wanneer we licenties verkrijgen van, of samenwerken met, derde partijen, hebben we in sommige omstandigheden mogelijk niet het recht om de voorbereiding, indiening, vervolging, onderhoud, handhaving en verdediging van octrooien en octrooiaanvragen die betrekking hebben op de technologie waarvan we een licentie hebben, of die ontstaat door samenwerking met dergelijke derden, of dergelijke activiteiten, indien door ons gecontroleerd, kan de inbreng van dergelijke derden vereisen. In sommige gevallen kan octrooivervolging (inclusief

58


voorbereiding en archivering) van onze in-licensed intellectuele eigendom of van intellectuele eigendom ontwikkeld door middel van samenwerking, wordt uitsluitend gecontroleerd door de licentiegever of medewerker. We kunnen ook de toestemming en/of medewerking van onze licentiegevers en medewerkers nodig hebben om in licentie gegeven octrooirechten te beschermen, af te dwingen, te gebruiken of te verdedigen, en een dergelijke overeenkomst en/of samenwerking wordt mogelijk niet verleend. Daarom kunnen we er niet zeker van zijn dat deze octrooien en octrooiaanvragen zullen worden opgesteld, ingediend, vervolgd, onderhouden, beschermd, afgedwongen of verdedigd op een manier die in overeenstemming is met de belangen van ons bedrijf. Alle patenten of patentaanvragen die we in licentie hebben, kunnen worden aangevochten, beperkt, omzeild, ongeldig of niet-afdwingbaar worden gehouden, of onze licentiegevers mogen nietdergelijke octrooien of octrooiaanvragen correct te handhaven en deze kunnen vervallen. Als onze licentiegevers er niet in slagen om het intellectuele eigendom dat we van hen in licentie hebben te verkrijgen, behouden, verdedigen, beschermen of afdwingen, kunnen we onze rechten op het intellectuele eigendom verliezen en kunnen onze concurrenten concurrerende producten op de markt brengen met behulp van de uitvindingen in dergelijk intellectueel eigendom. In bepaalde gevallen controleren we de vervolging van patenten die zijn opgenomen in in licentie gegeven technologie. In het geval dat we een van onze verplichtingen met betrekking tot dergelijke vervolging schenden, kunnen we aanzienlijke aansprakelijkheid oplopen jegens onze medewerkers. Als wij en onze licentiegevers of medewerkers het oneens zijn over IP-beschermingsstrategieën voor relevante technologieën, kunnen er geschillen ontstaan ​​en kunnen we de toegang tot of controle over de bescherming van technologieën die belangrijk zijn voor ons bedrijf verliezen. Als, we zijn mogelijk niet in staat om onze product(en) of productkandidaat(en) adequaat te beschermen, inclusief niet in staat zijn om te voorkomen dat een concurrent of andere derde partij dezelfde product(en) of productkandidaat(en) ontwikkelt voor hetzelfde of een ander gebruik. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Bovendien kan het niet-nakomen van verplichtingen of enige materiële schending onder een van onze licenties aan intellectuelen van derden of eventuele meningsverschillen tussen ons en onze licentiegever(s) de licentiegever(s) mogelijk het recht of de reden geven om de licentie te beëindigen of om de optie van een niet-exclusieve licentie uitoefenen, waardoor onze concurrenten toegang zouden hebben tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie die aan ons in licentie is gegeven. Onze bestaande licentieovereenkomsten leggen ons diverse verplichtingen op het gebied van zorgvuldigheid, mijlpaalbetalingen en royalty’s, exclusiviteit en andere verplichtingen op, en we verwachten dat toekomstige licentieovereenkomsten dit zullen opleggen. Als we onze verplichtingen uit hoofde van deze overeenkomsten, inclusief royaltybetalingen, niet nakomen, of als we failliet gaan, kan de licentiegever het recht hebben om de licentieovereenkomst te beëindigen, waarbij evt.

en we zouden niet in staat zijn om product(en) of productkandidaten die onder de licentieovereenkomst vallen, te ontwikkelen, op de markt te brengen en te commercialiseren. Ondanks onze inspanningen en zelfs als we het niet eens zijn, kunnen onze licentiegevers nog steeds concluderen dat we onze licentieovereenkomsten wezenlijk hebben geschonden en daarom de licentieovereenkomsten kunnen beëindigen, waardoor wij niet meer in staat zijn het product of de producten te ontwikkelen, te testen en te commercialiseren kandidaten die onder deze licentieovereenkomsten vallen. In het geval dat een van onze licentieovereenkomsten zou worden beëindigd door de licentiegever, moeten we mogelijk onderhandelen over nieuwe of herstelde overeenkomsten, die mogelijk niet voor ons beschikbaar zijn tegen even gunstige voorwaarden, of helemaal niet. Indien deze licentieovereenkomsten worden beëindigd, of indien de onderliggende octrooien of ander intellectueel eigendom niet de beoogde exclusiviteit bieden, concurrenten zouden de vrijheid hebben om wettelijke goedkeuring te vragen voor, en producten op de markt te brengen en te commercialiseren die vergelijkbaar zijn met of identiek zijn aan de onze. Daarnaast kunnen we proberen aanvullende licenties van onze licentiegevers te verkrijgen en, in verband met het verkrijgen van dergelijke licenties, kunnen we ermee instemmen onze bestaande licentieovereenkomsten te wijzigen op een manier die gunstiger kan zijn voor de licentiegevers, onder meer door akkoord te gaan met voorwaarden die derden (mogelijk inclusief onze concurrenten) in staat stellen licenties te ontvangen voor een deel van het intellectuele eigendom dat onder onze bestaande licenties valt.

We zijn over het algemeen ook onderworpen aan dezelfde risico’s met betrekking tot de bescherming van intellectueel eigendom dat we in licentie geven, als voor intellectueel eigendom dat we bezitten, die in deze sectie worden beschreven. Als wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers er niet in slagen om dit intellectuele eigendom adequaat te beschermen, kan ons vermogen om onze product(en) of productkandidaten te ontwikkelen, testen, op de markt brengen en commercialiseren eronder lijden. Bovendien, als geschillen over intellectueel eigendom dat we in licentie hebben gegeven, ons vermogen om onze huidige licentieovereenkomsten tegen commercieel aanvaardbare voorwaarden te handhaven, verhinderen of aantasten, zijn we mogelijk niet in staat om de betrokken producten of producten met succes te ontwikkelen, testen, op de markt te brengen en op de markt te brengen. kandidaten, die een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Een deel van onze in-licensed intellectuele eigendom is ontdekt via door de overheid gefinancierde programma’s en kan dus onderworpen zijn aan federale regelgeving zoals “inmars”-rechten en bepaalde rapportagevereisten, en naleving van dergelijke regelgeving kan onze exclusieve rechten en ons vermogen beperken contracten sluiten met fabrikanten.

Bepaalde intellectuele eigendomsrechten die in licentie zijn gegeven, waaronder patentaanvragen en patenten die we in licentie hebben gegeven van de University of Pennsylvania, de Louisiana State University, het Broad Institute, het National Institute of Health (NIH), Genevant en Cellscript, zijn gegenereerd door het gebruik van Amerikaanse overheidsfinanciering en zijn daarom onderworpen aan bepaalde federale voorschriften. Als gevolg hiervan kan de Amerikaanse overheid bepaalde rechten op intellectueel eigendom hebben die zijn vastgelegd in onze huidige of toekomstige productkandidaten in overeenstemming met de Bayh-Dole Act van 1980 of de Bayh-Dole Act. Deze rechten van de Amerikaanse overheid kunnen een niet-exclusieve, niet-overdraagbare, onherroepelijke wereldwijde licentie omvatten om uitvindingen te gebruiken

59


die onder die wet vallen voor enig overheidsdoel. Bovendien kan de Amerikaanse regering het recht hebben, onder bepaalde beperkte omstandigheden, van de licentiegever te verlangen dat deze exclusieve, gedeeltelijk exclusieve of niet-exclusieve licenties verleent voor een van deze uitvindingen aan een derde partij indien zij vaststelt dat (i) adequate maatregelen zijn genomen niet is genomen om de uitvinding op de markt te brengen, (ii) overheidsmaatregelen zijn nodig om te voldoen aan de behoeften op het gebied van de volksgezondheid of veiligheid of (iii) overheidsmaatregelen zijn nodig om te voldoen aan de vereisten voor openbaar gebruik onder federale regelgeving (ook gezamenlijk aangeduid als “inmarsrechten” ”). De Amerikaanse overheid kan ook het recht hebben om eigendom van deze uitvindingen te krijgen als de licentiegever de uitvinding niet openbaar maakt aan de overheid of er niet in slaagt om een ​​aanvraag in te dienen om het intellectuele eigendom binnen de gespecificeerde termijnen te registreren. Elke uitoefening door de overheid van dergelijke rechten kan onze concurrentiepositie, bedrijf, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten schaden. Intellectueel eigendom dat wordt gegenereerd in het kader van een door de overheid gefinancierd programma is ook onderworpen aan bepaalde rapportagevereisten, waarvan de naleving mogelijk vereist dat we aanzienlijke middelen besteden.

Bovendien vereist de Amerikaanse regering dat alle producten die een van deze uitvindingen belichamen of die worden geproduceerd door het gebruik van een van deze uitvindingen, in hoofdzaak in de Verenigde Staten worden vervaardigd. Van deze voorkeur voor de Amerikaanse industrie kan worden afgezien door de federale instantie die de financiering heeft verstrekt als de eigenaar of rechtverkrijgende van het intellectuele eigendom kan aantonen dat redelijke, maar onsuccesvolle pogingen zijn gedaan om licenties onder vergelijkbare voorwaarden te verlenen aan potentiële licentiehouders die waarschijnlijk zouden produceren de producten substantieel in de Verenigde Staten zijn of dat binnenlandse productie onder de omstandigheden niet commercieel haalbaar is. Het is mogelijk dat we geen verklaring van afstand kunnen krijgen van deze voorkeur voor de Amerikaanse industrie, en deze voorkeur kan ons vermogen beperken om contracten af ​​te sluiten met niet-Amerikaanse productfabrikanten voor producten die onder dergelijk intellectueel eigendom vallen. Voor zover een van onze toekomstige intellectuele eigendommen in eigendom of in licentie van ons wordt gegenereerd door het gebruik van Amerikaanse overheidsfinanciering, kunnen de bepalingen van de Bayh-Dole Act op soortgelijke wijze van toepassing zijn. Als we geen vrijstelling van deze fabricagevereisten kunnen krijgen,

als we ze naleven, of als we niet in staat zijn om ze na te leven, kunnen we een wezenlijk nadelig effect ervaren op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Onze huidige eigendomspositie voor bepaalde producten en productkandidaten hangt af van onze octrooiaanvragen in eigendom of in licentie die betrekking hebben op componenten, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden, die een concurrent of andere derde partij mogelijk niet voldoende beletten om de dezelfde productkandidaat voor hetzelfde of een ander gebruik.

Samenstelling van octrooibescherming wordt over het algemeen als wenselijk beschouwd omdat het bescherming biedt zonder rekening te houden met een bepaalde methode van gebruik of vervaardiging of formulering. Hoewel we octrooibescherming hebben nagestreefd of verkregen voor componenten van bepaalde kandidaat-producten en tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden, hebben we nog geen octrooibescherming verkregen voor alle componenten van bepaalde kandidaat-producten en tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden. We hebben momenteel bijvoorbeeld geen claims in onze eigen of in licentie uitgegeven Amerikaanse patenten die betrekking hebben op het algehele construct dat wordt gebruikt in ons COVID-19-vaccin, of dat wordt gebruikt in onze iNeST-productkandidaten. We kunnen er ook niet zeker van zijn dat claims in toekomstige octrooien die voortvloeien uit onze lopende octrooiaanvragen in eigendom of in licentie of onze toekomstige octrooiaanvragen in eigendom of in licentie, betrekking zullen hebben op de samenstelling van de materie, tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden van onze huidige of toekomstige productkandidaten. Gebruiksoctrooien beschermen het gebruik van een product voor de gespecificeerde methode en formuleringsoctrooien dekken formuleringen om therapieën te leveren. Dit soort octrooien belet een concurrent of andere derde niet om een ​​soortgelijk of identiek product te ontwikkelen, testen, op de markt te brengen of op de markt te brengen voor een indicatie die buiten de reikwijdte van de geoctrooieerde methode valt of om een ​​andere formulering te ontwikkelen die buiten de reikwijdte van de gepatenteerde formulering. Bovendien, met betrekking tot octrooien voor gebruiksmethoden, zelfs als concurrenten of andere derde partijen hun product niet actief promoten voor onze gerichte indicaties of toepassingen waarvoor we patenten kunnen verkrijgen, kunnen artsen patiënten aanbevelen deze producten off-label te gebruiken, of patiënten kunnen dit zelf doen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen.

Bovendien kunnen we er niet zeker van zijn dat onze bedrijfseigen technische informatie en gerelateerde vertrouwelijke documenten die we hebben gedeeld met onze medewerkers en/of die we hebben ingediend bij overheidsinstanties, inclusief regelgevende instanties voor evaluatie en toezicht op farmaceutische producten, niet openbaar zullen worden gemaakt of dat concurrenten niet anderszins toegang krijgen tot onze dergelijke informatie. Zo heeft een voormalige werknemer van onze COVID-19-vaccinmedewerker, Pfizer, naar verluidt handelsgeheimen over ons COVID-19-vaccin verduisterd. Er is onrechtmatig toegang verkregen tot bepaalde documenten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin na een cyberaanval op het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in december 2020. Als we niet kunnen voorkomen dat onbevoegde materiële openbaarmaking van ons intellectuele eigendom aan derden wordt voorkomen,

60


Intellectuele eigendomsrechten van derden kunnen een negatieve invloed hebben op ons vermogen om onze producten en productkandidaten te commercialiseren, en het kan zijn dat we moeten procederen of licenties van derden moeten verkrijgen om onze producten en producten te ontwikkelen, testen of op de markt te brengen. kandidaten.

Omdat onze producten en productkandidaten zich nog in de vroege stadia van ontwikkeling, testen of commercialisering bevinden, en een of meer kenmerken van de producten of productkandidaten, of gerelateerde technologieën zoals hun fabricage, formulering, testen of gebruik, nog kunnen veranderen, kunnen we niet er zeker van zijn dat we op de hoogte zijn van alle intellectuele eigendom van derden die relevant kan zijn voor producten die we uiteindelijk hopen te commercialiseren. 

Bovendien, zelfs als alle aspecten van ons product of onze productkandidaten of van andere technologie bekend zouden zijn, is het mogelijk dat intellectueel eigendom van derden, dat al dan niet momenteel openbaar is, zich zou kunnen ontwikkelen in een manier (bijvoorbeeld door uitgifte van aanvullende patenten) die ons vermogen zou kunnen belemmeren om relevante producten of kandidaat-producten of andere technologie te maken of te gebruiken. Verschillende externe concurrenten oefenen in relevante ruimten en hebben mogelijk patenten uitgegeven, of patentaanvragen die in de toekomst als patenten zullen worden uitgegeven, die ons vermogen om producten op de markt te brengen, zullen belemmeren of uitsluiten. 

Bovendien, terwijl Amerikaanse octrooiwetten een “veilige haven” bieden aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, vervalt die vrijstelling wanneer een NDA of BLA wordt ingediend. 

Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekend octrooiwetten bieden een “veilige haven” aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, die vrijstelling vervalt wanneer een NDA of BLA is ingediend. 

Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekend octrooiwetten bieden een “veilige haven” aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, die vrijstelling vervalt wanneer een NDA of BLA is ingediend. 

Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekendFDA-goedkeuring voor personen van 16 jaar en ouder op 23 augustus 2021 (na indiening van de BLA op 18 mei 2021) en autorisatie voor noodgevallen voor personen van 5 tot 16 jaar oud, na beide waarbij de 271(e)(1) veilige haven mogelijk niet langer hetzelfde niveau van bescherming biedt tegen claims van derden voor octrooi-inbreuk voor dat product. 

We kunnen worden blootgesteld aan een of meer rechtszaken van derden die van mening zijn dat ons COVID-19-vaccin inbreuk maakt op hun patenten. Meer in het algemeen kunnen we, gezien de onzekerheid van klinische proeven, niet zeker zijn van de timing van hun voltooiing en het is mogelijk dat we een NDA of BLA willen indienen op een moment dat een of meer relevante octrooien van derden van kracht zijn. Het is dus mogelijk dat op het moment dat we onze productkandidaten op de markt brengen, een of meer derde partijen octrooiclaims hebben uitgegeven die betrekking hebben op onze producten of kritieke kenmerken van hun productie, testen of gebruik. Het is mogelijk dat we onze producten niet op de markt kunnen brengen als octrooien die aan derden zijn verleend of andere intellectuele eigendomsrechten van derden betrekking hebben op onze producten of elementen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op dat moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. onze producten of onderdelen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op het moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. onze producten of onderdelen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op het moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. productkandidaten testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te maken, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s van het intellectuele eigendomsrecht). Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. productkandidaten testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te maken, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s van het intellectuele eigendomsrecht). Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn.

Bovendien is het met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en onze andere kandidaat-producten voor COVID-19 en gerelateerde technologieën onduidelijk of de Amerikaanse regering, of andere regeringen over de hele wereld, vaccinfabrikanten zullen beschermen tegen aansprakelijkheid voor inbreuk op intellectueel eigendom van derden , althans tijdens de pandemie. Het is dus mogelijk dat derden intellectuele eigendomsrechten tegen ons doen gelden met betrekking tot ons COVID-19-vaccin, en dat we er niet in zullen slagen te beweren dat de commercialisering van ons COVID-19-vaccin is vrijgesteld van inbreuk en/of aansprakelijkheid voor inbreuk(bijvoorbeeld onder 35 USC § 271(e)(1), hierboven besproken, of onder de Public Readiness and Emergency Preparedness Act, of de PREP Act, enz.). 

Bovendien, zelfs als een dergelijke commercialisering wordt geacht te zijn beschermd tegen inbreuk tijdens de periode van pandemische crisis, kan een dergelijke vrijstelling, zodra die periode is verstreken, of zoals anders zou kunnen worden vastgesteld, worden beëindigd, zodat voortzetting van de commercialisering ons zou kunnen blootstellen aan aansprakelijkheid, en zelfs worden uitgesloten als derde(n) die over relevante intellectuele eigendomsrechten beschikken in staat zijn om gerechtelijk bevel(en) te verkrijgen of niet bereid zijn om ons een licentie te verlenen op commercieel haalbare voorwaarden.

Het is ook mogelijk dat we er niet in zijn geslaagd om relevante octrooien van derden te identificeren die een of meer aspecten van ons platform of onze product(en) en productkandidaten dekken, of toepassingen die zullen uitgroeien tot octrooien die dekking bieden. Aangezien in de meeste rechtsgebieden een octrooiaanvraag vertrouwelijk is wanneer deze in eerste instantie wordt ingediend, en dit doorgaans zo blijft totdat deze ongeveer 18 maanden na de eerste indiening wordt gepubliceerd, is het voor ons wellicht niet mogelijk om bepaalde relevante deponeringen op tijd te identificeren om het gebruik van de technologie die ze beweren. Bovendien kunnen de claims van lopende octrooiaanvragen, onderhevig aan bepaalde beperkingen, in de loop van de tijd worden gewijzigd, zodat zelfs octrooiaanvragen waarvan de claims onze producten of activiteiten niet dekten toen ze werden gepubliceerd, konden worden gewijzigd om een ​​of meer aspecten van ons platform of product te dekken kandidaten in de loop van de tijd,

We kunnen betrokken zijn bij rechtszaken of andere juridische procedures om ons intellectuele eigendom of het intellectuele eigendom van onze licentiegevers te beschermen of af te dwingen, of om ons te verdedigen tegen claims van derden die we schenden, misbruiken of

61


anderszins de intellectuele eigendom van dergelijke derden schenden, die elk duur, tijdrovend en onsuccesvol kunnen zijn.

Er is een aanzienlijke hoeveelheid rechtszaken, zowel binnen als buiten de Verenigde Staten, die betrekking hebben op octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten in de biotechnologische en farmaceutische industrie, waaronder rechtszaken wegens inbreuk op octrooien, inmenging, opposities, ex parte heronderzoeken, beoordeling na toekenning en inter partes herzieningsprocedure voor de USPTO en overeenkomstige Europese en andere niet-Amerikaanse octrooibureaus.

Concurrenten en andere derden kunnen onze intellectuele eigendomsrechten of die van onze licentiegevers schenden, misbruiken of anderszins schenden. Om inbreuk, verduistering of ander ongeoorloofd gebruik te voorkomen, moeten we mogelijk claims indienen, wat duur en tijdrovend kan zijn. In bepaalde gevallen hebben wij op het gebied van immunotherapie procedures tegen verleende Amerikaanse octrooien en oppositieprocedures tegen Europese octrooien in eigendom van derden ingesteld en kunnen wij in de toekomst inter partes herzieningsprocedures instellen. We hebben een aantal van deze oppositieprocedures lopen bij het Europees Octrooibureau tegen octrooien van derden met betrekking tot mRNA-technologieën; er zijn ook meerdere opposities ingediend tegen ons EP-octrooinummer 2714071, dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten,Hoewel de claims van ons verleende EP-octrooi 2714071 werden bevestigd na oppositie, is er momenteel een beroepsprocedure in behandeling. Naarmate de biotechnologische en farmaceutische industrie zich uitbreiden en er meer octrooien worden verleend, neemt het risico toe dat onze kandidaat-producten worden onderworpen aan claims wegens inbreuk op de octrooirechten van derden.

Bovendien kunnen in een procedure voor octrooi-inbreuk onze octrooien in eigendom of in licentie worden aangevochten en kan een rechtbank beslissen dat een octrooi dat wij bezitten of in licentie hebben niet geldig is, niet-afdwingbaar is en/of dat er geen inbreuk op wordt gemaakt. Als wij of een van onze potentiële toekomstige medewerkers een gerechtelijke procedure zouden starten tegen een derde partij om een ​​octrooi af te dwingen dat gericht is op een van onze producten en/of productkandidaten, zou de verweerder kunnen beweren dat ons octrooi ongeldig en/of niet-afdwingbaar is geheel of gedeeltelijk. In octrooigeschillen in de Verenigde Staten zijn tegenvorderingen van gedaagden op grond van ongeldigheid en/of niet-afdwingbaarheid aan de orde van de dag. Redenen voor een betwisting van de geldigheid zijn onder meer een vermeende niet-naleving van een van de verschillende wettelijke vereisten, waaronder nieuwheid, niet-duidelijkheid, geschiktheid of schriftelijke beschrijving. Gronden voor een niet-afdwingbaarheidsverklaring kunnen een bewering zijn dat iemand die betrokken is bij de vervolging van het octrooi relevante informatie voor de USPTO heeft achtergehouden of een misleidende verklaring heeft afgelegd tijdens de vervolging. Derden kunnen ook soortgelijke claims indienen bij de USPTO, zelfs buiten de context van een rechtszaak. Soortgelijke mechanismen voor het betwisten van de geldigheid en afdwingbaarheid van een octrooi bestaan ​​in voormalige Amerikaanse octrooibureaus en kunnen leiden tot de intrekking, annulering of wijziging van alle voormalige Amerikaanse octrooien die we in de toekomst hebben. Het resultaat na juridische beweringen van ongeldigheid en niet-afdwingbaarheid is onvoorspelbaar, en de stand van de techniek zou onze patenten of die van onze licentiegevers ongeldig kunnen maken. Als een verweerder zou prevaleren op een juridische bewering van ongeldigheid en/of niet-afdwingbaarheid, zouden we op zijn minst een deel, en misschien alle, kunnen verliezen, van de octrooibescherming op een product en/of productkandidaat. Een dergelijk verlies van octrooibescherming zou een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Derden, met inbegrip van onze concurrenten van niet-praktiserende entiteiten of octrooiaanvragen, kunnen beweren dat we hun intellectuele eigendom en andere gepatenteerde technologie zonder toestemming gebruiken. Er kunnen octrooien of octrooiaanvragen van derden zijn met claims op materialen, formuleringen, testen, fabricagemethoden of methoden voor behandeling met betrekking tot het gebruik, de ontwikkeling, het testen, de fabricage of commercialisering van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten. Aangezien octrooiaanvragen vele jaren in beslag kunnen nemen om uit te geven, kunnen er momenteel octrooiaanvragen in behandeling zijn die later kunnen resulteren in verleende octrooien waarop onze product(en) en/of productkandidaten mogelijk inbreuk maken. Bovendien kunnen derden in de toekomst octrooien verkrijgen en beweren dat onze technologieën inbreuk maken op deze octrooien. Indien octrooien van derden door een bevoegde rechtbank werden gehouden ter dekking van de test- of fabricageprocessen van een van onze producten en/of productkandidaten, moleculen gevormd tijdens de test- en fabricageprocessen of enig eindproduct zelf, de houders van dergelijke patenten kunnen een gerechtelijk bevel of andere billijke vrijstelling verkrijgen, die ons vermogen om een ​​dergelijk product en/of kandidaat-product te ontwikkelen, testen en commercialiseren effectief zou kunnen blokkeren, tenzij we een licentie hebben verkregen onder de toepasselijke patenten, of totdat dergelijke patenten verlopen. Evenzo, als octrooien van derden door een bevoegde rechtbank werden gehouden om aspecten van onze formuleringen, processen voor testen of fabricage of gebruiksmethoden, inclusief combinatietherapie, te dekken, kunnen de houders van dergelijke octrooien ons vermogen blokkeren ontwikkelen, het toepasselijke product en/of productkandidaat testen en commercialiseren, tenzij we een licentie hebben verkregen of totdat een dergelijk octrooi verloopt. In beide gevallen is het mogelijk dat een dergelijke licentie niet of niet tegen commercieel redelijke voorwaarden beschikbaar is, of niet-exclusief is.

Inmenging of afleidingsprocedures uitgelokt door derden of door ons ingesteld of verklaard door de USPTO kunnen nodig zijn om de prioriteit van uitvindingen te bepalen met betrekking tot onze octrooien of octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers. Een ongunstige uitkomst kan ertoe leiden dat we het gebruik van de gerelateerde technologie moeten staken of proberen de rechten daarop te licentiëren van de

62


heersende partij. Ons bedrijf kan worden geschaad als de winnende partij ons geen licentie aanbiedt tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, of als een niet-exclusieve licentie wordt aangeboden en onze concurrenten toegang krijgen tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie. Onze verdediging van rechtszaken, inmenging, afleiding of soortgelijke procedures kan mislukken en, zelfs als ze succesvol zijn, kan leiden tot aanzienlijke kosten en ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden. Bovendien kunnen de onzekerheden die gepaard gaan met rechtszaken een wezenlijk nadelig effect hebben op ons vermogen om de fondsen te werven die we nodig hebben om onze klinische proeven en onderzoeksprogramma’s voort te zetten, om de noodzakelijke technologie van derden in licentie te geven of om ontwikkelings- of productiesamenwerkingen aan te gaan die zouden helpen wij brengen onze product(en) en/of productkandidaten op de markt.

Zelfs als ze in ons voordeel worden opgelost, kunnen rechtszaken of andere juridische procedures met betrekking tot onze intellectuele eigendomsrechten ertoe leiden dat we aanzienlijke kosten moeten maken en kunnen ze ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden van hun normale verantwoordelijkheden. Dergelijke rechtszaken of procedures zouden onze bedrijfsverliezen aanzienlijk kunnen vergroten en de beschikbare middelen voor ontwikkelingsactiviteiten of toekomstige verkoop-, marketing- of distributieactiviteiten kunnen verminderen. Het is mogelijk dat we niet over voldoende financiële of andere middelen beschikken om dergelijke rechtszaken of procedures adequaat te voeren. Sommige van onze concurrenten zijn mogelijk in staat om de kosten van dergelijke rechtszaken of procedures effectiever te dragen dan wij vanwege hun grotere middelen in een of meer aspecten, of om andere redenen. Onzekerheden als gevolg van het starten en voortzetten van octrooigeschillen of andere procedures kunnen ons vermogen om op de markt te concurreren in gevaar brengen.

In het geval van een succesvolle claim van inbreuk, verduistering of andere schending tegen ons, moeten we mogelijk een aanzienlijke schadevergoeding betalen, waaronder driedubbele schadevergoeding en advocatenhonoraria voor opzettelijke inbreuk, royalty’s betalen, onze inbreukmakende producten opnieuw ontwerpen of een of meer licenties verkrijgen van derden, die mogelijk niet of niet tegen commercieel gunstige voorwaarden beschikbaar worden gesteld, of die aanzienlijke tijd en kosten vergen.Dergelijke licenties zijn waarschijnlijk niet-exclusief en daarom kunnen onze concurrenten toegang hebben tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie die aan ons in licentie is gegeven. Als we er niet in slagen de vereiste licentie te verkrijgen en niet in staat zijn om rond een octrooi te ontwerpen, zijn we mogelijk niet in staat om sommige van onze technologie en product(en) en/of productkandidaten effectief op de markt te brengen, wat ons vermogen om inkomsten te genereren of om winstgevendheid te behouden en mogelijk te voorkomen dat we voldoende inkomsten genereren om onze activiteiten te ondersteunen. Bovendien voorzien sommige van onze samenwerkingen in, en we verwachten dat aanvullende samenwerkingen zullen opleveren, dat royalty’s die aan ons moeten worden betaald voor licenties op ons intellectueel eigendom kunnen worden gecompenseerd door bedragen die onze medewerkers aan derden betalen voor licenties op het intellectuele eigendom van dergelijke derden in de relevante velden,

Daarnaast zijn we in verband met bepaalde licentie- en samenwerkingsovereenkomsten overeengekomen om bepaalde derden schadeloos te stellen voor bepaalde kosten die worden gemaakt in verband met geschillen met betrekking tot intellectuele eigendomsrechten of het onderwerp van de overeenkomsten. De kosten voor ons van een rechtszaak of andere procedure met betrekking tot intellectuele eigendomsrechten, zelfs als deze in ons voordeel wordt opgelost, kunnen aanzienlijk zijn.

Bovendien bestaat er, vanwege de aanzienlijke hoeveelheid ontdekking die vereist is in verband met geschillen over intellectueel eigendom, een risico dat sommige van onze vertrouwelijke informatie in gevaar kan worden gebracht door openbaarmaking tijdens dit soort rechtszaken. Er kunnen ook openbare aankondigingen zijn van de resultaten van hoorzittingen, moties of andere kortgedingprocedures of ontwikkelingen in rechtszaken of andere intellectuele eigendomsprocedures. Als effectenanalisten of beleggers deze resultaten als negatief ervaren, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op de prijs van de ADS’en.

Het verkrijgen en behouden van onze octrooibescherming hangt af van de naleving van verschillende procedurele vereisten, indiening van documenten, betaling van vergoedingen en andere vereisten die worden opgelegd door overheidsoctrooibureaus, en onze octrooibescherming kan worden verminderd of geëlimineerd als deze vereisten niet worden nageleefd.

Periodieke onderhoudskosten, verlengingskosten, lijfrentevergoedingen en diverse andere overheidsvergoedingen voor octrooien en aanvragen zullen gedurende de looptijd van de octrooien of aanvragen in verschillende fasen worden betaald aan de USPTO en verschillende overheidsoctrooibureaus buiten de Verenigde Staten. We hebben systemen om ons eraan te herinneren deze vergoedingen te betalen en we hebben een extern bedrijf in dienst en vertrouwen op onze externe raadsman om deze vergoedingen te betalen die verschuldigd zijn aan niet-Amerikaanse octrooibureaus; we kunnen echter niet garanderen dat we deze vergoedingen met succes zullen betalen. De USPTO en verschillende niet-Amerikaanse overheidsoctrooibureaus vereisen naleving van een aantal procedurele, documentaire bepalingen, betaling van vergoedingen en andere soortgelijke bepalingen tijdens het octrooiaanvraagproces. We hebben gerenommeerde advocatenkantoren en andere professionals in dienst om ons te helpen voldoen, en in veel gevallen, een onopzettelijk verval kan worden hersteld door betaling van een te late vergoeding of op andere wijze in overeenstemming met de toepasselijke regels. Er zijn echter situaties waarin niet-naleving kan leiden tot stopzetting of verval van het octrooi of de octrooiaanvraag, resulterend in gedeeltelijk of volledig verlies van octrooirechten in de betreffende jurisdictie. We zijn ook afhankelijk van onze licentiegevers om de nodige actie te ondernemen om te voldoen aan deze vereisten met betrekking tot ons in licentie gegeven intellectuele eigendom, en we

63


kan niet garanderen dat ze dit zullen doen. In een dergelijk geval kunnen onze concurrenten de markt betreden met vergelijkbare of identieke producten of technologie, en dit zou een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Wijzigingen in de octrooiwetgeving in de Verenigde Staten of in andere landen kunnen de waarde van octrooien in het algemeen verminderen, waardoor ons vermogen om onze producten te beschermen wordt aangetast.

Zoals het geval is met andere biotechnologiebedrijven, hangt ons succes sterk af van onze intellectuele eigendomsrechten, met name patenten die we bezitten en in licentie hebben. Het verkrijgen en handhaven van octrooien in de biotechnologie-industrie brengt zowel technologische als juridische complexiteit met zich mee, en daarom is het verkrijgen en handhaven van biotechnologieoctrooien kostbaar, tijdrovend en inherent onzeker. Bovendien zijn er periodieke wijzigingen in het octrooirecht. Zo zijn de Verenigde Staten na maart 2013 op grond van de America Invents Act overgestapt op een eerste uitvinder-naar-bestandssysteem waarin, ervan uitgaande dat aan andere vereisten voor octrooieerbaarheid is voldaan, de eerste uitvinder die een octrooiaanvraag indient, recht heeft op het octrooi op een uitvinding, ongeacht of een derde partij de eerste was die de geclaimde uitvinding uitvond. De America Invents Act bevat ook een aantal belangrijke wijzigingen die van invloed zijn geweest op de manier waarop octrooiaanvragen worden vervolgd en ook van invloed zijn op octrooigeschillen. Dergelijke wetgeving en de implementatie ervan zouden de onzekerheden en kosten kunnen vergroten rond de vervolging van onze octrooiaanvragen en de handhaving of verdediging van onze verleende octrooien, die allemaal een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Bovendien kunnen beslissingen van rechtbanken en overheidsinstanties in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden de waarde van octrooiaanvragen, verleende octrooien of ander intellectueel eigendom dat wij bezitten of in licentie hebben, beïnvloeden. Zo hebben recente uitspraken van het Amerikaanse Hooggerechtshof de reikwijdte van octrooibescherming die in bepaalde omstandigheden beschikbaar is, beperkt en de rechten van octrooihouders in bepaalde situaties verzwakt. Naast de toenemende onzekerheid met betrekking tot ons vermogen om in de toekomst octrooien te verkrijgen, heeft deze combinatie van gebeurtenissen geleid tot onzekerheid met betrekking tot de waarde van octrooien, eenmaal verkregen. Afhankelijk van beslissingen van het Amerikaanse Congres, de federale rechtbanken, de USPTO, USPTO en andere administratieve instanties,en hun equivalenten in andere rechtsgebieden, kunnen de wet- en regelgeving met betrekking tot octrooien op onvoorspelbare manieren veranderen die een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze bestaande octrooiportfolio en ons vermogen om ons intellectueel eigendom in de toekomst te verkrijgen, te behouden, te beschermen, te verdedigen of af te dwingen.

Als we de vertrouwelijkheid van onze handelsgeheimen niet kunnen beschermen, zouden onze zakelijke en concurrentiepositie worden geschaad.

Naast het zoeken naar octrooibescherming voor sommige van onze technologie, product(en) en productkandidaten, proberen we ook te vertrouwen op de bescherming van handelsgeheimen en vertrouwelijkheidsovereenkomsten om onze concurrentiepositie te behouden en gepatenteerde knowhow te beschermen die niet octrooieerbaar is, processen voor welke octrooien moeilijk afdwingbaar zijn en alle andere elementen van onze ontwikkelings-, test-, productie- en commercialiseringsprocessen voor productontdekking die betrekking hebben op gepatenteerde knowhow, informatie of technologie die niet door octrooien wordt gedekt. Handelsgeheimen en knowhow kunnen echter moeilijk te beschermen zijn.

We proberen deze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie te beschermen, gedeeltelijk door geheimhoudings- en vertrouwelijkheidsovereenkomsten aan te gaan met partijen die er toegang toe hebben, zoals onze werknemers, zakelijke medewerkers, externe wetenschappelijke medewerkers, CRO’s, CMO’s, consultants, adviseurs en andere derden. We gaan ook vertrouwelijkheids- en uitvindings- of octrooiovereenkomsten aan met onze werknemers en consultants en eisen dat al onze werknemers en belangrijke consultants die toegang hebben tot onze handelsgeheimen, bedrijfseigen knowhow, informatie of technologie vertrouwelijkheidsovereenkomsten aangaan. We kunnen niet garanderen dat we dergelijke overeenkomsten zijn aangegaan met elke partij die mogelijk toegang heeft of heeft gehad tot onze handelsgeheimen of gepatenteerde technologie en processen. Voor zover we betrokken raken bij rechtszaken die mogelijk de ontdekking van onze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie vereisen, proberen we beschermende bevelen van de rechtbank te verkrijgen die de partijen met toegang tot de ontdekte informatie binden. Ondanks onze inspanningen kunnen we er niet zeker van zijn dat onze handelsgeheimen en andere vertrouwelijke eigendomsinformatie niet openbaar zullen worden gemaakt of dat concurrenten op een andere manier geen toegang zullen krijgen tot onze handelsgeheimen of onafhankelijk substantieel gelijkwaardige informatie en technieken zullen ontwikkelen. Elk van deze partijen die toegang hebben tot onze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie, kan dergelijke overeenkomsten of bestellingen schenden. Zo heeft een voormalige werknemer van onze COVID-19-vaccinmedewerker, Pfizer, naar verluidt handelsgeheimen over ons COVID-19-vaccin verduisterd. Het is mogelijk dat we niet in staat zijn om adequate rechtsmiddelen te verkrijgen voor dergelijke inbreuken. Het afdwingen van een claim dat een partij een handelsgeheim of knowhow illegaal heeft bekendgemaakt of verduisterd, is moeilijk, duur en tijdrovend, en de uitkomst is onvoorspelbaar. Bovendien zijn sommige rechtbanken binnen en buiten de Verenigde Staten minder bereid of niet bereid om handelsgeheimen en knowhow te beschermen. Bovendien kunnen we niet

64


zeker dat onze bedrijfseigen technische informatie en gerelateerde vertrouwelijke documenten die we hebben gedeeld met onze medewerkers en/of hebben ingediend bij overheidsinstanties, inclusief regelgevende instanties, voor evaluatie van en toezicht op farmaceutische producten, vertrouwelijk zullen worden behandeld. Er is bijvoorbeeld onrechtmatig toegang verkregen tot bepaalde documenten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin na een cyberaanval op het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in december 2020. Als een van onze handelsgeheimen of knowhow rechtmatig zou zijn verkregen of onafhankelijk ontwikkeld door een concurrent of andere derde partij, zouden we niet het recht hebben om te voorkomen dat ze die technologie of informatie gebruiken om met ons te concurreren. Als we niet in staat zijn om ongeautoriseerde materiële openbaarmaking van ons intellectuele eigendom aan derden te voorkomen,

We kunnen te maken krijgen met claims dat we ten onrechte een werknemer van een concurrent hebben aangenomen, of dat onze werknemers, consultants of onafhankelijke contractanten op onrechtmatige wijze vertrouwelijke informatie van derden hebben gebruikt of openbaar gemaakt, inclusief vermeende handelsgeheimen van hun voormalige werkgevers.

We hebben vertrouwelijke en bedrijfseigen informatie van derden ontvangen in de loop van ons onderzoek en andere samenwerkingen met anderen in de industrie, academische instellingen en andere derden. Bovendien zijn veel van onze medewerkers, consultants en adviseurs momenteel of waren eerder werkzaam bij universiteiten of andere biotechnologische of farmaceutische bedrijven, inclusief onze concurrenten of potentiële concurrenten. Hoewel we proberen ervoor te zorgen dat onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten en adviseurs de vertrouwelijke of bedrijfseigen informatie, handelsgeheimen of knowhow van anderen niet gebruiken in hun werk voor ons, kunnen we onderhevig zijn aan claims die we per ongeluk of anderszins hebben vertrouwelijke of eigendomsinformatie, handelsgeheimen of knowhow van deze derden heeft gebruikt of bekendgemaakt, of dat onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten of adviseurs hebben onbedoeld of anderszins vertrouwelijke informatie, handelsgeheimen of knowhow van de huidige of voormalige werkgever van een dergelijke persoon gebruikt of bekendgemaakt. Als we er niet in slagen om dergelijke claims te verdedigen, kunnen we, naast het betalen van geldelijke schadevergoedingen, waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management we kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management we kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management, technisch personeel en andere medewerkers . Beweringen dat wij, onze werknemers, consultants of adviseurs de vertrouwelijke of bedrijfseigen informatie, handelsgeheimen of knowhow van derden hebben misbruikt, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

We kunnen onderhevig zijn aan claims die het uitvinderschap of eigendom van onze patenten en ander intellectueel eigendom aanvechten.

In de toekomst kunnen we te maken krijgen met claims dat huidige of voormalige werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers of andere derde partijen als uitvinder of mede-uitvinder een belang hebben in onze octrooien of ander intellectueel eigendom. Hoewel het ons beleid is om van onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers en andere derde partijen die betrokken kunnen zijn bij het bedenken, ontwikkelen of in praktijk brengen van intellectueel eigendom te eisen dat ze overeenkomsten uitvoeren waarbij dergelijk intellectueel eigendom aan ons wordt toegewezen, kunnen we niet succesvol zijn. bij het uitvoeren van een dergelijke overeenkomst met elke partij die in feite dergelijke intellectuele eigendom die wij als de onze beschouwen, bedenkt, ontwikkelt of reduceert om te gebruiken. Bovendien zijn bepaalde van dergelijke overeenkomsten, zelfs indien succesvol uitgevoerd, het eigendom of de controle over intellectuele eigendomsrechten tussen of tussen partijen kan verdelen, bijvoorbeeld op basis van het onderwerp, de relatie met ander intellectueel eigendom en/of een of meer aspecten van de ontwikkeling van het intellectuele eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan ​​over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden. en/of een of meer aspecten van ontwikkeling van het intellectueel eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan ​​over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden. en/of een of meer aspecten van ontwikkeling van het intellectueel eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan ​​over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden.

De overdracht van intellectuele eigendomsrechten kan niet zelfuitvoerend zijn, of de overdrachtsovereenkomsten kunnen worden geschonden. We kunnen bijvoorbeeld uitvinders- of eigendomsgeschillen hebben die voortkomen uit tegenstrijdige verplichtingen van werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers of andere derde partijen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en commercialisering van onze product(en) en/of productkandidaten. Procesvoering kan nodig zijn om u te verdedigen tegen deze en andere claims die het uitvinderschap of eigendom in twijfel trekken. Als we er niet in slagen om dergelijke claims te verdedigen, kunnen we, naast het betalen van geldelijke schadevergoedingen, waardevolle intellectuele eigendomsrechten verliezen, zoals het exclusieve eigendom van of het gebruiksrecht van waardevol intellectueel eigendom. Een dergelijk resultaat zou een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.

65


Bovendien beschermen de wetten van sommige andere landen de intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten niet en stellen ze het eigendom van uitvindingen niet in dezelfde mate of op dezelfde manier vast als de Amerikaanse wetten. Een meerderheid van onze medewerkers werkt in Duitsland en is onderworpen aan het Duitse arbeidsrecht. Ideeën, ontwikkelingen, ontdekkingen en uitvindingen die door dergelijke werknemers en adviseurs zijn gedaan, zijn onderworpen aan de bepalingen van de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers, die het eigendom van en de vergoeding voor uitvindingen van werknemers regelt. We lopen het risico dat er geschillen kunnen ontstaan ​​tussen ons en onze werknemers of voormalige werknemers met betrekking tot vermeende niet-naleving van de bepalingen van deze wet, die kostbaar kunnen zijn om te verdedigen en op te nemen tegen de belangen van ons management, technisch personeel en andere werknemers. tijd en inspanningen, of we nu winnen of falen in een dergelijk geschil. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed.

We zullen niet proberen onze intellectuele eigendomsrechten te beschermen in alle rechtsgebieden over de hele wereld, en we zijn mogelijk niet in staat om onze intellectuele eigendomsrechten adequaat af te dwingen, zelfs niet in de rechtsgebieden waar we bescherming zoeken.

Het indienen, vervolgen en verdedigen van octrooien op product(en) en/of productkandidaten in alle landen over de hele wereld zou onbetaalbaar zijn, en onze intellectuele eigendomsrechten in sommige landen buiten de Verenigde Staten kunnen minder uitgebreid zijn dan die in de Verenigde Staten. Bovendien beschermen de wetten van sommige landen intellectuele eigendomsrechten niet in dezelfde mate als de wetten in Duitsland en de Verenigde Staten. Bijgevolg kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in alle landen buiten de Verenigde Staten in dezelfde mate toepassen als binnen de Verenigde Staten, of producten die met onze uitvindingen zijn gemaakt, verkopen of importeren in en naar de Verenigde Staten of andere rechtsgebieden. Concurrenten kunnen onze technologieën gebruiken in rechtsgebieden waar we geen octrooibescherming hebben verkregen om hun eigen productkandidaten te ontwikkelen en kunnen verder anderszins inbreukmakende producten exporteren naar gebieden waar we octrooibescherming hebben, maar de handhaving is niet zo sterk als die in de Verenigde Staten. Deze producten kunnen concurreren met onze product(en) en/of productkandidaten, en onze patenten of andere intellectuele eigendomsrechten zijn mogelijk niet effectief of voldoende om te voorkomen dat ze concurreren.

Veel bedrijven hebben aanzienlijke problemen ondervonden bij het beschermen en verdedigen van intellectuele eigendomsrechten in bepaalde rechtsgebieden, met name buiten de Verenigde Staten. De rechtsstelsels van bepaalde landen, met name bepaalde ontwikkelingslanden, zijn geen voorstander van de handhaving van octrooien, handelsgeheimen en andere bescherming van intellectuele eigendom, met name die met betrekking tot biotechnologische producten, waardoor het voor ons moeilijk zou kunnen zijn om de inbreuk, verduistering of andere schending van onze patenten en ander intellectueel eigendom of ontwikkeling, testen, marketing en commercialisering van concurrerende producten in strijd met ons intellectueel eigendom of in licentie gegeven intellectueel eigendom en andere eigendomsrechten in het algemeen. Procedures om onze intellectuele eigendomsrechten in dergelijke rechtsgebieden af ​​te dwingen, kunnen aanzienlijke kosten met zich meebrengen en onze inspanningen en aandacht afleiden van andere aspecten van ons bedrijf, het risico lopen dat onze octrooien ongeldig worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en dat onze octrooiaanvragen het risico lopen dat ze niet worden uitgegeven en derden ertoe kunnen aanzetten om aanspraken tegen ons te doen gelden. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een ​​aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven. onze octrooien het risico kunnen lopen ongeldig te worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en onze octrooiaanvragen het risico lopen niet te worden afgegeven en kunnen derden ertoe aanzetten om claims tegen ons in te dienen. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een ​​aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven. onze octrooien het risico kunnen lopen ongeldig te worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en onze octrooiaanvragen het risico lopen niet te worden afgegeven en kunnen derden ertoe aanzetten om claims tegen ons in te dienen. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een ​​aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven.Veel landen hebben dwanglicentiewetten op grond waarvan een octrooihouder kan worden gedwongen licenties aan derden te verlenen. Bovendien beperken veel landen de afdwingbaarheid van octrooien tegen overheidsinstanties of overheidscontractanten. In deze landen kan de octrooihouder beperkte rechtsmiddelen hebben, die de waarde van een dergelijk octrooi aanzienlijk kunnen verminderen. Als wij of een van onze licentiegevers gedwongen worden om een ​​licentie te verlenen aan derden met betrekking tot octrooien die relevant zijn voor ons bedrijf, kan onze concurrentiepositie worden aangetast en kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten nadelig worden beïnvloed.

Als onze handelsmerken en handelsnamen niet voldoende worden beschermd, kunnen we mogelijk geen naamsbekendheid opbouwen in onze interessante markten en kan ons bedrijf nadelig worden beïnvloed.

Onze geregistreerde of niet-geregistreerde handelsmerken of handelsnamen kunnen worden aangevochten, geschonden, omzeild of generiek worden verklaard, of er kan worden vastgesteld dat ze inbreuk maken op andere merken. We zijn mogelijk niet in staat onze rechten op deze handelsmerken en handelsnamen te beschermen, die we nodig hebben om naamsbekendheid op te bouwen bij potentiële medewerkers of klanten in onze interessemarkten. Soms kunnen concurrenten handelsnamen of handelsmerken aannemen die vergelijkbaar zijn met de onze , of medewerkers kunnen onze

66


handelsnamen of handelsmerken , waardoor ons vermogen om merkidentiteit op te bouwen wordt belemmerd en mogelijk tot marktverwarring leidt. Daarnaast kunnen er mogelijke claims zijn ingediend door eigenaren van andere handelsmerken of handelsmerken die variaties van onze geregistreerde of niet-geregistreerde handelsmerken of handelsnamen bevatten. Als we op de lange termijn geen naamsbekendheid kunnen vestigen op basis van onze handelsmerken en handelsnamen, zijn we mogelijk niet in staat om effectief te concurreren en kan ons bedrijf nadelig worden beïnvloed. We kunnen onze handelsmerken en handelsnamen in licentie geven aan derden, zoals distributeurs en medewerkers . Hoewel deze licentieovereenkomsten richtlijnen kunnen bevatten voor het gebruik van onze handelsmerken en handelsnamen, kan een schending van deze overeenkomsten of misbruikof het niet gebruiken van onze handelsmerken en handelsnamen door onze licentiehouders kan onze rechten op onze handelsmerken en handelsnamen in gevaar brengen of de goodwill verminderen. Onze inspanningen om onze eigendomsrechten met betrekking tot handelsmerken, handelsnamen, handelsgeheimen, knowhow, domeinnamen, auteursrechten of ander intellectueel eigendom af te dwingen of te beschermen, kunnen ineffectief zijn en kunnen leiden tot aanzienlijke kosten en misbruik van middelen en kunnen een negatieve invloed hebben op ons bedrijf , financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Intellectuele eigendomsrechten pakken niet noodzakelijk alle potentiële bedreigingen voor ons concurrentievoordeel aan.

De mate van toekomstige bescherming die wordt geboden door onze intellectuele eigendomsrechten is onzeker omdat intellectuele eigendomsrechten beperkingen hebben en ons bedrijf mogelijk niet adequaat beschermen of ons in staat stellen ons concurrentievoordeel te behouden. Bijvoorbeeld:

• anderen kunnen mogelijk COVID-19-vaccins of -therapieën en/of gepersonaliseerde kankerimmunotherapieën maken die vergelijkbaar zijn met ons COVID-19-vaccin en/of productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen en commercialiseren of soortgelijke technologieën gebruiken die niet onder de claims van de patenten die we nu of in de toekomst bezitten of exclusief in licentie hebben;

• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers of toekomstige medewerkers zijn misschien niet de eersten geweest die de uitvindingen hebben gemaakt die vallen onder de verleende octrooien of hangende octrooiaanvragen waarvan wij eigenaar zijn of waarvan wij de exclusieve licentie hebben;

• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers of toekomstige medewerkers zijn misschien niet de eersten geweest die octrooiaanvragen hebben ingediend voor bepaalde van onze of hun uitvindingen;

• anderen kunnen onafhankelijk soortgelijke of alternatieve technologieën ontwikkelen of onze technologieën dupliceren zonder inbreuk te maken op onze intellectuele eigendomsrechten die eigendom zijn of in licentie zijn gegeven;

• het is mogelijk dat onze lopende octrooiaanvragen of de octrooiaanvragen die wij in de toekomst bezitten of in licentie zullen hebben, niet zullen leiden tot verleende octrooien;

• claims van uitgegeven octrooien die wij bezitten of waarvan wij de exclusieve licentie hebben, kunnen ongeldig of niet-afdwingbaar worden geacht, ook als gevolg van juridische uitdagingen door onze concurrenten;

• onze concurrenten kunnen onderzoeks-, ontwikkelings-, test- of commercialiseringsactiviteiten uitvoeren in landen waar we geen octrooirechten hebben en vervolgens de informatie die uit dergelijke activiteiten wordt verkregen gebruiken om concurrerende producten te ontwikkelen voor verkoop in onze belangrijkste commerciële markten;

• we mogen geen aanvullende gepatenteerde technologieën ontwikkelen die octrooieerbaar zijn;

• de octrooien van anderen kunnen een negatief effect hebben op ons bedrijf; en

• we kunnen ervoor kiezen om geen patent in te dienen om bepaalde handelsgeheimen of knowhow te behouden, en een derde partij kan vervolgens een patent indienen voor dergelijk intellectueel eigendom.

Als een van deze gebeurtenissen zich voordoet, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.

Risico’s in verband met overheidsreguleringHet is mogelijk dat we geen goedkeuring kunnen ontwikkelen of verkrijgen voor begeleidende diagnostiek die vereist is voor de commercialisering van sommige van onze productkandidaten.

Toediening van sommige van onze productkandidaten kan het gebruik van immunoassays en bio-informatische hulpmiddelen vereisen waarbij patiënten worden gescreend op optimale doelantigenen van onze productkandidaten. Als veilig en effectief gebruik van een biologisch product afhankelijk is van een in-vitrodiagnostiek, vereist de FDA over het algemeen goedkeuring of goedkeuring van de diagnostiek, ook wel een begeleidende diagnostiek genoemd, gelijktijdig met de goedkeuring van het therapeutische product. Tot op heden heeft de FDA in het algemeen in-vitro-companion-diagnostiek geëist die bedoeld is om de patiënten die zullen reageren op kankerbehandeling te selecteren om een ​​pre-market-goedkeuring, of PMA, te verkrijgen voor die diagnostiek, wat tot meerdere jaren kan duren, gelijktijdig met de goedkeuring van het biologische product. Evenzo mag in de Europese Unie een in-vitro-companion diagnostic alleen op de markt worden gebracht als het:

67


voldoet aan bepaalde “essentiële vereisten” en is voorzien van het Conformité Européene Mark of CE Mark. Het conformiteitsbeoordelingsproces om de CE-markering te verkrijgen kan lang duren en het kan zijn dat we een dergelijke conformiteit niet kunnen aantonen. Verder wordt verwacht dat het toepasselijke regelgevingskader voor in-vitrodiagnostiek in de EU vanaf 26 mei 2022 zal veranderen wanneer een nieuwe EU-verordening met strengere wettelijke vereisten voor in-vitrodiagnostiek van toepassing wordt.Voor onze geïndividualiseerde immunotherapiekandidaten kunnen de FDA en vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten de ontwikkeling en wettelijke goedkeuring van een begeleidende diagnostische test vereisen als voorwaarde voor goedkeuring. De FDA kan aanvullende PMA-goedkeuringen eisen voor het gebruik van diezelfde begeleidende diagnostiek als voorwaarde voor goedkeuring van aanvullende geïndividualiseerde therapeutische kandidaten. We hebben geen ervaring of capaciteiten in het ontwikkelen of op de markt brengen van begeleidende diagnostiek en zijn van plan grotendeels op derden te vertrouwen om deze functies uit te voeren. Companion diagnostische tests zijn onderworpen aan regelgeving door de FDA en andere vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden als medische hulpmiddelen en vereisen afzonderlijke goedkeuring van de regelgevende instantie voorafgaand aan het gebruik van dergelijke diagnostische tests met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten. Als wij, of enige derde partij die we inschakelen om ons te helpen, niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische testen te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om goedkeuring van de regelgevende instantie te verkrijgen of vertragingen ondervinden bij de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties, kunnen wij niet in staat zijn om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische tests te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om wettelijke goedkeuring te verkrijgen of vertragingen op te lopen in de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instantie, zijn we mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor inschrijving in onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische tests te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om wettelijke goedkeuring te verkrijgen of vertragingen op te lopen in de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instantie, zijn we mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor inschrijving in onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. we zijn mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. we zijn mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden.

Omdat we een aantal van onze productkandidaten ontwikkelen voor de behandeling van ziekten waarbij er weinig klinische ervaring is en, in sommige gevallen, nieuwe eindpunten of methodologieën gebruiken, is het mogelijk dat de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties de eindpunten van onze klinische onderzoeken om klinisch betekenisvolle resultaten op te leveren.Er zijn mogelijk geen farmacologische therapieën goedgekeurd om de onderliggende oorzaken van veel ziekten te behandelen die we in de toekomst kunnen aanpakken. Zo passen wij en onze medewerkers onze technologie toe om therapieën te ontwikkelen voor indicaties zoals bepaalde zeldzame ziekten, waaronder enkele waarvoor geen of weinig klinische onderzoeken zijn uitgevoerd. Als gevolg hiervan kan het ontwerp en de uitvoering van klinische proeven met kandidaat-producten voor de behandeling van bepaalde zeldzame ziekten in de toekomst langer duren, duurder zijn of minder effectief zijn als onderdeel van de nieuwe ontwikkeling van deze ziekten. Zelfs als we besluiten klinische proeven uit te voeren en de FDA vindt dat onze succescriteria voldoende gevalideerd en klinisch zinvol zijn, het is mogelijk dat we het vooraf gespecificeerde eindpunt niet in een bepaalde mate van statistische significantie bereiken in cruciale of andere klinische onderzoeken die wij of onze medewerkers kunnen uitvoeren voor onze programma’s. Verder, zelfs als we de vooraf gespecificeerde criteria halen, kunnen onze onderzoeken resultaten opleveren die onvoorspelbaar of inconsistent zijn met de resultaten van de meer traditionele werkzaamheidseindpunten in de studie. De FDA zou ook zwaarder kunnen wegen aan andere werkzaamheidseindpunten dan een primair eindpunt, zelfs als we statistisch significante resultaten behalen op dat eindpunt, als we dat niet doen op onze secundaire werkzaamheidseindpunten. De FDA weegt ook de voordelen van een product af tegen de risico’s ervan en de FDA kan de werkzaamheidsresultaten in de context van veiligheid beschouwen als niet ondersteunend voor de licentiestatus.De FDA, de EMA of andere vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met ons regelgevend plan en het kan zijn dat wij er niet in slagen de regelgevende goedkeuring van onze productkandidaten te verkrijgen.Als de resultaten van onze klinische onderzoeken voldoende overtuigend zijn, zijn wij of onze medewerkers van plan om met de FDA en regelgevende instanties in andere landen de indiening van een BLA of respectieve aanvragen in andere landen voor onze productkandidaten te bespreken. We hebben echter geen overeenkomst of advies van de FDA dat onze plannen voor de ontwikkeling van regelgeving voldoende zullen zijn voor het indienen van een BLA voor een van onze productkandidaten. De FDA, de EMA of andere regelgevende instanties kunnen versnelde goedkeuring verlenen voor onze productkandidaten en, als voorwaarde voor versnelde goedkeuring, kunnen de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties eisen dat een sponsor van een geneesmiddel of biologisch middel dat versnelde goedkeuring ontvangt, post -marketingonderzoeken om het voorspelde effect op onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit of ander klinisch eindpunt te verifiëren en te beschrijven, en het medicijn of de biologische stof kan onderworpen zijn aan terugtrekkingsprocedures door de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties die sneller zijn dan die beschikbaar zijn voor reguliere goedkeuringen. Bovendien kan de zorgstandaard veranderen met de goedkeuring van nieuwe producten in dezelfde indicaties die we bestuderen. Dit kan ertoe leiden dat de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties aanvullende onderzoeken vragen om aan te tonen dat ons kandidaat-product superieur is aan de nieuwe producten.Onze klinische onderzoeksresultaten ondersteunen mogelijk ook geen goedkeuring. Bovendien kunnen onze productkandidaten om vele redenen geen goedkeuring krijgen van de regelgevende instanties, waaronder de volgende:68


• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met het ontwerp of de implementatie van onze klinische onderzoeken;• we zijn mogelijk niet in staat om naar tevredenheid van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties aan te tonen dat onze kandidaat-producten veilig en effectief zijn voor een van hun voorgestelde indicaties;• de resultaten van klinische onderzoeken voldoen mogelijk niet aan het niveau van statistische significantie dat wordt vereist door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties voor goedkeuring, ook vanwege de heterogeniteit van patiëntenpopulaties;• we kunnen mogelijk niet aantonen dat de klinische en andere voordelen van onze kandidaat-producten opwegen tegen hun veiligheidsrisico’s;• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met onze interpretatie van gegevens uit preklinische onderzoeken of klinische onderzoeken;• de gegevens die zijn verzameld uit klinische onderzoeken van onze productkandidaten zijn mogelijk niet voldoende tot tevredenheid van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties om de indiening van een BLA of andere vergelijkbare indieningen te ondersteunen of om wettelijke goedkeuring te verkrijgen in de Verenigde Staten of elders ;• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties onze productiefaciliteiten inspecteren en onze faciliteiten of onze productieprocessen en controles mogelijk niet goedkeuren; en• het goedkeuringsbeleid of de regelgeving van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen aanzienlijk veranderen op een manier waardoor onze klinische gegevens onvoldoende zijn voor goedkeuring.We kunnen mogelijk geen IND’s indienen bij de FDA, aanvragen voor klinische proeven bij de bevoegde autoriteiten van de lidstaten van de Europese Unie of soortgelijke aanvragen bij andere vergelijkbare regelgevende instanties om aanvullende klinische proeven te starten binnen de tijdlijnen die we verwachten, en zelfs als we kunnen, kunnen een of meer van deze regelgevende instanties ons niet toestaan ​​door te gaan.De timing van de indiening van onze productkandidaten is afhankelijk van verder preklinisch, klinisch en productiesucces. We kunnen er niet zeker van zijn dat het indienen van een IND- of IND-wijziging bij de FDA, een aanvraag voor een klinische proef bij de regelgevende instanties van de EU-lidstaten of een vergelijkbare aanvraag bij andere vergelijkbare regelgevende instanties ertoe zal leiden dat de FDA, de regelgevende instanties van het EU-lid staten of een vergelijkbare regelgevende instantie die het starten van tests en klinische proeven toestaan, of dat, als ze eenmaal zijn begonnen, er geen problemen zullen ontstaan ​​die leiden tot de opschorting of beëindiging van dergelijke klinische proeven. Bovendien, zelfs als dergelijke regelgevende instanties instemmen met het ontwerp en de uitvoering van de klinische proeven uiteengezet in een IND, aanvraag voor klinische proeven of soortgelijke aanvragen,We kunnen de aanwijzing als weesgeneesmiddel aanvragen voor sommige of al onze kandidaat-producten voor verschillende indicaties, maar we zijn mogelijk niet in staat om dergelijke aanduidingen te verkrijgen of om de voordelen verbonden aan de aanwijzing als weesgeneesmiddel te behouden, inclusief marktexclusiviteit, waardoor onze inkomsten, indien van toepassing , te verminderen.Onze strategie omvat het aanvragen van de aanwijzing als weesgeneesmiddel indien beschikbaar voor onze productkandidaten. Op grond van de Orphan Drug Act kan de FDA de aanwijzing als weesgeneesmiddel toekennen aan een geneesmiddel of biologisch middel dat bedoeld is voor de behandeling van een zeldzame ziekte of aandoening, die wordt gedefinieerd als een die voorkomt in een patiëntenpopulatie van minder dan 200.000 in de Verenigde Staten, of een patiëntenpopulatie van 200.000 of meer in de Verenigde Staten waar er geen redelijke verwachting is dat de kosten voor het ontwikkelen van het medicijn of de biologische stof zullen worden terugverdiend uit de verkoop in de Verenigde Staten. In de Verenigde Staten geeft de aanwijzing als weesgeneesmiddel een partij recht op financiële prikkels, zoals mogelijkheden voor subsidies voor de kosten van klinische proeven, belastingvoordelen en vrijstellingen van gebruikersvergoedingen. In aanvulling, als een product met de aanduiding weesgeneesmiddel vervolgens de eerste FDA-goedkeuring krijgt voor de ziekte waarvoor het een dergelijke aanduiding heeft, heeft het product recht op weesgeneesmiddelexclusiviteit, wat betekent dat de FDA geen andere aanvragen mag goedkeuren, inclusief een volledig nieuw geneesmiddel aanvraag of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat is om voldoende product te garanderen aantal stuks. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen. waaronder een volledige aanvraag voor een nieuw geneesmiddel of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat om voldoende producthoeveelheid te garanderen. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen. waaronder een volledige aanvraag voor een nieuw geneesmiddel of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat om voldoende producthoeveelheid te garanderen. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen.Bovendien kunnen exclusieve marketingrechten in de Verenigde Staten worden beperkt als we goedkeuring zoeken voor een indicatie die breder is dan de als weesgeneesmiddel aangewezen indicatie, of kunnen ze verloren gaan als de FDA later vaststelt dat het verzoek om aanwijzing wezenlijk gebrekkig was. Verder, zelfs als we exclusiviteit voor weesgeneesmiddelen voor een product verkrijgen, is het mogelijk dat die exclusiviteit het product niet effectief beschermt tegen concurrentie, omdat verschillende geneesmiddelen met verschillende actieve delen voor dezelfde aandoening kunnen worden ontvangen en goedgekeurd, en alleen de eerste aanvrager die goedkeuring ontvangt, ontvangt de voordelen van marketing69


exclusiviteit. Zelfs nadat een als weesgeneesmiddel aangewezen product is goedgekeurd, kan de FDA vervolgens een later geneesmiddel met hetzelfde actieve deel voor dezelfde aandoening goedkeuren als de FDA concludeert dat het latere geneesmiddel klinisch superieur is als is aangetoond dat het veiliger, effectiever of effectiever is. levert een belangrijke bijdrage aan de patiëntenzorg. Soortgelijke overwegingen gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die als weesgeneesmiddelen zijn aangewezen. De aanwijzing als weesgeneesmiddel verkort de ontwikkelingstijd of de beoordelingstijd van een geneesmiddel niet, en geeft het geneesmiddel ook geen voordeel in het beoordelings- of goedkeuringsproces door de regelgevende instanties. Bovendien, hoewel we de aanwijzing als weesgeneesmiddel voor onze productkandidaten kunnen aanvragen, is het mogelijk dat we dergelijke aanduidingen nooit zullen ontvangen.We kunnen een doorbraaktherapie of versnelde aanduiding zoeken voor een of meer van onze productkandidaten, maar het is mogelijk dat we dergelijke aanduidingen niet ontvangen. Zelfs als we dat doen, leidt dit mogelijk niet tot een sneller proces voor ontwikkeling of regelgevende beoordeling of goedkeuring, en het vergroot mogelijk niet de kans dat dergelijke kandidaat-producten marketinggoedkeuring krijgen.Mogelijk zoeken we in de Verenigde Staten naar een doorbraak als therapie voor een of meer van onze productkandidaten. Een doorbraaktherapie wordt gedefinieerd als een geneesmiddel dat bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere geneesmiddelen, om een ​​ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening te behandelen, en voorlopig klinisch bewijs geeft aan dat het geneesmiddel een aanzienlijke verbetering kan vertonen ten opzichte van bestaande therapieën op een of meer klinisch significante eindpunten, zoals substantiële behandelingseffecten die vroeg in de klinische ontwikkeling werden waargenomen. Voor geneesmiddelen die zijn aangewezen als baanbrekende therapieën, kan interactie en communicatie tussen de FDA en de sponsor van de studie helpen om het meest efficiënte pad voor klinische ontwikkeling te identificeren, terwijl het aantal patiënten dat in niet-effectieve controleregimes wordt geplaatst, wordt geminimaliseerd.Aanwijzing als een doorbraaktherapie is ter beoordeling van de FDA. Dienovereenkomstig, zelfs als we van mening zijn dat een van onze productkandidaten voldoet aan de criteria voor aanwijzing als een doorbraaktherapie, kan de FDA het daar niet mee eens zijn en in plaats daarvan besluiten om een ​​dergelijke aanwijzing niet te doen. Hoe dan ook, de ontvangst van een aanduiding van een doorbraaktherapie voor een geneesmiddel leidt mogelijk niet tot een sneller ontwikkelingsproces, beoordeling of goedkeuring in vergelijking met geneesmiddelen die in aanmerking komen voor goedkeuring volgens conventionele FDA-procedures en het zou geen uiteindelijke goedkeuring door de FDA garanderen. Bovendien, zelfs als een of meer van onze productkandidaten kwalificeren als doorbraaktherapieën, kan de FDA later besluiten dat het kandidaatproduct niet langer voldoet aan de voorwaarden voor kwalificatie of kan zij besluiten dat de tijdsperiode voor beoordeling of goedkeuring door de FDA niet zal worden verkort .We kunnen voor sommige van onze productkandidaten ook een Fast Track Designation aanvragen in de Verenigde Staten. Als een therapie bedoeld is voor de behandeling van een ernstige of levensbedreigende aandoening en de therapie het potentieel aantoont om tegemoet te komen aan significante onvervulde medische behoeften voor deze aandoening, kan de medicijnsponsor een Fast Track-aanduiding aanvragen. De FDA heeft een ruime beoordelingsvrijheid om deze aanwijzing al dan niet toe te kennen, en zelfs als we denken dat een bepaald kandidaat-product in aanmerking komt voor deze aanwijzing, kunnen we er niet zeker van zijn dat de FDA zou besluiten om deze aanwijzing toe te kennen. Zelfs als we de Fast Track-aanduiding ontvangen, ervaren we mogelijk geen sneller ontwikkelingsproces, beoordeling of goedkeuring in vergelijking met conventionele FDA-procedures. De FDA kan de Fast Track-aanduiding intrekken als zij van mening is dat de aanduiding niet langer wordt ondersteund door gegevens uit ons klinische ontwikkelingsprogramma. Fast Track Designation alleen is geen garantie voor kwalificatie voor de prioritaire beoordelingsprocedures van de FDA.We verwachten dat sommige van de productkandidaten die we ontwikkelen in de Verenigde Staten zullen worden gereguleerd als biologische geneesmiddelen en daarom kunnen ze onderhevig zijn aan concurrentie van biosimilars die zijn goedgekeurd via een verkorte regelgevingsroute.De ACA bevat een ondertitel genaamd de Biologics Price Competition and Innovation Act van 2009 of de BPCIA, die een verkorte goedkeuringsroute heeft gecreëerd voor biologische producten die biosimilar zijn of uitwisselbaar zijn met een door de FDA goedgekeurd biologisch referentieproduct. Op grond van de BPCIA mag een aanvraag voor een biosimilar niet worden ingediend bij de FDA tot vier jaar na de datum waarop het referentieproduct voor het eerst is goedgekeurd door de FDA. Bovendien mag de goedkeuring van een biosimilar niet door de FDA van kracht worden tot 12 jaar vanaf de datum waarop het referentieproduct voor het eerst werd goedgekeurd.Tijdens deze exclusiviteitsperiode van 12 jaar mag een ander bedrijf nog steeds een concurrerende versie van het referentieproduct op de markt brengen als de FDA een BLA goedkeurt voor het concurrerende product met daarin de eigen preklinische gegevens van de sponsor en gegevens van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken om de veiligheid, zuiverheid en potentie van het product van het andere bedrijf. De wet is complex en wordt nog steeds geïnterpreteerd en geïmplementeerd door de FDA. Hierdoor zijn de uiteindelijke impact, uitvoering en betekenis onderhevig aan onzekerheid.70


Wij zijn van mening dat al onze kandidaat-producten die zijn goedgekeurd als biologisch product onder een BLA, in aanmerking moeten komen voor een exclusiviteitsperiode van 12 jaar. Het risico bestaat echter dat deze exclusiviteit kan worden ingekort als gevolg van acties van het congres of anderszins, of dat de FDA onze productkandidaten niet zal beschouwen als referentieproducten voor concurrerende producten, waardoor de mogelijkheid voor generieke concurrentie mogelijk eerder dan verwacht wordt gecreëerd. Andere aspecten van de BPCIA, waarvan sommige van invloed kunnen zijn op de exclusiviteitsbepalingen van de BPCIA, zijn ook het onderwerp geweest van recente rechtszaken. Bovendien is het nog niet duidelijk in hoeverre een biosimilar, eenmaal goedgekeurd, een van onze referentieproducten zal vervangen op een manier die vergelijkbaar is met de traditionele generieke vervanging van niet-biologische producten.Sommige van onze productkandidaten zijn door de FDA en de EMA geclassificeerd als gentherapieën, en de FDA heeft aangegeven dat onze productkandidaten zullen worden beoordeeld binnen het Center for Biologics Evaluation and Research, of CBER. Hoewel onze mRNA-productkandidaten zijn ontworpen om een ​​ander werkingsmechanisme te hebben dan gentherapieën, kan de associatie van onze productkandidaten met gentherapieën leiden tot verhoogde regeldruk, de reputatie van onze productkandidaten schaden of een negatief effect hebben op ons platform of onze bedrijf.Er zijn weinig goedkeuringen van gentherapieproducten in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, en er zijn goed gerapporteerde significante bijwerkingen in verband met hun testen en gebruik. Gentherapieproducten hebben het effect dat ze nieuw DNA introduceren en mogelijk onomkeerbaar het DNA in een cel veranderen. Daarentegen is het zeer onwaarschijnlijk dat mRNA zich in de kern lokaliseert, in cel-DNA integreert of op een andere manier permanente veranderingen in cel-DNA aanbrengt. Bijgevolg verwachten we dat onze kandidaat-producten een ander potentieel neveneffectprofiel zullen hebben dan gentherapieën, omdat ze geen risico’s hebben die gepaard gaan met het onomkeerbaar veranderen van cel-DNA. Verder kunnen we gebruik maken van manieren om bijwerkingen te verminderen bij de ontwikkeling van onze productkandidaten om veiligheidsproblemen aan te pakken die niet beschikbaar zijn voor alle gentherapieën,Regelgevende vereisten voor gen- en celtherapieproducten zijn geëvolueerd en kunnen in de toekomst blijven veranderen, en de implicaties voor op mRNA gebaseerde therapieën zijn onbekend. De FDA heeft bijvoorbeeld het Office of Tissues and Advanced Therapies binnen CBER opgericht om de beoordeling van gentherapie en verwante producten te consolideren, en roept het adviescomité voor cel-, weefsel- en gentherapieën bijeen om CBER te adviseren over de beoordeling ervan. In de Europese Unie is mRNA gekarakteriseerd als geneesmiddel voor gentherapie. In bepaalde landen zijn mRNA-therapieën nog niet geclassificeerd of een dergelijke classificatie is ons niet bekend. Met name in Japan heeft de Pharmaceuticals and Medical Devices Agency geen standpunt ingenomen over de wettelijke classificatie. Ondanks de verschillen tussen onze mRNA-productkandidaten en gentherapieën, de classificatie van sommige van onze mRNA-productkandidaten als gentherapieën in de Verenigde Staten, de Europese Unie en mogelijk andere landen zou een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen, en zou een negatieve invloed kunnen hebben op ons platform en ons bedrijf. Een klinische greep op gentherapieproducten in het hele veld vanwege risico’s die gepaard gaan met het onomkeerbaar veranderen van cel-DNA, kan bijvoorbeeld van toepassing zijn op onze mRNA-productkandidaten, ongeacht de mechanistische verschillen tussen gentherapieën en mRNA.Bijwerkingen gemeld met betrekking tot gentherapieën of genoombewerkingstherapieën kunnen een of meer van onze programma’s nadelig beïnvloeden. Hoewel onze mRNA-productkandidaten zijn ontworpen om geen permanente veranderingen aan het cel-DNA aan te brengen, zouden regelgevende instanties of anderen kunnen geloven dat nadelige effecten van gentherapieproducten veroorzaakt door het introduceren van nieuw DNA en het onomkeerbaar veranderen van het DNA in een cel ook een risico kunnen zijn voor onze mRNA-onderzoekstherapieën, en als gevolg daarvan kunnen een of meer van onze onderzoeken worden vertraagd of aanvullende tests worden opgelegd voor bijwerkingen op de lange termijn. Alle nieuwe vereisten en richtlijnen die door regelgevende beoordelingsbureaus worden uitgevaardigd, kunnen een negatief effect hebben op ons bedrijf door het proces van wettelijke beoordeling te verlengen, ons te verplichten aanvullende of grotere onderzoeken uit te voeren of onze ontwikkelingskosten te verhogen, elk daarvan zou kunnen leiden tot veranderingen in regelgevende posities en interpretaties, de voortgang of goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten vertragen of verhinderen of leiden tot significante onderzoeken, beperkingen of beperkingen na goedkeuring. Naarmate we onze productkandidaten vooruithelpen, moeten we overleggen met deze regelgevende instanties en adviescommissies en moeten we voldoen aan de toepasselijke vereisten en richtlijnen. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten. we moeten deze regelgevende instanties en adviescommissies raadplegen en de toepasselijke vereisten en richtlijnen naleven. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten. we moeten deze regelgevende instanties en adviescommissies raadplegen en de toepasselijke vereisten en richtlijnen naleven. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten.Het regelgevingslandschap dat onze productkandidaten zal beheersen, is onzeker. Regelgeving met betrekking tot meer gevestigde gentherapie- en celtherapieproducten is nog in ontwikkeling, en veranderingen in de wettelijke vereisten kunnen:71


resulteren in vertragingen of stopzetting van de ontwikkeling van onze productkandidaten of onverwachte kosten bij het verkrijgen van wettelijke goedkeuring.De wettelijke vereisten waaraan onze productkandidaten zullen worden onderworpen, zijn niet helemaal duidelijk. Zelfs met betrekking tot meer gevestigde producten die passen in de categorieën van gentherapieën of celtherapieën, ontwikkelt het regelgevingslandschap zich nog steeds. De wettelijke vereisten voor gentherapieproducten en celtherapieproducten zijn bijvoorbeeld vaak veranderd en kunnen in de toekomst blijven veranderen. Bovendien is er een aanzienlijke, en soms ongecoördineerde, overlap in degenen die verantwoordelijk zijn voor de regulering van bestaande gentherapieproducten en celtherapieproducten. Hoewel de FDA beslist of individuele gentherapieprotocollen mogen doorgaan, kunnen het beoordelingsproces en de bepalingen van andere beoordelingsinstanties de start van een klinische studie belemmeren of vertragen, zelfs als de FDA de studie heeft beoordeeld en de start ervan heeft goedgekeurd. Omgekeerd kan de FDA een IND-aanvraag klinisch in de wacht zetten, zelfs als dergelijke andere entiteiten een gunstige beoordeling hebben gegeven. Bovendien zijn klinische proeven met gentherapie ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen. klinische proeven op het gebied van gentherapie zijn ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen. klinische proeven op het gebied van gentherapie zijn ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen.Er bestaan ​​complexe regelgevingsomgevingen in andere rechtsgebieden waarin we zouden kunnen overwegen om wettelijke goedkeuringen te zoeken voor onze productkandidaten, wat het regelgevingslandschap verder compliceert. In de Europese Unie is bijvoorbeeld binnen het EMA een speciaal comité opgericht, het Comité voor geavanceerde therapieën of CAT genaamd, in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 1394/2007 betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, of ATMP’s, om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van ATMP’s, en het volgen van wetenschappelijke ontwikkelingen in het veld. ATMP’s omvatten producten voor gentherapie, producten voor somatische celtherapie en producten voor weefselmanipulatie.Deze verschillende regelgevende beoordelingscommissies en adviesgroepen en nieuwe of herziene richtlijnen die zij van tijd tot tijd afkondigen, kunnen het proces van herziening van de regelgeving verlengen, ons ertoe verplichten aanvullende onderzoeken uit te voeren, onze ontwikkelingskosten te verhogen, leiden tot veranderingen in regelgevende posities en interpretaties, vertragingen of goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten voorkomen of leiden tot aanzienlijke beperkingen of beperkingen na goedkeuring. Aangezien het regelgevingslandschap voor onze kandidaat-producten voor CAR-T-celimmunotherapie nieuw is, kunnen we te maken krijgen met nog omslachtigere en complexere regelgeving dan die voor gentherapieproducten en celtherapieproducten. Bovendien, zelfs als onze productkandidaten de vereiste wettelijke goedkeuringen verkrijgen,Vertraging of het niet verkrijgen, of onverwachte kosten bij het verkrijgen van de wettelijke goedkeuring die nodig is om een ​​potentieel product op de markt te brengen, kan ons vermogen verminderen om voldoende productverkoopopbrengsten te genereren om onze activiteiten te behouden.We zijn mogelijk niet in staat om wettelijke goedkeuring te verkrijgen voor onze productkandidaten onder de toepasselijke internationale wettelijke vereisten.De weigering of vertraging van een dergelijke goedkeuring zou de commercialisering van onze productkandidaten vertragen en een negatieve invloed hebben op ons potentieel om inkomsten te genereren, ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten.Goedkeuring door de FDA in de Verenigde Staten, indien verkregen, garandeert geen goedkeuring door regelgevende instanties in andere landen of rechtsgebieden. Om onze productkandidaten in een ander rechtsgebied op de markt te brengen, moeten we per rechtsgebied talrijke en variërende wettelijke vereisten vaststellen en naleven met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid. Bovendien kunnen klinische proeven die in het ene land zijn uitgevoerd, mogelijk niet worden geaccepteerd door regelgevende instanties in andere landen, en goedkeuring door regelgevende instanties in het ene land garandeert geen goedkeuring door de regelgevende instanties in een ander land. Goedkeuringsprocessen variëren van land tot land en kunnen aanvullende producttests en -validatie en aanvullende administratieve beoordelingsperioden met zich meebrengen.Het zoeken naar goedkeuring van de regelgevende instanties in andere rechtsgebieden kan voor ons problemen en kosten met zich meebrengen en aanvullende preklinische onderzoeken of klinische onderzoeken vereisen die kostbaar en tijdrovend kunnen zijn. De wettelijke vereisten kunnen van land tot land sterk verschillen en kunnen de introductie van onze producten in die landen vertragen of verhinderen. De goedkeuringsprocedures van de Europese Unie en andere rechtsgebieden brengen alle risico’s met zich mee die aan de FDA-goedkeuring zijn verbonden. Als we niet voldoen aan de wettelijke vereisten op internationale markten of om de vereiste goedkeuringen te verkrijgen en behouden, of als we de wettelijke goedkeuringen op internationale markten uitstellen, zal onze doelmarkt worden verkleind en zal ons vermogen om het volledige marktpotentieel van onze producten te realiseren niet worden gerealiseerd .72


Een onderzoeksgeneesmiddel van een derde partij dat in combinatie met onze productkandidaten wordt gebruikt, kan mogelijk geen wettelijke goedkeuring krijgen, wat de commercialisering van onze productkandidaten kan vertragen.We ontwikkelen verschillende van onze productkandidaten die kunnen worden gebruikt in combinatie met onze en geneesmiddelen van derden. Zelfs als een productkandidaat dat we ontwikkelen, goedkeuring zou krijgen voor het in de handel brengen of op de markt zou worden gebracht voor gebruik in combinatie met andere bestaande therapieën, zouden we onderworpen blijven aan de risico’s dat de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden de goedkeuring van de therapie die wordt gebruikt in combinatie met ons product of dat er problemen kunnen ontstaan ​​met betrekking tot veiligheid, werkzaamheid, fabricage of levering met een van die bestaande therapieën. Als de therapieën die we gebruiken in combinatie met onze productkandidaten worden vervangen als de standaardzorg voor de indicaties die we kiezen voor een van onze productkandidaten, de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden kunnen van ons eisen dat we aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren. Het optreden van een van deze risico’s kan ertoe leiden dat onze eigen producten, indien goedgekeurd, van de markt worden gehaald of commercieel minder succesvol zijn. We zijn ook van plan om huidige en toekomstige productkandidaten te evalueren in combinatie met een of meer therapieën die nog niet zijn goedgekeurd voor marketing door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden. We zullen geen productkandidaat op de markt kunnen brengen dat we ontwikkelen in combinatie met een niet-goedgekeurde therapie als die niet-goedgekeurde therapie uiteindelijk geen marketinggoedkeuring krijgt. Bovendien lopen niet-goedgekeurde therapieën dezelfde risico’s als beschreven met betrekking tot onze productkandidaten die momenteel in ontwikkeling zijn en klinische proeven,Als de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden deze andere geneesmiddelen niet goedkeuren of hun goedkeuring intrekken van, of als er veiligheids-, werkzaamheids-, fabricage- of leveringsproblemen optreden met, de geneesmiddelen die we kiezen om te evalueren in combinatie met een kandidaat-product we ontwikkelen, zijn we mogelijk niet in staat om goedkeuring te krijgen van een productkandidaat dat we ontwikkelen of op de markt te brengen.Ons COVID-19-vaccin en alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of autorisatie voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan voortdurend regelgevend toezicht, en we zullen onderworpen zijn aan voortdurende wettelijke verplichtingen en voortdurende herziening door de regelgevende instanties, wat kan leiden tot aanzienlijke extra kosten. We kunnen worden bestraft als we niet voldoen aan de wettelijke vereisten of als we onverwachte problemen ondervinden met onze productkandidaten.Ons COVID-19-vaccinen alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of toestemming voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan doorlopend regelgevend toezicht, inclusief de beoordeling van aanvullende veiligheidsinformatie, en de toepasselijke regelgevende instantie kan nog steeds aanzienlijke beperkingen opleggen aan het aangegeven gebruik of het op de markt brengen van ons product of opleggen voortdurende vereisten voor mogelijk kostbare onderzoeken na goedkeuring of toezicht na het in de handel brengen. Zo is de houder van een goedgekeurde BLA verplicht om ongewenste voorvallen en het niet voldoen van een product aan de specificaties in de BLA te monitoren en te melden. De houder van een goedgekeurde BLA moet ook nieuwe of aanvullende aanvragen indienen en FDA-goedkeuring verkrijgen voor bepaalde wijzigingen aan het goedgekeurde product, de productetikettering of het fabricageproces. Soortgelijke eisen gelden voor houders van (voorwaardelijke) goedkeuringen in andere landen. Reclame- en promotiemateriaal moet voldoen aan de FDA-regels en zijn onderworpen aan beoordeling door de FDA, naast andere mogelijk toepasselijke federale en staatswetten. In andere landen kunnen voor reclame- en promotiemateriaal soortgelijke regels gelden.Als we na goedkeuring van een van onze productkandidaten niet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten, kan een regelgevende instantie:• een waarschuwingsbrief afgeven waarin wordt beweerd dat we de wet overtreden;• een gerechtelijk bevel vragen of burgerlijke of strafrechtelijke sancties of geldboetes opleggen;• goedkeuring van de regelgevende instanties opschorten of intrekken of een vergunning intrekken;• lopende klinische onderzoeken opschorten;• weigeren een lopende BLA (of vergelijkbare goedkeuring) of aanvullingen op een door ons ingediende BLA (of vergelijkbare goedkeuring) goed te keuren;• product in beslag nemen, of• weigeren ons toe te staan ​​leveringscontracten aan te gaan, inclusief overheidscontracten.Elk overheidsonderzoek naar vermeende wetsovertredingen kan ertoe leiden dat we veel tijd en middelen moeten besteden om te reageren en kan negatieve publiciteit genereren. Het optreden van een gebeurtenis of boete zoals hierboven beschreven, kan ons vermogen belemmeren om goedgekeurde producten te commercialiseren en inkomsten te genereren.73


Als een van onze kandidaat-producten ongewenste bijwerkingen veroorzaakt, kan dit hun wettelijke goedkeuring vertragen of voorkomen, het commerciële potentieel beperken of leiden tot significante negatieve gevolgen na een mogelijke marketinggoedkeuring. Productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen, kunnen in verband worden gebracht met een nadelige immuunrespons of andere ernstige bijwerkingen, ongewenste bijwerkingen of onverwachte kenmerken. Naast ernstige bijwerkingen of bijwerkingen veroorzaakt door een van onze productkandidaten, kunnen het toedieningsproces of gerelateerde procedures ook ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Als zich dergelijke gebeurtenissen voordoen, kunnen de klinische proeven van een van onze productkandidaten worden opgeschort of beëindigd.Als we in de toekomst niet kunnen aantonen dat dergelijke bijwerkingen werden veroorzaakt door andere factoren dan ons kandidaat-product, kunnen de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties ons bevelen de verdere ontwikkeling van onze producten stop te zetten of de goedkeuring ervan te weigeren kandidaten voor een of alle gerichte indicaties. Zelfs als we kunnen aantonen dat alle toekomstige ernstige bijwerkingen niet productgerelateerd zijn, kunnen dergelijke voorvallen van invloed zijn op de werving van patiënten of het vermogen van ingeschreven proefdeelnemers om het onderzoek te voltooien. Bovendien, als we ervoor kiezen, of verplicht zijn, een klinische proef met een van onze productkandidaten uit te stellen, op te schorten of te beëindigen, kunnen de commerciële vooruitzichten van dergelijke productkandidaten worden geschaad en ons vermogen om inkomsten uit productverkoop te genereren uit een van deze productkandidaten kan worden uitgesteld of geëlimineerd.Bovendien, na goedkeuring door de regelgevende instanties van een kandidaat-product, zou de FDA of een andere regelgevende instantie ons kunnen verplichten om een ​​REMS of een risicobeheerplan, of RMP, aan te nemen om ervoor te zorgen dat de voordelen van behandeling met een dergelijk kandidaat-product opwegen tegen de risico’s voor elke potentiële patiënt , die onder andere een medicatiehandleiding kan bevatten waarin de risico’s van het product voor distributie aan patiënten worden beschreven, een communicatieplan voor zorgverleners, uitgebreide patiëntbewaking of distributiesystemen en -processen die sterk gecontroleerd, beperkend en duurder zijn dan wat typisch is voor de branche.Bovendien, als wij of anderen later ongewenste bijwerkingen vaststellen die worden veroorzaakt door een product dat we ontwikkelen, kunnen er verschillende potentieel significante negatieve gevolgen zijn, waaronder:• regelgevende instanties kunnen goedkeuringen voor een dergelijk product opschorten of intrekken, of licenties intrekken;• regelgevende instanties kunnen aanvullende waarschuwingen op het etiket eisen;• we kunnen worden verplicht om de manier waarop een product wordt toegediend te veranderen of om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren;• we kunnen worden aangeklaagd en aansprakelijk gesteld voor schade die wordt toegebracht aan patiënten en hun kinderen; en• onze reputatie kan eronder lijden.Elk van deze gebeurtenissen kan ons ervan weerhouden marktacceptatie te bereiken of te behouden van producten die we mogelijk identificeren en ontwikkelen en kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Als we erin slagen goedkeuring te krijgen voor een van onze productkandidaten, zullen we te maken blijven krijgen met aanzienlijk regelgevend toezicht op de productie en distributie van onze producten. Productfabrikanten en hun faciliteiten zijn onderworpen aan betaling van gebruikersvergoedingen en voortdurende beoordeling en periodieke inspecties door de FDA en andere regelgevende instanties voor naleving van GMP en naleving van toezeggingen die zijn gedaan in de BLA of vergelijkbare goedkeuring. Als wij of een regelgevende instantie voorheen onbekende problemen met een product ontdekken, zoals bijwerkingen van onverwachte ernst of frequentie, of problemen met de faciliteit waar het product wordt vervaardigd, kan een regelgevende instantie beperkingen opleggen met betrekking tot dat product of de productiefaciliteit,We kunnen direct of indirect onderworpen zijn aan federale en staatswetten op het gebied van fraude en misbruik in de gezondheidszorg, wetten inzake valse claims en andere wetten op het gebied van gezondheidszorg. Als we dergelijke wetten niet of niet volledig kunnen naleven, kunnen we aanzienlijke straffen krijgen.We kunnen onderworpen zijn aan aanvullende regelgeving en handhaving van de gezondheidszorg door de Amerikaanse federale overheid en door autoriteiten in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere rechtsgebieden waarin we zaken doen.Als we FDA-goedkeuring verkrijgen voor een van onze productkandidaten en beginnen met het op de markt brengen van die producten in de Verenigde Staten, zullen onze activiteiten direct of indirect via onze voorschrijvers, klanten en kopers plaatsvinden, onderhevig aan verschillende74


federale en staatswetten en -regelgeving op het gebied van fraude en misbruik, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, het federale anti-smeergeldstatuut van het gezondheidsprogramma, de federale burgerlijke en strafrechtelijke False Claims Act en de Physician Payments Sunshine Act en regelgeving. Veel staten en andere rechtsgebieden hebben vergelijkbare wet- en regelgeving, waarvan sommige een breder toepassingsgebied kunnen hebben. Deze wetten zullen onder andere van invloed zijn op onze voorgestelde verkoop-, marketing- en educatieve programma’s. Bovendien kunnen we onderworpen zijn aan de privacywetten van patiënten die zijn uitgevaardigd door zowel de federale overheid als de staten waarin we zaken doen. De wetten die van invloed zijn op onze activiteiten omvatten, maar zijn niet beperkt tot:•Het federale anti-smeergeldstatuut, dat onder meer verbiedt dat personen of entiteiten willens en wetens een vergoeding vragen, ontvangen, aanbieden of betalen (inclusief smeergeld, steekpenningen of kortingen), direct of indirect, openlijk of heimelijk, in contanten of in natura, in ruil voor de aankoop, aanbeveling, leasing of levering van een artikel of dienst die vergoed kan worden krachtens een federaal gezondheidszorgprogramma, zoals de Medicare- en Medicaid-programma’s. Dit statuut is zo geïnterpreteerd dat het van toepassing is op afspraken tussen farmaceutische fabrikanten enerzijds en voorschrijvers, inkopers en formulariumbeheerders anderzijds. De ACA wijzigt de intentievereiste van het federale anti-smeergeldstatuut om te bepalen dat een persoon of entiteit niet langer daadwerkelijk kennis hoeft te hebben van dit statuut of specifieke bedoelingen om het te schenden.• De federale burgerlijke en strafrechtelijke wetten inzake valse claims en burgerlijke wetten inzake geldboetes, die onder andere verbieden dat personen of entiteiten willens en wetens valse of frauduleuze claims voor betaling of goedkeuring van Medicare, Medicaid of een andere overheid indienen of laten indienen betalers. De ACA biedt, en recente overheidszaken tegen fabrikanten van farmaceutische en medische hulpmiddelen, de mening dat schendingen van de federale anti-smeergeldwet en bepaalde marketingpraktijken, waaronder off-label promotie, de False Claims Act kunnen impliceren.• De federale Health Insurance Portability and Accountability Act van 1996, of HIPAA, die nieuwe federale strafwetten in het leven heeft geroepen die een persoon verbieden willens en wetens een regeling uit te voeren of valse of frauduleuze verklaringen af ​​te leggen om een ​​uitkeringsprogramma voor gezondheidszorg te bedriegen, ongeacht de betaler ( bijv . openbaar of privé).• HIPAA, zoals gewijzigd door de Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act en hun uitvoeringsvoorschriften, die bepaalde vereisten oplegt met betrekking tot de privacy, beveiliging en verzending van individueel identificeerbare gezondheidsinformatie zonder de juiste toestemming van entiteiten die onderworpen zijn aan de regel, zoals gezondheidsplannen, clearinghouses voor de gezondheidszorg en zorgverleners.• De Amerikaanse Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, die onder meer vervalsing of verkeerde merkvermelding van medicijnen, biologische geneesmiddelen en medische hulpmiddelen verbiedt.• De US Public Health Service Act, die onder meer de introductie in de handel tussen staten van een biologisch product verbiedt, tenzij voor dat product een biologische licentie van kracht is.• Federale transparantiewetten, waaronder de federale Physician Payment Sunshine Act, die de openbaarmaking vereisen van betalingen en andere waardeoverdrachten die aan artsen en academische ziekenhuizen worden verstrekt, en eigendoms- en investeringsbelangen van artsen en andere zorgverleners en hun directe familieleden en de toepasselijke groep inkooporganisaties.• Staatswetsequivalenten van elk van de bovenstaande federale wetten, staatswetten die geneesmiddelenfabrikanten verplichten informatie te rapporteren met betrekking tot betalingen en andere waardeoverdrachten aan artsen en andere zorgverleners of marketinguitgaven, en staatswetten die de privacy en veiligheid van gezondheidsinformatie regelen in bepaalde omstandigheden die ook op ons van toepassing zijn, en veel ervan verschillen op significante manieren van elkaar en hebben mogelijk niet hetzelfde effect, waardoor nalevingsinspanningen in bepaalde omstandigheden worden bemoeilijkt.• De Amerikaanse Foreign Corrupt Practices Act van 1977, zoals gewijzigd, die onder meer Amerikaanse bedrijven en hun werknemers en agenten, evenals niet-Amerikaanse bedrijven die bij de SEC zijn geregistreerd, verbiedt toestemming te verlenen, te beloven, aan te bieden of te verstrekken , direct of indirect, corrupte of ongepaste betalingen of iets anders van waarde aan buitenlandse overheidsfunctionarissen, werknemers van openbare internationale organisaties en buitenlandse overheidsbedrijven of gelieerde entiteiten, kandidaten voor een buitenlands politiek ambt en buitenlandse politieke partijen of functionarissen daarvan; en• Vergelijkbare statuten, wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg in de Europese Unie en andere rechtsgebieden, inclusief rapportagevereisten waarin interacties met en betalingen aan zorgverleners worden beschreven.Vanwege de reikwijdte van deze wetten en de beperktheid van de beschikbare wettelijke uitzonderingen en veilige havens, is het mogelijk dat sommige van onze zakelijke activiteiten onderworpen kunnen worden aan een of meer van dergelijke wetten. Als blijkt dat onze activiteiten in strijd zijn met een van de hierboven beschreven wetten of andere overheidsvoorschriften die op ons van toepassing zijn, kunnen we worden onderworpen aan sancties, waaronder civiele en strafrechtelijke sancties, schadevergoedingen, boetes, uitsluiting van deelname aan75


gezondheidsprogramma’s van de overheid, zoals Medicare en Medicaid, gevangenisstraffen en de inperking of herstructurering van onze activiteiten, die allemaal een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten te runnen.Het verstrekken van voordelen of voordelen aan artsen om het voorschrijven, aanbevelen, bekrachtigen, kopen, afleveren, bestellen of gebruiken van geneesmiddelen aan te zetten of aan te moedigen, is in de Europese Unie verboden. Het verstrekken van voordelen of voordelen aan artsen valt ook onder de nationale anti-omkopingswetten van de lidstaten van de Europese Unie en andere rechtsgebieden, zoals de Britse Bribery Act 2010. Overtreding van deze wetten kan leiden tot aanzienlijke boetes en gevangenisstraffen.Betalingen aan artsen in bepaalde EU-lidstaten moeten openbaar worden gemaakt. Bovendien moeten overeenkomsten met artsen vaak vooraf worden aangemeld en goedgekeurd door de werkgever van de arts, zijn of haar bevoegde beroepsorganisatie of de regelgevende instanties van de afzonderlijke EU-lidstaten. Deze vereisten zijn opgenomen in de nationale wetten, branchecodes of professionele gedragscodes die van toepassing zijn in de EU-lidstaten. Het niet naleven van deze vereisten kan leiden tot reputatierisico, openbare berispingen, administratieve sancties, boetes of gevangenisstraf.We zijn onderworpen aan bepaalde anticorruptie-, anti-witwas-, exportcontrole-, sancties en andere handelswetten en -regelgeving. We kunnen ernstige gevolgen hebben voor overtredingen.Onder andere anti-corruptie, anti-witwassen van geld, exportcontrole, sancties en andere handelswetten en -regelgeving, die gezamenlijk “handelswetten” worden genoemd, verbieden bedrijven en hun werknemers, agenten, CRO’s, juridisch adviseurs, accountants , consultants, contractanten en andere medewerkers tegen het autoriseren, beloven, aanbieden, verstrekken, vragen of ontvangen van direct of indirect corrupte of ongepaste betalingen of iets anders van waarde aan of van ontvangers in de publieke of private sector. Overtredingen van handelswetten kunnen leiden tot aanzienlijke strafrechtelijke boetes en civielrechtelijke straffen, gevangenisstraf, het verlies van handelsprivileges, uitsluiting, belastingherzieningen, contractbreuk en fraudegeschillen, reputatieschade en andere gevolgen. We hebben directe of indirecte interacties met functionarissen en werknemers van overheidsinstanties of aan de overheid gelieerde ziekenhuizen, universiteiten en andere organisaties. We zijn van plan om derde partijen in te schakelen voor klinische proeven en/of om de nodige vergunningen, licenties, intellectueel eigendom (inclusief patenten) en andere wettelijke goedkeuringen te verkrijgen, en we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor de corrupte of andere illegale activiteiten van ons personeel, agenten of medewerkers , zelfs als we dergelijke activiteiten niet expliciet toestaan ​​of er geen voorkennis van hebben.We zijn onderworpen aan strikte privacywetten, informatiebeveiligingsbeleid en contractuele verplichtingen met betrekking tot het gebruik, de verwerking en de grensoverschrijdende overdracht van persoonlijke informatie en onze gegevensprivacy- en beveiligingspraktijken.We ontvangen, genereren en bewaren aanzienlijke en toenemende hoeveelheden gevoelige informatie, zoals werknemers-, persoonlijke en patiëntgegevens.We zijn onderworpen aan een verscheidenheid aan lokale, provinciale, nationale en internationale wetten, richtlijnen en voorschriften die van toepassing zijn op het verzamelen, gebruiken, opslaan, bewaren, beschermen, openbaar maken, overdragen en andere verwerking van persoonlijke gegevens, gezamenlijk aangeduid als “gegevensverwerking ”, in de verschillende rechtsgebieden waarin we actief zijn, inclusief uitgebreide regelgevende systemen in de Verenigde Staten en Europa. Wettelijke vereisten met betrekking tot gegevensverwerking blijven zich ontwikkelen en kunnen leiden tot steeds grotere publieke controle en escalerende niveaus van handhaving, sancties en hogere nalevingskosten.Naleving van de Amerikaanse en internationale wet- en regelgeving op het gebied van gegevensbescherming kan ertoe leiden dat we aanzienlijke kosten moeten maken of dat we onze zakelijke praktijken en nalevingsprocedures moeten wijzigen op een manier die nadelig is voor ons bedrijf. Bovendien kan het naleven van deze verschillende wetten van ons eisen dat we zwaardere verplichtingen op zich nemen in onze contracten, ons vermogen om gegevens te verzamelen, gebruiken en vrijgeven te beperken, of in sommige gevallen van invloed zijn op ons vermogen om in bepaalde rechtsgebieden te opereren. Het niet naleven van de Amerikaanse en internationale wet- en regelgeving op het gebied van gegevensbescherming kan leiden tot handhavingsacties van de overheid (waaronder civiele of strafrechtelijke sancties), particuliere rechtszaken en/of negatieve publiciteit en kan een negatieve invloed hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten. Claims dat we de privacyrechten van individuen hebben geschonden,Het verzamelen en gebruiken van persoonsgegevens in de Europese Unie was voorheen geregeld door de bepalingen van de EU-richtlijn inzake gegevensbescherming, die EU-lidstaten moesten implementeren. Hoewel de gegevensbeschermingsrichtlijn niet van toepassing was op organisaties die buiten de Europese Unie zijn gevestigd, heeft de AVG haar bereik uitgebreid tot elk bedrijf,76


ongeacht de locatie, die zich richt op goederen of diensten voor inwoners van de Europese Unie of die hun gedrag in de Europese Unie “bewaakt”. De AVG stelt strikte eisen aan verwerkingsverantwoordelijken en verwerkers van persoonsgegevens, waaronder speciale bescherming voor “gevoelige informatie”, waaronder gezondheids- en genetische informatie van patiënten die in de Europese Unie wonen. De AVG stelt ook strikte regels voor de overdracht van persoonsgegevens vanuit de Europese Unie naar de Verenigde Staten en andere landen. Daarnaast bepaalt de AVG dat EU-lidstaten hun eigen verdere wet- en regelgeving kunnen maken die de verwerking van persoonsgegevens, waaronder genetische, biometrische of gezondheidsgegevens, beperkt.Omdat we ons in de Europese Unie bevinden, zijn we onderworpen aan de AVG. Bovendien, aangezien de AVG extraterritoriaal van toepassing is, zijn we ook onderworpen aan de AVG, zelfs wanneer onze gegevensverwerkingsactiviteiten plaatsvinden buiten de Europese Unie als dergelijke activiteiten betrekking hebben op de persoonlijke gegevens van personen die zich in de Europese Unie bevinden en de bovengenoemde toepasselijke wettelijke triggers van toepassing zijn . De AVG-regelgeving heeft extra verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid opgelegd met betrekking tot de persoonsgegevens die we verwerken en het kan zijn dat we aanvullende mechanismen moeten instellen om de naleving van de nieuwe regels voor gegevensbescherming te waarborgen. Dit kan belastend zijn en onze ontwikkelingsactiviteiten onderbreken of vertragen, en een negatieve invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Andere rechtsgebieden buiten de Europese Unie introduceren of verbeteren op vergelijkbare wijze privacy- en gegevensbeveiligingswetten, -regels en -regelgeving, wat onze nalevingskosten en de risico’s die gepaard gaan met niet-naleving zou kunnen verhogen. We kunnen niet garanderen dat we in overeenstemming zijn of zullen zijn met alle toepasselijke internationale regelgeving zoals deze nu wordt gehandhaafd of zich ontwikkelt. Ons privacybeleid kan bijvoorbeeld onvoldoende zijn om de persoonlijke informatie die we verzamelen te beschermen, of voldoen mogelijk niet aan de toepasselijke wetgeving, in welk geval we kunnen worden onderworpen aan regelgevende handhavingsacties, rechtszaken of reputatieschade, die allemaal een negatieve invloed kunnen hebben op ons bedrijf . Er is grote onzekerheid over de manier waarop gegevensbeschermingsautoriteiten zullen trachten de naleving van de AVG en andere internationale gegevensbeschermingsregels af te dwingen, vooral met betrekking tot klinische proefactiviteiten. Het is bijvoorbeeld niet duidelijk of de autoriteiten willekeurige audits zullen uitvoeren bij bedrijven die zaken doen in de Europese Unie, of dat de autoriteiten zullen wachten tot klachten worden ingediend door personen die beweren dat hun rechten zijn geschonden, aangezien de handhavingspraktijken per land verschillen. naar land. Onzekerheid over de handhaving en de kosten die gepaard gaan met het waarborgen van naleving van de AVG kunnen belastend zijn en een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten. Als we de AVG en de toepasselijke nationale gegevensbeschermingswetten van de EU-lidstaten niet naleven, of als regelgevers beweren dat we deze wetten niet hebben nageleefd, kan dit leiden tot regelgevende handhavingsacties, die kunnen leiden tot geldboetes van maximaal tot € 20.000, 000 of tot 4% van de totale wereldwijde jaaromzet van het voorgaande boekjaar, indien dit hoger is, en andere administratieve boetes. Als een van deze gebeurtenissen zich zou voordoen, kunnen onze zakelijke en financiële resultaten aanzienlijk worden verstoord en nadelig worden beïnvloed.Hoewel we maatregelen nemen om gevoelige gegevens te beschermen tegen ongeoorloofde toegang, gebruik of openbaarmaking, kan onze informatietechnologie en infrastructuur kwetsbaar zijn voor aanvallen door hackers of virussen of worden geschonden als gevolg van fouten van medewerkers, misdrijf of andere kwaadwillige of onopzettelijke verstoringen. Een dergelijke inbreuk of onderbreking kan onze netwerken in gevaar brengen en de informatie die daar is opgeslagen, kan worden geopend door onbevoegde partijen, gemanipuleerd, openbaar worden gemaakt, verloren gaan of worden gestolen. Dergelijke toegang tot, inbreuk op of ander verlies van informatie kan leiden tot juridische claims of procedures, en aansprakelijkheid onder federale of staatswetten die de privacy van persoonlijke informatie beschermen, evenals reglementaire sancties. In veel rechtsgebieden zijn er wettelijke vereisten om in bepaalde omstandigheden inbreuken te melden aan betrokken personen en/of regelgevende instanties. Een dergelijke kennisgeving kan onze reputatie en ons concurrentievermogen schaden. Regelgevers kunnen ook de vrijheid hebben om sancties op te leggen zonder te proberen schendingen op informele wijze op te lossen. Hoewel we beveiligingsmaatregelen hebben geïmplementeerd om ongeautoriseerde toegang tot patiëntgegevens te voorkomen, zijn dergelijke gegevens momenteel toegankelijk via meerdere kanalen, en er is geen garantie dat we onze gegevens kunnen beschermen tegen inbreuken. Ongeautoriseerde toegang, verlies of verspreiding kan ook onze reputatie schaden of onze activiteiten verstoren, inclusief ons vermogen om onze analyses uit te voeren, testresultaten te leveren, claims en beroepen te verwerken, klantenbijstand te bieden, onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten uit te voeren, financiële gegevens van het bedrijf te verzamelen, te verwerken en voor te bereiden. informatie,Als wij of onze externe leveranciers de wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid niet naleven, kunnen we boetes of straffen krijgen of kosten maken die schadelijk kunnen zijn voor ons bedrijf.We zijn onderworpen aan tal van wetten en voorschriften op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid, waaronder die met betrekking tot laboratoriumprocedures en de behandeling, het gebruik, de opslag, de behandeling en de verwijdering van gevaarlijke materialen en afval. Onze activiteiten omvatten het gebruik van gevaarlijke en ontvlambare materialen, waaronder chemicaliën en biologische materialen. Onze activiteiten kunnen ook gevaarlijke afvalproducten produceren. Over het algemeen verwachten we contracten met derden te sluiten voor de verwijdering van deze materialen en afvalstoffen. We kunnen het risico op besmetting of letsel door deze materialen niet uitsluiten. In het geval van besmetting of letsel als gevolg van het gebruik door ons van gevaarlijke materialen, kunnen we worden gehouden77


aansprakelijk voor alle daaruit voortvloeiende schade, en elke aansprakelijkheid kan onze middelen te boven gaan. We kunnen ook aanzienlijke kosten oplopen in verband met civiel- of strafrechtelijke boetes en straffen voor het niet naleven van dergelijke wet- en regelgeving.Hoewel we een arbeidsongevallenverzekering hebben om ons te dekken voor kosten en uitgaven die we kunnen oplopen als gevolg van verwondingen van onze werknemers als gevolg van het gebruik van gevaarlijke materialen, biedt deze verzekering mogelijk onvoldoende dekking tegen mogelijke aansprakelijkheden.Bovendien kunnen we aanzienlijke kosten maken om te voldoen aan de huidige of toekomstige wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid. Deze huidige of toekomstige wet- en regelgeving kan onze onderzoeks-, ontwikkelings- of productie-inspanningen schaden. Het niet naleven van deze wet- en regelgeving kan ook leiden tot aanzienlijke boetes, straffen of andere sancties.Onze bedrijfsactiviteiten en huidige en toekomstige relaties met onderzoekers, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, adviseurs, derdebetalers, patiëntenorganisaties en klanten zijn onderworpen aan de toepasselijke wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg, wat ons zou kunnen blootstellen aan boetes.Onze bedrijfsvoering en huidige en toekomstige afspraken met onderzoekers, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, adviseurs, derdebetalers, patiëntenorganisaties en klanten, kunnen ons blootstellen aan breed toepasbare fraude en misbruik en andere wet- en regelgeving in de gezondheidszorg. Deze wetten kunnen de zakelijke of financiële regelingen en relaties waarmee we onze activiteiten uitvoeren, beperken, inclusief hoe we onze productkandidaten onderzoeken, op de markt brengen, verkopen en distribueren, indien goedgekeurd.Ervoor zorgen dat onze interne activiteiten en toekomstige zakelijke afspraken met derden voldoen aan de toepasselijke wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg, brengt aanzienlijke kosten met zich mee. Het is mogelijk dat overheidsinstanties tot de conclusie komen dat onze zakelijke praktijken niet in overeenstemming zijn met de huidige of toekomstige statuten, voorschriften, richtlijnen van instanties of jurisprudentie met betrekking tot toepasselijke fraude en misbruik of andere wet- en regelgeving in de gezondheidszorg.Als een van de artsen of andere aanbieders of entiteiten waarmee we verwachten zaken te doen, niet in overeenstemming is met de toepasselijke wetgeving, kunnen ze worden onderworpen aan strafrechtelijke, civielrechtelijke of administratieve sancties, waaronder uitsluitingen van door de overheid gefinancierde gezondheidszorgprogramma’s en gevangenisstraf , die van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf te runnen. Verder kan de verdediging tegen dergelijke acties kostbaar en tijdrovend zijn en kan aanzienlijke personele middelen vergen. Daarom, zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen dergelijke acties die tegen ons kunnen worden ingesteld, kan ons bedrijf worden geschaad.Risico’s in verband met eigendom van de ADS’enWe hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, en zullen dit mogelijk blijven ervaren.Biofarmaceutische bedrijven die potentiële therapieën en vaccins ontwikkelen om COVID-19 te bestrijden, waaronder BioNTech SE, hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de prijs van hun effecten na publicatie van preklinische en klinische gegevens, evenals nieuws over hun ontwikkelingsprogramma’s. In 2021 bijvoorbeeld varieerde de slotverkoopprijs van de ADS’s die onze gewone aandelen vertegenwoordigen op de Nasdaq Global Select Market van $ 85,73 tot $ 447,23, met aanzienlijke volatiliteit kort na aankondigingen met betrekking tot regelgevende en aankoopaankondigingen met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en tot andere COVID-19-vaccins. Bovendien hebben we gezien dat de handelsprijs van de ADS’s aanzienlijk reageert op nieuws en verklaringen van ons, overheidsinstanties, concurrerende vaccinontwikkelaars, financiële analisten of anderen met betrekking tot andere COVID-19-vaccins en COVID-19-therapieën en de pandemie in het algemeen, zelfs in gevallen waarin we denken dat het nieuws geen specifieke invloed heeft op ons bedrijf of vaccin. Gezien de aandacht die wordt besteed aan de COVID-19-pandemie en het publieke toezicht op de aankondigingen van de ontwikkeling en commercialisering van COVID-19, en gezien het feit dat ons COVID-19-vaccin een van de eerste vaccins is die toestemming voor gebruik in noodgevallen heeft gekregen, verwachten we dat de openbare aankondigingen die we en Pfizer van plan zijn in de komende maanden aanvullende leveringsovereenkomsten te sluiten en al het nieuws over de productie en distributie van ons COVID-19-vaccin of onverwachte bijwerkingen van ons COVID-19-vaccin, al dan niet nauwkeurig, zal aanzienlijke aandacht en nauwkeurig onderzoek trekken en dat , als gevolg,78


Als we toekomstige overnames, joint ventures of samenwerkingen aangaan, kan dit onze kapitaalvereisten verhogen, onze aandeelhouders verwateren, ertoe leiden dat we schulden aangaan of voorwaardelijke verplichtingen aangaan, en ons blootstellen aan andere risico’s. Het is mogelijk dat we de voordelen van deze acquisities, joint ventures of samenwerkingen niet realiseren.We kunnen verschillende acquisities en samenwerkingen evalueren, waaronder licenties of het verwerven van complementaire producten, intellectuele eigendomsrechten, technologieën of bedrijven. Elke mogelijke overname, joint venture of samenwerking kan tal van risico’s met zich meebrengen, waaronder:• hogere bedrijfskosten en kasbehoeften;• het aangaan van aanvullende schulden of voorwaardelijke verplichtingen;• assimilatie van operaties, intellectueel eigendom en producten van een overgenomen bedrijf, inclusief moeilijkheden in verband met de integratie van nieuw personeel;• het afleiden van de aandacht van ons management van onze bestaande productprogramma’s en initiatieven bij het nastreven van een dergelijke strategische fusie of overname;• het behoud van sleutelpersoneel, het verlies van sleutelpersoneel en onzekerheden in ons vermogen om belangrijke zakelijke relaties te onderhouden;• risico’s en onzekerheden verbonden aan de andere partij bij een dergelijke transactie, inclusief de vooruitzichten van die partij en hun bestaande producten of productkandidaten en wettelijke goedkeuringen; en• ons onvermogen om inkomsten te genereren uit aangekochte technologie of producten die voldoende zijn om onze doelstellingen bij het uitvoeren van de overname te bereiken of zelfs om de bijbehorende aanschaf- en onderhoudskosten te compenseren.Als we acquisities doen, kunnen we bovendien onze contanten gebruiken, verwaterende effecten uitgeven, schuldverplichtingen aangaan of aangaan, grote eenmalige kosten maken en immateriële activa verwerven die kunnen leiden tot aanzienlijke toekomstige afschrijvingskosten.Bovendien zijn we misschien niet in staat om geschikte acquisitie- of samenwerkingsmogelijkheden te vinden en dit onvermogen kan ons vermogen om te groeien of toegang te krijgen tot technologie of producten die belangrijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van ons bedrijf, aantasten.Onze statuten wijzen specifieke rechtbanken in de Verenigde Staten aan als het exclusieve forum voor bepaalde Amerikaanse rechtszaken die door onze aandeelhouders kunnen worden aangespannen, wat het vermogen van onze aandeelhouders om een ​​gunstig gerechtelijk forum voor geschillen met ons te verkrijgen, zou kunnen beperken.In onze statuten is bepaald dat de Amerikaanse districtsrechtbank voor het zuidelijke district van New York de bevoegde rechtbank is voor de beslechting van geschillen op grond van of in verband met de Amerikaanse federale of staatskapitaalmarktwetten. Bij het ontbreken van deze bepalingen, volgens de Securities Act van 1933, zoals gewijzigd, of de Securities Act, is vastgesteld dat Amerikaanse federale en staatsrechtbanken gelijktijdige jurisdictie hebben over rechtszaken die zijn aangespannen om plichten of aansprakelijkheden af ​​te dwingen die zijn gecreëerd door de Securities Act. Deze forumkeuzebepaling is niet van toepassing op rechtszaken die zijn aangespannen om plichten of aansprakelijkheden af ​​te dwingen die zijn ingesteld door de Securities Exchange Act van 1934, zoals gewijzigd, die al bepaalt dat dergelijke federale districtsrechtbanken exclusieve jurisdictie hebben over dergelijke rechtszaken.De keuze van de forumbepaling in onze statuten kan het vermogen van een aandeelhouder om een ​​claim in te dienen in een gerechtelijk forum dat hij gunstig acht voor geschillen met ons of onze leidinggevende functionarissen, directeuren of andere werknemers beperken, of kan extra proceskosten opleggen aan aandeelhouders bij het nastreven van dergelijke claims, met name als de aandeelhouders niet in of nabij de staat New York wonen, wat dergelijke rechtszaken kan ontmoedigen. Bovendien, terwijl het Hooggerechtshof van Delaware in maart 2020 oordeelde dat federale forumselectiebepalingen die beweren te eisen dat vorderingen op grond van de Securities Act voor de federale rechtbank worden gebracht, volgens de wet van Delaware “aanzienlijk geldig” zijn, bestaat er onzekerheid over de vraag of andere Amerikaanse of Duitse rechtbanken zal onze keuze van forumbepaling afdwingen. De afdwingbaarheid van soortgelijke forumkeuzebepalingen in de bestuursdocumenten van andere bedrijven is in recente gerechtelijke procedures aangevochten, en het is mogelijk dat een rechtbank in de relevante jurisdicties met betrekking tot ons zou kunnen vaststellen dat de forumkeuzebepaling onze statuten bevatte om niet van toepassing of niet-afdwingbaar zijn. Als de relevante rechtbank zou oordelen dat de forumkeuzebepaling in onze statuten niet van toepassing of niet-afdwingbaar is, kunnen we extra kosten maken in verband met het oplossen van dergelijke zaken in andere rechtsgebieden, wat een nadelige invloed zou kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand en bedrijfsresultaten . De forumkeuzebepaling kan ook leiden tot extra proceskosten voor aandeelhouders die beweren dat de bepaling niet afdwingbaar of ongeldig is.79


resultaten dan andere rechtbanken, met inbegrip van rechtbanken waar een aandeelhouder die een in de VS gevestigde procedure overweegt, kan worden gelokaliseerd of er anderszins voor zou kiezen om de actie aanhangig te maken, en dergelijke uitspraken kunnen voor ons meer of minder gunstig zijn dan voor onze aandeelhouders.Houders van de ADS’s kunnen mogelijk niet deelnemen aan toekomstige uitgiften van preferente inschrijvingsrechten of ervoor kiezen om dividenden in aandelen te ontvangen, wat een extra verwatering van hun bezit kan veroorzaken.Naar Duits recht hebben de bestaande aandeelhouders van een vennootschap in het algemeen een voorkeursrecht naar evenredigheid van het aantal aandelen dat zij houden in verband met de uitgifte van gewone aandelen, converteerbare obligaties, obligaties met warrants, winstdelingsrechten en participatieobligaties. Onze aandeelhouders kunnen in een aandeelhoudersvergadering echter met een meerderheid van ten minste drie vierde van het op de vergadering vertegenwoordigde aandelenkapitaal stemmen om afstand te doen van dit voorkeursrecht, op voorwaarde dat er vanuit het perspectief van de vennootschap goede en objectieve redenen zijn om dergelijke vrijstelling.De depositoovereenkomst bepaalt dat de bewaarder geen rechten aan u ter beschikking hoeft te stellen, tenzij de uitkering aan ADS-houders van zowel de rechten als alle gerelateerde effecten geregistreerd zijn onder de Securities Act of vrijgesteld zijn van registratie onder de Securities Act. Wij zijn niet verplicht om een ​​registratieverklaring in te dienen met betrekking tot dergelijke rechten of zekerheden of om te proberen een dergelijke registratieverklaring van kracht te laten worden. Bovendien kunnen we mogelijk geen vrijstelling van registratie vaststellen op grond van de Securities Act. Dienovereenkomstig kunnen ADS-houders mogelijk niet deelnemen aan ons toekomstige aanbod van rechten en kunnen ze verwatering in hun bezit ervaren. ADS-houders konden bijvoorbeeld niet deelnemen aan ons aanbod van rechten voor de zomer van 2020. In aanvulling,Het bedrag en de frequentie van onze dividenden en terugkopen van ADS kunnen fluctueren.Het bedrag, de timing en de uitvoering van ons ADS-inkoopprogramma en het bedrag en de timing van eventuele dividenden die we uitkeren, kunnen fluctueren op basis van onze prioriteiten voor het gebruik van contant geld voor andere doeleinden, en eventuele ADS-inkopen zijn onderworpen aan de parameters in onze terugkoop plan. Deze doeleinden omvatten operationele uitgaven, kapitaaluitgaven, acquisities en terugbetaling van schulden. Bovendien kunnen we ervoor kiezen om ADS’en terug te kopen, zodat dergelijke ADS’s kunnen worden gebruikt om uitstaande en toekomstige aandelentoekenningen die aan onze werknemers worden toegekend, af te wikkelen. Veranderingen in kasstromen, belastingwetten en de prijs van de ADS’en kunnen ook van invloed zijn op ons terugkoopprogramma van ADS. We zijn niet verplicht om een ​​bepaald aantal ADS’en terug te kopen en het ADS-inkoopprogramma kan op elk moment worden opgeschort of beëindigd. Aanvullend,Onze hoofdaandeelhouders en management bezitten een aanzienlijk percentage van onze gewone aandelen en zullen in staat zijn om significante controle uit te oefenen over zaken die onderworpen zijn aan de goedkeuring van de aandeelhouders.Onze uitvoerende functionarissen, directeuren, vijf procent aandeelhouders en hun gelieerde ondernemingen bezitten vanaf 31 december 2021 een meerderheid van onze gewone aandelen (inclusief gewone aandelen vertegenwoordigd door ADS’en) en zullen de mogelijkheid hebben om ons te beïnvloeden via hun eigendomsposities. Deze aandeelhouders kunnen bijvoorbeeld, samen handelend, aanzienlijke invloed uitoefenen op zaken zoals de verkiezing van bestuurders, wijzigingen van onze organisatiedocumenten of goedkeuring van een fusie, verkoop van activa of andere belangrijke zakelijke transacties. Dit kan ongevraagde overnamevoorstellen of aanbiedingen op onze gewone aandelen voorkomen of ontmoedigen waarvan aandeelhouders denken dat ze in hun belang zijn. Dergelijke insiders kunnen ook in overleg optreden om afstand te doen van rechten om deel te nemen aan het aanbieden van rechten, zoals werd gedaan in ons aanbod van rechten voor de zomer van 2020,Het grote aantal aandelen dat in aanmerking komt voor verkoop of onderworpen is aan rechten die ons verplichten ze te registreren voor verkoop, kan ertoe leiden dat de marktprijs van de ADS’s aanzienlijk daalt, zelfs als ons bedrijf goed presteert.We hebben een registratieverklaring ingediend op formulier S-8 onder de Securities Act, om alle gewone aandelen te registreren die zijn uitgegeven of uitgegeven onder onze aandelenplannen. Dergelijke registratieverklaringen op formulier S-8 en alle andere registratieverklaringen op formulier S-8 die we in de toekomst indienen, worden van kracht na indiening, waarna aandelen die zijn geregistreerd onder dergelijke registratieverklaringen beschikbaar komen voor verkoop op de open markt.Bovendien omvatten bepaalde verkopen van ADS’en of onze gewone aandelen die we hebben gedaan, beperkingen op de houdperiode of registratierechten. De verkoop van ADS’en of onze gewone aandelen als beperkingen eindigen of op grond van registratierechten kan het voor ons moeilijker maken om onze activiteiten in de toekomst te financieren door middel van de verkoop van aandelen, op een moment en tegen een prijs die80


wij passend achten. Deze verkopen kunnen er ook voor zorgen dat de handelsprijs van de ADS’en daalt en het moeilijker wordt om de ADS’en tegen gunstige voorwaarden te verkopen.Punt 4. Informatie over het bedrijfA. Geschiedenis en ontwikkeling van het bedrijfWe zetten ons in voor het verbeteren van de gezondheid van mensen over de hele wereld met ons fundamentele onderzoek naar en de ontwikkeling van immuuntherapieën. Wetenschappelijke nauwkeurigheid, innovatie en passie zijn onze drijfveren. BioNTech is opgericht door wetenschappers en artsen om wetenschap om te zetten in overleving door fundamenteel onderzoek en operationele uitmuntendheid te combineren.We zijn opgericht en opgericht op 2 juni 2008 als Petersberg 91, V AG, een Duitse naamloze vennootschap (Aktiengesellschaft). We hebben onze naam op 11 december 2008 veranderd in BioNTech AG. Op 8 maart 2019 zijn we overgegaan tot een Europese naamloze vennootschap (Societas Europaea, of SE) naar de wetten van Duitsland en de Europese Unie, genaamd BioNTech SE. We hebben onze eerste openbare aanbieding in oktober 2019 afgerond. ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, zijn momenteel genoteerd op de Nasdaq Global Select Market onder het symbool “BNTX”.Onze belangrijkste directiekantoren bevinden zich op An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Duitsland. Ons telefoonnummer is +49 6131-9084-0. Ons websiteadres is http://www.biontech.de. De informatie op of toegankelijk via onze website maakt geen deel uit van dit document. Onze agent voor processervice in de Verenigde Staten is c/o BioNTech US Inc., 40 Erie Street, Suite 110, Cambridge, Massachusetts 02139, +1 (617) 337-4701.B. BedrijfsoverzichtI. OverzichtWij zijn een volledig geïntegreerd wereldwijd biotechnologiebedrijf dat gespecialiseerd is in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op het snijvlak van immunologie en synthetische biologie. Sinds onze oprichting in 2008 hebben we ons gericht op het benutten van de kracht van het immuunsysteem om menselijke ziekten met onvervulde medische behoeften en grote gezondheidslasten aan te pakken. Ons volledig geïntegreerde model combineert tientallen jaren van onderzoek op het gebied van immunologie, het ontdekken en ontwikkelen van translationele geneesmiddelen, een technologie-agnostische innovatiemotor, GMP-productie en commerciële capaciteiten om snel potentiële vaccins en therapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen om een ​​reeks ernstige indicaties op wereldwijde schaal aan te pakken. .
Een krachtpatser voor immunotherapie uit de 21e eeuw

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g1.jpg

We hebben een brede toolkit opgebouwd over meerdere technologieplatforms, waaronder een breed scala aan potentieel eersteklas therapeutische benaderingen. Dit omvat mRNA-vaccins, cel- en gentherapieën, gerichte antilichamen, immunomodulatoren met kleine moleculen, ribologische middelen en immunomodulatoren van de volgende generatie. Onze aanpak heeft geleid tot een robuuste en gediversifieerde productpijplijn voor infectieziekten en oncologie, bestaande uit ons eerste commerciële product, BNT162b281


(COMIRNATY), de allereerste goedgekeurde mRNA-therapie, meer dan 17 productkandidaten in de klinische fase en meer dan 30 onderzoeksprogramma’s.De kern van onze zakelijke praktijken is ervoor te zorgen dat mensen over de hele wereld profiteren van onze inspanningen. Als onderdeel van deze inspanning zijn we van plan onze aandacht te blijven richten op hoge medische behoeften en de toegang tot medische zorg te democratiserennieuwe medicijnen. We zijn van mening dat we goed gepositioneerd zijn om de volgende generatie immunotherapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen met het potentieel om de behandelingsparadigma’s voor veel ernstige ziekten te transformeren en de klinische resultaten voor patiënten aanzienlijk te verbeteren. BioNTech ondersteunt de Sustainable Development Goals (SDG’s) van de Verenigde Naties. Onze inspanningen op het gebied van onderzoek en productontwikkeling leveren een relevante bijdrage aan de ondersteuning van de derde Duurzame Ontwikkelingsdoelstelling van de Verenigde Naties (SDG 3): zorgen voor een gezond leven en het bevorderen van welzijn voor alle mensen van alle leeftijden. Dit sluit aan bij ons streven naar wereldwijde maatschappelijke verantwoordelijkheid.
Ons eerste product in de commerciële fase is BNT162b2, ons mRNA-vaccinprogramma om COVID-19 te voorkomen. We ontwikkelen BNT162b2 samen met Pfizer, Inc., of Pfizer, wereldwijd (ex-China) en met Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd., of Fosun Pharma in China. Begin 2020 erkenden we het begin van de COVID-19-pandemie als een wereldwijde bedreiging en hebben we onze technologieën gebruikt om deze wereldwijde gezondheidsuitdaging aan te pakken en BNT162b2 ontwikkeld, dat het allereerste goedgekeurde op mRNA gebaseerde product werd, en, voor zover wij weten, het snelste farmaceutische product ooit ontwikkeld. Onze inspanningen hebben geresulteerd in meer dan een miljard gevaccineerde mensen over de hele wereld. BioNTech en Pfizer blijven plannen voor wereldwijd COVID-19-vaccinleiderschap uitvoeren met meerdere nieuwe productlanceringen, waaronder labeluitbreidingen,Vanaf februari 2022 is ons COVID-19-vaccin geautoriseerd of goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen of tijdelijk gebruik of is het in meer dan 100 landen en regio’s over de hele wereld goedgekeurd voor het in de handel brengen. In augustus 2021 ontving ons COVID-19-vaccin als eerste volledige FDA-goedkeuring in de Verenigde Staten voor gebruik bij personen van 16 jaar en ouder. In 2021 hebben wij en Pfizer meer dan 2,6 miljard doses van ons COVID-19-vaccin geleverd aan meer dan 165 landen en regio’s wereldwijd, waaronder ongeveer 1 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden. Vanaf begin maart 2022 hebben wij en Pfizer meer dan 3,1 miljard doses geleverd aan meer dan 170 landen en regio’s, waaronder ongeveer 1,3 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden.In onze klinische oncologische programma’s hebben we tot op heden meer dan 900 patiënten behandeld voor meer dan 20 solide tumortypes. We hebben nu vijf lopende, gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken, waarvan er vier zijn gestart in 2021. We zijn in 2021 ook begonnen met vier eerste-in-mens klinische onderzoeken in diverse therapeutische programma’s en een andere eerste-in-mens-studie begon in januari 2022.Naast verschillende gegevensuitlezingen voor ons BNT162b2-programma, hadden we in 2021 verschillende klinische gegevensupdates in onze oncologieprogramma’s, waaronder presentaties op grote medische conferenties. Op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2021 presenteerden we klinische fase 1-gegevensupdates over zes programma’s en vier therapeutische platforms in twee mondelinge presentaties en vijf posters. Er werden gegevens gepresenteerd voor onze FixVac-programma’s (BNT111 en BNT112), onze CAR-T-celimmunotherapie (BNT211), onze bispecifieke antilichamen (BNT311 en BNT312, die samenwerken met Genmab) en onze immunomodulator met kleine moleculen (BNT411). Voor alle zes programma’s lieten de gepresenteerde gegevens gunstige veiligheidsprofielen en veelbelovende tekenen van klinische activiteit zien.Het brede succes van ons COVID-19-vaccin heeft de weg vrijgemaakt voor een nieuw tijdperk van mRNA-technologie en synthetische biologie. Onze huidige positie weerspiegelt een uniek rijke pijplijn, waaronder meerdere eersteklas benaderingen die ons positioneren om het therapeutische landschap opnieuw te bedenken, gepersonaliseerde zorg mogelijk te maken en superieure patiëntresultaten bij verschillende ziekten te stimuleren. De huidige kapitaalallocatie plaatst ons in een uitzonderlijke positie om een ​​multi-platformstrategie aan te sturen en een volledig geïntegreerd wereldwijd biotechnologiebedrijf te leveren.Op het gebied van R&D richten we ons op de ontwikkeling van de volgende generatie COVID-19-vaccins om het leiderschap en de paraatheid voor pandemieën te behouden en het label van en de toegang tot het vaccin te verbreden. We zijn ook van plan fors te investeren om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen, waarbij we talent binnenhalen met klinische en regelgevende expertise die nodig is om onze gediversifieerde klinische pijplijn snel vooruit te helpen. Bovendien versnellen we de klinische ontwikkeling, versterken we de aanwezigheid van oncologie in de midden- en late stadia en verbreden we onze pijplijn door de start van nieuwe programma’s op het gebied van oncologie en infectieziekten. We maken ook van de gelegenheid gebruik om onze voetafdruk op het therapeutische gebied te diversifiëren, waardoor we het potentieel van iedereen volledig kunnen benutten82


technologieplatforms voor auto-immuunziekten, ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en regeneratieve geneesmiddelen.M&A- en bedrijfsontwikkelingsinspanningen zijn gericht op het versterken van technologieplatforms en digitale capaciteiten door middel van geselecteerde strategische partnerschappen en acquisities. We zijn ook van plan om onze capaciteiten uit te breiden door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie.Om ons toekomstige traject te ondersteunen, is het van het grootste belang om de organisatie te laten groeien en ons team uit te breiden. We zijn op weg om onze wereldwijde aanwezigheid te ontwikkelen in belangrijke regio’s, waaronder Europa, de Verenigde Staten, Azië en Afrika. Bovendien blijven investeringen in productiemogelijkheden voor sleuteltechnologieën en het inzetten van onze pandemieresponscapaciteiten prioriteiten voor ons.II. De BioNTech-aanpakWe zijn gericht op het ontwikkelen van de volgende generatie immunotherapieën door gebruik te maken van een multi-platformstrategie, aangedreven door een technologie-agnostische innovatiemotor, gekoppeld aan een sterke expertise in opkomende technologieën in mRNA en synthetische biologie. Met de goedkeuring van ons COVID-19-vaccin ter ondersteuning van de validatie van mRNA-vaccins als een nieuwe medicijnklasse, zijn we van mening dat we een nieuw tijdperk van mRNA-technologie ingaan. Ons doel is om deze transformatie te stimuleren door de volgende principes toe te passen:• Het volledige potentieel van het immuunsysteem benutten. Onze brede pijplijn omvat op mRNA gebaseerde vaccins, waaronder kankervaccins, antigeenspecifieke tolerantievaccins en profylactische vaccins voor infectieziekten. Bovendien omvat onze pijplijn op mRNA gebaseerde immuunactivatoren, antigeengerichte T-cellen en antilichamen, en gedefinieerde immunomodulatoren van verschillende immuuncelmechanismen. Deze portfolio is ontworpen om de evolutie van het immuunsysteem te weerspiegelen om te vertrouwen op meerdere complementaire routes.• Voortgang van programma’s ter bestrijding van grote gezondheidslasten. Onze productstrategie voor infectieziekten is geworteld in onze wereldwijde maatschappelijke verantwoordelijkheid en we streven ernaar om de wereldwijde toegang tot mRNA-medicijnen te helpen democratiseren. Onze toolkit voor infectieziekten omvat meerdere technologieplatforms, waaronder mRNA-vaccins, profylactische vaccins voor infectieziekten en een nieuwe klasse van precisie-antibacteriële middelen, synthetische lysins.• Uitbreiding van het universum van patiënten die baat hebben bij immunotherapie tegen kanker. We ontdekken en exploiteren nieuwe doelwitten en doelwitcombinaties. Ons doel is om het nut van immunotherapie uit te breiden tot patiëntenpopulaties die momenteel niet ontvankelijk zijn of niet profiteren van de doelen van huidige immunotherapieën.• Verbetering van het slagingspercentage. We ontwikkelen en ontwikkelen zeer krachtige kandidaat-geneesmiddelen die zijn ontworpen om precies te zijn voor het specifieke doelwit. We vergroten de activiteit verder en gaan resistentiemechanismen tegen door verbindingen te combineren met niet-overlappende, synergetische werkingsmechanismen, zoals het combineren van onze FixVac-immunotherapie, CARVac, met onze nieuwe CAR-T-therapieën.• Focussen op curatieve en geïndividualiseerde benaderingen. De hoofdoorzaak van recidief of het ontbreken van tumoruitroeiing is interindividuele variabiliteit en heterogeniteit van kanker. Het aanpakken van deze biologische realiteit is een van de verplichte ontwerpaspecten van de productkandidaten die we ontwikkelen. Elk van onze immuuntherapieën voor kanker omvat bijvoorbeeld meerdere doelen om rekening te houden met deze variabiliteit.III. Multi-platformstrategie: technologie-agnostische innovatie-engineWe hebben deze leidende principes toegepast op een brede reeks therapeutische platforms die zijn geoptimaliseerd voor een duidelijk werkingsmechanisme, zeer nauwkeurige targeting, hoge potentie en werkzaamheid. We verwachten dat elk platform een ​​pijplijn van kandidaat-geneesmiddelen zal opleveren voor verdere ontwikkeling. Wij zijn van mening dat deze technologie-agnostische combinatie van platforms en productkandidaten ons positioneert om in de voorhoede te blijven van de verschuiving naar een individueel op maat gemaakte, patiëntgerichte therapeutische benadering in de oncologie.Evenzo zetten we bij infectieziekten onze volledige reeks technologieën en ons immunotherapeutische begrip in om mRNA-vaccins tegen infectieziekten, zoals COVID-19, te ontwikkelen op een manier die is ontworpen om sneller en gemakkelijker schaalbaar te zijn, en met meer flexibele constructen, dan de traditionele ontwikkeling van vaccins.Onze huidige kandidaat-immunotherapieproducten die in klinische onderzoeken worden getest, omvatten vier verschillende medicijnklassen:83


• mRNA-therapieën.We gebruiken boodschapper-ribonucleïnezuur, of mRNA, om genetische informatie aan cellen te leveren, waar het wordt gebruikt om eiwitten tot expressie te brengen voor een therapeutisch effect. Bij infectieziekten maken we gebruik van onze mRNA-technologie om profylactische vaccins voor infectieziekten te ontwikkelen om COVID-19, griep, gordelroos, malaria, tuberculose, HSV 2 en andere infectieziekten aan te pakken. In de oncologie ontwikkelen we een portfolio van immunotherapieën die gebruik maken van vier verschillende mRNA-formaten en drie verschillende formuleringen om vijf verschillende platforms voor de behandeling van kanker af te leiden. Al onze platforms worden klinisch getest voor oncologie: (i) onze kant-en-klare gedeelde antigeen-immunotherapie, of FixVac; met twee FixVac-productkandidaten die momenteel worden getest in gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken, (ii) onze geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapie, of iNeST, in samenwerking met Genentech, Inc.; met twee lopende Fase 2 klinische onderzoeken (iii) onze intratumorale immunotherapie in samenwerking met Sanofi, SA; (iv) ons mRNA dat codeert voor specifieke cytokinen, of RiboCytokinen; en (v) onze mRNA-gecodeerde antilichamen, of RiboMabs, die in januari 2022 klinisch werden getest.• Celtherapieën. We ontwikkelen een reeks celtherapieën, waaronder chimere antigeenreceptor-T-cellen, of CAR-T, op neoantigenen gebaseerde T-celtherapieën en T-celreceptor- of TCR-therapieën, waarbij de T-cellen van de patiënt worden gemodificeerd of voorbereid om kanker te bestrijden -specifieke antigenen. We combineren ook ons ​​mRNA FixVac-platform met onze eerste CAR-T-productkandidaten om de persistentie van CAR-T-cellen in vivo te verbeteren . Onze eerste CARVac-productkandidaat is in februari 2021 klinisch getest op solide tumoren en onze eerste op neoantigeen gerichte T-celtherapiekandidaat is in april 2021 klinisch getest.• Antilichamen. In samenwerking met Genmab A/S ontwikkelen we bispecifieke antilichamen van de volgende generatie die zijn ontworpen om immuuncontrolepunten aan te pakken die de immuunrespons van de patiënt op kanker moduleren. Onze eerste twee productkandidaten in het kader van deze samenwerking zijn in klinische tests, waaronder één gerandomiseerde fase 2-klinische studie die in december 2021 van start ging. We onderzoeken ook aanvullende gerichte benaderingen van kankerantilichamen met behulp van onze interne capaciteiten.• Kleinmoleculaire immunomodulatoren. We gebruiken kleine moleculen om de activiteit van andere medicijnklassen te vergroten door specifieke en discrete patronen van immunomodulatie te induceren. Het eerste programma is een kleine molecuul toll-like receptor 7, of TLR7, immunomodulator voor de behandeling van solide tumoren die momenteel in fase 1 klinische testen zit.We hebben gebruik gemaakt van deze vier medicijnklassen om een ​​robuuste pijplijn op te bouwen van meer dan 20 productkandidaten in oncologie en aanvullende productkandidaten voor infectieziekten. Op de langere termijn zien we toepassingen voor de technologie op het gebied van auto-immuunziekten, ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten en regeneratieve geneesmiddelen.IV. Ons team en cultuurOns succes wordt gedreven door mensen. We hebben ons team uitgebreid tot meer dan 3.000 medewerkers door wereldwijd toptalent aan te trekken en ons diverse personeelsbestand vertegenwoordigt meer dan 60 landen. De ambitie en toewijding van mensen die onze visie delen om immuniteit te ontwikkelen om menselijke ziekten te bestrijden, vormen de basis om onze visie om te zetten in realiteit.Ons managementteam combineert bewezen biotechnologische ondernemers, wereldberoemde immunologen en geavanceerde biofarmaceutische investeerders. We zijn in 2008 opgericht door onze wetenschappelijke oprichters, Prof. Ugur Sahin, MD, Prof. Christoph Huber, MD en Prof. Özlem Türeci, MD, met een startinvestering van € 150 miljoen van de familie Strüngmann, via haar investeringsvehikel, AT Impf GmbH, en MIG Fonds, of MIG. Andreas en Thomas Strüngmann zijn seriële ondernemers, die medeoprichter waren van Hexal AG, een Duits farmaceutisch bedrijf, dat ze hebben gebouwd en verkocht aan Novartis, samen met hun meerderheidsbelang in Eon Labs, Inc., een Amerikaans openbaar farmaceutisch bedrijf, voor een gecombineerde € 5,6 miljard (toen $ 8,3 miljard). Helmut Jeggle en Michael Motschmann, respectievelijk namens de familie Strüngmann en MIG, samen met Christoph Huber,Onze eerste groep wetenschappelijke oprichters is vergezeld door ervaren farmaceutische managers, immunologen en investeerders in biotechnologie-specialiteiten. Sean Marett, onze Chief Business Officer en Chief Commercial Officer, leidde de business development-teams van Evotec en was eerder executive bij GlaxoSmithKline in de Verenigde Staten. Dr. Sierk Poëtting, onze Chief Operating Officer, kwam bij ons vanuit Sandoz, waar hij de Chief Financial Officer in Noord-Amerika was. Ryan Richardson, onze Chief Strategy Officer, kwam bij ons van JP Morgan Securities LLC, waar hij werkzaam was als Executive Director, Healthcare Investment Banking. Jens Holstein, onze Chief Financial Officer, trad in dienst per 1 juli 2021. Daarvoor was hij Chief Financial Officer bij MorphoSys AG. We hebben ook getalenteerde wetenschappers aangetrokken zoals Katalin Karikó,84


werken met RNA, heeft meer dan 70 peer-reviewed artikelen gepubliceerd en is mede-uitvinder van mRNA-gerelateerde patenten, waaronder een fundamenteel patent met betrekking tot gemodificeerd mRNA.BioNTech wordt sinds de oprichting ondersteund door Prof. Rolf Zinkernagel, MD, Ph.D. en Prof. Hans Hengartner, Ph.D., die zitting hebben in onze wetenschappelijke adviesraad. Prof. Zinkernagel is emeritus hoogleraar aan de Universiteit van Zürich, Universitair Ziekenhuis, en voormalig hoofd van het Instituut voor Experimentele Immunologie in Zürich. Hij kreeg in 1996 de Nobelprijs voor de ontdekking van hoe het immuunsysteem met virus geïnfecteerde cellen herkent. Prof. Hengartner is een wereldberoemde immunoloog en emeritus hoogleraar aan het Federale Instituut voor Technologie ETH Zürich en de Universiteit van Zürich.Onze bedrijfscultuur is het afgelopen decennium een ​​van onze belangrijkste succesfactoren geweest en blijft essentieel voor onze voortdurende innovatiemotor en -uitvoering om nieuwe medicijnen bij mensen te brengen. Zowel de Raad van Bestuur als de Raad van Commissarissen erkennen dat het handhaven van onze oorspronkelijke cultuur, geïllustreerd door “Project Lightspeed”, dat leidde tot de snelle en succesvolle ontwikkeling van ons COVID-19-vaccin, een fundamenteel onderdeel is van onze strategie voor het beheren van onze verwachte toekomstige organisatiegroei.Het belang van de bedrijfscultuur heeft geleid tot de oprichting van de “Culture Campus”, een projectteam binnen BioNTech, dat rechtstreeks rapporteert aan het senior management, gericht op codificatie, sensing, vormgeving, implementatie, borging, ontwikkeling en communicatie van de bedrijfscultuur van BioNTech . De groep heeft aanzienlijke inspanningen geleverd om de belangrijkste componenten van onze huidige cultuur te identificeren door middel van empirisch sociaal onderzoek, met inbegrip van focusgroepen voor medewerkers, onderzoek en gestructureerde feedbacklussen. Op basis van dit gegevensgestuurde proces hebben we de belangrijkste feiten van onze bedrijfscultuur geïdentificeerd: een sterk gevoel van doelgerichtheid, een focus op het omarmen van een bijdrage en reactievermogen.Wetenschappelijke nauwkeurigheid, innovatie en passie drijven onze geest. We stimuleren het zelfvertrouwen van onze medewerkers, geven de ambitie om pioniers te zijn en grenzen te doorbreken, en nemen ook de tijd om onze eigen prestaties te vieren. Eendrachtig zijn is een belangrijk onderdeel van onze cultuur, waarbij de nadruk ligt op samenwerking, teamwerk en een leercultuur die zowel successen als fouten beschouwt als kansen voor groei. Ondanks onze aanzienlijke groei willen we wendbaar blijven, wat cruciaal is voor innovatie, efficiëntie en het herkennen van mogelijkheden en kansen. Ten slotte blijven we verantwoordelijk, handelen we met integriteit en nemen we beslissingen op basis van duurzaamheid, waarden en wetenschappelijke gegevens.We hebben een hoog niveau van bewustzijn, zowel in Duitsland als wereldwijd. Veel medewerkers identificeren zich sterk met onze visie en laten zich inspireren door onze sterke bedrijfscultuur. Hierdoor worden we wereldwijd beschouwd als een aantrekkelijke werkgever, zowel voor wetenschappelijke als operationele en administratieve functies.85


V. Product en pijplijn van productkandidatenWe bevorderen onze brede portfolio van productkandidaten die zijn afgeleid van onze vier medicijnklassen en meerdere platforms die zijn gericht op immunotherapieën voor de behandeling van kanker en mRNA-vaccins om infectieziekten te voorkomen of te behandelen.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g2.jpg

86


A. Infectieziekteprogramma’sWe breiden onze pijplijn voor infectieziekten van mRNA-vaccins uit om wereldwijde gezondheidsproblemen aan te pakken. Naast onze COVID-19-, griep- en gordelroosvaccinprogramma’s, die samenwerken met Pfizer, hebben we actief onderzoek en preklinische ontwikkelingsprogramma’s tegen meer dan 10 andere verschillende infectieziekten, die zowel vaccin- als therapeutische benaderingen omvatten. Zoals aangetoond met ons COVID-19-vaccin, is onze productstrategie voor infectieziekten geworteld in onze verantwoordelijkheid om wereldwijde en sociale impact te maken met onze medicijnen. Ons doel is om onze infectieziekteprogramma’s en pijplijn te bevorderen en uit te breiden om grote gezondheidslasten te bestrijden en tegelijkertijd de toegang tot mRNA-medicijnen te democratiseren.We beschouwen de ontwikkeling van vaccins en therapieën voor infectieziekten als een groeipijler op de lange termijn en we zijn van mening dat de technologie achter ons COVID-19-vaccin potentieel heeft tegen meerdere andere infectieziekten, evenals het potentieel om een ​​belangrijke rol te spelen bij de voorbereiding op een pandemie in de toekomst . Het doel van het bedrijf is om een ​​leider te zijn in mRNA-vaccins voor infectieziekten. Net als bij ons COVID-19-vaccin, zijn verschillende van onze infectieziektevaccins gebaseerd op onze lipide-nanodeeltjes-geformuleerde mRNA-vaccintechnologie, die nauwkeurige genetische informatie van het immunogeen aan antigeenpresenterende cellen levert en krachtige immuunresponsen oproept. mRNA wordt tijdelijk tot expressie gebracht, integreert niet in het genoom en wordt afgebroken door fysiologische routes. mRNA-vaccins zijn moleculair goed gedefinieerd en efficiënt gesynthetiseerd uit DNA-templates doorin vitro transcriptie. mRNA-productie en formulering van lipidenanodeeltjes zijn snel en zeer schaalbaar, wat deze technologie geschikt maakt voor de snelle ontwikkeling en levering van vaccins tijdens pandemische scenario’s.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g3.jpg

Eerste commerciële product: COVID-19-vaccin BNT162b2Ons op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccinproduct is geautoriseerd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik of voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, inclusief de Verenigde Staten en de Europese Unie, met ingang van december 2021. In augustus 2021 ons vaccin ontving de volledige FDA Biologics License Application, of BLA, goedkeuring voor personen van 16 jaar en ouder. Vanaf februari 2022 waren op basis van gegevens van de Centers for Disease Control and Prevention, of CDC, ongeveer zes van de tien doses die in de Verenigde Staten werden toegediend, ons COVID-19-vaccin. Voor Europa en de Verenigde Staten samen was ons COVID-19-vaccin verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de doses die vanaf 5 februari 2022 zijn verdeeld, volgens “Our World in Data Coronavirus (COVID-19) Vaccinations.”We streven naar langetermijnwaarde in ons COVID-19-vaccinprogramma door de toegang van patiënten te vergroten door de productie- en leveringscapaciteiten te vergroten, een wereldwijd klinisch programma uit te voeren om gegevens te genereren ter ondersteuning van aanvullende labeluitbreidingen, door de regelgeving in andere regio’s te verbeteren, de formulering te optimaliseren om de toegang tot vaccins wereldwijd te vereenvoudigen en door de afnemende immuunresponsen en opkomende SARS-CoV-2-varianten aan te pakken.
Als onderdeel van onze toewijding aan wereldwijde sociale verantwoordelijkheid, zijn wij en Pfizer toegewijd aan het werken aan eerlijke en betaalbare toegang tot COVID-19-vaccins voor alle mensen over de hele wereld en werken we actief samen met regeringen en gezondheidspartners over de hele wereld. Als onderdeel van deze verbintenis hebben wij en Pfizer beloofd om tot eind 2022 twee miljard doses te verstrekken aan lage- en middeninkomenslanden, waarvan we in 2021 ongeveer 1 miljard doses hebben geleverd. Tegen begin maart 2022 zullen ongeveer 1,3 miljard doses aan deze landen zijn geleverd.87


Door onze samenwerking met Pfizer zijn wij de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Canada en andere landen, en de houder van vergunningen voor noodgevallen of equivalenten in de Verenigde Staten (samen met Pfizer) en andere landen . Pfizer heeft wereldwijd marketing- en distributierechten, met uitzondering van China, Duitsland en Turkije. Fosun Pharma heeft marketing- en distributierechten op het vasteland van China, de speciale administratieve regio van Hong Kong, of SAR, Macau SAR en de regio van Taiwan.Andere infectieziekteprogramma’sWe investeren in mRNA-vaccinprogramma’s om ziekten aan te pakken die een grote impact hebben op de gezondheid van de wereldbevolking en op mensen in lage-inkomenslanden. Naast ons COVID-19-vaccin werken we samen met Pfizer aan de ontwikkeling van mRNA-vaccins voor griep en gordelroos. We ontwikkelen ook meerdere andere infectieziekteprogramma’s om dringende indicaties aan te pakken, zoals malaria, tuberculose, HSV 2 en hiv. De WHO schat dat er jaarlijks meer dan 200 miljoen gevallen van malaria worden ontdekt, waarbij jonge kinderen het zwaarst worden getroffen omdat ze geen immuniteit hebben tegen de ziekteverwekker. Daarnaast heeft de WHOschat dat in 2019 10 miljoen mensen tuberculose hebben opgelopen. HSV 2 heeft een geschatte wereldwijde incidentie van meer dan 27 miljoen gevallen bij volwassenen en naar schatting 10.000 gevallen van neonatale HSV 2-infecties per jaar. Voor hiv schat de WHO dat er tegenwoordig meer dan 35 miljoen mensen met hiv leven, waarvan tweederde in de Afrikaanse regio van de WHO.Als onderdeel van ons plan om duurzame vaccinproductie en end-to-end leveringsoplossingen op het Afrikaanse continent te ontwikkelen, onderzoeken we de mogelijkheden om state-of-the-art mRNA-productiefaciliteiten in Afrika op te zetten, met partners of alleen. Onze inspanningen worden ondersteund door zowel de WHO als de Africa Centers for Disease Control and Prevention. De Europese Gemeenschap en andere organisaties zijn ook betrokken geweest bij de vroege planningsfase van het project en hebben hun steun aangeboden bij het identificeren en opzetten van de benodigde infrastructuur. Ons malariaproject maakt deel uit van het ‘eradicateMalaria’-initiatief, een programma van Stichting kENUP.Sinds 2019 werken we samen met de Bill and Melinda Gates Foundation om hiv- en tuberculoseprogramma’s voor mensen te ontwikkelen en betaalbare toegang tot vaccins te bieden aan lage- en middeninkomenslanden. Naast mRNA-vaccins omvat onze toolkit voor infectieziekten andere meervoudige technologieplatforms, waaronder Ribologicals en een nieuwe klasse van precisie-antibacteriële middelen, Synthetic Lysins, die we in 2021 aan onze onderzoekstoolkit hebben toegevoegd.1. COVID-19-vaccinprogramma – BNT162b2In januari 2020 werd duidelijk dat een nieuw Coronavirus (2019-nCoV) de onderliggende oorzaak was van een longontsteking die zich in december 2019 had voorgedaan in Wuhan, China. Begin januari 2020 kwam de genetische sequentie van de 2019-nCoV beschikbaar voor de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het publiek (MN908947.3) en werd het virus gecategoriseerd in de subfamilie Betacoronavirus. Sequentieanalyse onthulde een nauwere relatie met isolaten van het SARS-virus (Severe Acute Respiratory Syndrome) dan met andere coronavirussen die mensen infecteren, waaronder het coronavirus van het Middle East Respiratory Syndrome (MERS). SARS-CoV-2-infecties en de daaruit voortvloeiende ziekte, COVID-19, hebben zich wereldwijd verspreid en hebben een groeiend aantal landen getroffen en in maart 2020 karakteriseerde de WHO de uitbraak van COVID-19 als een pandemie. Zeer effectieve en veilige vaccins en medicijnen om COVID-19 te voorkomen en te behandelen, vormden een grote onvervulde medische behoefte. Vaccinatie is de meest effectieve medische tegenmaatregel om het risico te verminderen en de verspreiding van SARS-CoV-2 te beperken. Vaccinatie met een veilig en effectief COVID-19-vaccin is een cruciaal onderdeel van de wereldwijde strategie om COVID-19-gerelateerde ziekten, ziekenhuisopnames en sterfgevallen te verminderen en het maatschappelijk functioneren te helpen herstellen.Als reactie op de COVID-19-pandemie hebben we ons COVID-19-vaccinontwikkelingsprogramma, BNT162, gestart, gebruikmakend van ons eigen mRNA-platform. Eind januari 2020 hebben we een wereldwijd consortium van partners samengesteld, waaronder Pfizer en Fosun Pharma, en in december 2020 werd BNT162b2 het eerste COVID-19-vaccin en het eerste mRNA-product dat geautoriseerd is voor gebruik in zowel de Verenigde Staten als de Europese Unie. De autorisaties waren gebaseerd op klinische resultaten van BNT162b2 in een wereldwijde fase 3-studie. De onderzoeksresultaten toonden aan dat BNT162b2 symptomatische COVID-19 voorkomt met een goed verdragen veiligheidsprofiel. De belangrijkste kenmerken van BNT162b2 zijn het brede immunogeniciteitsprofiel dat zowel poly-epitopisch als multi-effector is. BNT162b2 induceert hoge titers van neutraliserende antilichamen en robuuste CD4+- en CD8+-T-celreacties die samen ziekte voorkomen.Op basis van een uitgebreid gegevenspakket met de follow-upgegevens van de fase 3-studie, keurde de FDA vervolgens de BLA voor BNT162b2 goed om COVID-19 te voorkomen bij personen van 16 jaar en ouder, waardoor BNT162b2 het eerste COVID-19-vaccin is volledige goedkeuring te krijgen van de FDA. Inzendingen voor het nastreven van wettelijke goedkeuringen in die landen waar in eerste instantie noodtoestemmingen voor gebruik of gelijkwaardig werden verleend, zijn aan de gang.88


a) Commerciële updateMedio maart 2022 hebben wij en onze partner Pfizer orders getekend voor ongeveer 2,4 miljard doses die in 2022 moeten worden geleverd. Dit omvat overeenkomsten met de regeringen van de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Japan, Canada en de Europese Unie. Verdere besprekingen voor aanvullende dosistoezeggingen zijn aan de gang en het orderboek zal naar verwachting verder groeien. Op basis van ons orderboek en de verwachte aanhoudende behoefte aan boostervaccinaties en vaccinaties bij de pediatrische populatie, zijn wij en Pfizer goed gepositioneerd om een ​​wereldleider te blijven in vaccins voor de preventie van COVID-19.Wij en Pfizer hebben een overeenkomst met de Europese Commissie, of de EC, die inhoudt dat we tegen eind 2021 600 miljoen doses van ons COVID-19-vaccin aan de 27 EU-lidstaten moeten leveren, en 900 miljoen doses in 2022 en 2023, met optie om tot 900 miljoen extra doses aan te vragen. Dit zou ook betrekking hebben op mogelijke vaccins die zijn aangepast aan varianten zonder extra kosten, als wordt vastgesteld dat een variantvaccin nodig is en vervolgens wordt goedgekeurd of goedgekeurd. Het is de bedoeling dat alle doses voor de EG in de EU worden geproduceerd.In december 2021 kondigden wij en Pfizer een overeenkomst aan met de EC en haar lidstaten, op grond waarvan de EC gebruik maakte van haar optie om meer dan 200 miljoen extra vaccindoses te kopen. De 200 miljoen doses komen bovenop de 450 miljoen doses die al gepland zijn om in 2022 te worden afgeleverd, op basis van een in mei 2021 ondertekende overeenkomst. Het aantal doses dat in 2022 aan de EG-lidstaten moet worden afgeleverd, zal nu in totaal meer dan 650 miljoen doses bedragen . In totaal zal het totale aantal potentiële doses dat aan de EG wordt geleverd, inclusief alle overeenkomsten, tegen eind 2023 oplopen tot 2,4 miljard .De Amerikaanse regering heeft in het kader van een leveringsovereenkomst met ons en Pfizer in totaal 600 miljoen doses veiliggesteld, inclusief doses voor pediatrische vaccinaties, en exclusief een miljard doses die moeten worden geleverd tegen een prijs zonder winstoogmerk voor donatie. De Amerikaanse regering heeft ook de mogelijkheid om een ​​bijgewerkte versie van het vaccin aan te schaffen die nieuwe formuleringen bevat of mogelijke virale varianten aanpakt, indien beschikbaar en geautoriseerd.Wij en Pfizer zijn van plan om de regering van de Verenigde Staten tegen het einde van de eerste helft van 2022 een miljard doses te verstrekken tegen een prijs zonder winstoogmerk. De regering van de Verenigde Staten zal vaccindoses doneren aan lage en lagere midden -inkomenslanden en organisaties die hen steunen. Deze doses maken deel uit van de eerder aangekondigde belofte van BioNTech en Pfizer om tegen eind 2022 twee miljard doses van het COVID-19-vaccin te verstrekken aan lage- en middeninkomenslanden.b) Productie:In 2021 hebben wij en Pfizer in totaal meer dan 2,6 miljard doses BNT162b2-vaccin geleverd aan meer dan 165 landen en gebieden over de hele wereld. Voor 2022 verwachten wij en Pfizer een capaciteit om tot vier miljard doses te produceren.Wij en Pfizer blijven samenwerken met regeringen en ministeries van Volksgezondheid over de hele wereld die het vaccin zullen distribueren, afhankelijk van de goedkeuring of goedkeuring van het land en leveringsvoorwaarden, om ervoor te zorgen dat het de meest behoeftigen zo snel mogelijk kan bereiken. Samen met Pfizer hebben we een wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins ontwikkeld, die nu vier continenten bestrijken en meer dan 20 productiefaciliteiten omvatten.Onze productiefaciliteit in Marburg is een van de grootste productielocaties voor mRNA-vaccins ter wereld. De faciliteit bereikte in 2021 een jaarlijkse capaciteit van maximaal 1 miljard doses mRNA-geneesmiddelsubstantie. De eerste batches vaccins die in de fabriek in Marburg werden geproduceerd, werden medio april 2021 geleverd. Voor 2022 zijn wij en Pfizer van plan de wereldwijde productiecapaciteit uit te breiden tot vier miljard doses. De bedrijven hebben een wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins ontwikkeld, die nu vier continenten omspannen en meer dan 20 productiefaciliteiten omvatten.Wij en Pfizer maken ook gebruik van de productielocatie van Pfizer in Puurs, België, een van de grootste steriele injecteerbare locaties van Pfizer, voor Europese levering en als back-uplevering aan de primaire productielocatie voor de Amerikaanse markt, in Kalamazoo, Michigan.Naarmate onze wereldwijde voetafdruk blijft groeien, breiden we ook onze productiecapaciteit uit door nieuwe productielocaties op te richten.89


We hebben onlangs onze productieoplossing aangekondigd, genaamd “BioNTainer”, die de bereiding van mRNA-vaccins in bulk mogelijk zal maken. BioNTainers zullen worden uitgerust om een ​​reeks op mRNA gebaseerde vaccins te produceren die zijn gericht op de behoeften van de lidstaten van de Afrikaanse Unie. De oprichting van de eerste mRNA-productiefaciliteit in de Afrikaanse Unie zal naar verwachting medio 2022 beginnen en de eerste BioNTainer zal naar verwachting in de tweede helft van 2022 in Afrika aankomen.We zijn van plan om een ​​volledig geïntegreerde mRNA-productiefaciliteit in Singapore op te zetten met steun van de Singapore Economic Development Board (EDB), evenals ons eerste regionale hoofdkantoor voor Zuidoost-Azië. De nieuwe faciliteit zal gebruik maken van de allernieuwste productie en digitale infrastructuur en zal worden uitgerust om een ​​reeks nieuwe mRNA-vaccins en therapieën te produceren. De beoogde locatie zal sterk geautomatiseerde en end-to-end mRNA-productiemogelijkheden bieden. De faciliteit, met een geschatte jaarlijkse capaciteit van enkele honderden miljoenen doses, zal zorgen voor regionale en wereldwijde leveringscapaciteit, evenals een snelle responscapaciteit voor Zuidoost-Azië om potentiële pandemische dreigingen aan te pakken. We verwachten dat de site al in 2023 operationeel kan zijn.We hebben een intentieverklaring ondertekend met The Biovac Institute (Pty) Ltd., een in Kaapstad gevestigd, Zuid-Afrikaans biofarmaceutisch bedrijf, voor de productie van vaccins voor distributie binnen de Afrikaanse Unie. Biovac zal de productie- en distributieactiviteiten voor het vullen en afwerken uitvoeren binnen onze en Pfizer’s wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins. BioVac moet in 2022 beginnen met de productie van maximaal 100 miljoen doses per jaar. Alle doses zullen exclusief worden gedistribueerd binnen de 55 lidstaten die deel uitmaken van de Afrikaanse Unie.In augustus 2021 ondertekenden we ook een intentieverklaring met Eurofarma Laboratórios SA, een Braziliaans biofarmaceutisch bedrijf, om vaccin te produceren voor distributie in Latijns-Amerika. Eurofarma zal geneesmiddelen verkrijgen van faciliteiten in de Verenigde Staten, en de productie van afgewerkte doses zal naar verwachting in 2022 beginnen. Bij volledige operationele capaciteit zal de jaarlijkse productie naar verwachting meer dan 100 miljoen afgewerkte COVID-19-doses overschrijden.c) Klinisch onderzoek en ontwikkeling en regelgevingDe klinische fase 3-studie om de veiligheid, immuunrespons en werkzaamheid van BNT162b2 te evalueren, begon in juli 2020 en omvatte meer dan 44.000 deelnemers van ongeveer 150 klinische onderzoekslocaties in de Verenigde Staten, Duitsland, Turkije, Zuid-Afrika, Brazilië en Argentinië. Wij en Pfizer voeren een robuust ontwikkelingsprogramma voor boosters uit om de afnemende werkzaamheid en gedeeltelijke ontsnappingsvarianten aan te pakken en om voortdurende bescherming door het vaccin te garanderen.Bovendien blijven wij en Pfizer de bescherming van BNT162b2 tegen opkomende SARS-CoV-2-varianten monitoren. BNT162b2 biedt een hoog niveau van bescherming tegen zorgwekkende varianten, waaronder Alpha, Beta en Delta, en recente laboratoriumstudies die in Science zijn gepubliceerd, hebben aangetoond dat drie doses BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant neutraliseren.Wij en Pfizer evalueren op varianten gebaseerde versies van het vaccin, inclusief op Omicron gebaseerde kandidaten, en evalueren ook multivalente vaccins. De onderzoeken maken deel uit van voortdurende inspanningen om de afnemende werkzaamheid van Omicron aan te pakken en om de behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins te bepalen.Werkzaamheid en veiligheidIn de definitieve werkzaamheidsanalyse van het wereldwijde klinische fase 3-onderzoek voldeed BNT162b2 aan alle primaire werkzaamheidseindpunten van het onderzoek. De resultaten toonden aan dat BNT162b2 symptomatische COVID-19 kan voorkomen met een goed verdragen veiligheidsprofiel. BNT162b2 toonde 95% werkzaamheid aan in de bevolkingsgroep van 16 jaar en ouder, inclusief 94% werkzaamheid bij deelnemers ouder dan 65 jaar. Het veiligheidsprofiel was gunstig, met een lage frequentie van graad 3 bijwerkingen en meestal typische vaccingerelateerde bijwerkingen.De zes maanden durende follow-upgegevens van de fase 3-studie van BNT162b2 bevestigden het gunstige veiligheidsprofiel en lieten een aanhoudend hoge werkzaamheid zien tot zes maanden na de tweede dosis. BNT162b2 was 91,3% effectief tegen COVID-19, gemeten zeven dagen tot zes maanden na de tweede dosis. Het vaccin was ook voor 96,7% effectief tegen ernstige ziekten, gemeten zeven dagen na de tweede dosis. De verzamelde veiligheidsgegevens lieten een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien met een acceptabel profiel van ongewenste voorvallen. De gegevens werden in november 2021 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, of NEJM. Een aanvullende verkennende analyse van 800 proefdeelnemers die in Zuid-Afrika waren ingeschreven, bevestigde 100% werkzaamheid tegen SARS-CoV-2-lijn B.1.351 (bèta-variant), wat de meest voorkomende variant was op het moment dat de analyse werd uitgevoerd.90


De wereldwijde verspreiding van BNT162b2 heeft ook geleid tot een breed scala aan real-world gegevens over de effectiviteit van vaccins in diverse populaties. De werkzaamheid van het vaccin na de eerste twee doses toonde bescherming aan tegen symptomatische infecties, asymptomatische infecties, ernstige infecties, ziekenhuisopnames en sterfgevallen in praktijkonderzoeken naar de werkzaamheid van vaccins, wat de hoge werkzaamheid weerspiegelt en de veiligheid bevestigt die werd waargenomen in onze klinische fase 3-studie.SARS-CoV-2 variantenBNT162b2 biedt een hoog niveau van bescherming tegen zorgwekkende varianten, waaronder Alpha, Beta en Delta. Recente laboratoriumstudies hebben aangetoond dat drie doses BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant neutraliseren.Om opkomende zorgwekkende varianten aan te pakken, evalueren wij en Pfizer op varianten gebaseerde versies van het vaccin, inclusief op Omicron gebaseerde vaccinkandidaten, en evalueren we ook bivalente vaccins, gericht tegen de Omicron- en Wuhan-stammen van SARS-CoV-2. De onderzoeken maken deel uit van voortdurende inspanningen om de duurzaamheid van de werkzaamheid te beoordelen en om de behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins te bepalen. We ontwikkelen ook een Early Warning System in samenwerking met InstaDeep op basis van een nieuwe computationele methode die wereldwijd beschikbare sequentiegegevens analyseert en risicovolle varianten van SARS-CoV-2 voorspelt.In onze lopende Fase 3 klinische studie om een ​​monovalent bèta-variant specifiek vaccin te evalueren, werd het vaccin toegediend aan 300 gevaccineerde personen als een derde dosis, en aan 300 vaccinnaïeve personen.Daarnaast voeren we een klinische proef uit om een ​​multivalent Delta/Alpha-variant-coderend vaccin en monovalente vaccins die ofwel de Delta- ofwel de Alpha-variant coderen, te evalueren. De studie zal naar verwachting inschrijven ongeveer 1.200 volwassenen van 18 tot 85 jaar oud. In dit onderzoek ontvangen deelnemers zes maanden na de tweede dosis van de primaire reeks van twee doses BNT162b2 een dosis van 30 µg van een multivalente Delta- en Alpha-versie van het vaccin, of monovalente Delta- of Alpha-versies. Vaccin- en SARS-CoV-2-naïeve deelnemers aan het onderzoek krijgen twee doses van het multivalente Delta- en Alpha-vaccin toegediend met een tussenpoos van 21 dagen. Gegevens uit deze proeven kunnen een flexibele platformbenadering voor productaanpassing ondersteunen, mocht dat nodig zijn.In januari 2022 publiceerden wij en Pfizer de resultaten van een laboratoriumonderzoek in Sciencewat aantoont dat serumantilichamen geïnduceerd door BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant na drie doses neutraliseren. Sera verkregen van gevaccineerde personen één maand na ontvangst van de boosterdosis neutraliseerden de Omicron-variant op niveaus die vergelijkbaar waren met die waargenomen voor het wildtype SARS-CoV-2 spike-eiwit na twee doses. Een maand na de derde dosis BNT162b2 stegen de neutraliserende antilichaamtiters tegen de Omicron-variant 23,4-voudig ten opzichte van hun niveaus 21 dagen na de tweede dosis (geometrisch gemiddelde titer van 164 versus 7) en waren vergelijkbaar met neutraliserende antilichaamtiters tegen de wildtype virus 21 dagen na twee doses BNT162b2 (geometrisch gemiddelde titer van 164 versus 160). Verminderde neutraliserende titers werden aangetoond met het primaire regime van twee doses tegen Omicron. Op basis van waarnemingen dat ongeveer 85% van de epitopen in het spike-eiwit dat wordt herkend door CD8+ T-cellen niet worden beïnvloed door de mutaties in de Omicron-variant, zijn de bedrijven van mening dat twee doses nog steeds bescherming kunnen bieden tegen ernstige ziekten. Deze gegevens bevestigen eerder aangekondigde eerste onderzoeksresultaten.Wij en Pfizer zullen doorgaan met het verzamelen van meer laboratoriumgegevens en het evalueren van de werkelijke effectiviteit om de bescherming tegen de Omicron-variant te beoordelen en te bevestigen en om de meest effectieve weg vooruit te informeren.Als onderdeel van onze inspanningen om de mogelijke behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins vast te stellen, zijn wij en Pfizer klinische proeven gestart om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van een op Omicron gebaseerd vaccin bij gezonde volwassenen van 18 tot 55 jaar te evalueren. De studie evalueert ongeveer 2.150 deelnemers in meerdere cohorten die verschillende regimes van het huidige COVID-19-vaccin of een op Omicron gebaseerd vaccin onderzoeken bij zowel ervaren als naïeve proefpersonen. De studie werd uitgebreid met meerdere nieuwe cohorten, waaronder een cohort die een combinatie van een op Omicron gebaseerd vaccin en BNT162b2 evalueerde, evenals een verkennend cohort dat een bivalent Omicron-vaccin evalueerde. We hebben de productie opgeschaald en zijn begonnen met de productie van ons op Omicron gebaseerde vaccin dat risico loopt.
91


boosterdosisKlinische gegevens voor BNT162b2 ondersteunen een derde dosis-booster van het vaccin om de vaccinbescherming in de loop van de tijd te vergroten. Het is aangetoond dat een derde boosterdosis BNT162b2 hoge neutraliserende antilichaamtiters geeft tegen het SARS-CoV-2 wildtype-virus en ook tegen de bèta- en delta-varianten. Gegevens tonen aan dat de titers na een boosterdosis hoger zijn dan de niveaus die zijn waargenomen na de primaire reeks van twee doses.Gegevens uit de praktijk bevestigen dat de werkzaamheid van het vaccin in de loop van de tijd afneemt naarmate het interval na de tweede dosis toeneemt, terwijl de werkzaamheid van het vaccin tegen ziekenhuisopname hoog blijft. De afnemende effectiviteit van het vaccin, waargenomen in de praktijk, viel samen met de wereldwijde verspreiding van de Delta-variant. Bewijs uit de praktijk toont ook aan dat een hoge vaccineffectiviteit wordt hersteld met een derde dosis-booster, zowel tegen ernstige ziekten als tegen bevestigde infecties, inclusief infecties veroorzaakt door de Delta-variant.In een fase 1/2/3-boosteronderzoek van BNT162b2 veroorzaakte een boosterdosis significant hogere SARS-CoV-2-neutraliserende antilichaamtiters tegen de wildtype-stam in vergelijking met de niveaus die werden waargenomen na de primaire reeks van twee doses. Deze fase 3-gegevens die in september 2021 werden aangekondigd, omvatten 306 deelnemers in de leeftijd van 18 tot 55 jaar die ongeveer zes maanden na voltooiing van het primaire regime van twee doses een boosterdosis kregen, met een mediane follow-uptijd van 2,6 maanden na de derde dosis. De boosterdosistiters tegen wildtype virus waren meer dan 5 keer zo hoog een maand na de derde dosis vergeleken met 1 maand na de primaire reeks van twee doses. Het veiligheidsprofiel was gunstig en vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel na dosis twee van de primaire serie en over het algemeen consistent met andere klinische gegevens voor BNT162b2.Resultaten van een lopende klinische fase 3-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van een boosterdosis van 30 µg versus placebo bij meer dan 10.000 deelnemers te evalueren, toonden aan dat een boosterdosis de vaccinbescherming herstelde tot de hoge niveaus die werden bereikt na de tweede dosis, wat een relatief vaccin aantoont werkzaamheid van 95,6% vergeleken met degenen die geen boosterdosis kregen. De deelnemers waren 16 jaar en ouder en hadden eerder ten minste zes maanden voorafgaand aan randomisatie twee doses BNT162b2 gekregen. Deze eerste resultaten van een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met een boosterdosis COVID-19-vaccin werden aangekondigd in oktober 2021. Uit meerdere subgroepanalyses bleek dat de werkzaamheid consistent was, ongeacht leeftijd, geslacht, ras, etniciteit en comorbiditeit. Het bijwerkingenprofiel was consistent met eerdere klinische veiligheidsgegevens.Op basis van deze gegevens uit onze boosteronderzoeken werd een derde dosis booster van BNT162b2 goedgekeurd door de FDA voor gebruik in noodgevallen na voltooiing van een primaire serie bij personen van 18 jaar en ouder. In januari 2022 breidde de FDA de autorisatie voor noodgebruik van een boosterdosis uit tot personen van 12 jaar en ouder. De boosterdosis heeft dezelfde doseringssterkte, 30 µg, als de dosis die is goedgekeurd in de primaire serie.De EC keurde een wijziging van de CMA goed voor de toediening van een derde dosis booster van BNT162b2 ten minste zes maanden na de tweede dosis bij personen van 18 jaar en ouder, en van een derde dosis bij personen met een ernstig verzwakt immuunsysteem ten minste 28 dagen na hun tweede dosis. In februari 2022 keurde de EC een wijziging van de CMA goed om de toediening van BNT162b2 als boosterdosis bij adolescenten van 12 tot en met 17 jaar op te nemen. De gegevens worden ook wereldwijd doorgegeven aan andere regelgevende instanties.In maart 2022 breidde de Amerikaanse FDA de EUA voor het COVID-19-vaccin uit met een tweede boosterdosis voor personen van 50 jaar en ouder die eerder een booster van een geautoriseerd of goedgekeurd COVID-19-vaccin hebben gekregen. De FDA keurde ook een tweede boosterdosis goed voor personen van 12 jaar en ouder bij wie is vastgesteld dat ze bepaalde vormen van immuungecompromitteerd zijn en die een eerste boosterdosis hebben gekregen van een geautoriseerd of goedgekeurd COVID-19-vaccin. De tweede booster moet ten minste vier maanden na de eerste booster worden toegediend en heeft dezelfde formulering en sterkte als eerdere doses.Een analyse van de dossiers van het Israëlische Ministerie van Volksgezondheid werd uitgevoerd voor meer dan 1,1 miljoen volwassenen van 60 jaar en ouder die geen bekende geschiedenis van SARS-CoV-2-infectie hadden en in aanmerking kwamen voor een extra (vierde dosis) booster. Het percentage bevestigde infecties was 2 keer lager en het percentage ernstige ziekte was 4 keer lager bij personen die een extra boosterdosis kregen toegediend ten minste vier maanden na een initiële boosterdosis (derde) in vergelijking met degenen die slechts één boosterdosis kregen in deze analyse .92


In de inzending waren ook de resultaten opgenomen van een lopend, open-label, niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek bij gezondheidswerkers van 18 jaar en ouder in een enkel studiecentrum in Israël dat was gevaccineerd met drie doses. Van de 154 (van de 700) deelnemers die ten minste vier maanden na de eerste booster een extra booster (vierde) dosis kregen, stegen neutraliserende antilichaamtiters ongeveer 7-voudig tot 8-voudig twee en drie weken na de extra booster (vierde ) dosis vergeleken met vijf maanden na de eerste booster (derde) dosis. Er was ook een 8-voudige en 10-voudige toename in neutraliserende antilichaamtiters tegen de Omicron-variant (B.1.1.529) na respectievelijk één en twee weken na de extra boosterdosis, vergeleken met vijf maanden na de eerste booster.LabeluitbreidingGegevens van een fase 3-onderzoek bij adolescenten van 12 tot 15 jaar toonden aan dat BNT162b2 100% werkzaamheid en robuuste antilichaamrespons had bij adolescenten van 12 tot 15 jaar met of zonder voorafgaand bewijs van SARS-CoV-2-infectie. Aan de fase 3-studie namen 2.260 adolescenten in de Verenigde Staten deel. In de proef werden 18 gevallen van COVID-19 waargenomen in de placebogroep (n=1.129) versus geen in de gevaccineerde groep (n=1.131). Vaccinatie met BNT162b2 veroorzaakte hoge neutraliserende antilichaamtiters, die een maand na de tweede dosis een sterke immunogeniciteit aantoonden bij een subgroep van adolescenten. Toediening van BNT162b2 werd over het algemeen goed verdragen. Op basis van deze gegevens heeft BNT162b2 uitgebreide machtigingen voor gebruik in noodgevallen, voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen of gelijkwaardig ontvangen voor adolescenten van 12 jaar en ouder in de Verenigde Staten,Wij en Pfizer hebben een aanvullende Biologics License Application (sBLA) ingediend bij de Amerikaanse FDA om de goedkeuring van BNT162b2 uit te breiden tot personen van 12 tot 15 jaar. De sBLA bevat bijgewerkte follow-upgegevens op langere termijn van ons cruciale klinische fase 3-onderzoek met 2.228 deelnemers van 12 tot en met 15 jaar. In de proef was een reeks van twee doses BNT162b2, 30 µg per dosis, 100% effectief tegen COVID-19, gemeten zeven dagen tot meer dan vier maanden na de tweede dosis. Dit was in een tijd dat de Delta-variant de dominante circulerende soort was. Van de 30 bevestigde symptomatische gevallen van COVID-19 in het onderzoek, met en zonder bewijs van eerdere infectie met SARS-CoV-2, bevonden alle gevallen van COVID-19 zich in de placebogroep (n=1.129) en waren er geen gevallen in de BNT162b2 groep (n=1.131). Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen consistent met andere klinische veiligheidsgegevens voor het vaccin, waarbij een gunstig veiligheidsprofiel werd waargenomen bij personen met een veiligheidscontrole van ten minste 6 maanden na de tweede dosis. Wij en Pfizer hebben deze gegevens ook ingediend bij de EMA en zijn van plan deze gegevens in te dienen bij andere regelgevende instanties over de hele wereld.Om de uitbreiding van het vaccinlabel voor kinderen onder de 12 jaar te ondersteunen, voeren wij en Pfizer een fase 1/2/3-onderzoek uit bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar, waarbij tot 4.500 deelnemers worden ingeschreven op meer dan 90 klinische proeflocaties. De proef was bedoeld om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van BNT162b2 te evalueren op een schema van twee doses (ongeveer 21 dagen uit elkaar) in drie leeftijdsgroepen: in de leeftijd van 5 tot onder de 12 jaar; leeftijden 2 tot onder de 5 jaar; en in de leeftijd van 6 maanden tot jonger dan 2 jaar. Op basis van het fase 1-dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek kregen kinderen van 5 tot jonger dan 12 jaar een schema van twee doses van elk 10 µg, terwijl kinderen jonger dan 5 jaar een lagere dosis van 3 µg kregen voor elke injectie in de fase 2/ 3 studie. Aan de studie namen kinderen deel met of zonder voorafgaand bewijs van SARS-CoV-2-infectie.Op basis van door de bedrijven gedeeld wetenschappelijk bewijs, waaronder resultaten van het fase 2/3-kindercohort met ongeveer 4.500 kinderen van 5 tot onder de 12 jaar (2.268 van de oorspronkelijke groep en 2.379 van de aanvullende veiligheidsgroep), ontving BNT162b2 de eerste FDA EUA voor een COVID-19-vaccin bij kinderen van 5 tot en met 11 jaar en de EC keurde ook de toediening van BNT162b2 aan kinderen van 5 tot jonger dan 12 jaar goed, waarmee dit het eerste COVID-19-vaccin is dat in de Europese Unie is goedgekeurd in deze populatie.Na een routinematige beoordeling door het externe onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC), hebben wij en Pfizer besloten om de klinische studie bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar aan te passen. De studie omvat nu de evaluatie van een derde dosis van 3 µg, ten minste twee maanden na de tweede dosis van de reeks van twee doses, om een ​​hoge mate van bescherming te bieden aan deze jonge leeftijdsgroep. Terwijl het onderzoek aan de gang is en geblindeerd blijft, werd een maand na de tweede dosis een vooraf gespecificeerde immunogeniciteitsanalyse uitgevoerd op een subgroep van de onderzoekspopulatie. Vergeleken met de 16- tot 25-jarige populatie waarin een hoge werkzaamheid werd aangetoond, werd aan non-inferioriteit voldaan voor de populatie van 6 tot 24 maanden oud, maar niet voor de populatie van 2 tot jonger dan 5 jaar in deze analyse. Er werden geen veiligheidsproblemen vastgesteld en de dosis van 3 µg vertoonde een gunstig veiligheidsprofiel bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar. Wij en Pfizer zijn van mening dat een regime van drie doses kan zorgen voor een93


hoger beschermingsniveau in deze leeftijdsgroep. Dit wordt ook ondersteund door observaties van boostergegevens met drie doses in verschillende andere leeftijdsgroepen die de neutraliserende antilichaamniveaus en echte vaccinbescherming voor Omicron aanzienlijk lijken te verhogen in vergelijking met het regime van twee doses. De gegevens over de bescherming van drie doses bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar zullen naar verwachting begin april 2022 beschikbaar zijn. De gegevens zullen worden ingediend bij de FDA en andere regelgevende instanties ter ondersteuning van de uitbreiding van autorisaties en goedkeuringen voor deze leeftijdsgroep . Wij en Pfizer evalueren ook een derde dosis van de 10 µg formulering bij kinderen van 5 tot onder de 12 jaar.Naar aanleiding van een verzoek van de FDA hebben wij en Pfizer een voortschrijdende indiening gestart om de EUA te wijzigen om kinderen van 6 maanden tot en met 4 jaar op te nemen als antwoord op de dringende behoefte aan volksgezondheid in deze populatie. De aanvraag was voor autorisatie van de eerste twee doses van 3 µg van een geplande primaire reeks van drie doses in deze leeftijdsgroep. Vervolgens hebben wij en Pfizer plannen aangekondigd om de voortschrijdende indiening uit te breiden. Gegevens van de eerste twee doses worden gedeeld met de FDA en gevallen blijven zich ophopen en er worden meer gegevens gegenereerd omdat het aantal infecties en ziektes hoog blijft in deze leeftijdsgroep, vooral gezien de recente toename van Omicron-varianten. De bedrijven zijn van mening dat het belangrijk is om te wachten op de gegevens over drie doses, omdat de bedrijven denken dat drie doses een hoger niveau van bescherming zullen bieden in deze leeftijdsgroep.Om bescherming tegen COVID-19 bij zwangere vrouwen te garanderen, voeren we een wereldwijde Fase 2/3-studie uit om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van BNT162b2 bij het voorkomen van COVID-19 bij gezonde zwangere vrouwen van 18 jaar en ouder te evalueren. De studie zal ook de veiligheid beoordelen bij zuigelingen van gevaccineerde zwangere vrouwen en de overdracht van potentieel beschermende antilichamen op hun zuigelingen.In februari 2022 is de EU-productinformatie van COMIRNATY® bijgewerkt om het gebruik van het vaccin tijdens de zwangerschap op te nemen. Een grote hoeveelheid gegevens van zwangere vrouwen die tijdens het tweede of derde trimester van hun zwangerschap met BNT162b2 zijn gevaccineerd, is geanalyseerd en toonde geen toename van zwangerschapscomplicaties. Hoewel de gegevens in het eerste trimester van de zwangerschap beperkter zijn, werd geen verhoogd risico op een miskraam gezien. De EU-productinformatie is ook bijgewerkt om het gebruik tijdens borstvoeding op te nemen. Gegevens van vrouwen die borstvoeding gaven na vaccinatie hebben geen risico op bijwerkingen aangetoond bij baby’s die borstvoeding krijgen.d) Formulering en stabiliteitHet afgelopen jaar zijn we doorgegaan met het verder optimaliseren van onze vaccinformuleringen en met het verbeteren van de opslag- en transportomstandigheden om de toegang wereldwijd te vereenvoudigen. De FDA en de EMA en andere regelgevende instanties over de hele wereld hebben toestemming gegeven voor de verlenging van de houdbaarheid van het COVID-19-vaccin van zes tot negen maanden indien bewaard bij -90 o C tot -60 o C.Regelgevende instanties over de hele wereld hebben ook goedgekeurd dat onverdunde ingevroren injectieflacons met BNT162b2 gedurende een periode van maximaal tot twee weken, en dat ontdooide, onverdunde injectieflacons maximaal een maand (31 dagen) bij koelkasttemperaturen van 2 °C tot 8 °C mogen worden vervoerd en bewaard.De EC en de FDA hebben ook toestemming gegeven voor een nieuwe formulering van BNT162b2, die de behandeling van vaccins verder vereenvoudigt. De nieuwe formulering maakt ook een langere opslag mogelijk, aangezien flacons 10 weken kunnen worden bewaard bij koelkasttemperaturen van 2 ° C tot 8 ° C, en na de eerste punctie kunnen worden bewaard en vervoerd bij 2 ° C tot 30 ° C en binnen worden gebruikt. 12 uren. De nieuwe formulering werd in november 2021 in de Verenigde Staten en in december 2021 in de EU uitgerold. Tot op heden geleverd aan meer dan 50 landen.e) Fase 2 klinische proef in ChinaIn het kader van onze samenwerking met Fosun voeren we een Fase 2 klinische studie uit met BNT162b2 in de provincie Jiangsu, China om de veiligheid en immunogeniciteit van BNT162b2 te beoordelen en om een ​​toekomstige biologische licentieaanvraag in China te ondersteunen.2. Influenzavaccinatieprogramma – BNT161We werken samen met Pfizer om een ​​griepvaccin te ontwikkelen op basis van onze reeks mRNA-platforms.a. BNT161Op 27 september 2021 werden de eerste deelnemers gedoseerd in een fase 1-klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van een quadrivalent mRNA-vaccin met een enkele dosis, BNT161, tegen griep te evalueren bij gezonde volwassenen van 65 tot 85 jaar.94


jaar oud, met een door de FDA goedgekeurd standaard quadrivalent griepvaccin als controle. BNT161 codeert voor door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen stammen. Gegevens van de proef worden in de eerste helft van 2022 verwacht.b. saRNA-influenzavaccinWij en Pfizer zijn van plan een klinische studie te starten om een ​​zelfversterkend mRNA- of saRNA- vaccin tegen griep te evalueren. Deze geplande dosisbepalingsstudie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van het saRNA-vaccin tegen influenza evalueren bij gezonde volwassenen van 18 tot 49 jaar.3. GordelroosvaccinprogrammaIn januari 2022 ondertekenden Pfizer en BioNTech een nieuwe wereldwijde overeenkomst om de eerste op mRNA gebaseerde kandidaat-vaccin tegen gordelroos te ontwikkelen. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zullen de bedrijven gebruikmaken van een gepatenteerde antigeentechnologie die is geïdentificeerd door de wetenschappers van Pfizer en onze gepatenteerde mRNA-platformtechnologie die wordt gebruikt in het COVID-19-vaccin van de bedrijven. Het doel is om een ​​mRNA-vaccin te ontwikkelen met een gunstig veiligheidsprofiel en hoge werkzaamheid, gebruikmakend van een schaalbare productietechnologie om wereldwijde toegang te ondersteunen. De start van klinische proeven is gepland in de tweede helft van 2022 .4. MalariavaccinprogrammaWe zijn van plan een kandidaat-mRNA-vaccin te ontwikkelen om mogelijk malaria en ziektegerelateerde sterfte te voorkomen. We zullen meerdere vaccinkandidaten beoordelen met bekende doelwitten zoals circumsporozoite-eiwit (CSP) en nieuw ontdekte antigenen.In 2019 waren er volgens de WHO naar schatting 229 miljoen gevallen van malaria wereldwijd. Het geschatte aantal sterfgevallen door malaria bedroeg 409.000 in 2019. Kinderen onder de 5 jaar zijn de meest kwetsbare groep die door malaria wordt getroffen. In 2019 waren ze verantwoordelijk voor 67% (274.000) van alle malariadoden wereldwijd. De Afrikaanse regio van de WHO draagt ​​een onevenredig groot deel van de wereldwijde malaria-last. In 2019 werd 94% van de malariagevallen en sterfgevallen wereldwijd gemeld op het Afrikaanse continent .Een klinische proef voor een op mRNA gebaseerd malariavaccin is gepland om in de tweede helft van 2022 te beginnen.5. Tuberculosevaccinatieprogramma – BNT164We werken sinds 2019 samen met de Bill and Melinda Gates Foundation om kandidaat-vaccins te ontwikkelen die gericht zijn op het voorkomen van tuberculose-infectie en ziekte.Tuberculose is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van een infectieziekte, op de tweede plaats na COVID-19. In 2020 ontwikkelden ongeveer 10 miljoen mensen actieve tuberculose en stierven 1,3 miljoen mensen aan deze ziekte. De WHO schat dat 25% van de wereldbevolking latent besmet is met Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die verantwoordelijk is voor de ziekte, en dat ongeveer 5 tot 10% van de geïnfecteerde personen tuberculose zal ontwikkelen.Er is nog steeds een grote onvervulde medische behoefte aan een veilig, effectief en duurzaam vaccin om de ontwikkeling en verspreiding van longtuberculose te voorkomen.De samenwerking zal in eerste instantie de eerste mRNA-vaccinkandidaten ontwikkelen die gericht zijn op tuberculose.Een klinische proef voor een kandidaat-tuberculosevaccin is gepland om te beginnen in de tweede helft van 2022, slechts twee jaar na de start van het tuberculoseprogramma.6. HSV 2-vaccinprogrammaWe ontwikkelen een HSV 2-vaccinkandidaat in het kader van onze preklinische samenwerking met de Universiteit van Pennsylvania.HSV 2 treft naar schatting 491 miljoen (13%) mensen van 15-49 jaar wereldwijd (gegevens uit 2016).De start van een klinische proef is gepland in de tweede helft van 2022.
95


7. Antibacteriële middelenIn oktober 2021 hebben we PhagoMed overgenomen, een biotechnologiebedrijf gevestigd in Wenen, Oostenrijk. De overname breidt onze toolkit voor infectieziekten uit met synthetische lysines, een nieuwe klasse van Precision Anti-bacteriële middelen, waarvan we denken dat ze het potentieel hebben om een ​​breed scala aan pathogenen aan te pakken en ook de wereldwijde uitdaging van antimicrobiële resistentie.De overname omvat de LysinBuilder-technologie van PhagoMed, een gepatenteerd in silico – therapeutisch platform dat is ontworpen om de snelle productie van recombinante natuurlijke lysines mogelijk te maken die zijn geoptimaliseerd voor potentie, stabiliteit en productieopbrengst.8. Andere infectieziekteprogramma’sWe hebben een onderzoekssamenwerking met de Universiteit van Pennsylvania, waardoor we de exclusieve optie hebben om profylactische mRNA-immunotherapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen voor de behandeling van maximaal 10 infectieziekte-indicaties.Onze portefeuille met infectieziekten omvat ook een hiv-vaccin (in samenwerking met de Bill & Melinda Gates Foundation) en nog eens vijf niet-openbaar gemaakte programma’s.B. Oncologieprogramma’sOnze immuno-oncologische strategie is gebaseerd op baanbrekende benaderingen om de immuunrespons voor de behandeling van kanker te moduleren. We hebben meerdere troeven in verschillende therapeutische klassen met het potentieel om tumoren aan te pakken met behulp van complementaire strategieën, hetzij door tumorcellen direct te targeten, hetzij door de immuunrespons tegen de tumor te moduleren. Onze oncologische pijlers omvatten therapeutische mRNA-vaccins, CAR-T-immunotherapieën, celtherapieën, geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapieën, RiboMabs, checkpoint-immunomodulatoren van de volgende generatie, antitumorantilichamen en kleine moleculen. Veel productkandidaten hebben het potentieel om te worden gecombineerd met andere pijplijnactiva of eerder goedgekeurde therapieën.Deze diverse toolkit van verschillende technologieën en werkingsmechanismen heeft het potentieel om een ​​breed scala aan solide tumoren in verschillende ziektestadia aan te pakken, met behulp van zowel kant-en-klare als geïndividualiseerde benaderingen. We hebben bibliotheken samengesteld van meer dan 300 gepatenteerde of bekende gedeelde antigenen en hebben voorspellende algoritmen ontwikkeld die in staat zijn om meerdere neo-antigenen efficiënt te identificeren op een geïndividualiseerde basis voor elke patiënt.We hebben in 2021 een sterke klinische uitvoering gerealiseerd met de vooruitgang van vier immuno-oncologieprogramma’s in gerandomiseerde fase 2-onderzoeken en vijf eerste in de start van proeven bij mensen, waardoor onze klinische pijplijn op een totaal van 16 productkandidaten in 20 lopende klinische onderzoeken komt. Onze pijplijn voor oncologie in de klinische fase omvat nu vijf gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken: twee FixVac-programma’s (BNT111 en BNT113), twee indicaties voor het iNeST-kandidaat-product autogene cevumeran (BNT122, RO7198457) en de bispecifieke antilichaamcontrolepunt-immunomodulator BNT311 (GEN1046). Ook werd in januari 2022 een eerste proef bij mensen gestart voor het eerste kandidaat-product uit ons RiboMabs-programma, BNT141. We verwachten een verdere ontwikkeling en uitbreiding van de pijplijn in 2022.96


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g4.jpg

1. mRNA-productklasse in oncologiea) FixVacFixVac is ons volledige, systemische, kant-en-klare mRNA-gebaseerde kankerimmunotherapieplatform, van waaruit we verschillende first-in-human en potentiële first-in-class productkandidaten ontwikkelen. Onze FixVac-productkandidaten bevatten geselecteerde combinaties van farmacologisch geoptimaliseerd uridine-mRNA dat codeert voor bekende kankerspecifieke gedeelde antigenen. FixVac-productkandidaten bevatten onze gepatenteerde immunogene mRNA-ruggengraat en gepatenteerde RNA-LPX-afgifteformulering voor intraveneuze toediening, die zijn ontworpen om de stabiliteit en translatie te verbeteren en zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen teweeg te brengen. FixVac-productkandidaten kunnen van klinisch nut zijn in combinatie met anti-PD1 bij patiënten met een lagere mutatielast, inclusief degenen die al een behandeling met checkpointremmer (CPI) hebben ondergaan.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g5.jpg

i. BNT111: onze FixVac-immunotherapie voor kanker voor de behandeling van gevorderd melanoomWe ontwikkelen onze op mRNA gebaseerde FixVac-productkandidaat BNT111 voor de behandeling van gevorderd melanoom bij patiënten met uitgezaaide tumoren. We bestuderen momenteel BNT111 in een lopende fase 1-studie en we zijn in juni 2021 begonnen met een gerandomiseerde fase 2-klinische studie.Onze BNT111-doelenBNT111 is ontworpen om een ​​immuunrespons op te wekken tegen de volgende vier antigenen waarvan is vastgesteld dat ze elk geassocieerd zijn met melanoom:• New York oesofageaal plaveiselcelcarcinoom 1, of NY-ESO-1, een bekend kanker-testis-antigeen dat ook tot expressie wordt gebracht in tal van kankers, waaronder melanoom;97


• melanoom-geassocieerd antigeen A3, of MAGE-A3, dat niet tot expressie wordt gebracht in normale weefsels, behalve de testis;• tyrosinase, een enzym dat nodig is voor de aanmaak van melanine en dat in hoge concentraties tot expressie wordt gebracht bij melanoom; en• transmembraanfosfatase met tensine-homologie, of TPTE, een nieuw kanker/testis-antigeen dat we intern hebben ontdekt.Sequentiegegevens van 337 melanoomtumoren toonden aan dat ten minste één van deze vier antigenen wordt gedetecteerd in meer dan 90% van dergelijke melanoomtumoren.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g6.jpg

BNT111-antigenen gedetecteerd in meer dan 90% van de melanoomtumoren. De bovenstaande afbeelding toont de expressie van BNT111-doelantigenen per patiënt. Elke rij onder aan de afbeelding stelt een antigeen voor en elke verticale lijn stelt een patiënt voor, die aangeeft of de tumor van die patiënt elk antigeen tot expressie bracht. Rood/geel = antigeen wordt tot expressie gebracht in de tumor van de patiënt; wit = geen uitdrukking.98


Onze BNT111 klinische onderzoekenLopende fase 2-studie met anti-PD-1-therapieIn juni 2021 hebben we de eerste patiënt gedoseerd in een gerandomiseerde fase 2-studie voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom tijdens of na eerdere therapie met een PD-1-remmer. De studie, die we uitvoeren in samenwerking met Regeneron, is een wereldwijde, driearmige fase 2-studie waarin BNT111 wordt geëvalueerd in combinatie met cemiplimab (Regeneron en Sanofi’s Libtayo®), versus beide middelen als monotherapie, bij 180 patiënten met anti-PD- 1-refractair/recidief inoperabel stadium III of IV melanoom. Het primaire eindpunt is het totale responspercentage in de BNT111 plus cemiplimab-arm.In 2021 ontving BNT111 twee FDA-aanduidingen. In november 2021 verleende de FDA Fast Track Designation voor BNT111 in combinatie met cemiplimab bij patiënten met anti-PD-1-refractair/recidiverend, inoperabel stadium III of IV melanoom. In september 2021 verleende de FDA de weesgeneesmiddelaanduiding voor de behandeling van stadium IIB tot en met IV-melanoom.Melanoom blijft een van de dodelijkste vormen van huidkanker met een 5-jaarsoverleving voor stadium IV metastatische ziekte van slechts 22,5%. In de refractaire of recidiverende setting kan de overleving zo kort zijn als zes maanden, afhankelijk van risicofactoren. Tot 50% van de patiënten boekt vooruitgang na behandeling met checkpointremmers.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g7.jpg

Onderzoeksontwerp van BNT111 Global Phase 2 Clinical Trial bij patiënten met anti-PD-1 recidiverend/refractair melanoomLopende fase 1-studie bij patiënten met gevorderde melanoom (LIPOMERIT-studie)We voeren een multicenter, open-label, first-in-human, fase 1-dosisescalatiestudie uit om de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere intraveneuze toedieningen van BNT111 bij patiënten met gevorderd melanoom te evalueren. Dit is de eerste klinische studie ter wereld waarin een op mRNA gebaseerde kankerimmunotherapie intraveneus wordt toegediend voor systemische behandeling.De studie maakte gebruik van een conventioneel 3+3-ontwerp waarbij patiënten in groepen van drie werden gedoseerd in stapsgewijs hogere doseringen totdat de maximaal getolereerde dosis was vastgesteld, tijdens de dosis-escalatiefase, die vervolgens werd gevolgd door uitgebreide dosiscohorten. Patiënten werden behandeld met doses van 7,2 µg tot de hoogste toegediende dosis van 400 µg totaal RNA.November 2021 Gegevensupdate van BNT111 Lipo-MERIT TrialOp SITC 2021 hebben we aanvullende gegevens gepresenteerd van de lopende fase 1-studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van BNT111 bij patiënten met gevorderd melanoom, met een focus op patiënten zonder bewijs van ziekte (NED) die BNT111 als monotherapie kregen voor 8 vaccinaties. Over het algemeen lieten de gegevens een gunstig veiligheidsprofiel zien voor BNT111, met vergelijkbare veiligheid bij patiënten met bewijs van ziekte (ED) en NED. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren koorts, gevolgd door meestal milde tot matige griepachtige systemen. Over het algemeen was het aantal ernstige bijwerkingen laag.Vanaf 24 mei 2021 werd bij alle 15 patiënten (9 ED-patiënten en 6 NED-patiënten) bij alle 15 patiënten (9 ED-patiënten en 6 NED-patiënten) met beschikbare monsters een T-celrespons waargenomen tegen ten minste één tumorgeassocieerd antigeen (TAA) door middel van post-in-vitro-stimulatie (IVS) ELISpot-analyses. . EEN99


robuuste BNT111-geïnduceerde T-celresponsen zoals gedetecteerd door ex vivo ELISpot werd aangetoond bij 14 van de 22 (64%) patiënten met ED en 19 van de 28 (68%) patiënten met NED tegen ten minste één tumor-geassocieerd antigeen. Een aanzienlijk deel van de patiënten vertoonde de novo T-celresponsen die alleen na vaccinatie aanwezig waren. De mediane ziektevrije overleving van patiënten zonder bewijs van ziekte was 34,8 maanden, wat erop wijst dat BNT111-monotherapie veelbelovende signalen van langdurige ziektecontrole laat zien bij patiënten zonder bewijs van ziekte.
ii. BNT112: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van prostaatkankerWe ontwikkelen BNT112 voor de behandeling van prostaatkanker.Onze BNT112-doelenBNT112 is ontworpen om een ​​immuunrespons op te wekken tegen vijf prostaatkankerspecifieke antigenen, waaronder prostaatspecifiek antigeen, of PSA, een transmembraaneiwit dat tot expressie wordt gebracht door vrijwel alle prostaatkankers, prostaatzuurfosfatase of PAP, en drie extra tumor-geassocieerde antigenen.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g8.jpg

Onze BNT112 klinische onderzoekenLopende fase 1/2 klinische studie (PRO-MERIT)PRO-MERIT is een first-in-human, dosistitratie- en uitbreidingsstudie om de veiligheid, immunogeniciteit en voorlopige werkzaamheid van BNT112-monotherapie en in combinatie met cemiplimab te evalueren bij patiënten met prostaatkanker. De studie is een Fase 1/2, open-label, multicenter studie voor gelokaliseerde en gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten (mCRPC) en patiënten met hoogrisico, gelokaliseerde prostaatkanker (LPC) die in aanmerking komen voor behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT) gevolgd door radicale prostatectomie. De fase 1/2-studie bestaat uit twee delen: dosistitratie (deel 1) en dosisexpansie (deel 2). De proef begon eind 2019. In januari 2021 hebben we de eerste patiënt ingeschreven in het uitbreidingsgedeelte van de proef.De primaire doelstellingen van deze studie zijn het vaststellen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van BNT112-monotherapie of in combinatie met cemiplimab (deel 1 en 2), en het evalueren van de voorlopige antitumoractiviteit van BNT112-monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten met op mCRPC gebaseerde op ORR (deel 2). De secundaire doelstellingen van de studie zijn het onderzoeken van de immunogeniciteit van BNT112 alleen of in combinatie met cemiplimab, het evalueren van de antitumoractiviteit op basis van de PSA-waarden en het evalueren van de voorlopige antitumoractiviteit van BNT112 monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten. met mCRPC op basis van ORR (deel 1) en bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde LPC.Deel 1 is een first-in-human, eenarmig ontwerp voor mCRPC-patiënten. Het begint met een intra-patiënt dosistitratie in cyclus 1 voor de initiële veiligheidsbeoordeling en de aanbevolen beoordeling van het uitbreidingsdosisbereik. Deel 2 bestaat uit vier armen (1A, 1B,100


2 en 3), met vergelijkbare intra-patiëntdosistitratie in cyclus 1, voor zowel mCRPC- als LPC-indicaties, en gericht op het inschrijven van ongeveer 106 patiënten. Armen 1A en 1B zijn ontworpen om mCRPC-patiënten te behandelen met respectievelijk een combinatiebehandeling (BNT112 en cemiplimab) en monotherapie (BNT112). Armen 2 en 3 zijn ontworpen om LPC-patiënten te behandelen met respectievelijk een combinatiebehandeling (BNT112 en cemiplimab) en monotherapie (BNT112), plus een achtergrondmedicatie van een androgeendeprivatietherapie (bijv. goserelineacetaat).November 2021 Gegevensupdate van BNT112 PRO-MERIT TrialOp SITC 2021 presenteerden we gegevens van de lopende fase 1/2-studie van BNT112 als monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC). Vanaf juni 2021 werden negen patiënten behandeld met BNT112-monotherapie in deel 1 en vijf patiënten werden behandeld in deel 2, waarin patiënten alleen of in combinatie met cemiplimab BNT112 kregen. Over het algemeen waren de meeste bijwerkingen die optraden in deel 1 licht of matig. Er waren twee gevallen van graad 3 hypertensie die leidden tot dosisverlagingen; beide patiënten herstelden binnen 24 uur en deze voorvallen voldeden niet aan de criteria van dosisbeperkende toxiciteit. Alle gemelde ernstige bijwerkingen in deel 1 werden als niet gerelateerd aan BNT112 beschouwd. In deel 1 of het lopende deel 2 zijn geen veiligheidssignalen of problemen geconstateerd.Bovendien suggereren gegevens dat BNT112 robuuste immuunresponsen induceert, aangezien de novo inductie en expansie van reeds bestaande antigeenspecifieke T-celresponsen werd waargenomen bij alle patiënten met beschikbare Post-IVS-ELISpot. De gegevens toonden ook aan dat alle vijf tumor-geassocieerde antigenen immunogeen waren en dat T-celreacties op elk antigeen werden geïdentificeerd bij ten minste 2 patiënten. Twee patiënten met kanker in een laat stadium die werden behandeld met BNT112-monotherapie, hadden een verlaging van het prostaatspecifieke antigeen, een bekende biomarker voor prostaatkanker. Samengevat suggereren deze gegevens dat BNT112 een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft met het eerste signaal van activiteit bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.iii. BNT113: Onze FixVac Cancer-immunotherapie voor de behandeling van HPV16+ hoofd- en nekkankerWe ontwikkelen BNT113 voor de behandeling van HPV+ hoofd-halskanker.Onze BNT113 klinische onderzoekenLopende BNT113 Fase 2 TrialIn juli 2021 doseerden we de eerste patiënt in een open-label, gecontroleerde, multi-site, interventionele, 2-armige, fase 2-studie ter evaluatie van BNT113 in combinatie met pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met inoperabele recidiverende of gemetastaseerd HPV16+ PDL1+ hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) dat PD-L1 tot expressie brengt. De proef wordt uitgevoerd in de Verenigde Staten en de EU,BNT113 is niet eerder gecombineerd met anti-PD1-therapie en de fase 2-studie zal beginnen met een inloopgedeelte (deel A) dat is ontworpen om de veiligheid van de combinatie van BNT113 en pembrolizumab aan te tonen. De studie zal worden voortgezet naar deel B nadat de veiligheid en de aanbevolen fase 2-dosering is bevestigd (nadat ongeveer 12 tot 18 patiënten één cyclus in deel A hebben voltooid).Deel B is gepland om in totaal 267 patiënten in te schrijven. Primaire eindpunten zijn onder meer de totale overleving en het objectieve responspercentage. Secundaire eindpunten zijn onder meer progressievrije overleving, duurzame volledige responsen, duur van de respons, door de patiënt gerapporteerde resultaten en metingen van kwaliteit van leven.HPV-geassocieerde kankers nemen toe, waarbij HPV16+ HNSCC typisch voorkomt bij jongere mensen. De meeste patiënten met HPV16+ HNSCC worden gediagnosticeerd in meer gevorderde klinische stadia. BioNTech ziet een belangrijke kans om het behandelingslandschap met BNT113 te verbeteren, aangezien het de potentie heeft om de klinische respons te vergroten bij patiënten die worden behandeld met checkpointremmers.101


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g9.jpg

Proefopzet van BNT113 Fase 2-studie in HPV16+ en PD-L1+ HNSCCLopende fase 1/2 Basket Trial (door onderzoeker gesponsord)BNT113 wordt bestudeerd door de Universiteit van Southampton in een door een onderzoeker gesponsorde open-label, fase 1/2 dosis-escalatiemandstudie met twee verschillende armen bij ongeveer 44 patiënten met HPV16+ hoofd-halskanker en andere kankers. De eerste arm zal dosisescalatie uitvoeren bij patiënten met eerder behandelde HPV16+ hoofd- en nekkanker met behulp van twee dosiscohorten om een ​​veilige, aanvaardbare en aanbevolen dosis BNT113 vast te stellen. De tweede arm zal dosisverhogingen uitvoeren bij patiënten met gevorderde HPV16+-kankers, waaronder hoofd- en nek-, anogenitale, penis- en baarmoederhalskanker, met behulp van een enkel cohort om een ​​veilige, aanvaardbare en aanbevolen dosis vast te stellen.iv. BNT114: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van triple negatieve borstkankerWe bestuderen acht antigenen die zijn geselecteerd voor BNT114 in een driearmige klinische studie als zowel monotherapie als in combinatie met ons geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke vaccin bij patiënten met triple-negatieve borstkankers (TNBC).Onze BNT114-doelenPatiënten worden behandeld met geïndividualiseerde combinaties van BNT114-antigenen. BNT114 is ontworpen om patiënten te voorzien van een optimale combinatie van antigenen en om een ​​immuunrespons op te wekken tegen geselecteerde antigenen die tot expressie worden gebracht in de tumor van de patiënt.Onze BNT114 klinische proefFase 1 klinische studie (BNT114 monotherapie en in combinatie met ons neoantigeenvaccin)In 2021 voltooiden we de hoofdstudiefase van een internationale, multicenter, open-label, driearmige fase 1-studie van BNT114 als monotherapie en in combinatie met onze geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapie bij TNBC-patiënten die eerder de standaard van zorgtherapie (dwz chirurgie, chemotherapie en/of radiotherapie).Patiënten in de eerste arm ontvangen BNT114, patiënten in de tweede arm ontvangen een combinatie van optionele BNT114 gevolgd door geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke immunotherapie en patiënten in de derde arm ontvangen BNT114 in combinatie met RNA-LPX dat codeert voor tetanus-toxoïd-afgeleide helper-epitopen.De onderzoeksresultaten werden samengevat in een klinisch onderzoeksrapport. Er loopt een langdurige follow-upperiode tot 2023 voor patiënten die alleen het geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke vaccin krijgen. Behandeling met een op aanvraag vervaardigd BNT114-vaccin was haalbaar in termen van tijdlijnen, logistiek en patiëntbelasting in een standaard klinische zorgomgeving. Uit hoofdonderzoeksgegevens bleek dat behandeling met BNT114 een acceptabel veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel had, dat overeenkwam met het bekende werkingsmechanisme en gepaard ging met tijdelijke verhogingen van de cytokinespiegels.v. BNT115: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van eierstokkankerWe ontwikkelen BNT115 voor de behandeling van eierstokkanker. BNT115 wordt momenteel bestudeerd in een lopende, door onderzoekers geïnitieerde en gesponsorde fase 1-studie.102


Onze BNT115-doelenBNT115 is ontworpen om een ​​immuunrespons op te wekken tegen geselecteerde antigenen die worden aangetroffen in epitheliale eierstokkankers.Onze BNT115 klinische proefLopende fase 1-studie (op initiatief van de onderzoeker en gesponsord)BNT115 wordt bestudeerd in een door de onderzoeker geïnitieerde en -gesponsorde, first-in-human, open-label, fase 1-dosisescalatiestudie bij 10 evalueerbare patiënten met eierstokkanker die in aanmerking komen voor standaardbehandeling met (neo-)adjuvante chemotherapie. Acht doses BNT115 zullen worden toegediend voorafgaand aan en in combinatie met de (neo-)adjuvante chemotherapie om een ​​antitumorale immuunrespons te induceren. Systemische inductie en/of expansie van BNT115 vaccin antigeen-specifieke T-cellen, evenals intratumorale T-cel infiltratie, zullen worden geanalyseerd. De proef is momenteel aan het werven.vi. BNT116: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van niet-kleincellige longkankerWe ontwikkelen BNT116 voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.In maart 2022 kondigden we de uitbreiding van onze strategische samenwerking met Regeneron aan. Volgens de overeenkomst zal de combinatie van BNT116 en Libtayo naar verwachting worden gevorderd tot klinische ontwikkeling voor de behandeling van gevorderd NSCLC. Wij en Regeneron zullen gezamenlijk proeven uitvoeren om de combinatie bij verschillende patiëntenpopulaties te evalueren.Onze BNT116-doelenBNT116 is ontworpen om een ​​immuunrespons op te wekken tegen 6 tumor-geassocieerde antigenen die tot 100% van de patiënten in alle belangrijke histologische subtypes van niet-kleincellige longkanker dekken.Onze BNT116 klinische proefGeplande fase 1-proefWe verwachten in de tweede helft van 2022 een eerste klinische studie bij mensen te starten om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van BNT116 alleen en in combinatie met Libtayo te evalueren bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker.b) Geïndividualiseerde Neoantigeen Specifieke Immunotherapie (iNeST)iNeST’s zijn geïndividualiseerde kankerimmunotherapieën die zich richten op specifieke neo-antigenen die aanwezig zijn op de tumor van een patiënt. Onze iNeST-immunotherapieën bevatten farmacologisch geoptimaliseerd uridine-mRNA dat codeert voor maximaal 20 patiëntspecifieke neo-antigenen, geleverd in onze gepatenteerde RNA-LPX-formulering. Individuele mRNA-kankervaccins gebruiken de eigen tumormutaties van de patiënt om neoantigeen-specifieke CD4- en CD8-T-celreacties in vivo te genereren. BioNTech is van mening dat deze modaliteit zeer geschikt is voor gebruik bij kanker in een vroeg stadium en in de adjuvante setting. We ontwikkelen ons iNeST autogene cevumeran in samenwerking met Genentech.i. Autogene cevumeran (BNT122): onze iNeST kankerimmunotherapie voor meerdere mogelijke indicatiesWij en onze medewerker Genentech ontwikkelen autogene cevumeran (BNT122) voor de behandeling van uitgezaaide kankers. We voeren momenteel een gerandomiseerde fase 2-studie uit van autogene cevumeran in samenwerking met Genentech bij eerstelijns melanoom in combinatie met pembrolizumab. In samenwerking met Genentech bestuderen we ook autogene cevumeran als monotherapie en in combinatie met atezolizumab in een fase 1a/1b-studie van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (waaronder melanoom, niet-kleincellige longkanker, ook blaaskanker zoals andere solide tumoren). We gaan nu de adjuvante behandelingsruimte binnen met een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met colorectale kanker, waarvoor we de eerste patiënt aankondigden die in oktober 2021 werd gedoseerd.103


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g10.jpg

Onze autogene cevumeran (BNT122) doelenAutogene cevumeran (BNT122) is een geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke immunotherapie. Elke dosis autogene cevumeran omvat maximaal 20 verschillende neo-antigenen die per patiënt worden geselecteerd. Wij zijn van mening dat neoantigenspecifieke T-cellen, geïnduceerd door autogene cevumeran, in staat kunnen zijn om de therapeutische werkzaamheid van blokkade van immuuncheckpoints te versterken.Onze autogene cevumeran (BNT122) klinische onderzoekenLopende fase 2 klinische studie (eerstelijns melanoom met pembrolizumab)Wij en Genentech onderzoeken de veiligheid en werkzaamheid van autogene cevumeran (BNT122) bij 126 patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd melanoom in een fase 2, open-label, multicenter, gerandomiseerde klinische studie. Patiënten in de experimentele arm zullen om de drie weken pembrolizumab krijgen via intraveneuze infusie, plus een geselecteerde dosis autogene cevumeran met bepaalde tussenpozen. Patiënten in de actieve vergelijkingsarm zullen om de drie weken 200 mg pembrolizumab krijgen via intraveneuze infusie. Patiënten in de vergelijkingsarm die bevestigde ziekteprogressie ervaren, mogen overstappen op combinatietherapie met autogene cevumeran. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS) van patiënten die met autogene cevumeran worden behandeld in vergelijking met patiënten die alleen pembrolizumab krijgen, volgens RECIST v1. 1.We verwachten een data-update in de tweede helft van 2022.Lopende fase 2-studie bij adjuvante colorectale kankerIn oktober 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een gerandomiseerde, multi-site, open-label fase 2-studie in de adjuvante behandeling van circulerend tumor-DNA (ctDNA)-positieve, chirurgisch gereseceerde stadium II (hoog risico)/stadium III colorectale kanker. De studie is van plan om ongeveer 200 patiënten in te schrijven om de werkzaamheid van autogene cevumeran te evalueren in vergelijking met waakzaam wachten na chirurgie en chemotherapie, de huidige zorgstandaard voor deze risicopatiënten. Het primaire eindpunt voor de studie is ziektevrije overleving (DFS). Secundaire doelstellingen zijn onder meer algehele overleving (OS) en veiligheid. De proef is gestart in de Verenigde Staten, Duitsland, Spanje en België.De medische behoefte aan nieuwe therapieën voor de behandeling van colorectale kanker, als de op één na dodelijkste kanker ter wereld, blijft groot. De huidige zorgstandaard bij deze indicatie is afwachtend of tumoren terugkeren na verwijdering van de primaire tumor en adjuvante chemotherapie. Een deel van deze patiënten zal naar verwachting een recidief van hun tumor hebben binnen 2-3 jaar na hun operatie. Voor deze klinische studie zullen patiënten met een hoog risico op recidief worden geselecteerd met een zeer gevoelige bloedtest die circulerend tumor-DNA (ctDNA) detecteert. 104


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g11.jpg

Onderzoeksopzet van Autogene cevumeran (BNT122) Fase 2 klinische studie bij adjuvante colorectale kankerFase 1 klinische proefIn 2021 hebben we de inschrijving voor de Fase 1a (monotherapie)/1b (in combinatie met atezolizumab) studie van Autogene Cevumeran afgerond. De studie was een niet-registratie, signaalzoekend onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, waaronder patiënten met melanoom, niet-kleincellige longkanker, blaaskanker, colorectale kanker, TNBC, nierkanker, hoofd- en nekkanker en sarcomen evenals andere solide tumoren. De studie was opgezet om zowel patiënten met als zonder voorafgaande controlepuntremmers in te schrijven.Het primaire doel van het onderzoek was het beoordelen van de veiligheid (inclusief dosisbeperkende toxiciteiten), en aanvullende doelen waren onder meer de evaluatie van de immunogeniciteit en een voorlopige beoordeling van de antitumoractiviteit. De studie omvatte een dosisverhoging van fase 1a (monotherapie), een dosisverhoging van fase 1b (combinatie) en meerdere fase 1b-expansiecohorten. Patiënten kregen negen doses van het vaccin intraveneus toegediend met tussenpozen van een week en twee weken tijdens de 12 weken durende inductiefase en elke 24 weken tijdens de onderhoudsfase. In het fase 1b-gedeelte van het onderzoek werd atezolizumab toegediend op dag één van elke cyclus van 21 dagen.Autogene cevumeran werd per patiënt vervaardigd, inclusief interne bepaling van kankermutatieprofielen, computationele voorspelling van neoantigenen, ontwerp en productie van autogene cevumeran op basis van liposomaal geformuleerd RNA (RNA-LPX). Elk geneesmiddel bevat tot 20 patiëntspecifieke neoantigenen.Update monotherapiegegevens juni 2020 Fase 1a/mandonderzoekOp de AACR-conferentie van 2020 presenteerden we gegevens van monotherapie-dosisbepalingscohorten van onze autogene cevumeran fase 1-studie in meerdere solide tumoren waarin werd waargenomen dat autogene cevumeran een beheersbaar veiligheidsprofiel had en sterke neoantigeen-specifieke immuunresponsen induceerde bij patiënten met lage en intermediaire mutatiebelasting tumortypes. Deze gegevens hadden betrekking op 31 patiënten die deelnamen aan cohorten met doses variërend van 25-100 µg. De meeste patiënten die deelnamen, hadden een laag niveau van PD-L1-expressie in de tumor. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2 en omvatten infusiegerelateerde reactie (IRR), vermoeidheid, cytokine-afgiftesyndroom (CRS), misselijkheid en diarree. Een enkelvoudige dosisbeperkende toxiciteit van CRS van graad 3 trad op bij het dosisniveau van 100 µg. Geen van de patiënten stopte met autogene cevumeran vanwege bijwerkingen. Ex vivoT-celresponsen werden gedetecteerd bij ongeveer 86% van de patiënten die werden behandeld met autogene cevumeran als monotherapie. T-cellen tegen meerdere neoantigenen werden gedetecteerd in tumorbiopten na de behandeling. Van 26 patiënten met105


tumorbeoordeling, één patiënt met maagkanker en gemetastaseerde leverlaesies had een blijvende beste respons of bevestigde volledige respons en bleef op onderzoek na 1,5 jaar (3,8%) en 12 patiënten hadden stabiele ziekte (46,2%).Update combinatietherapie data juni 2020 Fase 1b/mand trialOp de AACR-conferentie 2020 presenteerden we gegevens van 142 patiënten die deelnamen aan cohorten met doses variërend van 15 µg tot 50 µg autogene cevumeran in combinatie met 1200 mg atezolizumab. De meest voorkomende tumortypen die deelnamen waren NSCLC, TNBC, melanoom en colorectale kanker met een mediaan van drie lijnen van eerdere therapieën (bereik 1-11). De patiëntenpopulatie omvatte zowel ervaren als onervaren patiënten met CPI, en de meeste patiënten die deelnamen, hadden een laag niveau van PD-L1-expressie in de tumor. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2, waaronder infusiegerelateerde reactie (IRR), vermoeidheid, misselijkheid, cytokine-release-syndroom (CRS) en diarree. Er waren geen dosisbeperkende toxiciteiten. Acht patiënten (5,6%) stopten vanwege bijwerkingen gerelateerd aan onderzoeksgeneesmiddelen. Autogene cevumeran induceerde bij elke dosis een zelfbeperkende toename van pro-inflammatoire cytokinen,Ex vivo T-celresponsen werden waargenomen in perifeer bloed bij 46 van de 63 (73%) patiënten. In het perifere bloed werd inductie van tot 5,7% MHC multimeergekleurde CD8+ T-cellen met een effectorgeheugenfenotype waargenomen. T-cellen tegen meerdere neoantigenen werden gedetecteerd in tumorbiopten na de behandeling. Een van de 108 patiënten met tumorbeoordeling had een volledige respons als hun beste respons (0,9%), 8 patiënten hadden een gedeeltelijke respons (7,4%) en 53 patiënten hadden een stabiele ziekte (49,1%).Op basis van gegevens uit onze studie van BNT121 (een eerdere iNeST-precursor van autogene cevumeran) als aanvulling op chirurgie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, zijn wij van mening dat autogene cevumeran mogelijk goed geschikt is om metastatische recidieven onder controle te houden bij patiënten met een lagere tumorlast. Bovendien is waargenomen dat autogene cevumeran als monotherapie en in combinatie met atezolizumab tot op heden een beheersbaar veiligheidsprofiel heeft en significante niveaus van neoantigeen-specifieke immuunresponsen induceert, zelfs bij patiënten in een laat stadium, zwaar voorbehandelde patiënten. Dienovereenkomstig zijn wij en onze medewerker, Genentech, van mening dat autogene cevumeran het meest geschikt is voor adjuvante en minimale restziekte.Voltooide fase 1 klinische studie (eerste generatie iNeST)In 2017 publiceerden we de resultaten van een eerste-in-mens-onderzoek bij 13 patiënten met ons eerste-generatie intranodale iNeST-productkandidaat bij patiënten met een maligne melanoom in een laat stadium. Het doel van deze klinische studie was om de haalbaarheid, veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en potentiële anti-tumoractiviteit van iNeST te bestuderen. Alle patiënten hadden een stabiele ziekte bij inschrijving met een hoog risico op terugval.Alle 13 patiënten ontwikkelden T-cel-immuunresponsen tegen meerdere immunotherapie-neoantigenen met tot hoge enkelcijferige percentages. Zoals hieronder getoond, wekte 60% van de geselecteerde neo-antigenen een T-celrespons op. De gedetecteerde immuunrespons omvatte zowel CD4+- als CD8+-T-cellen en het grootste deel van de respons werd de novo geïnduceerd , wat volgens ons een belangrijke vereiste is voor een effectieve immuunrespons en een bijkomend voordeel dat verder gaat dan alleen checkpointremming.106


In het onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Vaak voorkomende bijwerkingen waren griepachtige symptomen.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g12.jpg

Immuunreacties gedocumenteerd in onze eerdere BNT121-studie . Patiënten vertoonden immuunresponsen, waaronder zowel CD4+- als CD8+-responsen, tegen meerdere neoantigenen. Bron: Nature 547, 222-226 (13 juli 2017) .Bovendien vertoonden metastasen die waren weggesneden van twee patiënten na behandeling met BNT121 bewijs van door BNT121 geïnduceerde infiltratie met neoantigeenspecifieke T-cellen en neoantigenspecifieke doding van tumorcellen. Het cumulatieve aantal gemetastaseerde voorvallen was significant verminderd na de start van de behandeling, wat resulteerde in een aanhoudende progressievrije overleving. Van de 13 patiënten die deelnamen aan de studie, waren acht patiënten die geen radiologisch detecteerbare laesies hadden bij het begin van de neoantigeenbehandeling, vrij van recidief en bleven deze vrij van recidief gedurende de gehele follow-upperiode (12 tot 23 maanden). Vijf patiënten kregen kort na opname in de studie een melanoomrecidief en ondanks de start van de standaardbehandeling hadden ze voortschrijdende metastasen bij het begin van hun BNT121-behandeling. Van deze, twee patiënten ontwikkelden BNT121-behandelingsgerelateerde objectieve klinische reacties. Een van deze patiënten vertoonde een volledige respons en bleef 26 maanden vrij van terugval. De tweede patiënt had een aan immunotherapie gerelateerde partiële respons. Deze patiënt had een late terugval als gevolg van uitgroei van ß2-microglobuline-deficiënte melanoomcellen als een verworven resistentiemechanisme. Een derde patiënt ontwikkelde een volledige respons op behandeling in combinatie met PD-1 blokkadetherapie.107


Vanaf oktober 2019 waren negen van de 13 patiënten recidiefvrij gebleven tot 60 maanden na de vaccinatie.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g13.jpg

Gemetastaseerde recidieven voor en na behandeling met BNT121. De bovenstaande grafiek toont de 27 gemetastaseerde recidieven van patiënten voor en 3 na behandeling met BNT121. Elke horizontale lijn vertegenwoordigt het tijdsverloop van een enkele patiënt. De verticale lijn geeft de start van de behandeling van BNT121 aan. Bron: Nature 547, 222-226 (oktober 2019).c) Intratumorale immunotherapieIn samenwerking met Sanofi ontwikkelen we intratumorale immunotherapieën met behulp van onze gepatenteerde mRNA-technologie. Deze immunotherapieën zijn ontworpen om rechtstreeks in de tumor te worden toegediend om de micro-omgeving van de tumor te veranderen en het vermogen van het immuunsysteem om kankercellen in de tumor (proximaal) en op andere niet-geïnjecteerde tumorplaatsen (distaal) te herkennen en te bestrijden, te verbeteren.i. SAR441000 (BNT131): onze initiële intratumorale immunotherapie voor de behandeling van solide tumorenIn samenwerking met Sanofi ontwikkelen we SAR441000 (BNT131) als een nieuwe intratumorale immunotherapie voor de behandeling van solide tumoren. SAR441000 (BNT131) bestaat uit gemodificeerde mRNA’s die coderen voor immunomodulerende cytokines en wordt direct in de tumorplaatsen geïnjecteerd. In de tumor wordt verwacht dat de voor cytokine coderende mRNA’s worden opgenomen door tumorcellen en andere residente cellen en worden vertaald in functionele cytokine-eiwitten waarvan wordt verwacht dat ze in staat zijn om de micro-omgeving van de tumor te moduleren. SAR441000 (BNT131) wordt onderzocht in een door Sanofi gesponsorde fase 1-klinische studie als monotherapie en in combinatie met een anti-PD-1 checkpointremmer bij patiënten met gevorderde solide tumoren.Onze SAR441000 (BNT131)-doelenSAR441000 (BNT131) omvat vier mRNA’s die coderen voor de cytokinen IL-12sc, IL-15sushi, IFN-α en GM-CSF, die we hebben geïdentificeerd als mediatoren van tumorregressie in verschillende muizentumormodellen. Door deze cytokinen tot expressie te brengen in de micro-omgeving van de tumor, kan het immuunsysteem kankercellen gemakkelijker herkennen en bestrijden. Het combineren van de voor cytokine coderende mRNA’s met checkpointremmers versterkte de antitumorrespons in zowel geïnjecteerde als niet-geïnjecteerde tumoren, waardoor de overleving en tumorregressie bij muizen werd verbeterd.Onze SAR441000 (BNT131) klinische onderzoekenLopende fase 1 klinische studieSanofi is in samenwerking met ons begonnen met een eerste-in-mens, multicenter, open-label, fase 1, dosis-escalatie- en uitbreidingsstudie om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoractiviteit van SAR441000 (BNT131) toegediend te evalueren. intratumoraal als monotherapie en in combinatie met cemiplimab. In deze studie kunnen maximaal 231 patiënten met bepaalde vergevorderde solide tumoren worden opgenomen.In dit onderzoek worden in aanmerking komende patiënten behandeld met wekelijkse intratumorale toediening van SAR441000 (BNT131) in de monotherapie-arm of in combinatie met een vaste dosis van 350 mg cemiplimab q3wks in de combinatie-arm. Bloedmonsters en tumorbiopten worden verzameld om het farmacokinetische/farmacodynamische profiel van SAR441000 (BNT131), tumorinfiltratie van immuuncellen en de aanwezigheid van tumorpro-inflammatoire kenmerken te karakteriseren.108


Tussentijdse gegevens gepresenteerd op SITC 2020In juli 2020 hadden 17 patiënten van verschillende typen solide tumoren SAR441000 (BNT131) als monotherapie gekregen in verschillende dosisniveaus. Zes patiënten kregen SAR441000 (BNT131) in combinatietherapie. Er werden geen dosisbeperkte toxiciteiten waargenomen en er werden geen graad drie, vier of vijf bijwerkingen gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling gemeld. Bijwerkingen gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling bij twee of meer patiënten in beide behandelingsgroepen samen waren niet-ernstige CTCAE graad 1 of 2 vermoeidheid, braken, misselijkheid, lokale reactie op de injectieplaats, koude rillingen, diarree en huiduitslag. Bij sommige patiënten werden in tumorbiopten verhogingen van plasma IP10 en IFN-gamma en CD8+ T-celinfiltratie waargenomen.d) RiboMabsOnze RiboMab-productkandidaten, BNT141 en BNT142, coderen voor antistoffen tegen kankercellen. Deze productkandidaten maken gebruik van onze gepatenteerde geoptimaliseerde mRNA-technologie die nucleoside-modificaties combineert om immunogeniciteit en modificaties in de mRNA-backbone te minimaliseren om eiwitexpressie te maximaliseren. RiboMab-productkandidaten zijn geformuleerd met behulp van op de lever gerichte LNP’s voor intraveneuze toediening. RiboMabs pakken mogelijk de beperkingen van recombinante antilichamen aan, waaronder kostbare productieprocessen en ongunstige farmacokinetiek, zoals een korte plasmahalfwaardetijd.i. BNT141: onze eerste RiboMab voor de behandeling van solide tumorenBNT141 is onze RiboMab-productkandidaat voor de behandeling van solide tumoren. BNT141 codeert voor een IgG-antilichaam dat na injectie in de bloedbaan wordt uitgescheiden.Onze BNT141-doelenBNT141 is ontworpen om zich te richten op Claudin-18.2, een antigeen dat wordt aangetroffen in meerdere vaste epitheliale tumoren, waaronder maag- en pancreaskanker.Onze BNT141 klinische proefLopende fase 1-studieWe doseerden de eerste patiënt in januari 2022 in een open-label, multi-site, fase 1/2 dosis-escalatie, veiligheids- en farmacokinetische studie van BNT141, gevolgd door expansiecohorten bij patiënten met CLDN18.2-positieve tumoren.Het proefontwerp bestaat uit drie delen. Het eerste deel zal dosisescalatie uitvoeren als monotherapie bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde Claudin 18.2-positieve maagkanker, gastro-oesofageale overgang (GEJ) en slokdarmkanker van het subtype adenocarcinoom, colorectale kanker, pancreaskanker, galwegkanker en slijmvlieskanker. waarvoor er geen standaardtherapie beschikbaar is die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert. Deel 1B is een dosisverhoging in combinatie met de standaardzorg (SOC) nab-paclitaxel en gemcitabine bij patiënten met gevorderd inoperabel of gemetastaseerd CLDN18.2-positief pancreasadenocarcinoom of cholangiocarcinoom die in aanmerking komen voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 1B is bedoeld om de MTD en/of RP2D van de combinatie te definiëren. Deel 2 (expansie) bestaat uit de volgende vooraf gedefinieerde expansiecohorten: (1) CLDN18.2-positieve inoperabele lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine; en (2) CLDN18.2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC). 2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC). 2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC).ii. BNT142: onze tweede RiboMab voor de behandeling van solide tumorenBNT142 is onze RiboMab-productkandidaat voor de behandeling van solide tumoren. BNT142 is ontworpen om te coderen voor een uitgescheiden bispecifiek antilichaam dat zich richt op CD3 en CLDN6.Onze BNT142-doelenBNT142 is ontworpen om te coderen voor bispecifieke antilichamen die gericht zijn op CD3, een T-celreceptorcomponent die een sleutelrol speelt bij de activering van T-cellen, en CLDN6, een zeer specifiek oncofetaal celoppervlakantigeen dat wordt aangetroffen in solide tumoren, maar niet in normale cellen .109


Geplande klinische proef BNT142We verwachten in de eerste helft van 2022 een eerste klinische fase 1-studie bij mensen voor BNT142 te starten.e) RiboCytokinesOnze RiboCytokine-productkandidaten BNT151 en BNT152+BNT153 zijn nucleoside-gemodificeerde mRNA’s die coderen voor menselijke cytokinen die zijn gefuseerd met menselijk serumalbumine. Het gemodificeerde mRNA is geformuleerd met LNP gericht op de lever voor intraveneuze toedieningOnze RiboCytokine-productkandidaten zijn ontworpen om de beperkingen van recombinant tot expressie gebrachte cytokinen aan te pakken, waaronder beperkte serumhalfwaardetijd en productiekosten. We ontwikkelen RiboCytokines die voornamelijk gebruikt kunnen worden in combinatie met andere geneesmiddelen, waaronder onze andere pijplijnkandidaten.i. BNT151: onze eerste ribocytokine voor de behandeling van solide tumorenWe ontwikkelen BNT151, onze RiboCytokine die is ontworpen om te coderen voor een aangepaste versie van het menselijke interleukine-2, of geoptimaliseerde IL-2, cytokine voor de behandeling van solide tumoren. BNT151 is ontworpen om T-cellen te stimuleren zonder immunosuppressie in de micro-omgeving van de tumor teweeg te brengen.Ons BNT151-doelwitBNT151 omvat ons nucleoside-gemodificeerde mRNA dat codeert voor mRNA voor een functie-gemodificeerd IL-2. IL-2 is een sleutelcytokine in de immuniteit van T-cellen en ondersteunt de differentiatie, proliferatie, overleving en effectorfuncties van T-cellen.Recombinant IL-2, aldesleukin, was de eerste goedgekeurde kankerimmunotherapie en wordt al tientallen jaren wereldwijd op de markt gebracht voor de behandeling van melanoom in een laat stadium en niercelkanker. De meeste patiënten met een volledige respons na behandeling met IL-2 blijven meer dan 25 jaar regressievrij na de initiële behandeling, maar de algemene responspercentages zijn laag, gedeeltelijk als gevolg van de beperkingen van recombinante cytokinen. Recombinant IL-2 heeft een zeer korte halfwaardetijd, waardoor hoge en frequente dosering en een gedeeltelijk ongunstig activiteitsprofiel nodig zijn, wat leidt tot verhoogde bijwerkingen, waardoor de bruikbaarheid ervan als kankerbehandeling wordt beperkt.Onze BNT151 klinische onderzoekenLopende fase 1/2-studieWe doseerden de eerste patiënt in februari 2021 in een open-label, multicenter Fase 1/2-studie. De studie evalueert dosisescalatie, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van BNT151 met expansiecohorten in meerdere indicaties voor solide tumoren, waaronder plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC), hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelkanker (RCC), niet-kleincellig longkanker (NSCLC) en triple-negatieve borstkanker (TNBC). De dosisverhoging van monotherapie zal patiënten inschrijven met tumoren die gemetastaseerd of niet-reseceerbaar zijn zonder beschikbare standaardtherapie die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren. De proef is ook van plan om een ​​biomarker-expansiecohort met longitudinale biopsieën te implementeren met als doel ideale partners voor medicijncombinaties te identificerenIn de gecombineerde dosisverhoging van de behandeling zullen patiënten met verschillende solide tumoren worden opgenomen en behandeld met BNT151 en de respectieve zorgstandaard. Deel 2B is de expansiefase waarin een vooraf bepaald aantal patiënten in elk indicatiecohort zal worden behandeld met de bevestigde aanbevolen fase 2-dosis van BNT151 in combinatie met de respectieve standaardbehandeling.ii. BNT152+BNT153: onze tweede ribocytokine voor de behandeling van solide tumorenWe ontwikkelen ons RiboCytokine-productkandidaat BNT152+BNT153 voor de behandeling van solide tumoren. BNT152 codeert voor IL-7 en BNT153 codeert voor IL-2.Onze BNT152+BNT153 klinische onderzoekenLopende fase 1-proef van BNT152 + 153110


In juni 2021 hebben we de eerste patiënt gedoseerd in een open-label, multisite Fase 1-dosisescalatiestudie, die de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek en voorlopige antitumoractiviteit van BNT152+BNT153 zal evalueren. De klinische proef zal ongeveer 72 patiënten inschrijven met verschillende solide tumoren die gemetastaseerd of niet-reseceerbaar zijn voor wie er geen beschikbare standaardtherapie is die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren, of patiënten die geen kandidaat zijn voor een dergelijke beschikbare therapie.De proef bestaat uit 2 delen met adaptieve ontwerpelementen. Deel 1 bestaat uit groep A en B.• Groep A is een dosisverhoging van de BNT153 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is gedefinieerd.• Groep B is een dosisverhoging van de BNT152-monotherapie bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten totdat de MTD of optimale biologische dosis (OBD) is gedefinieerd, afhankelijk van wat zich eerder voordoet.Deze proef is ook van plan om biomarker-expansiecohorten te implementeren nadat de dosisescalatie van BNT153 en/of BNT152 is voltooid. Het doel van de cohorten is het observeren van farmacodynamische activiteit en door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in het bloed en de tumor. In elk cohort zullen maximaal 20 patiënten worden ingeschreven.Deel 2 begint zodra deel 1 is voltooid, dwz wanneer de dosisverhogingen voor zowel BNT152 als BNT153 monotherapie zijn voltooid, en zal de combinatiebehandeling van BNT152 en BNT153 evalueren.2. Kandidaten voor oncologieceltherapieeen wagenWe bevorderen meerdere CAR-T-productkandidaten, waarvan de meest geavanceerde, BNT211, zich richt op het nieuwe en zeer specifieke doelwit CLDN6+ in solide tumoren. We zijn van plan om onze eerste CAR-T-celproductkandidaten te gebruiken in combinatie met een FixVac-immunotherapie, een CAR-T-celversterkend RNA-vaccin, kortweg: CARVac, dat codeert voor het antigeen CLDN6 waarop de CAR-T-cellen zich richten. Het RNA-vaccin richt zich selectief op dendritische cellen, wat leidt tot opname, antigeenexpressie en rijping van de dendritische cellen. In preklinische studies is aangetoond dat de co-stimulatie door dendritische celrijping CAR-T-cellen in vivo versterkt en uitbreidt , wat leidt tot een verhoogde persistentie van de CAR-T.i. BNT211: Onze CAR-T-celtherapie voor de behandeling van CLDN6+ solide tumorenBNT211 is onze CAR-T-celtherapie voor de behandeling van CLDN6+ solide tumoren. BNT211 richt zich op CLDN6+ solide tumoren in combinatie met een CAR-T-cel-versterkend RNA-vaccin, of CARVac, dat codeert voor het antigeen CLDN6. Claudin-6 CAR-T-cellen zijn uitgerust met een chimere antigeenreceptor van de tweede generatie met een hoge gevoeligheid en specificiteit voor het tumorspecifieke carcino-embryonale antigeen Claudin-6. CARVac stimuleert in vivo expansie van overgedragen CAR-T-cellen, waardoor hun persistentie en werkzaamheid toenemen. BNT211 is ontworpen om de beperkingen van CAR-T-celtherapie bij patiënten met solide tumoren te overwinnen.Ons BNT211-doelwitBNT211 richt zich op Claudin 6, of CLDN6, een zeer specifiek oncofetaal celoppervlak-antigeen dat wordt aangetroffen in meerdere kankers, waaronder eierstok-, testikel- en longkanker, maar niet in normale cellen.Lopende fase 1/2 klinische studieWe zijn begonnen met een Fase 1/2 open-label, multicenter dosisescalatie- en dosisexpansiemandonderzoek van BNT211 met of zonder een CLDN6 CARVac-immunotherapie met de eerste patiënt die BNT211 kreeg in februari 2021. We schrijven patiënten in met CLDN6-positieve recidiverende of refractaire geavanceerde solide tumoren, waaronder ovarium- en teelbalkankers. De studie beoordeelt CLDN6 CAR-T-celimmunotherapie in combinatie met een CLDN6-RNA-vaccin voor verbeterde expansie en persistentie van CAR-T-cellen (CARVac). De primaire uitkomstmaat van de studie zal veiligheid zijn, met secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid die het objectieve responspercentage, het ziektecontrolepercentage en de duur van de respons omvatten. Deel 1 is de dosisverhoging met CLDN6 CAR-T celtherapie na lymfodepletie, gevolgd door dosisverhoging van deel 2 die CLDN6 CAR-T-celtherapie plus CLDN6 RNA-LPX-vaccinatie combineert. Binnen de Fase 1-studie zullen we een wijziging in het productieproces doorvoeren die zorgt voor een hoge mate van automatisering.111


We verwachten een data-update in de tweede helft van 2022.December 2021 Gegevensupdate van BNT211 Phase 1/2 TrialOp ESMO-IO 2021 presenteerden we een gegevensupdate van de fase 1/2-studie. Per 18 november 2021 zijn 15 patiënten behandeld, waaronder patiënten met teelbal-, eierstok-, endometrium-, eileiderkanker en sarcoom. 9 kregen CAR-T-cel monotherapie en 5 CAR-T-cellen plus CARVac-vaccin combinatietherapie. Over het algemeen bleef het veiligheidsprofiel voor Claudin-6 CAR-T-cellen als monotherapie of in combinatie met CARVac aanvaardbaar bij de geëvalueerde dosisniveaus. Er trad slechts één dosisbeperkende toxiciteit (DLT) op. De waargenomen DLT was langdurige pancytopenie na lymfodepletie. Om pancytopenie te voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hooggedoseerde chemotherapie is een cohort zonder lymfodepletiechemotherapie geopend. 13 patiënten hadden bijwerkingen van graad drie of hoger waarvan werd vermoed dat ze verband hielden met de behandeling en die voornamelijk werden veroorzaakt door lymfodepletie of asymptomatische enzymverhogingen waren. Cytokine-afgiftesyndroom (CRS) werd waargenomen bij vier patiënten in de behandelarm met monotherapie en bij drie patiënten in de behandelarm met combinatietherapie.CRS – gevallen waren allemaal graad één of graad twee, vergezeld van IL-6-verhoging, en indien nodig te behandelen met tocilizumab . Patiënten die CARVac kregen in de combinatietherapie-arm hadden voorbijgaande griepachtige symptomen die binnen 24 uur verdwenen. Robuuste implantatie van CAR-T-cellen, resulterend in een totale hoeveelheid van ongeveer 109 CAR-T-cellen, werd bij de meeste patiënten bereikt en suggereert het potentieel voor klinische activiteit. 9 van de 10 patiënten die evalueerbaar waren voor beoordeling van de werkzaamheid vertoonden aanvankelijke ziektecontrole, waaronder 4 gedeeltelijke responsen en 5 stabiele ziektegevallen, waarvan er vier tekenen van klinische activiteit vertoonden met krimp van de doellaesies.ESMO-IO 2021/BNT211 Fase 1/2: CAR-T engraftment en aanvaardbaar veiligheidsprofiel met CLDN6 CAR-T zonder (deel 1) en met (deel 2) CARVac

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g14.jpg

b) Neoantigeen-gerichte T-cellen.Ons op neoantigeen gerichte T-celstimulatieplatform kan worden gebruikt om productkandidaten te ontwikkelen voor verschillende niet-gemanipuleerde en gemanipuleerde T-celtherapieën die op neoantigeen zijn gericht. Onze belangrijkste productkandidaat onder dit platform is onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie, BNT221.We ontwikkelen ook NEO-STC-01 (BNT222), gericht op gedeelde RAS-neoantigenen die voorkomen in veel solide tumortypen.i. BNT221 (NEO-PTC-01): onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie voor de behandeling van kankerBNT221 (NEO-PTC-01) is onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie voor de behandeling van kanker. BNT221 (NEO-PTC-01) richt zich op geselecteerde sets van geïndividualiseerde neoantigenen.112


Ons BNT221 (NEO-PTC-01) doelBNT221 (NEO-PTC-01) is een persoonlijke, op neoantigeen gerichte kandidaat voor T-celtherapie, afgeleid van de perifere bloedcellen van patiënten. Het product bestaat uit meerdere CD8+- en CD4+ T-celpopulaties die zich richten op meerdere geselecteerde neo-antigenen van de tumor van elke patiënt.Het gepatenteerde stimulatieproces maakt de inductie van T-cellen van de naïeve mensen mogelijk, evenals de uitbreiding van T-cellen uit het geheugencompartiment. Andere productkenmerken zijn i. cellen met een hoog specificiteitsprofiel voor het mutante epitoop; ii. cellen die meerdere effectorfuncties vertonen; iii. een product dat zowel centrale als effectorgeheugen-T-cellen bevat; iv. cellen die een cytotoxische respons hebben op endogeen verwerkte en gepresenteerde antigenen, evenals herkenning van autologe tumor.De neo-antigenen worden geselecteerd met behulp van onze eigen RECON bioinformatica-engine.Lopende fase 1 klinische studieIn april 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een eerste-in-mens fase 1-dosisescalatiestudie ter evaluatie van BNT221 (NEO-PTC-01) bij patiënten met niet-reagerende of refractaire gemetastaseerde melanoom van een checkpointremmer. Deel 1 van de studie bestaat uit een verhoging van de monotherapiedosis van BNT221 (NEO-PTC-01). In deel 2 wordt BNT221 (NEO-PTC-01) gedoseerd in combinatie met anti-PD-1 therapie na eerstelijnsbehandeling. Belangrijke doelstellingen van deze studie zijn onder meer evaluatie van de veiligheid en haalbaarheid van het toedienen van BNT221 (NEO-PTC-01), evenals evaluaties van immunogeniciteit en voorlopige werkzaamheid.Op basis van gegevens van de eerste proef bij mensen zullen we beslissen hoe we het beste verder kunnen gaan met de verdere klinische ontwikkeling van BNT221 (NEO-PTC-01), inclusief uitbreiding naar andere tumortypes en mogelijke ontwikkeling in de Verenigde Staten.3. Kandidaten voor antilichaamproducten in de oncologiea) Controlepuntimmunomodulatoren van de volgende generatieIn ons 50:50-samenwerkingsprogramma met Genmab bestuderen we momenteel twee bispecifieke antilichaam-checkpoint-immunomodulatoren. Onze Next Generation Immunomodulators zijn ontworpen om de antitumor-T-cel- en Natural Killer-celfunctie te activeren en te activeren.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g15.jpg

i. GEN1046 (BNT311): ons gezamenlijk eigendom DuoBody® PD-L1x4-1BB bispecifiek antilichaam voor de behandeling van solide tumorenGEN1046 (BNT311), onze gezamenlijke PD-L1x4-1BB-productkandidaat, is een potentieel eersteklas bispecifiek antilichaam dat PD-L1-controlepuntremming combineert met 4-1BB-controlepuntactivering. Een fase 1/2-studie van GEN1046 (BNT311) voor de behandeling van kwaadaardige solide tumoren is aan de gang. In december 2021 doseerden we de eerste patiënt in een gerandomiseerde fase 2-studie van BNT311 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met recidiverend/refractair gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker.Onze GEN1046 (BNT311) doelenGEN1046 (BNT311) is een PD-L1x4-1BB bispecifiek antilichaam dat activering van T-cellen induceert door voorwaardelijke 4-1BB-stimulatie die afhankelijk is van gelijktijdige binding aan PD-L1. Bovendien functioneert de PD-L1-specifieke arm van DuoBody-PD-L1x4-1BB als een klassieke immuuncheckpointremmer door de PD-1/PD-L1-as te blokkeren, zelfs bij afwezigheid van 4-1BB-binding. PD-L1 is een gevalideerd doelwit dat tot expressie wordt gebracht op tumorcellen. 4-1BB is een transmembraan113


receptor die tot de TNF-superfamilie behoort en voornamelijk tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen. DuoBody ® is een geregistreerd handelsmerk van Genmab.GEN1046 (BNT311) ProevenLopend fase 2-onderzoek bij gemetastaseerde NSCLCIn december 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een fase 2, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie van GEN1046 (BNT311) als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie bij proefpersonen met recidiverende/refractaire gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na behandeling met Standard of Care-therapie met een immuuncheckpointremmer. Deze driearmige studie zal naar verwachting tot 132 patiënten inschrijven met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium 4 niet-kleincellige longkanker met ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie die een anti-PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam bevat en dat is gevorderd. Een ander inclusiecriterium is tumor PD-L1-expressie van tumorverhoudingsscore (TPS) ≥1%. Het primaire eindpunt is het objectieve responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1. Secundaire eindpunten zijn onder meer de responsduur (DOR),Longkanker is de 2e meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste doodsoorzaak door kanker, met naar schatting bijna 2,1 miljoen nieuwe gevallen gediagnosticeerd in 2018, resulterend in naar schatting 1,8 miljoen doden wereldwijd (Bray et al., 2018). Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) vertegenwoordigt ongeveer 85% van de longkankers en omvat adenocarcinomen (50%), plaveiselcelcarcinomen (20%) en grootcellige carcinomen (10%). Refractaire/recidiverende NSCLC na behandeling met checkpointremmers heeft een bijzonder slechte prognose met een geschatte PFS van minder dan 6 maanden en OS van minder dan 1 jaar. Ondanks het succes van CPI’s bij NSCLC, reageert de meerderheid van de patiënten uiteindelijk niet op CPI-therapie vanwege de evolutie van primaire of secundaire resistentie.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g16.jpg

Proefontwerp van BNT311 Fase 2-onderzoek bij R/R-gemetastaseerde NSCLCLopende fase 1/2 klinische studieDe lopende Fase 1/2, open-label, eenarmige GEN1046 (BNT311) studie met meerdere expansiecohorten, uitgevoerd in samenwerking met Genmab, zal naar verwachting ongeveer 192 patiënten met kwaadaardige solide tumoren inschrijven. De proef bestaat uit een dosis-escalatiedeel en een expansiedeel. Het deel van de dosisescalatie zal het veiligheidsprofiel van GEN1046 (BNT311) bepalen bij patiënten met bepaalde recidiverende of refractaire, gevorderde en/of gemetastaseerde kwaadaardige solide tumoren die niet langer in aanmerking komen voor standaardtherapie. Het expansiegedeelte wordt gestart zodra de aanbevolen expansiedosis is vastgesteld. In het expansiegedeelte zal GEN1046 (BNT311) eenmaal per 21 dagen intraveneus worden toegediend. De primaire eindpunten van de studie zijn dosisbeperkende toxiciteiten, bijwerkingen en veiligheidslaboratoriumparameters, waaronder hematologie, biochemie,Dosis-escalatie is afgerond en tien uitbreidingscohorten zijn momenteel aan de gang, waaronder patiënten met NSCLC, TNBC, urotheelkanker, SCCHN en baarmoederhalskanker. De dosis voor expansiefase 2 is 100 mg Q3W. .Tussentijdse gegevens van de fase 1/2-studie van GEN1046 (BNT311) (DuoBody-PD-L1x4-1BB) bij 61 zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde solide tumoren werden gepresenteerd op SITC 2020. In de dosisescalatiefase toonde GEN1046 (BNT311) een beheersbaar veiligheidsprofiel en het aanmoedigen van vroege klinische activiteit met een enkel middel. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig en behandelingsgerelateerde transaminaseverhogingen van graad 3 verdwenen met corticosteroïden. Geen behandelingsgerelateerd114


bilirubineverhogingen of transaminaseverhogingen van graad 4 werden waargenomen. Klinisch voordeel werd waargenomen bij alle tumortypes en dosisniveaus, inclusief bij patiënten die resistent waren tegen eerdere immunotherapie en bij tumortypes die minder gevoelig waren voor immuuncheckpointremmers. Ziektecontrole werd bereikt bij 65,6% van de patiënten in het dosisescalatiegedeelte, inclusief gedeeltelijke respons bij één TNBC-patiënt, één patiënt met eierstokkanker en twee voorbehandelde NSCLC-patiënten met immuuncheckpointremmer. In het expansiecohort, dat patiënten omvat met PD-L1 recidiverend/refractair NSCLC, bereikten twee van de 12 patiënten die objectief konden worden beoordeeld, bevestigde partiële responsen als monotherapie. Eén patiënt had een onbevestigde partiële respons en vier patiënten vertoonden een stabiele ziekte. De gegevens zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Discovery.November 2021 Gegevensupdate van BNT311 Phase 1/2 TrialOp SITC 2021 presenteerden we bijgewerkte gegevens van de lopende fase 1/2-studie. Per 21 september 2021 werden 80 patiënten opgenomen in de analyse. BNT311 veroorzaakte farmacodynamische effecten die consistent zijn met het voorgestelde werkingsmechanisme. De gegevens toonden inductie van IFN-γ en expansie van CD8+ effectorgeheugen T-cellen en geactiveerde NK aan. Bovendien werden relaties waargenomen tussen ziektecontrole en PD-L1-tumorexpressie, evenals tijd vanaf de laatste eerdere anti-PD-1-therapie. Patiënten met tumorreductie hadden voornamelijk PD-L1-positieve tumoren. Een tumorreductie werd waargenomen bij zeven van de elf patiënten met PD-L1-positieve tumoren.ii. GEN1042 (BNT312): ons gezamenlijk eigendom DuoBody® CD40x4-1BB bispecifiek antilichaam voor de behandeling van solide tumorenGEN1042 (BNT312), onze gezamenlijke kandidaat-productkandidaat voor CD40x4-1BB-antilichaam, is een potentieel eersteklas bispecifiek antilichaam dat is ontworpen om voorwaardelijke immuunactivering te induceren door CD40- en 4-1BB-positieve cellen te verknopen.GEN1042 (BNT312) DoelenGEN1042 (BNT312) is een bispecifiek antilichaam dat is ontworpen om een ​​antitumorimmuunrespons te versterken door CD-40 op antigeenpresenterende cellen te verknopen met 4-1BB+ T-cellen om voorwaardelijke stimulatie en co-stimulerende activiteit in beide soorten cellen te induceren. Het heeft ex vivo verhoogde tumorinfiltrerende lymfocytexpansie aangetoond in humane tumorweefselculturen en induceert activering van B-cellen in aanwezigheid van 4-1BB+-cellen. Zowel 4-1BB als CD40 zijn leden van de superfamilie van de tumornecrosefactorreceptor.GEN1042 (BNT312) ProevenLopende fase 1/2 klinische studieEen fase 1/2 dosis-escalatie-onderzoek met expansiecohorten ter evaluatie van de veiligheid en antitumoractiviteit van GEN1042 (BNT312) bij patiënten met solide tumoren is aan de gang. Een monotherapie-expansiecohort rekruteert patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom na behandeling met standaardzorg. GEN1042 (BNT312) wordt ook onderzocht in combinatie met andere antikankertherapieën bij personen met gevorderd of gemetastaseerd melanoom, niet-kleincellige longkanker, hoofd- en halskanker en pancreaskanker zonder voorafgaande systemische therapie. Expansiecohorten in melanoom, NSCLC, pancreas- en hoofd-halscarcinoom zijn actief aan het rekruteren.November 2021 Gegevensupdate van GEN1042 (BNT312) Fase 1/2 TrialOp SITC 2021 hebben we gegevens gepresenteerd van het dosisverhogingsgedeelte van de lopende fase 1/2-studie. Op 27 augustus 2021 hebben 50 patiënten GEN1042 (BNT312) monotherapie gekregen in het dosis-escalatiegedeelte. Over het algemeen lieten de gegevens een gunstig veiligheidsprofiel zien bij patiënten met gevorderde solide tumoren, evenals biologische en vroege antitumoractiviteit. De maximaal getolereerde dosis werd niet bereikt en de behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren meestal licht tot matig. Verhogingen van de cytokines van perifere monocyten en dendritische cellen en ook verhoogde niveaus van CD8+- en effectorgeheugen-T-cellen werden waargenomen, wat wijst op biologische activiteit die consistent is met het voorgestelde werkingsmechanisme voor GEN1042 (BNT312). Ziektecontrole werd bereikt bij 25 van de 50 (50%) patiënten, waaronder twee bevestigde gedeeltelijke responsen per RECIST1.b) Gerichte antistoffen tegen kankeri. BNT321 (MVT-5873): ons gerichte kankerantilichaam voor de behandeling van pancreaskankerIn 2019 hebben we bepaalde antilichaamactiva overgenomen van MabVax Therapeutics Holding, Inc., waaronder MVT-5873 (BNT321), een gericht kankerantilichaam in klinische fase.115


Ons MVT-5873 (BNT321) doelBNT321 (MVT-5873) is een volledig humaan IgG1-monoklonaal antilichaam gericht op sialyl Lewis A (sLea), een epitoop op CA19-9 dat tot expressie wordt gebracht in pancreas- en andere gastro-intestinale kankers die een rol spelen bij tumoradhesie en metastasevorming, en is een marker van een agressief kankerfenotype.Lopende BNT321 (MVT-5873) proefBNT321 (MVT-5873) wordt onderzocht in een open-label, multi-center, niet-gerandomiseerde dosis-escalatie/-expansiestudie ter evaluatie van de veiligheid en aanbevolen fase 2-dosis van BNT321 (MVT-5873) voor een Q2 en Q4 weekschema in ongeveer 108 patiënten met pancreas- en andere CA19-9+-maligniteiten. Secundaire doelstellingen zijn onder meer het evalueren van het tumorresponspercentage volgens RECIST 1.1, de duur van de respons en het bepalen van de farmacokinetiek. Deze studie maakt gebruik van een conventioneel 3+3-ontwerp om de aanbevolen fase 2-dosis te bepalen.4. Kandidaten voor oncologie klein molecuul immunomodulatori. BNT411: onze kleine molecuul TLR7-agonist voor de behandeling van solide tumoren, waaronder kleincellige longkankerBNT411 is onze nieuwe kleine molecule TLR7-agonistproductkandidaat. BNT411 is ontworpen om zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem te activeren via de TLR7-route. We ontwikkelen BNT411 om zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie en checkpointremmers te gebruiken.Ons BNT411-doelwitBNT411 is een TLR7-agonist die is ontworpen om zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem te activeren via de TLR7-route. Deze activiteit en de afgifte van cytokinen en chemokinen zijn ontworpen om te resulteren in de krachtige stimulatie van antigeenspecifieke CD8+ T-cellen, B-cellen en aangeboren immuuncellen zoals NK-cellen en macrofagen.Lopende fase 1/2 proefEen fase 1/2, first-in-human, open-label, dosis-escalatie-onderzoek met expansiecohorten evalueert de veiligheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van BNT411 als monotherapie bij patiënten met solide tumoren en in combinatie met atezolizumab, carboplatine en etoposide bij patiënten met chemotherapie-naïeve ES-SCLC is aan de gang. November 2021 Gegevensupdate van BNT411 Phase 1/2 TrialOp SITC 2021 hebben we gegevens gepresenteerd van de monotherapie-arm van het onderdeel dosisescalatie. Op 26 augustus 2021 vertoonde BNT411 een acceptabel veiligheidsprofiel bij alle geteste doses als monotherapie en in combinatie met atezolizumab, carboplatine en etoposide. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen en de enige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld, waren niet-ernstige koorts, koude rillingen en milde tot matige anemie. Op 26 augustus 2021 hebben 18 zwaar voorbehandelde patiënten BNT411 monotherapie gekregen. Farmacodynamische signalen waren bemoedigend en vertoonden een sterke inductie van type 1 interferon-gedomineerde cytokines in overeenstemming met het voorgestelde werkingsmechanisme. BNT411 vertoonde een vroeg signaal van verlenging van stabiele ziekte, zelfs bij zwaar voorbehandelde patiënten, waaronder post-anti-PD-1.C. Kandidaten voor het vervangen van mRNA voor eiwitvervanging bij zeldzame ziektenWe werken samen met Genevant om onze mRNA-technologie te combineren met de LNP-afgiftetechnologie van Genève, om tot vijf mRNA-eiwitvervangende therapieën te creëren voor de behandeling van zeldzame ziekten met hoge onvervulde medische behoeften. Het eerste productkandidaat onder de Genevant-samenwerking, BNT171, wordt ontwikkeld voor Ornithine Transcarbamylase (OTC)-deficiëntie. Onze mRNA-vervangingsproductkandidaat is geassocieerd met een gunstig verdraagbaarheidsprofiel en goede eiwitexpressie (in muizen) en toonde fenotype-redding aan in een muisziektemodel. Momenteel hebben we de programma’s herzien om ons op andere ziektegebieden te concentreren.VI. oncologische benadering116


A. Patiëntgerichte benaderingOnze patiëntgerichte benadering begint met profilering en diagnostiek door gebruik te maken van een doelidentificatie-engine. Deze engine combineert sequencing van de volgende generatie, genomica, bio-informatica, machine learning en kunstmatige intelligentie om (a) gentargets van belang te identificeren, (b) de functionele relevantie van deze targets te karakteriseren ( dwz het vermogen om een ​​immuunrespons op of via een doelwit op te wekken ). ) en (c) demonstreren hun drugability. Vanaf het allereerste begin hebben we de nieuwe technologieën ontwikkeld die nodig zijn om de geïdentificeerde doelen te matchen met de optimale geïndividualiseerde behandelingsbenadering.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g17.jpg

Onze patiëntgerichte benadering. Gebruikmakend van patiëntprofilering, diagnostiek en bio-informatica, selecteren we uit onze reeks geneesmiddelenklassen om een ​​optimale, geïndividualiseerde behandeling te bieden. Onze behandelingen omvatten zowel kant-en-klare medicijnen als zeer op maat gemaakte immunotherapieën die op aanvraag voor de individuele patiënt worden geproduceerd.Gebruikmakend van deze aanpak:1. We ontwikkelen en benutten onze competenties op het gebied van target discovery, biomarkerwetenschap en computationele geneeskunde om het tumormonster en de immuuncellen van een patiënt grondig te profileren voor de selectie van geschikte doelwitten en behandelingen, en gebruiken deze gegevens om productkandidaten van de volgende generatie te ontwikkelen.2. Elk van onze therapeutische platforms bundelt innovaties die zijn ontworpen om een ​​duidelijk werkingsmechanisme te bieden met een zeer nauwkeurige targeting, hoge potentie en werkzaamheid. Elk platform wordt ontwikkeld om een ​​pijplijn van kandidaat-geneesmiddelen te bieden met complementaire en potentieel synergetische werkingsmechanismen.3. Onze geneesmiddelenplatforms zijn zeer veelzijdig en ondersteunen de snelle ontwikkeling van schaalbare productieprocessen. We ontwikkelen en vestigen sterk gedigitaliseerde en geautomatiseerde productietechnologieën en kwaliteit gecontroleerd117


processen die een snelle levering van op maat gemaakte therapieën mogelijk maken, bestaande uit kant-en-klare medicijnen, on-demand immunotherapieën en combinaties daarvan.Brede en potentieel synergetische reeks platformsWe zijn van mening dat de diepte en breedte van ons begrip van het immuunsysteem en de kankerbiologie ons in staat stelt een uitgebreide pijplijn van specifieke en potentieel effectieve productkandidaten te creëren. We maken gebruik van een uitgebreid repertoire van bekende en gepatenteerde therapeutisch relevante immuno-oncologische doelen en ontwikkelen een divers spectrum van immunotherapeutische benaderingen, zoals weergegeven in de onderstaande grafiek.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g18.jpg

Wij zijn van mening dat het benutten van complementaire, potentieel synergetische werkingsmechanismen de kans op therapeutisch succes vergroot, het risico op het ontstaan ​​van secundaire resistentiemechanismen vermindert en ook een grotere potentiële markt ontsluit. Van cruciaal belang is dat deze benadering ons in staat stelt een technologie-agnostische benadering na te streven, waarbij het meest geschikte therapeutische platform of een combinatie daarvan wordt geboden voor de beoogde patiënt en het beoogde doel.We zijn bijvoorbeeld van mening dat onze neoantigeen-immunotherapieën bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van kankers met een hoge mutatiebelasting in de adjuvante setting om te voorkomen dat de tumor zich verspreidt of terugkeert na een initiële behandeling, zoals een operatie. In deze setting zijn de tumorvolumes meestal laag en blijft er een potentieel voor sterke T-celreacties, aangezien het immuunsysteem van de patiënt niet is verzwakt door eerdere behandelingslijnen, en checkpointremming alleen biedt vaak een slecht risico-batenprofiel of een lage respons tarief. Evenzo zijn we van mening dat onze FixVac-, CAR-T-, neoantigeen-gerichte T-cel- en volgende generatie checkpoint-immunomodulatorplatforms een bijzonder sterk potentieel kunnen hebben bij tumoren met een lagere mutatiebelasting, zoals eierstok- of prostaatkanker, die een aanzienlijk deel van de tumoren omvatten en vaak ook een slechte respons op checkpoint-remming hebben. Evenzo zijn we van mening dat monoklonale gerichte kankerantilichamen en CAR-T-celtherapieën bijzonder geschikt zijn voor tumoren met defecten in hun antigeenpresentatiemachinerie.Wij zijn van mening dat onze breedte van onze technologie ons in staat stelt om werkingsmechanismen op een gecoördineerde manier te combineren om kanker op een effectievere manier te behandelen dan de huidige bestaande therapieën. We zijn verder van mening dat onze patiëntgerichte benadering118


en ons brede, potentieel synergetische portfolio van geneesmiddelenplatforms plaatst ons in de voorhoede van de paradigmaverschuiving naar geïndividualiseerde immunotherapieën.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g19.jpg

Diversiteit van kankerpatiëntenpopulaties, uitdagingen en onze therapeutische strategieën. Wij zijn van mening dat onze gediversifieerde portefeuille ons in staat stelt om een ​​groot deel van de kankerpatiënten aan te pakken. Afkortingen: B2M, beta-2 microglobuline, een bestanddeel van MHC.B. Uitdagingen en kansen van kankertherapieënKanker is het gevolg van een opeenstapeling van afwijkingen, bekend als somatische mutaties, in het genoom van cellen die in de loop van de tijd leiden tot kwaadaardige transformatie, gecombineerd met het falen van het immuunsysteem om dergelijke getransformeerde cellen te detecteren en uit te roeien. Vanwege hun willekeurige karakter is de overgrote meerderheid van deze afwijkingen uniek voor de individuele patiënt.Als gevolg hiervan is heterogeniteit een intrinsiek kenmerk van kanker, wat een belangrijke uitdaging vormt voor kankertherapie:• Interindividuele tumorheterogeniteit. Tumoren, zelfs binnen hetzelfde kankertype, verschillen op moleculair niveau. Twee patiënten met hetzelfde type kanker delen bijvoorbeeld gewoonlijk minder dan vijf procent van hun mutaties. Als gevolg hiervan reageren patiënten vaak heel verschillend op hetzelfde medicijn.• Intratumor heterogeniteit. Binnen dezelfde patiënt evolueert kanker ook in de loop van de tijd, zodat verschillende tumorcelklonen naast elkaar bestaan, op een manier die bekend staat als klonale evolutie. Als resultaat kan de kanker van een patiënt zowel intratumoraal als intertumoraal heterogeen zijn. Therapieën kunnen alleen gericht zijn op een subfractie van tumorcelklonen. Dit kan leiden tot ontsnapping van het immuunsysteem en therapiefalen.• Kankerevolutie en immuunontsnappingen . Kankercellen kunnen zich aanpassen aan therapeutische druk, wat resulteert in resistentie tegen de behandeling. Tijdens immunotherapie kunnen tumorcelklonen ontstaan ​​die niet langer door T-cellen herkende antigenen tot expressie brengen of defecten hebben in hun antigeenpresentatiemachinerie.• Tumor micro-omgeving . Tumoren induceren verschillende vormen van immunosuppressieve micro-omgevingen die voorkomen dat T-cellen zich prolifereren en hun antitumoreffectorfunctie uitoefenen.• Gastheer, omgeving en immuunsysteem . De functionele toestand van het immuunsysteem van elke patiënt is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, genetische samenstelling en blootstelling aan de omgeving. Het HLA-haplotype, of de genetische samenstelling die codeert voor het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, is bijvoorbeeld zeer individueel en beslissend voor welke epitopen van een antigeen aan T-cellen worden gepresenteerd. Terwijl een bepaald tumorantigeen bij de ene patiënt een goed doelwit kan zijn, kan een tweede patiënt er helemaal niet op reageren.119


De onderstaande afbeelding toont de interactie tussen drie sleutelfactoren die het unieke tumorprofiel van de patiënt beïnvloeden:

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g20.jpg

Interindividuele heterogeniteit van patiënten. De interactie tussen kanker en immuunsysteem wordt bepaald door verschillende gastheer-, tumor- en omgevingsfactoren. Het complexe samenspel van deze bronnen van heterogeniteit tussen patiënten beïnvloedt zowel het ziekteverloop als de werkzaamheid van immunotherapie.Samen maken deze factoren kanker tot een uiterst complexe en heterogene ziekte. Als gevolg hiervan hebben veel behandelde personen bij de meeste kankertypes geen baat bij zeer krachtige goedgekeurde therapieën en zijn de reacties vaak niet duurzaam. Hoewel deze kenmerken van kanker een uitdaging vormen voor kankertherapie, bieden ze ook kansen voor immunotherapie. Deze onderling verbonden lagen van complexiteit en variabiliteit vereisen een diep begrip van een individuele kanker en vragen om een ​​patiëntgerichte benadering om een ​​optimale behandeling te vinden.C. Selectie van therapeutische doelen en therapieënImmunotherapiedoelen kunnen worden gecategoriseerd als antigenen voor gerichte immunotherapie met op antilichamen of T-cellen gebaseerde effectormechanismen en immunomodulerende doelen die kunnen worden gebruikt om de antitumorfunctie van immuuncellen te verbeteren.1. Kankerantigenen richtenOm een ​​zo groot mogelijk aantal patiënten te kunnen bereiken, omvat onze therapeutisch gerichte kankerantigeenbibliotheek tumor-geassocieerde antigenen, virale neo-antigenen en mutante neo-antigenen:a. Tumorgeassocieerde antigenenTumor-geassocieerde antigenen, of TAA’s, zijn kankerselectieve doelwitten die typisch een zeer beperkt expressiepatroon hebben in normale weefsels, maar vaak tot expressie worden gebracht in een breed scala van menselijke kankers. In de afgelopen 15 jaar hebben we een database opgebouwd van ongeveer 200 kankerselectieve antigenen, inclusief gepatenteerde ziektedoelen die kunnen worden gebruikt als doelwitten voor op immunotherapie gebaseerde benaderingen.120


• Kanker-kiembaan- en kanker-embryo-foetale antigenen, die normaal tot expressie komen tijdens de embryonale ontwikkeling en tot zwijgen worden gebracht na de geboorte of beperkt blijven tot kiembaancellen. Deze antigenen worden op afwijkende wijze tot expressie gebracht in een verscheidenheid aan menselijke maligniteiten en worden over het algemeen niet tot expressie gebracht in gezond weefsel, waardoor ze bijzonder geschikt zijn voor onze op FixVac-, antilichaam- en CAR-T-cellen gebaseerde therapeutische benaderingen.• Differentiatie-antigenen, die normaal gesproken op een zeer weefselspecifieke manier tot expressie worden gebracht in normale weefsels ( bijv . op melanocyten of op prostaatcellen), maar ook aanwezig zijn in een groot aantal tumoren die van deze weefsels zijn afgeleid, zijn zeer geschikt voor therapeutische targeting. met FixVac en antilichaambenaderingen.• Tumorgeassocieerde koolhydraatantigenen zijn op koolhydraten gebaseerde tumorantigenen op het celoppervlak die worden gegenereerd door kankercelspecifieke afwijkende glycosylering die de ontwikkeling van antilichaam- en CAR-T-celtherapieën mogelijk maken.b. Virale neoantigenenVirale oncoproteïnen, of virale neoantigenen, zijn van virussen afgeleide eiwitten die de oncogene transformatie van geïnfecteerde cellen aansturen door virussen die kanker kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn de E6- en E7-oncoproteïnen van het humaan papillomavirus of HPV. Virale oncoproteïnen worden algemeen erkend als veilige en veelbelovende doelwitten voor immunotherapie omdat ze (i) afwezig zijn in niet-geïnfecteerd weefsel, (ii) zeer immunogeen zijn omdat ze niet vatbaar zijn voor centrale tolerantiemechanismen en (iii) niet onderhevig zijn aan immuunontsnapping door genuitschakeling omdat ze cruciaal zijn voor het in stand houden van de getransformeerde toestand van de tumorcellen. We gebruiken virale neo-antigenen als doelwit voor ons BNT113 FixVac-programma bij HPV16+ hoofd- en nekkanker.c. Mutante neoantigenenSomatische mutaties, of mutaties van niet-kiemlijncellen, zijn een kenmerk van kanker. Bestuurdersmutaties bevorderen het oncogene proces, terwijl passagiersmutaties als functioneel irrelevant worden beschouwd. Beide typen mutaties kunnen echter de sequentie van eiwitten veranderen en nieuwe epitopen creëren die worden verwerkt en gepresenteerd op gespecialiseerde major histocompatibility complex, of MHC, moleculen. Gemuteerde epitopen die door T-cellen worden herkend, worden neo-epitopen genoemd en de sequentie-gewijzigde eiwitten waarvan ze zijn afgeleid, zijn neo-antigenen. Het zijn veelbelovende doelwitten voor kankerimmunotherapie aangezien (i) activering van het immuunsysteem tegen dergelijke antigenen zeer specifiek is (ze worden alleen tot expressie gebracht op kankercellen) en (ii) gemuteerde neo-antigenen zijn vrijgesteld van centrale tolerantie en dus kan T-celaffiniteit voor neo-antigenen mogelijk zijn. aanzienlijk superieur zijn.2. Immunomodulerende doelenDe activiteit van immuuncellen kan worden gecontroleerd of gemanipuleerd door het richten op receptoren die de belangrijkste biologische processen in deze cellen regelen, ook wel immunomodulatie genoemd. Immunomodulerende targetingstrategieën omvatten:a. Controlepunt remmingCheckpoint-remming is een therapeutische benadering waarbij de T-celfunctie wordt gestimuleerd met mAb’s die hun remmende receptoren blokkeren, die door kankercellen kunnen worden benut om de T-celactiviteit af te sluiten. Voorbeelden van checkpoint-doelen zijn PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIGIT, LAG3 en vele andere. Het concept staat bekend als “de remmen loslaten” en het is therapeutisch effectief gebleken bij tumoren met een sterke reeds bestaande infiltratie van immuuncellen. Onze productkandidaat GEN1046 (BNT311) is een bispecifieke controlepuntimmunomodulator van de volgende generatie, met één arm gericht op PD-L1.b. ImmunostimulatieImmunostimulerende benaderingen zijn gericht tegen receptoren waarvan bekend is dat ze immuuncellen direct activeren. Voorbeelden van deze doelen omvatten co-stimulerende moleculen zoals CD40 en 4-1BB of cytokinereceptoren zoals IL-2R, IL-7R en IL-12R. Immunostimulerende benaderingen bieden een krachtige mogelijkheid om de immuunactivatie te verbeteren, zelfs bij soorten kanker die niet reageren op checkpointremming vanwege een gebrek aan infiltratie van immuuncellen. Deze benadering wordt echter vaak beperkt door een smal therapeutisch venster dat verband houdt met dosisbeperkende toxiciteit.Wij zijn van mening dat beide concepten op een potentieel synergetische en veilige manier kunnen worden gecombineerd door nauwkeurig geconstrueerde moleculen te ontwikkelen, zoals ons BNT151 RiboCytokine-programma of GEN1042 (BNT312), onze bispecifieke controlepuntimmunomodulator van de volgende generatie die zich richt op zowel CD40 als 4-1BB.3. Computationele benadering van geïndividualiseerde immunotherapie121


Bio-informatica is van cruciaal belang bij de productie van geïndividualiseerde therapieën. We hebben een hoog niveau van ervaring opgebouwd in bio-informatische benaderingen van mutatiedetectie, kankergenomica en immunotherapie door ons lopende onderzoek en preklinische studies en klinische proeven.Ons gevalideerde, patiëntgerichte bio-informatische proces, zoals hieronder geïllustreerd, maakt de toepassing van complexe algoritmen op de gegevens van de patiënt mogelijk in de context van de productie van geneesmiddelen. Onze bio-informatica-processen zijn robuust en schaalbaar en integreren onze ervaring met het omgaan met genomische gegevens in een omgeving met hoge doorvoer, omdat we ernaar streven om on-demand productie van geïndividualiseerde immunotherapieën commercieel levensvatbaar te maken.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g21.jpg

Van patiënt tot analyse. Ons bio-informaticaproces voor de selectie van neo-epitopen.a. Volgorde aanbrengen inWe sequencen de tumor- en gezonde weefselmonsters van de patiënt met behulp van NGS-technologie. Vergelijking van de gesequeneerde tumor van de patiënt en gezonde monsters levert ons de gegevens op waaruit we doelen kunnen identificeren voor het ontwerp van geïndividualiseerde kankerimmunotherapieën. Dit is een meerstapsproces waarbij mutatiedetectie en neoantigeenvoorspelling bijzonder belangrijk zijn.b. Mutatie DetectieMutatiedetectie, die definieert welke tumorspecifieke mutaties aanwezig zijn in elke vorm van kanker, is het startpunt voor het definiëren van doelen voor geïndividualiseerde immunotherapie. Het bepalen van mutaties uit NGS-gegevens met hoge precisie en gevoeligheid is een uitdaging omdat tal van factoren kunnen leiden tot valse positieven, die mutaties kunnen maskeren. Ondanks vooruitgang in het veld, vertonen veelgebruikte mutatiedetectiealgoritmen nog steeds hoge fout-positieve mutatiedetecties.c. Neoepitoop selectieSlechts een deel van de gemuteerde peptiden (neoepitopen) is geschikt om in vivo een immuunrespons op te wekken . Onze aanpak is gericht op het oproepen van reacties waarbij zowel CD8+ T-cellen als CD4+ T-cellen betrokken zijn. We doen dit door de waarschijnlijkheid van presentatie van het neo-epitoop aan de T-celreceptor als een MHC-peptidecomplex te onderscheiden met behulp van gegevens van mRNA-expressieniveaus en voorspellingen van MHC-bindingsaffiniteit, naast andere factoren. In onze eerste geïndividualiseerde klinische studie van neo-epitoop-immunotherapie ontwikkelden bijvoorbeeld alle 13 stadium III- en IV-melanoompatiënten die voor behandeling waren geselecteerd, een CD4+- en/of CD8+-T-celrespons, waarbij een algemeen immuunresponspercentage van 60% werd bereikt ten opzichte van voorspelde neo-epitopen.Presentatie van een neo-epitoop op een MHC-molecuul garandeert echter geen herkenning door T-cellen, en een geïntegreerd beeld dat verschillende eigenschappen combineert die van invloed zijn op de immunogeniciteit, is noodzakelijk. Onze algoritmen worden voortdurend verbeterd en uitgebreid met gegevensverzamelingen uit verschillende bronnen, zoals onze eerdere en huidige klinische onderzoeken en HLA-gegevens. Door machine learning-benaderingen te gebruiken die op deze grote datasets worden toegepast, willen we de voorspelling van de algehele presentatie van neo-epitopen die is afgestemd op de specifieke HLA-typen van patiënten verder verbeteren. Met onze acquisitie van Neon Therapeutics, Inc. of Neon hebben we onze selectiemogelijkheden voor neo-epitoop verder versterkt met de toevoeging van Neon’s RECON bio-informatica-engine. RECON gebruikt een aantal inputs van elke patiënt, waaronder DNA-sequenties van monsters van tumor en normaal weefsel, RNA-sequenties van tumormonsters en het specifieke MHC-allelprofiel van de patiënt. RECON verwerkt gegevens van deze invoer met behulp van een gepatenteerde combinatie van algoritmen om een ​​geprioriteerde lijst van op neoantigeen gerichte peptiden te produceren die kunnen worden vervaardigd voor gebruik in onze productkandidaten.VII. mRNA-geneesmiddelklasseIn één oogopslag: mRNA als therapeutische geneesmiddelenklasse122


• Natuurlijk molecuul dat universeel in cellen wordt aangetroffen, met goed gekarakteriseerde eigenschappen.• Geschikt om te coderen voor antilichamen, antigenen, cytokinen en elk ander type eiwit.• Voorbijgaande, met aanpasbare activiteit en halfwaardetijd. Voorkomt genomische integratieproblemen die soms worden gezien bij gentherapie, wat mogelijk kan resulteren in een beter veiligheidsprofiel.• Kan farmacologisch en immunologisch worden ontworpen en geoptimaliseerd, waardoor het geschikt is voor een breed scala aan toepassingen.• Snelle produceerbaarheid, waardoor het een kosteneffectieve en flexibele therapie is om te produceren.• Ons mRNA-portfolio omvat BNT162b2, ons op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccin, dat in meer dan 100 landen toestemming of goedkeuring heeft gekregen voor nood- of tijdelijk gebruik of voorwaardelijke goedkeuring heeft gekregen voor het in de handel brengenIn de afgelopen tien jaar heeft mRNA zich ontwikkeld tot een veelbelovende nieuwe klasse van medicijnen, met het potentieel om een ​​breed scala aan ziekten met hoge onvervulde medische behoeften te behandelen. mRNA is een lang, polymeer molecuul, samengesteld uit vier verschillende bouwstenen die nucleotiden worden genoemd. In mRNA zijn honderden of duizenden van deze nucleotiden in een unieke volgorde aan elkaar gekoppeld om genetische informatie naar cellen over te brengen, waar het wordt gebruikt om eiwitten met biologische effecten tot expressie te brengen.Aangezien al het mRNA wordt gegenereerd met vier verschillende bouwstenen, maar met een unieke sequentievolgorde, hebben alle therapeutische mRNA’s sterk vergelijkbare samenstellingen, terwijl ze het vermogen hebben om voor een verscheidenheid aan verschillende eiwitten te coderen. Deze kenmerken zorgen voor een snelle ontwikkeling van mRNA-therapieën die breed toepasbaar zijn voor de behandeling van vele ziekten, waaronder kanker, infectieziekten en zeldzame ziekten. Onze mRNA-pijplijn richt zich op al deze therapeutische gebieden.A. Algemene principes van mRNA-farmacologieAls medicijn geeft gefabriceerd mRNA instructies aan een doelcel om een ​​gewenst therapeutisch eiwit te produceren. Een mRNA-medicijn zal tijdelijk de status van de doelcel veranderen waar deze instructies worden vertaald in eiwitten. Op basis van de informatie die door het mRNA wordt gecodeerd, zullen de eiwitten ofwel worden uitgescheiden of intracellulair blijven. Het mRNA-medicijn zal uiteindelijk worden afgebroken en uit het lichaam worden geëlimineerd.Onze mRNA-medicijnen worden gesynthetiseerd uit een DNA-sjabloon. Met uitzondering van de 5′-cap bepaalt de template alle structurele elementen van het mRNA. Het mRNA-molecuul bestaat uit:• een open leesraam, of ORF, dat codeert voor het eiwit van belang;• onvertaalde regio’s, of UTR’s, die de ORF flankeren; en• de dop en de poly(A)-staart, de twee terminale structuren van het lineaire mRNA, en zijn verantwoordelijk voor verhoogde stabiliteit en translatie-efficiëntie van mRNA.Het mRNA-medicijn moet op de juiste manier worden geformuleerd om het te beschermen tegen afbraak door extracellulaire RNAsen. De formulering wordt geselecteerd op basis van de beoogde toepassing en toedieningsroute. Na opname in de doelcel worden de mRNA-moleculen geladen in ribosomen, waar translatie naar eiwit plaatsvindt. Vervolgens wordt het mRNA afgebroken door cellulaire mechanismen. Bij een toepassing van immunotherapie wordt het eiwit afgebroken tot immunogene epitopen. Deze worden geladen op gespecialiseerde moleculen, namelijk MHC I of MHC II. Deze moleculen presenteren de epitopen aan123


immuuncellen om de gewenste immuunrespons uit te lokken. In het geval van andere mRNA-toepassingen codeert het mRNA voor eiwitten die door de cellen worden uitgescheiden, zoals antilichamen, en extracellulair functioneren.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g22.jpg

Algemene principes van mRNA-farmacologie. Stap 1: mRNA wordt ofwel geleverd in een gebufferde oplossing als naakte moleculen of geformuleerd als nanodeeltjes om de afbraak door extracellulaire enzymen te beschermen en wordt opgenomen door cellen. Stap 2: Vervolgens wordt mRNA vrijgemaakt van endosomen in het cytoplasma. Stap 3: mRNA wordt vertaald door de eiwitsynthesemachinerie van gastheercellen. Stap 4: Beëindiging van de vertalingdoor afbraak van mRNA. Stap 5: Het vertaalde eiwitproduct werkt in de cel waarin het is gegenereerd. Stap 6: Als alternatief wordt het eiwitproduct uitgescheiden en kan het werken via autocriene, paracriene of systemische, lichaamsbrede mechanismen. Stappen 7 en 8: Voor vaccinactiviteit worden door mRNA gecodeerde antigenen afgebroken tot kortere fragmenten en geladen op MHC klasse I- en klasse II-moleculen. Stap 9: Van eiwit afgeleide epitopen kunnen vervolgens op het celoppervlak worden gepresenteerd door zowel MHC klasse I- als MHC klasse II-moleculen, waardoor stimulatie van CD8+- en CD4+ T-cellen mogelijk wordt.De structurele elementen van het mRNA hebben invloed op de prestaties. Dit omvat potentiële immunogeniciteit, werkzaamheid van translatie en stabiliteit van het molecuul. We maken gebruik van onze uitgebreide ervaring om ons therapeutische mRNA te ontwerpen, synthetiseren, produceren en formuleren, en de samenstelling ervan aan te passen aan de gewenste toepassing.124


B. mRNA-backboneconcepten en -technologieënOnze mRNA’s bevatten allemaal structurele basiselementen, waaronder de 5′-cap, de niet-vertaalde regio’s en de poly(A)-staart, naast een coderende sequentie, die allemaal worden gecodeerd door onze DNA-template.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g23.jpg

• De dop wordt tijdens de synthese aan het 5′-uiteinde van het mRNA toegevoegd. Onze studies hebben aangetoond dat de opname van een unieke cap-analoog in het mRNA helpt om superieure translationele prestaties te bereiken door het mRNA-molecuul te stabiliseren en de immuunrespons te sturen. Deze unieke cap-analoog is uitermate nuttig voor onze immunotherapie-benaderingen.• De samenstelling en structuur van de 5′- en 3′-onvertaalde gebieden van het mRNA-molecuul zijn belangrijke determinanten van de intracellulaire stabiliteit van mRNA. Als resultaat van rigoureuze screening van verschillende mRNA-sequenties, identificeerden we specifieke UTR’s die een verhoogde eiwittranslatie gedurende lange tijd bevorderen.• We hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de structuur van de poly(A)-staart en de translationele prestatie van mRNA en hebben ons sjabloonontwerp daarop aangepast.De translationele prestatie van mRNA kan worden verhoogd door verontreinigend dubbelstrengs RNA uit het mRNA te verwijderen. We hebben uitgebreide expertise in verschillende mRNA-zuiveringsprocedures. We hebben ook een nieuwe mRNA-zuiveringsmethode uitgevonden die een grote invloed heeft op de vertaalbaarheid van ons mRNA. Afhankelijk van de eiwitkenmerken die nodig zijn voor de behandeling van een ziekte, optimaliseren we de DNA-template via een gepatenteerd codon-optimalisatieproces, waarbij de nucleotidesequentie van de template wordt gewijzigd zonder de aminozuursamenstelling van het gecodeerde eiwit te veranderen. Wij maken verder125


aanpassingen tijdens de mRNA-productie. Wij geloven dat deze fijnafstemmingen van de respectieve moleculen essentieel zijn voor de doelgerichte prestatie van ons mRNA.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g24.jpg

Onze mRNA-formaten. Zoals hierboven weergegeven, hebben we vier mRNA-formaten ontwikkeld, elk geoptimaliseerd voor verschillende therapeutische toepassingen. Afkortingen: y, 1-methylpseudouridine; UTR, onvertaalde regio.Onze mRNA-formaten omvatten:1. Geoptimaliseerd Uridine-mRNA (uRNA)De nucleotidesequentie van mRNA bepaalt de aminozuursequentie van het eiwit. Bovendien kan de aard van de nucleosiden die worden gebruikt voor de productie van mRNA-geneesmiddelen ook de herkenning van het molecuul door het immuunsysteem beïnvloeden. De aanwezigheid van natuurlijk voorkomend uridine (U) in ons geoptimaliseerde uridine-mRNA maakt het immunogeen door immuunsensoren te activeren. We hebben ons uridine-mRNA verder geoptimaliseerd voor immunogeniciteit (verhoogde antigeenpresentatie op MHC I en MHC II) en farmacologische activiteit (verbeterde stabiliteit en translationele efficiëntie). Immunogeniciteit van het mRNA is een bijkomend voordeel wanneer mRNA wordt gebruikt voor immunotherapietoepassingen, doordat het werkt als een adjuvans voor immunotherapie. Dit maakt onze therapieën voor iNeST en FixVac nog krachtiger.2. Nucleoside-gemodificeerd mRNA (modRNA)Immunogene reacties tegen mRNA-medicijnen moeten worden vermeden in toepassingen waar therapeutische eiwitten worden geproduceerd, zoals in onze RiboMab- en RiboCytokine-platforms. We hebben diepgaande expertise in het opnemen van natuurlijk voorkomende gemodificeerde nucleosiden in onze therapeutische mRNA’s. We hebben aangetoond dat de aanwezigheid van een verscheidenheid aan gemodificeerde nucleosiden in het vervaardigde mRNA de intrinsieke immuunactivering ervan onderdrukt, terwijl het leidt tot superieure eiwitproductie gedurende lange tijd. Het deimmuniseren van mRNA door gemodificeerde nucleosiden op te nemen, helpt de productie van anti-drug-antilichamen te voorkomen en de therapeutische toepassing van dit soort mRNA-geneesmiddelen te verbreden. Wij geloven dat deze aanpassing heeft geresulteerd in therapeutisch mRNA dat zowel krachtig is als goed wordt verdragen.126


3. zelfversterkend mRNA (saRNA)Onze zelfversterkende mRNA-, of saRNA-medicijnen gebruiken het concept van virale replicatie, terwijl ze zelf geen besmettelijke ziekteverwekker zijn. saRNA lijkt op conventioneel mRNA dat codeert voor het eiwit van belang, maar codeert ook voor een polymerase, replicase genaamd, dat een deel van het mRNA in de doelcel vermenigvuldigt. Tijdens zelfversterking in de cel wordt een dubbelstrengs RNA-tussenproduct gegenereerd, dat wordt herkend door intracellulaire immuunsensoren. Dit maakt saRNA tot een zeer krachtige activator van het immuunsysteem en daarom een ​​uitstekende categorie immunotherapie. Zoals we hebben aangetoond, zorgt ons saRNA voor een hoge mate van aanhoudende antigeenproductie met een kleine hoeveelheid initiële mRNA-invoer. Ons wetenschappelijk team heeft deze mRNA-technologie ontworpen om te fungeren als een krachtig hulpmiddel voor profylactische vaccinatie,4. trans-amplificatie van mRNA (taRNA)We hebben ook onze zelfversterkende mRNA-mogelijkheden uitgebreid en een nieuwe mRNA-amplificatietechnologie ontwikkeld door het doel-mRNA dat moet worden geamplificeerd en het replicase-coderende mRNA te scheiden. Deze vooruitgang verbreedt het spectrum van toepassingen door de ontwikkeling van therapeutische mRNA’s nog flexibeler te maken, aangezien de replicase de mRNA-codering van niet alleen één eiwit, maar van verschillende verschillende kan amplificeren. In het geval van vaccins stelt dit ons in staat om de replicase vooraf te produceren voor gebruik met verschillende vaccins. Ons trans-amplificerend mRNA is een eigen mRNA-formaat dat bijzonder geschikt is voor profylactische vaccins om infectieziekten te voorkomen.C. mRNA-afgifte formuleringstechnologieënWe hebben een diepe en brede expertise in de gerichte levering van mRNA-therapieën. We zijn ervan overtuigd dat onze ontwikkeling van geschikte afgifteformuleringen in combinatie met onze eigen therapeutische mRNA’s een belangrijk concurrentievoordeel is.We gebruiken meerdere mRNA-afgifteformuleringen, elk ontworpen voor verschillende functies en geoptimaliseerd voor therapeutische productbehoeften:• Lipoplex: onze lipoplex-formulering, of LPX, integreert het mRNA tussen een lipidedubbellaag, die wordt gebruikt voor onze FixVac- en iNeST-platforms. We gebruiken een eigen op grootte en lading gebaseerde niet-virale mRNA-lipoplex die is ontwikkeld om mRNA af te leveren aan dendritische cellen in lymfoïde compartimenten zoals de milt voor optimale antigeenpresentatie en activering van de immuunrespons.• LNP’s: voor andere toepassingen kapselen we ons mRNA in in lipidenanodeeltjes of LNP’s. Deze formuleringen zijn geschikt voor onze RiboMab, RiboCytokine en zeldzame ziekte eiwitvervangingsplatforms. Onze LNP-formuleringen kunnen worden aangepast aan onze behoeften voor levering aan bepaalde doelweefsels, zoals de lever in het geval van ons platform voor eiwitvervanging voor zeldzame ziekten.• Polyplexen: Ons portfolio omvat ook polyplexen, die worden gebruikt in bepaalde van onze ontdekkingsprogramma’s, waarbij het mRNA aan een polymeer wordt gebonden en vervolgens nanodeeltjes vormt.RNA-LPX-technologieIn één oogopslag: RNA-LPX kankerimmunotherapietechnologie• Potentiële eersteklas klinische intraveneuze mRNA-immunotherapie met nanodeeltjes, waardoor systemische toediening mogelijk is.• Sterke potentie door systemische targeting op dendritische cellen in lymfoïde weefsels.• Universeel toepasbaar voor alle kankerantigenen.• Mogelijkheid om meerdere antigenen parallel af te leveren, wat de inductie van polyspecifieke T-celreacties mogelijk maakt.• Gesynchroniseerd adjuvans effect gemedieerd door toll-like receptor 7 (TLR7)-triggering en type I interferon-gedreven aangeboren en adaptieve immuunstimulatie.• Preklinische antitumoractiviteit aangetoond tegen meerdere tumoren.• Ongekende klinische immuunresponsen tegen gedeelde TAA’s.• Gunstige klinische activiteit aangetoond bij patiënten met gevorderd melanoom.Om door te gaan van lokale naar systemische targeting op dendritische cellen, of DC, hebben we een innovatieve, op liposomen gebaseerde RNA-lipoplex-formulering, RNA-LPX, ontwikkeld die intraveneuze toediening van onze mRNA-immunotherapieën voor kanker mogelijk maakt. Wij127


hebben in de kliniek aangetoond dat systemische DC-targeting door mRNA-kankerimmunotherapieën kan resulteren in krachtige activiteit bij zeer lage doses. Bijgevolg is er minder materiaal nodig voor de behandeling van grote aantallen patiënten, waardoor de productie kosteneffectiever wordt.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g25.jpg

Onze RNA-LPX-technologie. Onze gepatenteerde RNA-LPX-formulering is ontworpen om vaccin-mRNA precies af te leveren in DC’s en macrofagen in de milt en andere lymfoïde compartimenten. De RNA-LPX heeft een inherente adjuvansfunctie die de afgifte van cytokinen zoals IFN-a stimuleert, waardoor de activering van DC’s en de inductie van sterke T-celreacties wordt bevorderd. Afkortingen: BM, beenmerg; LN, lymfeklier; DC, dendritische cel; pDC, plasmacytoïde dendritische cel; Mø, macrofaag; IFN-a, interferon-alfa.RNA-LPX beschermt mRNA tegen afbraak buiten de cel en medieert de efficiënte opname en expressie van gecodeerde antigenen in verschillende dendritische celpopulaties. Onze RNA-LPX-technologie is ontworpen om een ​​breed scala aan antigenen aan te pakken en kankerpatiënten met alle mogelijke HLA-haplotypes aan te pakken. Met behulp van RNA-LPX kunnen we vaste groepen van bekende gedeelde antigenen targeten met ons FixVac-platform en een hele nieuwe klasse van patiëntspecifieke neo-antigeentargets met ons iNeST-platform.RNA-Lipid Nanodeeltjesformulering voor vaccins tegen infectieziektenOns COVID-19-vaccin BNT162b2 is gebaseerd op een RNA-LNP-platform van nucleoside-gemodificeerd RNA, dat de aangeboren immuunsensoractiverende capaciteit heeft afgestompt en dus de antigeenexpressie heeft vergroot. BNT162b2 codeert voor een P2-mutant S (P2 S) en is geformuleerd in LNP’s. Inkapseling in LNP’s maakt transfectie van het RNA in gastheercellen mogelijk na intramusculaire injectie. Deze LNP’s zijn samengesteld uit vier verschillende lipiden in een gedefinieerde verhouding. Tijdens het mengen van het RNA en de opgeloste lipiden vormen de lipiden de nanodeeltjes die het RNA inkapselen. Na injectie worden de LNP’s door de cellen opgenomen en komt het RNA vrij in het cytosol. In het cytosol wordt het RNA vertaald naar het gecodeerde virale eiwit.D. mRNA-platformsWe ontwikkelen meerdere op mRNA gebaseerde therapeutische platforms. Deze omvatten FixVac, iNeST, op mRNA gebaseerde intratumorale immunotherapie, RiboMabs en RiboCytokines in de oncologische ruimte. Daarnaast hebben we mRNA-platforms geïmplementeerd voor de ontwikkeling van vaccins voor infectieziekten en eiwitvervangende therapieën voor zeldzame ziekten.128


Belangrijk is dat elk van deze platforms de ontwikkeling van meerdere kandidaat-geneesmiddelen of programma’s voor farmaceutische producten mogelijk maakt.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g26.jpg

Onze mRNA-platforms. We hebben meerdere op mRNA gebaseerde platforms die verschillende mRNA-formaten en leveringsformuleringen gebruiken, gericht op een reeks biologische doelen in oncologie en infectieuze en zeldzame ziekten.1. Immunotherapieën tegen kankerOns doel is om veilige, krachtige, effectieve en kosteneffectieve immuuntherapieën voor kanker te ontwikkelen die tumorcelspecifieke CD4+- en CD8+-T-cellen bij kankerpatiënten stimuleren en krachtig uitbreiden. Onze ontwikkeling van kankerimmunotherapie integreert onze competenties op het gebied van mRNA-backbone-optimalisatie, formuleringsontwikkeling en immunologisch onderzoek.a) FixVacIn één oogopslag: ons FixVac-platform• Concept: immuuntherapieën tegen kanker die zich richten op gedeelde antigenen waarvan we hebben vastgesteld dat ze vaak tot expressie worden gebracht bij patiënten met een specifiek kankertype.• mRNA-formaat: geoptimaliseerd uridine-mRNA dat superieure immunogeniciteit biedt.• Formulering mRNA-afgifte: gepatenteerde op grootte en lading gebaseerde RNA-LPX gericht op dendritische cellen (DC’s).• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat BNT111 voor gemetastaseerd melanoom.Onze FixVac-aanpak omvat kant-en-klare mRNA-immunotherapieën die zich richten op kankercel-specifieke gedeelde tumor-geassocieerde antigenen, of TAA’s, voor geselecteerde patiëntenpopulaties. Onze FixVac-productkandidaten richten zich op TAA’s die vaak worden uitgedrukt door een aanzienlijk deel van de patiënten bij een bepaald kankertype. We hebben een geavanceerd doelselectieproces ontwikkeld dat ons in staat stelt polyspecifieke FixVac-immunotherapieën te produceren die tot 95% van de patiënten met een bepaald kankertype dekken. Het gebruik van kant-en-klare FixVac-immunotherapieën zorgt voor productie in grote batches en snelle levering aan patiënten met gebruiksklare medicatie, wat zorgt voor een ongecompliceerd kosten- en tijdbesparend productieproces met een gunstige logistiek.Naast het richten op algemeen tot expressie gebrachte TAA’s, vergemakkelijkt onze doelselectiestrategie de identificatie van geschikte virale oncoproteïnen voor de behandeling van virusgeïnduceerde kankers zoals HPV+ hoofd- en nekkanker. Patiëntstratificatie, indien nodig, kan eenvoudig worden uitgevoerd op de klinische locatie of in een centraal laboratorium met behulp van standaard biotechnologische methoden, waardoor de behandelingskosten worden verlaagd. Aangezien het virale genoom relatief klein is en slechts voor een paar eiwitten codeert, zijn we van mening dat onze FixVac-aanpak bij uitstek geschikt is voor de behandeling van door virussen veroorzaakte kankers.129


b) Geïndividualiseerde Neoantigeen Specifieke Immunotherapie (iNeST)In één oogopslag: Ons iNeST-platform• Concept: geïndividualiseerde kankerimmunotherapie gericht op neo-antigenen die per patiënt worden geïdentificeerd en geselecteerd op immunogeniciteit.• mRNA-formaat: geoptimaliseerd uridine-mRNA dat superieure immunogeniciteit biedt.• Formulering voor mRNA-afgifte: eigen op grootte en lading gebaseerde RNA-LPX-targeting-DC’s.• Ontwikkelingsaanpak: 50:50 kostendeling met Genentech.• Hoofdkandidaat autogene cevumeran (BNT122) als eerstelijns melanoomtherapie in combinatie met pembrolizumab.We zijn een pionier en wereldleider in het ontwikkelen van volledig geïndividualiseerde immuuntherapieën voor kanker. We hebben een uniek, on-demand productieproces ontwikkeld om elke individuele patiënt te behandelen op basis van het mutatieprofiel van de tumor van de patiënt. In samenwerking met Genentech onderzoeken we deze behandelaanpak in de kliniek.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g27.jpg

Ons iNeST-proces. De afbeelding hierboven toont ons iNeST-proces voor de on-demand productie van geïndividualiseerde mRNA-immunotherapieën voor kanker.Ons iNeST-proces is hieronder samengevat:• Bij de patiënt wordt een bloedmonster en tumorbiopsie afgenomen om gezonde cellen en tumorweefsel te verkrijgen. We halen gezonde cellen uit het bloedmonster van de patiënt en tumorcellen uit het tumormonster. Met NGS analyseren we genetisch materiaal (DNA en RNA) van deze cellen om vast te stellen welke mutaties er in de kankercellen zitten in vergelijking met gezonde cellen.• We passen eigen bioinformatische algoritmen toe om tumorspecifieke mutaties te identificeren. De mutaties in een kankercel verschillen sterk van patiënt tot patiënt en vormen een unieke signatuur voor elke tumor. Deze genomische informatie kan verder worden gebruikt om tumorheterogeniteit en micro-omgeving te analyseren, evenals individuele aspecten van het immuunsysteem zoals het HLA-type.• Op basis van deze bioinformatische algoritmen selecteren we vervolgens mutaties die de meest veelbelovende therapeutische doelwitten zijn. De specifieke eigenschappen van het immuunsysteem van de patiënt, waaronder het HLA-type, zijn de sleutel tot de selectie van de meest geschikte doelwitten. Het kiezen van meerdere mutaties vergroot de kans om krachtige T-celreacties te induceren en vermindert het risico dat de tumor in de loop van de tijd de T-celaanval ontwijkt. We verklaren de heterogeniteit van elke tumor door bij voorkeur mutaties te selecteren die op alle tumorcellen tot expressie worden gebracht. Belangrijk is dat de geselecteerde mutaties bedoeld zijn om zowel CD4+- als CD8+-T-celinductie te verzekeren.• Na mutatieselectie ontwerpen we de structuur voor het iNeST-product. De gekozen mutaties moeten in een bepaalde volgorde worden gerangschikt en de DNA-volgorde van de mutaties moet worden geoptimaliseerd. Dit is belangrijk om te zorgen voor een robuuste productie van het uitgangsmateriaal, of DNA-matrix, voor de GMP-productie van het iNeST-product.• Vervolgens produceren we het patiëntspecifieke iNeST-product onder GMP-omstandigheden en ondergaat het iNeST-product tal van verschillende kwaliteitscontroletests.• Het iNeST-product wordt overgebracht naar het ziekenhuis en door de arts bij dezelfde patiënt geïnjecteerd.• Dit proces is ontworpen voor de on-demand levering van onze iNeST-producten en duurt momenteel ongeveer zes weken.130


We ontwikkelen momenteel iNeST-therapieën voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en meerdere solide tumoren.c) Intratumorale mRNA-immunotherapieIn één oogopslag: ons intratumoraal mRNA-platform• Concept: Immunomodulator-coderend mRNA dat direct in de tumor wordt geïnjecteerd om off-target toxiciteit te voorkomen.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde cytokinen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende formuleringen, afgeleverd door middel van intratumorale injectie.• Development Approach: Co-ontwikkeling en co-commercialisatie, naar onze keuze, in samenwerking met Sanofi.• Hoofdkandidaat SAR441000 (BNT131) voor gevorderde solide tumoren als monotherapie en in combinatie met cemiplimab.In samenwerking met Sanofi gebruiken we onze mRNA-technologie om intratumorale immunotherapieën te ontwikkelen voor de behandeling van solide tumoren. Intratumorale immunotherapie is ontworpen om aangeboren en adaptieve immuunresponsen tegen tumoren te bevorderen, zonder toxiciteiten die verband houden met systemische toediening. Onze intratumorale immunotherapie omvat injectie van voor cytokine coderend mRNA rechtstreeks in een tumor om de micro-omgeving van de tumor te veranderen en een grotere T-celactiviteit te bevorderen. In preklinische studies is gebleken dat deze benadering kankerspecifieke immuunresponsen lokaal stimuleert, terwijl het ook tumorresponsen produceert in afgelegen delen van het lichaam vanwege de circulatie van correct geactiveerde antitumor immuuncellen, bekend als een abscopal effect.Het eerste kandidaat-product voor intratumorale immunotherapie dat voortkomt uit onze samenwerking, SAR441000 (BNT131), omvat gemodificeerd mRNA dat codeert voor de IL-15sushi-, IL-12sc-, GM-CSF- en IFN-α-cytokines. Wij en Sanofi hebben in juli 2020 gegevens gepubliceerd uit onze fase 1-studie van SAR441000 (BNT131) als monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij gevorderde solide tumoren, waarbij geen enkele patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervoer en geen graad 3, 4 of 5 nadelige gebeurtenissen gerelateerd aan onderzoeksbehandeling werden gemeld.2. InfectieziektevaccinsIn één oogopslag: ons platform voor infectieziektevaccins• Concept: op mRNA gebaseerde vaccins gericht op ziekteverwekkers van infectieziekten.• mRNA-formaat: meerdere.• mRNA-afgifteformulering: LNP’s.• Ontwikkelingsaanpak: Samenwerkingen met Pfizer en Fosun Pharma en exclusieve optieregeling met Penn.• Commercieel product: COVID-19-vaccin (COMIRNATY in de EU en andere locaties waar we goedkeuring voor het in de handel brengen hebben gekregen).• Hoofdkandidaten kandidaat-vaccin tegen griep BNT161 en andere kandidaat-vaccinvarianten in ons ontwikkelingsprogramma voor BNT162.We gaan verder dan ons onderzoek in oncologie en maken gebruik van onze mRNA-technologieën om het immuunsysteem effectiever tegen infectieziekten te sturen. Onze kandidaat-vaccins voor infectieziekten bevatten zelfreplicerende of transreplicerende, gemodificeerde mRNA-coderende antigenen die specifiek zijn voor een doelpathogeen, geleverd in verschillende LNP-formuleringen om T-cellen en B-cellen te activeren en aan te sturen om de ziekteverwekker te bestrijden.BNT162b2 COVID-19-vaccin en andere COVID-19-vaccinkandidatenOns COVID-19-vaccin, dat in de Europese Unie en op andere locaties waar we goedkeuring voor het in de handel brengen hebben gekregen, COMIRNATY wordt genoemd, heeft in meer dan 100 landen nood- of tijdelijke gebruikstoestemming of goedkeuring gekregen.Onze BNT162 mRNA-formaten131


Het algemene ontwikkelingsprogramma omvatte aanvankelijk meerdere kandidaat-vaccinvarianten, waarvan sommige gericht zijn op het volledige tweepunts-gemuteerde full-spike-eiwitantigeen en andere die gericht zijn op de meer specifieke receptorbindende domeinsubeenheid van het antigeeneiwit. De klinische fase 1-onderzoeken zijn uitgevoerd met verschillende kandidaten, maar tot op heden hebben we alleen vooruitgang geboekt met de verdere ontwikkeling van BNT162b2.Coronavirus Spike Glycoproteïne als vaccindoelwitCoronavirussen zijn een familie van (+) ssRNA-omhulde virussen die coderen voor vier structurele eiwitten. Van deze structurele eiwitten is S een belangrijk doelwit van neutraliserende antilichamen en daarom een ​​belangrijk antigeen voor de ontwikkeling van vaccins. Het spike-eiwit is een belangrijk vaccindoelwit of antigeen, omdat het eerst de specifieke binding van het virus aan de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) gastheercelreceptor en vervolgens de fusie van de virale envelop met een gastheercelmembraan bemiddelt. Door deze acties kan het virus menselijke cellen binnendringen waar het zich vermenigvuldigt, vaak ziekte veroorzaakt en zich mogelijk naar andere mensen verspreidt. Beschikbare gegevens van andere coronavirussen zoals SARS en MERS hadden aangetoond dat antilichamen tegen het S-eiwit de binding van het virus aan cellen kunnen blokkeren en virale infectie kunnen voorkomen. BNT162b2 codeert voor een membraan-verankerd,vaccin griepWe werken samen met Pfizer om een ​​griepvaccin te ontwikkelen met behulp van onze op mRNA gebaseerde immunotherapietechnologie. De huidige influenzavaccins bestaan ​​uit antigenen van geïnactiveerde influenzavirussen, recombinante influenza hemagglutinine of HA, eiwitten of levende verzwakte influenzavirussen en zijn verkrijgbaar als trivalent (bevat twee influenza A-stammen en één influenza B-stam) of quadrivalent (bevat twee influenza A-stammen en twee influenza B-stammen) vaccins. Momenteel beschikbare griepvaccins worden geproduceerd in kippeneieren of celcultuur en het duurt ongeveer vijf tot zes maanden om te produceren. Dit vereist dat de samenstelling van het vaccin van het komende seizoen ver van tevoren door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt geselecteerd om het vaccin op tijd beschikbaar te hebben, wat de betrouwbaarheid van die voorspelling vermindert.We verwachten dat onze op mRNA gebaseerde vaccins binnen drie maanden na de publicatie van de aanbeveling kunnen worden vervaardigd, inclusief klonen en productie, en daarom kan de beoordeling door de WHO van de vaccincomponenten dichter bij het griepseizoen plaatsvinden om een ​​betrouwbaardere voorspelling te verkrijgen. Bovendien is het mRNA-productieproces ontworpen om een ​​HA-vaccinantigeen te produceren dat overeenkomt met het HA van circulerende influenzastammen, in tegenstelling tot op eieren of cellen gebaseerde processen die mutaties in de HA-aminozuursequentie kunnen introduceren. De flexibiliteit van het mRNA-vaccinplatform zou het mogelijk kunnen maken om vaccins te genereren tegen genetisch verdreven seizoensvirussen of pandemische stammen.3. op mRNA gebaseerd eiwitvervangingsplatform voor zeldzame ziektenIn één oogopslag: ons platform voor eiwitvervanging voor zeldzame ziekten• Concept: Therapeutische eiwitten gecodeerd door mRNA en geproduceerd in de patiënt als alternatief voor recombinante eiwitvervanging.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA, gedeimmuniseerd om immuunactivering te voorkomen om translatie van het therapeutische eiwit in de cellen mogelijk te maken.• mRNA-afgifteformulering: LNP’s die op de lever zijn gericht.• Ontwikkelingsbenadering: 50:50 kosten- en winstdeling met Genevant.Door gemodificeerde nucleosiden in ons mRNA op te nemen, zijn we in staat om de immunogeniciteit van onze productkandidaten te verminderen, waardoor ze kunnen worden gebruikt voor therapeutische eiwitproductie. Daarnaast gebruiken we geavanceerde mRNA-afgiftemethoden om de mRNA-lading op weg naar zijn doel te beschermen en de opname in levercellen te bevorderen. Huidige op eiwit gebaseerde vervangingstherapieën werden ontwikkeld om zeldzame ziekten te behandelen door het toedienen van recombinante eiwitten. Dergelijke therapieën zijn beperkt tot ziekten waarbij de ontbrekende eiwitfunctie extracellulair is. Op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstherapie heeft echter ook het potentieel om ziekten met intracellulaire eiwitdefecten te behandelen, zolang het mRNA maar in de aangetaste cellen kan worden afgeleverd.Onze op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstherapie biedt:132


• Nucleoside-gemodificeerd mRNA. Het vervangen van uridines in mRNA door gemodificeerde analogen is belangrijk om immuunactivering te voorkomen die de productie van anti-drug-antilichamen kan veroorzaken en de werkzaamheid van de behandeling zou beperken.• Lever gerichte expressie. mRNA dat voor therapeutische eiwitten codeert, wordt geformuleerd in LNP’s met behulp van in licentie gegeven klinisch gevalideerde LNP-afgiftetechnologie die eigendom is van Genevant. De met mRNA geladen LNP’s zijn minder dan 100 nm groot. Bij intraveneuze injectie worden deze deeltjes selectief opgenomen door hepatocyten, de belangrijkste celcomponent van de lever.Onze eiwitvervangingstechnologie is ontworpen voor de behandeling van:• Genetische aandoeningen die zich manifesteren door een ontbrekend of defect eiwit, waarbij mRNA een leven lang regelmatig moet worden toegediend.• Acute ziekten veroorzaakt door voorbijgaande uitputting van een eiwit, zoals een hormoon, waarbij behandeling van dergelijke ziekten met een enkele of enkele doses van het coderende mRNA genezend zou kunnen zijn.Therapeutische eiwitten die door het mRNA worden gecodeerd, kunnen ofwel intracellulair werken of worden uitgescheiden en extracellulair werken om het gewenste therapeutische effect te produceren.Op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstechnologie heeft verschillende voordelen ten opzichte van recombinante eiwitten:• Het is niet nodig om een ​​procedure voor eiwitzuivering te ontwikkelen. De ontwikkeling van recombinante eiwitten is een bewerkelijke en dure procedure vanwege de noodzaak van een uniek zuiveringsprotocol voor elk eiwit. Tijdens mRNA-gebaseerde eiwitvervanging wordt het eiwit geproduceerd door de patiënt, wat volgens ons de noodzaak van zuivering vermijdt en ook de ontwikkeling van geneesmiddelen versnelt.• Het eiwit heeft de juiste post-translationele modificatie. Om goed te kunnen functioneren, moeten de meeste recombinante eiwitten na synthese worden aangepast. Eiwitten die door mRNA bij patiënten worden geproduceerd, hebben meer kans om de juiste modificaties te verkrijgen dan recombinante eiwitten die in gekweekte bacteriële of zoogdiercellen worden geproduceerd.• Continue in vivo toevoer van gecodeerd eiwit. Recombinante eiwitten, vooral die met korte halfwaardetijden, kunnen zeer snel uit het lichaam worden verwijderd, waardoor het therapeutische effect wordt beperkt. Tijdens op mRNA gebaseerde therapie wordt het gecodeerde therapeutische eiwit voor een langere duur geproduceerd ( bijv . 10-14 dagen).• Productie van intracellulaire eiwitten. Recombinante eiwitten hebben beperkte intracellulaire therapeutische effecten. Daarentegen kunnen eiwitten die worden gecodeerd door mRNA elk cellulair compartiment bereiken en mogelijk helpen bij het genezen van ziekten waarbij het therapeutische eiwit moet functioneren op verschillende subcellulaire locaties, waaronder de mitochondriën, kern of celmembraan.4. RiboMabsIn één oogopslag: ons RiboMab-platform• Concept: door mRNA gecodeerde antilichamen die in de patiënt worden geproduceerd als alternatief voor recombinante antilichamen.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde antilichamen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende LNP-formuleringen die gericht zijn op de lever, intraveneus toegediend om systemische beschikbaarheid en langdurige productie van het antilichaam in vivo te verzekeren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat BNT141 in meerdere solide tumoren.Onze RiboMab-productkandidaten zijn ontworpen om te coderen voor uitgescheiden antilichamen voor expressie in vivodoor de cellen van de patiënt. Wij zijn van mening dat onze RiboMab-technologie de volgende generatie geneesmiddelen op basis van antilichamen vertegenwoordigt. Antilichaamgeneesmiddelen zijn een toonaangevende klasse van biologische geneesmiddelen voor de behandeling van verschillende ziekten, maar hebben een aantal beperkingen. De ontwikkeling van antilichamen wordt momenteel uitgedaagd door veeleisende en kostbare procedures voor de productie, zuivering en formulering van een recombinant eiwit, wat volgens ons de snelle ontwikkeling en klinische tests van nieuwe geneesmiddelen in deze klasse belemmert. Recombinante eiwitantilichamen vereisen de ontwikkeling van een cellijn, het opzetten en aanpassen van processen voor productie, zuivering en analytische testen. Het hele proces duurt doorgaans 18 tot 30 maanden om te optimaliseren, op te schalen en133


produceren eerste klinische batches. Sommige van deze antilichamen worden geproduceerd in lage opbrengsten, waardoor ze ongeschikt zijn voor therapeutische toepassing.Daarentegen omvat mRNA niet alleen een eenvoudiger en goedkoper productieproces, maar is het ook effectief in veel lagere volumes dan nodig zijn om vergelijkbare effecten te produceren met behulp van recombinante eiwitten. RiboMabs leveren de mRNA-sequentie van een antilichaam en het lichaam doet het productiewerk zelf. Deze eenvoud is ontworpen om zowel kortere ontwikkelingstijden als een grotere diversiteit aan medicamenteuze doelen mogelijk te maken. Voor een efficiënte RiboMab-productie wordt het coderende mRNA ingekapseld in LNP’s die het mRNA aan de levercellen leveren. Voor de behandeling van kanker richten we ons op tumor-geassocieerde antigenen om de nadelige effecten voor de patiënten zo laag mogelijk te houden. We geloven dat we elke antilichaamsequentie kunnen integreren in ons voor RiboMab coderende mRNA. We hebben de haalbaarheid van onze RiboMab-technologie aangetoond voor een verscheidenheid aan antilichaamformaten,

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g28.jpg

Onze RiboMab-technologie. De bovenstaande figuur toont de structuur van in vitro getranscribeerde (IVT) IgG en bi-(scFv)2 RiboMabs. IVT-mRNA dat codeert voor het therapeutische antilichaam wordt ingekapseld in LNP’s en intraveneus in patiënten geïnjecteerd. Het mRNA wordt afgeleverd aan de lever waar het wordt vertaald in antilichamen en uitgescheiden in de bloedbaan. Afkortingen: A100, poly-adenosinestaart; bi-(scFv)2, bispecifiek variabel fragment met een enkele keten; C, C-terminus; CH, constant zwaar domein; CL, constant lichtdomein; IgG, immunoglobuline G; IVT, in vitro getranscribeerd; L, koppelaar; LNP, lipide nanodeeltjes; mly, 1-methylpseudouridine; N, N-terminus; TAA, tumor-geassocieerd antigeen; VH, variabel zwaar domein; VL, variabel lichtdomein; UTR, onvertaalde regio.Wij zijn van mening dat ons brede portfolio van antilichaamformaten ons in staat zal stellen mRNA’s te produceren die coderen voor het juiste antilichaamformaat voor de medische behoefte van de individuele patiënt en het gewenste behandelingsregime ( bijv. monotherapie of combinatietherapie).5. RiboCytokinesIn één oogopslag: ons RiboCytokine-platform• Concept: Cytokinen gecodeerd door mRNA en geproduceerd in de patiënt als alternatief voor recombinante cytokinen.134


• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde cytokinen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende LNP-formuleringen die op de lever zijn gericht, intraveneus toegediend, om systemische beschikbaarheid en langdurige productie van het cytokine in vivo te verzekeren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat BNT151 bij meerdere gevorderde maligniteiten.Onze RiboCytokine-productkandidaten gebruiken mRNA dat codeert voor de gewenste cytokinen voor expressie in vivodoor de cellen van de patiënt. Cytokinen vertegenwoordigen een grote groep relatief kleine eiwitten (<30 kDa) die een verscheidenheid aan biologische functies reguleren, aangezien ze signalering opwekken voor immuun- en niet-immuuncellen. In het bijzonder spelen cytokinen een cruciale rol bij het orkestreren van de initiatie, uitvoering en uitsterving van aangeboren en adaptieve immuniteit tegen pathogenen en kwaadaardige cellen. Vanwege hun natuurlijke rol als immunomodulatoren worden recombinante cytokinen momenteel gebruikt voor de behandeling van een aantal infectieuze, inflammatoire, auto-immuun- en kwaadaardige ziekten. Een van de grootste uitdagingen die samenhangen met het therapeutisch gebruik van cytokinen heeft betrekking op hun korte serumhalfwaardetijd en lage biologische beschikbaarheid. Dit belemmert de therapeutische werkzaamheid omdat het een hoge en frequente dosering vereist, wat vaak resulteert in dosisbeperkende toxiciteiten.We hebben een geheel eigen, nieuwe op mRNA gebaseerde platformtechnologie ontwikkeld, RiboCytokines genaamd, die is ontworpen om de beperkingen van recombinant tot expressie gebrachte cytokinen aan te pakken.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g29.jpg

Concept van onze RiboCytokine-technologie. De afbeelding hierboven toont onze RiboCytokine-technologie, inclusief mRNA geformuleerd in LNP’s en toegediend door injectie, met een gunstig farmacokinetisch profiel.Ons RiboCytokine-platform zorgt voor aanhoudende afgifte van de gecodeerde cytokinen met een verlengde halfwaardetijd, onder meer door:• Gebruik van N1-methylpseudouridine-gemodificeerd mRNA. N1-methylpseudouridine als een nucleoside-analoog voorkomt de herkenning van mRNA door TLR’s, waardoor een immuunaanval tegen de ribocytokines wordt vermeden.• Lever gerichte expressie. RiboCytokines zijn geformuleerd met behulp van klinisch gevalideerde LNP-afgiftetechnologie die eigendom is van Genevant. LNP’s richten zich selectief op de lever, wat resulteert in expressie op hoog niveau.135


Wij zijn van mening dat naast een gunstig farmacokinetisch profiel, onze op mRNA gebaseerde RiboCytokine-technologie een aantal extra voordelen heeft ten opzichte van andere soorten cytokinetherapieën:• Minder immunogeen dan recombinante cytokinen. Expressie van eigen en vreemde antigenen in de lever wordt geassocieerd met immuuntolerantie vanwege een unieke ontstekingsremmende micro-omgeving. We verwachten dat RiboCytokines minder snel een immuunrespons veroorzaken in vergelijking met hun recombinante tegenhangers.• Kortere ontwikkeltijden en grotere diversiteit. De ontwikkeling van recombinante cytokinen is een uitdaging vanwege de veeleisende en kostbare CMC-procedures voor productie, zuivering en formulering. De eenvoud van onze mRNA-productie zorgt voor zowel kortere ontwikkelingstijden als een grotere diversiteit aan medicamenteuze doelen.Wij zijn van mening dat onze RiboCytokine-technologie bijzonder geschikt is om kandidaten te identificeren voor combinatiebehandeling met onze gepatenteerde CAR-T-cel- en kankerimmunotherapieplatforms.VIII. Geneesmiddelklasse celtherapieDe herprogrammering op maat van autologe T-cellen van kankerpatiënten om hun tumoren te herkennen en aan te vallen, is een ontwrichtende medische innovatie geworden. Retargeting van T-cellen kan worden bereikt via introductie van tumorspecifieke receptoren in van de patiënt afgeleide T-cellen. Voor dat doel worden T-cellen meestal gemanipuleerd door retrovirale genoverdracht om ofwel T-celreceptoren of TCR’s, of chimere antigeenreceptoren of CAR’s tot expressie te brengen. Onlangs werden CAR tot expressie brengende T-cellen, of CAR-T-cellen, de eerste gemanipuleerde T-celtherapie die FDA-goedkeuring kreeg voor sommige van B-cellen afgeleide hematologische maligniteiten. Bovendien hebben we met onze Neon-acquisitie onlangs een adoptief T-celplatform verworven dat zich richt op patiëntspecifieke en gedeelde neo-antigenen. Dit platform maakt gebruik van een eigen ex vivoco-cultuurproces, NEO-STIM, om autologe neo-antigeenspecifieke T-cellen te primen, activeren en uitbreiden die specifiek zijn voor ofwel een persoonlijke set neo-antigenen voor elke patiënt of voor een set geselecteerde gedeelde neo-antigenen.A. CAR-T-cellenIn één oogopslag: ons CAR-T-platform• Concept: CAR-T-therapie van de tweede generatie, ontworpen om de tekortkomingen van CAR-T-therapie bij solide tumoren te verhelpen.• Mechanisme: T-cellen met CAR’s die zijn ontwikkeld om kankerspecifieke antigenen aan te pakken, waaronder nieuwe antigenen die zijn geselecteerd uit onze gepatenteerde antigeenbibliotheek en worden toegediend met een op mRNA gebaseerde immuunbooster, die we CARVac noemen, om de expansie en persistentie van CAR-T-cellen te verbeteren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat BNT211 voor meerdere solide tumoren.CAR’s zijn kunstmatige receptoren die bestaan ​​uit een antigeenherkenningsdomein dat is afgeleid van een tumorspecifiek antilichaam dat is gekoppeld aan intracellulaire T-celsignaleringsdomeinen. CAR’s sturen T-cellen om om tumoren uit te roeien door specifieke herkenning van inheemse oppervlakte-eiwitten die op tumorcellen tot expressie worden gebracht op een niet-MHC-beperkte manier. Daarom kunnen CAR-T-cellen worden gebruikt voor de behandeling van alle individuen van wie de tumor het respectieve doelwit tot expressie brengt, onafhankelijk van het HLA-genotype van het individu. CAR’s kunnen worden gebruikt voor het omleiden van zowel CD4+- als CD8+-T-cellen.136


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g30.jpg

CAR van de tweede generatie. De afbeelding hierboven illustreert de basisstructuur van een CAR van de tweede generatie, zoals die in onze BNT211 en BNT212 productkandidaten.Hoewel CAR-T-therapie krachtige antitumorresponsen heeft laten zien bij patiënten met B-celmaligniteiten, is de klinische werkzaamheid bij solide tumoren tot nu toe beperkt. De belangrijkste hindernissen voor toepassing van CAR-T-therapieën bij solide tumoren zijn:• Gebrek aan zeer tumorselectieve doelwitten, die nodig zijn voor veilige en effectieve tumortargeting; en• Lage anti-tumoractiviteit door onvoldoende expansie van gemanipuleerde T-cellen.We ontwikkelen de volgende generatie technische T-celtherapieën die:• nieuwe en bekende tumorspecifieke antigenen aan te pakken, waaronder mutante neo-antigenen, en een breed spectrum van tumor-geassocieerde antigenen die tot expressie worden gebracht in een breed scala van kankers; en• gebruik maken van onze gepatenteerde CARVac-technologie voor gecontroleerde in vivo stimulatie, activering en expansie van gemanipuleerde T-cellen.De krachtige eigenschappen van CAR-T-cellen, inclusief hun potentieel om gerichte tumorcellen uit te roeien in combinatie met hun potentieel levenslange persistentie in de gastheer, vereisen een zorgvuldige selectie van doelwitten. Wij geloven dat de essentiële kenmerken van een ideaal antigeen voor op T-cellen gebaseerde immunotherapie zijn:• Afwezigheid van expressie van enig niet-kwaadaardig weefsel dat relevant is voor de toxiciteit, om off-tumor/on-target toxiciteit te voorkomen; en• Expressie op het celoppervlak van tumorcellen op voldoende niveaus om herkenning en lysis door CAR-T-cellen mogelijk te maken.We ontwikkelen CAR-T-programma’s gericht op twee verschillende leden van de Claudin-familie, namelijk CLDN6 en CLDN18.2. Claudins, of CLDN’s, zijn centrale componenten van tight junctions die de functie en polariteit van de epitheelcelbarrière reguleren. De meeste CLDN’s worden algemeen uitgedrukt, terwijl CLDN6 en CLDN18.2 uitsluitend tot expressie worden gebracht in verschillende vormen van kanker met hoge medische noodzaak. Verstoring en ontregeling van tight junction-moleculen is een veelvoorkomend kenmerk van kankercellen en wordt vaak geassocieerd met kwaadaardige transformatie en metastase en dus met ziekteprogressie.137


In-vivo- expansie van gemanipuleerde T-cellen met behulp van liposomaal geformuleerd mRNANaast het richten op een ideaal tumorspecifiek antigeen, is de frequentie en de persistentie van CAR-T-cellen bij de betreffende patiënt een kritische factor die de antitumoreffectiviteit bepaalt. Een positieve correlatie tussen klinische uitkomst en CAR-T-celtransplantatie en persistentie is aangetoond in verschillende CD19-gerichte CAR-T-onderzoeken. Beide zijn meestal veel beperkter in de setting van solide tumoren, waarschijnlijk vanwege het ontbreken van circulerende antigeenpresenterende cellen of APC’s, zoals dendritische cellen die het doel-CAR-antigeen tot expressie brengen.Om deze kritieke factor aan te pakken, hebben we een aanpak ontwikkeld voor in vivo stimulatie van CAR-T-cellen die gebaseerd is op onze gepatenteerde FixVac-technologie voor systemische mRNA-afgifte in combinatie met onze CAR-T-productkandidaten. Intraveneuze toediening van een FixVac die codeert voor het tumorantigeen induceert expressie van het gewenste doelwit op antigeenpresenterende cellen in secundaire lymfoïde weefsels. FixVac-behandeling vergemakkelijkt in vivo expansie van CAR-T-cellen op een dosisafhankelijke manier. Bovendien resulteert herhaalde toediening van FixVac in een verbeterde persistentie van CAR-T-cellen en een verhoogde antitumoractiviteit.

https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g31.jpg

Onze CAR-T-cel-immunotherapieën gecombineerd met CARVac-gemedieerde in vivo expansie. (A) Autologe T-cellen die zijn ontworpen om een ​​auto tot expressie te brengen, worden adoptief overgebracht naar de patiënt. (B) Full-length CAR-target-coderend mRNA is gecomplexeerd met liposomen om RNA-LPX-lipoplexen (CARVac) te vormen. (C) Intraveneus toegediend CARVac richt zich selectief op APC’s in secundaire lymfoïde organen, waardoor opname, antigeenexpressie en rijping van APC’s worden vergemakkelijkt. Blootstelling van CAR-T-cellen aan hun doelwit resulteert in in vivo expansie van CAR-T-cellen. (D) CARVac kan herhaaldelijk worden toegediend om gecontroleerde expansie en persistentie van CAR-T-cellen binnen het therapeutische venster te bereiken.B. Neoantigeen-gerichte T-cellenIn één oogopslag: ons op neoantigeen gerichte T-celplatform• Concept: Adoptieve T-celtherapieën gericht op persoonlijke of gedeelde sets van kankerneo-antigenen.• Mechanisme: Autologe, neo-antigeen-specifieke T-cellen geprimed, geactiveerd en geëxpandeerd met behulp van een gepatenteerd antigeen-specifiek T-cel-inductieprotocol, NEO-STIM, om ofwel een persoonlijke set neo-antigenen voor elke patiënt of een set geselecteerde gedeelde neo-antigenen te targeten.• Ontwikkelingsbenadering: Wereldwijde rechten.138


• Hoofdkandidaat BNT221 voor gemetastaseerd melanoom en andere mogelijke kankerindicaties.Door onze overname van Neon in 2020 hebben we een op neoantigeen gericht T-celplatform verkregen. Dit platform kan worden gebruikt om productkandidaten te ontwikkelen voor verschillende neoantigeengerichte niet-gemanipuleerde en gemanipuleerde T-celtherapieën met behulp van twee verschillende benaderingen:• Een geïndividualiseerde benadering die neoantigeengerichte therapieën mogelijk maakt die zijn afgestemd op het individuele profiel van de tumor van elke patiënt.• Een gedeelde neo-antigeenbenadering die neo-antigeentherapieën mogelijk maakt die zich richten op veelvoorkomende neo-antigenen die worden gedeeld door subgroepen van patiënten of tumortypes.Onze RECON bio-informatica-engine is ontworpen om de meest therapeutisch relevante neo-antigeendoelen te voorspellen die verband houden met de tumor van elke patiënt. Effectieve voorspelling is van cruciaal belang omdat, hoewel veel mutaties in de tumor van een patiënt zullen leiden tot de productie van een gemuteerd eiwit, niet alle gemuteerde eiwitten leiden tot geschikte therapeutische neo-antigeendoelen. RECON gebruikt een aantal inputs van elke patiënt, waaronder DNA-sequenties van monsters van tumor en normaal weefsel, RNA-sequenties van tumormonsters en het specifieke MHC-allelprofiel van de patiënt. RECON verwerkt gegevens van deze invoer met behulp van een gepatenteerde combinatie van algoritmen om een ​​geprioriteerde lijst van op neoantigeen gerichte peptiden te produceren die kunnen worden vervaardigd voor gebruik in productkandidaten. Na selectie van de doel-neoantigenen, onze gepatenteerde methode voorex vivo T-celstimulatie, die we NEO-STIM noemen, stelt ons in staat om antigeenspecifieke T-cellen direct te primen, activeren en uitbreiden.C. TCR’sDe T-celreceptor, of TCR, maakt deel uit van een complexe signaleringsmachinerie, die de TCR a- en ß-ketens omvat die verantwoordelijk zijn voor antigeenherkenning, de co-receptor CD4+ of CD8+ en het CD3-signaaltransductiecomplex. TCR’s herkennen antigenen die op het celoppervlak worden gepresenteerd als kleine peptiden die op de HLA-moleculen van de patiënt zijn geladen. Die peptiden zijn afgeleid van eiwitten na intracellulaire afbraak. In tegenstelling tot CAR’s die alleen inheemse membraaneiwitten herkennen, omvat het repertoire van geschikte TCR-doelantigenen TAA’s en mutante neo-antigenen.Ons TCR-ontdekkings- en validatieplatformWe hebben een geïntegreerd technologieplatform ontwikkeld voor de systematische identificatie van functionele, volledig menselijke TCR’s van enkelvoudige antigeen-reactieve T-cellen. Deze technologie bestaat uit een gepatenteerde high-throughput-benadering voor het snel ophalen, klonen en snelle validatie van nieuwe gepaarde T-celreceptorsequenties. Onze aanpak vergemakkelijkt de isolatie van tumorcelspecifieke TCR’s tegen meerdere antigenen en verschillende HLA klasse I- en II-allelen.Wij zijn van mening dat onze TCR-ontdekkingstechnologie het potentieel heeft om een ​​reeks patiënt- en tumorspecifieke TCR’s te ontgrendelen die geschikt zijn voor klinisch gebruik. Wij zijn van mening dat deze technologie potentieel kan worden gebruikt voor:• therapeutische TCR-producten die enkelvoudige TCR’s omvatten om een ​​specifiek antigeen te targeten;• een therapeutisch TCR-magazijn dat meerdere TCR’s omvat om een ​​of meer tumorantigenen aan te pakken; of• geïndividualiseerde T-celtherapie met on-demand identificatie en tijdige productie van op maat gemaakte, gemanipuleerde T-cellen met autologe TCR’s tegen neo-epitopen voor adoptieve overdracht.IX. Antilichamen GeneesmiddelklasseIn de afgelopen decennia zijn monoklonale antilichamen, of mAb’s, getransformeerd van wetenschappelijke instrumenten tot krachtige therapieën voor de mens. Als een van de snelst groeiende klassen van geneesmiddelen zijn tot op heden tientallen mAb’s goedgekeurd voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziekten, waaronder kanker, ontstekingen, auto-immuunziekten en andere. Bovendien zijn geïdentificeerde antigeenbindende domeinen ook fundamentele elementen voor de constructie van nieuwe therapeutische formaten en formuleringen, zoals CAR-T- cellen, bispecifieke therapieën en gerichte nanodeeltjes.We hebben meerdere complementaire antilichaam- en antilichaam-nabootsende eiwittechnologieën ontwikkeld en geïntegreerd in onze algemene portfolio van behandelingsbenaderingen.139


A. Onze Checkpoint Immunomodulators van de volgende generatieIn één oogopslag: onze volgende generatie Checkpoint-immunomodulators• Concept: Bispecifieke antilichamen voor dubbele immunomodulatie, aanvankelijk gericht op 4-1BB, een immuuncontrolepunt dat tot expressie wordt gebracht op T-cellen en NK-cellen en dat de proliferatie en activering van immuuncellen kan versterken, in combinatie met gelijktijdige remming van het controlepunt.• Mechanisme: voorwaardelijke activering van 4-1BB-controlepunt alleen bij gelijktijdige binding van PD-L1 of CD40 (in het geval van onze eerste kandidaten), waardoor mogelijk toxiciteit wordt vermeden die is waargenomen bij eerdere pogingen tot 4-1BB-agonisme door 4-1BB-activering te lokaliseren naar de tumor omgeving.• Ontwikkelingsbenadering: 50:50 kosten- en winstaandeel met Genmab, een combinatie van onze en Genmab’s immunostimulerende antilichamen en uitgebreide immunologie-expertise met Genmab’s DuoBody ® bispecifieke antilichaamplatform.• Hoofdkandidaat GEN1046 (BNT311), onze PD-L1x4-1BB productkandidaat voor meerdere solide tumoren.Na het succes van immuuncheckpointblokkerende antilichamen gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1 bij de behandeling van kanker, vertegenwoordigen bispecifieke antilichaambenaderingen de volgende generatie opkomende immunotherapieën met het potentieel om de klinische werkzaamheid verder te verbeteren. Naast bispecifieke T-cel-engagerformaten, die T-celcytotoxiciteit omleiden naar kwaadaardige cellen, kunnen bispecifieke antilichamen worden geformatteerd als op tumor gerichte immunomodulatoren en dubbele immunomodulatoren. Tumorgerichte immunomodulatoren sturen krachtige immuuncostimulatie naar de tumor-infiltrerende immuuncellen, terwijl dubbele immunomodulatoren tegelijkertijd twee immunomodulerende doelen aanspreken, wat resulteert in blokkering van remmende doelen, uitputting van onderdrukkende cellen of activering van immuuneffectorcellen.We ontwikkelen, in samenwerking met Genmab, bispecifieke antilichamen die functioneren als tumorgerichte en dubbele immunomodulatoren, waarbij we de gepatenteerde DuoBody ® -technologie van Genmab toepassen in combinatie met onze gezamenlijke expertise op het gebied van doelidentificatie en productconcepten. Van deze controlepuntimmunomodulatoren van de volgende generatie wordt gedacht dat ze gunstige co-stimulatie induceren, waardoor specifieke T-celactivering, overleving, proliferatie en T-cel-effectorfuncties worden bevorderd. Onze samenwerking omvat drie mogelijke klassen van immunotherapeutische bispecifieke antilichamen:• Tumorgerichte DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die zich richten op een tumorspecifiek antigeen dat tot expressie wordt gebracht door de kwaadaardige cel, en een immunomodulerende receptor die tot expressie wordt gebracht door tumor-infiltrerende immuuncellen. Verwacht wordt dat dit een krachtige activering van tumorspecifieke effector-immuuncellen induceert met een verminderd risico op immuungerelateerde bijwerkingen.• Cis-activerende DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die binden aan twee verschillende immunomodulerende doelen die op dezelfde cel worden gepresenteerd. Deze doelwitten worden specifiek tot expressie gebracht op geactiveerde immuuncellen met de grondgedachte om bestaande immuunresponsen te stimuleren door additieve of synergetische effecten van dubbele immunomodulatie.• Trans-activerende DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die binden aan twee verschillende immunomodulerende doelen die tot expressie worden gebracht op twee afzonderlijke celsubsets. Door zich gelijktijdig te richten op bijvoorbeeld effector-immuuncellen en antigeen-presenterende cellen, wordt aangenomen dat deze verbindingen het proces van de immuuncel-priming versterken en de daaropvolgende effector-responsen versterken.140


https://cdn.kscope.io/d1b897cd8dbff16f7f52142054356de4-bntx-20211231_g32.jpg

Checkpoint-immunomodulatoren van de volgende generatie. Onze samenwerking met Genmab omvat mogelijk bispecifieke antilichamen uit drie verschillende klassen: trans-activerende, cis-activerende en tumor-targeting antilichamen.X. Kleinmolecuul-immunomodulator-geneesmiddelklasseIn één oogopslag: kleinmoleculaire immunomodulatoren• Concept: therapieën met kleine moleculen, met een specifieke focus op TLR’s, die synergetisch kunnen worden gebruikt met andere kankertherapieën, waaronder andere kandidaat-producten in onze portefeuille.• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat BNT411, onze TLR7-agonistproductkandidaat bedoeld als monotherapie of in combinatie met chemotherapie en/of checkpointremmers.Kankertherapieën met kleine moleculen kunnen worden gebruikt om de groei van kanker te reguleren, de vorming van bloedvaten in tumoren te stoppen, toxines af te leveren aan kankercellen en kankercellen te markeren voor vernietiging door het immuunsysteem. In tegenstelling tot grotere kankertherapieën op basis van antilichamen, worden verbindingen met kleine moleculen vaak ontwikkeld voor doelen die zich in cellen bevinden, omdat ze de cellen gemakkelijker kunnen binnendringen als gevolg van hun fysieke eigenschappen en laag moleculair gewicht. Kleine moleculen hebben vaak ook andere intrinsieke voordelen, waaronder relatief gemak en productiekosten in vergelijking met grotere verbindingen, en hebben ook vaker de mogelijkheid voor orale toediening aan patiënten. Ze kunnen ook vaak synergetisch worden gebruikt in combinatie met andere therapieën zoals mRNA, checkpointremmers, bestralingstherapie en chemotherapie.Onze productklasse immunomodulerende kleine moleculen richt zich op een reeks endosomale en intracellulaire doelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van een breed scala aan immuuncellen stimuleren. We leggen in het bijzonder de nadruk op TLR’s, een familie van patroonherkenningsreceptoren die fungeren als primaire sensoren van het aangeboren immuunsysteem om pathogenen te herkennen. Wij zijn van mening dat TLR’s een veelbelovende doelklasse vormen voor kankerimmunotherapie, met name voor inflammatoire herprogrammering van de micro-omgeving van de tumor. Bij veel vormen van kanker worden tumoren beschermd door een ontstekingsremmende omgeving, die het vermogen van het immuunsysteem om de kankercellen aan te vallen, vermindert. TLR7-agonisten kunnen een directe cellulaire immuunrespons initiëren, bijvoorbeeld door onrijpe dendritische cellen, cytotoxische T-cellen en NK-cellen te activeren, evenals het stimuleren van de afgifte van signaalmoleculen zoals cytokinen en chemokinen, waaronder IFN-a en IP-10, die tegen tumorcellen kunnen worden gericht. De activering van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem en de afgifte van cytokinen en chemokinen, bijvoorbeeld door onze kleine molecuul TLR7-agonist, resulteert in de krachtige stimulatie van antigeenspecifieke T-cellen, B-cellen en aangeboren immuuncellen zoals NK-cellen en macrofagen .Onze eerste focus ligt op kandidaat-producten met kleine moleculen die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem activeren via TLR7 en die zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met chemotherapeutica en checkpointremmers.141


XI. Verkoop, marketing en distributieOnze commerciële organisatie richt zich op het ondersteunen van de verkoop van ons COVID-19-vaccin in Duitsland en bepaalde markten waar dit is goedgekeurd of geautoriseerd. Onze verkoop- en marketingorganisaties zijn verantwoordelijk voor het promoten van onze producten bij zorgverleners en het verstrekken van informatie aan belanghebbenden, waaronder overheidsorganisaties, in de landen waar we toestemming hebben om het vaccin te verkopen. Onze commerciële organisatie is ook verantwoordelijk voor het voorbereiden en verkrijgen van vergoedingen van externe betalers, inclusief overheidsorganisaties, voor ons COVID-19-vaccin en zal dezelfde verantwoordelijkheden hebben voor onze kandidaat-producten voor oncologie in de klinische fase, indien goedgekeurd.Ons Duitse commerciële team bestaat uit een klein aantal personen om de commercialisering van ons COVID-19-vaccin te ondersteunen. We richten onze marketing- en verkoopinspanningen in Duitsland op alle artsen en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die betrokken zijn bij de vaccinatie-inspanningen tegen COVID-19.De commercialiseringsmodellen in de landen waar we de rechten hebben om te commercialiseren, worden aangepast op basis van de respectievelijke commercialiseringsovereenkomsten met onze medewerkers en de aard van de leveringsovereenkomsten met de regeringen voor ons COVID-19-vaccin.XII. productieWe bouwen aan een volledig geïntegreerd biotechnologiebedrijf, met activiteiten variërend van onderzoek tot klinische ontwikkeling en productie tot verkoop en marketing. We exploiteren vier GMP-gecertificeerde productiefaciliteiten in Duitsland, waar we mRNA-therapieën en gemanipuleerde celtherapieën produceren voor onze eigen pijplijn en voor externe klanten, waaronder een ultramoderne, multi-platform, GMP-gecertificeerde productiefaciliteit in een life science industriepark in Marburg, Duitsland, dat we in oktober 2020 hebben overgenomen van Novartis AG om de productiecapaciteit van ons COVID-19-vaccin voor commerciële levering vanaf 2021 te vergroten. We hebben ook een vijfde faciliteit in Duitsland waar we aangepaste peptiden produceren ter ondersteuning onze uitgebreide immunomonitoringactiviteiten binnen onze ontwikkelingsprogramma’s.We hebben onze capaciteit om geneesmiddelen te produceren en te leveren uitgebreid ter ondersteuning van de klinische ontwikkeling van onze productkandidaten en die van onze medewerkers. Tot op heden hebben we ongeveer 1.000 batches van geneesmiddelen vervaardigd in onze productiefaciliteiten.Onze aanpak was om proactief capaciteit op te bouwen in afwachting van de vraag van intern onderzoek en ontwikkeling, evenals van onze medewerkers. We hebben dit gedaan door aanzienlijke investeringen te blijven doen in de productie-infrastructuur en door onze capaciteit om mRNA, virale vectoren, cellulaire producten en peptiden te produceren steeds verder uit te breiden. Wij zijn van mening dat de ontwikkeling en optimalisatie van onze productieprocessen, parallel aan de ontwikkeling van geneesmiddelen, cruciaal is voor ons succes. We hebben ook samengewerkt met Siemens om een ​​proces te ontwikkelen voor een volledig geautomatiseerde, on-demand productie van mRNA-therapieën.A. Productieverrichting sCovid19-vaccin.Onze recent verworven productielocatie in Marburg werd in maart 2021 door de EMA goedgekeurd voor de productie van het COVID-19-medicijnproduct. Deze goedkeuring maakt het een van de grootste mRNA-productielocaties ter wereld, naast twee van onze bestaande GMP-faciliteiten, die momenteel het COVID-19-medicijn produceren. -19 vaccinkandidaten voor klinische proeven. Marburg heeft in 2021 een jaarlijkse capaciteit van meer dan 1 miljard doses mRNA-geneesmiddel bereikt. Voor 2022 zijn we van plan de capaciteit uit te breiden tot maximaal 3 miljard doses mRNA-geneesmiddel. De eerste vaccins die op de locatie in Marburg werden geproduceerd, werden in april 2021 geleverd. We vertrouwen op een netwerk van onderaannemers voor de levering van geneesmiddelen, geconjugeerde geneesmiddelen, geneesmiddelen en vul- en afwerkingsdiensten om de productie mogelijk te maken. Vanaf medio maart 2022 hebben we orders voor 2 getekend. 4 miljard doses van het vaccin voor 2022 en al meer dan 500 miljoen doses gecontracteerd voor 2023, op basis van bestaande leveringsovereenkomsten met regeringen wereldwijd. Er zijn besprekingen gaande over aanvullende dosistoezeggingen. Vanaf eind 2021 hebben wij en Pfizer meer dan 2,6 miljard doses van ons COVID-19-vaccin geleverd, waaronder meer dan 1 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden, aan meer dan165 landen en regio’s wereldwijd. Deze schatting is gebaseerd op de zes productielocaties van BioNTech en Pfizer die het vaccin produceren, het bijgewerkte etiket dat zes doses per injectieflacon toelaat en continue procesverbeteringen en uitbreidingen in onze huidige faciliteiten. Het is verder afhankelijk van het feit dat we contracten sluiten met meer leveranciers en externe contractfabrikanten om LNP en de afvul- en afwerkcapaciteit uit te breiden.142


De locatie in Marburg bevat ongeveer 100.000 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 50.000 vierkante meter aan GMP-faciliteiten en biedt momenteel werk aan meer dan 400 mensen. We zijn van plan om aanvullende therapeutische en vaccingeneesmiddelkandidaten in de fabriek te produceren, zoals andere mRNA-vaccin- en antilichaamproductkandidaten om de ontwikkeling van onze productpijplijn te ondersteunen. De site is ook volledig uitgerust om celkweeklaboratoria te houden en virale vectoren te produceren, met verder potentieel voor groei en uitbreiding op lange termijn.mRNA. Wij zijn van mening dat het opschalen van de productie voor mRNA het beste kan worden uitgevoerd als onderdeel van een eigen productieaanpak, niet als onderdeel van een outsourcingstrategie. Wij zijn van mening dat deze aanpak ons ​​in staat stelt om controle te behouden over onze eigen processen en ons de flexibiliteit geeft die we nodig hebben om batchproductie voor onze geneesmiddelen te plannen zodat deze overeenkomen met onze ontwikkelingsplannen naarmate ze zich ontwikkelen. Onze mRNA-productie wordt momenteel uitgevoerd in onze eigen BioNTech IMFS-faciliteit, onze BioNTech East Wing-faciliteit en in onze Marburg-faciliteit. De East Wing-faciliteit is gewijd aan de productie van iNeST (afgewerkt product) en bulk-mRNA. Ons mRNA-productieproces omvat gestandaardiseerde productie van alle mRNA-constructen en minimale beperkingen in de lengte van het construct. We hebben de capaciteit om steriele filtratie en definitieve vulling uit te voeren tot 1, 200 flacons van verschillende groottes in de EastWing en ongeveer 7000 flacons bij IMfS. Batchgroottes variëren van enkele milligrammen voor geïndividualiseerde toepassingen (dwz iNeST) tot 10 g voor standaard mRNA-toepassingen ( dwz FixVac, intratumorale immunotherapieën en infectieziekten), en batches tot 360 g voor COVID-19. In 2022 zullen we de batchgrootte verder vergroten.Tot op heden hebben we meer dan 1000 batches mRNA-geneesmiddelsubstantie geproduceerd om onze studies te ondersteunen. We hebben momenteel een infrastructuur die in staat is om meer dan 100 batches mRNA-geneesmiddelsubstantie en geformuleerd medicijnproduct per maand te produceren met een doorlooptijd van ongeveer 30 tot 40 dagen vanaf sequentie-identificatie tot vrijgegeven product. We zijn van mening dat we momenteel de capaciteit hebben om te voorzien in de behoeften van onze productkandidaten in klinische onderzoeken tot aan de registratie.In de afgelopen jaren hebben we met succes de tijd verkort die nodig is om geïndividualiseerde immunotherapie aan patiënten te leveren. In 2014 kostte het ons meer dan drie maanden om handmatig geïndividualiseerde immunotherapieën te produceren en aan patiënten te leveren. Sinds december 2017, met de implementatie van halfautomatische GMP-productie in samenwerking met Siemens, hebben we consequent geïndividualiseerde immunotherapieën geproduceerd en geleverd in minder dan zes weken. Deze vooruitgang betekent een aanzienlijke vooruitgang in de richting van onze beoogde doorlooptijd voor commerciële productie van minder dan 28 dagen en we hebben al <30 dagen aangetoond in 2021. We zijn van plan om door te gaan met het ontwikkelen van aanvullende procesverbeteringen, waarvan we verwachten dat deze onze doorlooptijden verder zullen verkorten naarmate we verder komen door klinische ontwikkeling.Celtherapie producten . We hebben end-to-end mogelijkheden en meer dan 20 jaar ervaring in de productie van celtherapie. Ons productieproces voor cellulaire producten omvat de isolatie van primaire menselijke cellen en subpopulaties, waaronder CD34+- en CD3+-cellen. We houden ons bezig met het kweken, uitbreiden en genetisch modificeren van primaire menselijke cellen en zoogdiercellijnen. Onze processen omvatten vectorproductie voor transfectie van cellen met CAR’s, celbankieren en cryopreservatie.We hebben een breed scala aan kwaliteitscontrole-assays opgezet voor de karakterisering van celtherapieproducten waarmee we de vervaardigde geneesmiddelen in korte tijd kunnen certificeren. Wij zijn een leider in de productie van gamma-retrovirale vectoren. Tot op heden hebben we meer dan 50 verschillende celtherapieproducten geproduceerd.Peptiden.Onze activiteiten op het gebied van peptidesynthese op maat hebben de afgelopen drie jaar unieke technologieën ontwikkeld om enkele miljoenen peptiden te produceren ter ondersteuning van onze groeiende klinische pijplijn. Deze omvatten snelle kleinschalige productie van peptiden voor het ontdekken van doelwitten en epitoop, evenals voor karakterisering van neo-epitoop en productie van arrays met een hoog gehalte. Het is belangrijk om sterk gezuiverde peptiden te synthetiseren om valse positieven bij immunomonitoring in onze mRNA-immunotherapie-onderzoeken te voorkomen. We gebruiken deze peptiden ook als uitgangsmateriaal in onze gemanipuleerde celtherapieën. We hebben knowhow ontwikkeld om zeer complexe en gezuiverde peptidepools te produceren die bestaan ​​uit overlappende peptiden die volledige antigenen of neo-epitopen overspannen. We zijn van plan om een ​​nieuwe productiefaciliteit op te zetten, die onze huidige capaciteit ongeveer zal verdubbelen.B. Productiefaciliteiten:Naast onze vestiging in Marburg hebben we vier andere productie- en verpakkingsfaciliteiten in Duitsland. In deze faciliteiten produceren en verpakken we geïndividualiseerd mRNA, bulk-mRNA, retrovirale vectoren, cellulaire producten en peptiden. In Mainz bouwen we momenteel een andere faciliteit voor iNeST-productie op commerciële schaal, die naar verwachting in 2023 zal worden gekwalificeerd en die voornamelijk zal leveren aan markten in Europa en de Verenigde Staten.143


BioNTech IMFS. Onze productieactiviteiten voor retrovirale vectoren, celtherapieproducten en mRNA zijn ondergebracht in onze volledige dochteronderneming, BioNTech IMFS. BioNTech IMFS, opgericht in 1997, is gespecialiseerd in diensten voor innovatieve therapeutische benaderingen. In 2009 werd BioNTech IMFS onze volledige dochteronderneming, waardoor we toegang kregen tot synergetische platforms en complementaire expertise voor ontwikkelings-, test- en productiediensten. BioNTech IMFS en zijn voorgangers beschikken sinds 1999 over GMP-gecertificeerde productiecapaciteiten voor cel- en gentherapie en verkregen in 2011 GMP-productievergunning voor mRNA-productie. contract voor retrovirale vectoren. Gelegen in de buurt van Mainz, beslaat de BioNTech IMFS-faciliteit meer dan 30.000 vierkante voet.BioNTech iNeST klinische productie (oostvleugel) . We wijden onze GMP-gecertificeerde productiefaciliteit op ons hoofdkantoor in Mainz, Duitsland, aan de productie van iNeST-immunotherapieën. In 2015 kondigden onze volledige dochteronderneming, BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH, of BioNTech RNA, en Siemens een samenwerking aan voor de ontwikkeling van een geautomatiseerde, papierloze en gedigitaliseerde productiesite voor geïndividualiseerd mRNA. We hebben onze GMP-productievergunning voor iNeST-productie verkregen in onze East Wing-faciliteit in juni 2018 en hebben daar de volgende maand ons eerste medicijn uitgebracht.Deze faciliteit bevat ongeveer 17.000 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 4.300 vierkante meter aan GMP-faciliteiten. Ongeveer 200 medewerkers werken bij deze faciliteit en werken deze zeven dagen per week. In het eerste jaar van haar bestaan ​​heeft de faciliteit meer dan 250 batches mRNA geproduceerd en vrijgegeven en heeft ze sinds de oprichting meer dan 1000 batches mRNA geproduceerd en vrijgegeven.BioNTech klinische productie. Onze GMP-gecertificeerde productiefaciliteit in Kupferbergterrasse, Mainz, Duitsland is geautoriseerd om secundaire verpakking, etikettering, opslag en batchvrijgave van primair verpakte onderzoeksgeneesmiddelen uit te voeren. Deze faciliteit bevat ongeveer 11.500 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 1.250 vierkante meter aan GMP-faciliteiten.JPT. JPT, onze productiefaciliteit voor peptiden, werd opgericht in 2004 en werd in 2008 een volledige dochteronderneming van BioNTech. JPT is gevestigd in Berlijn, Duitsland en beslaat meer dan 16.000 vierkante meter aan cleanrooms, laboratorium- en kantoorruimte.Gaithersburg klinische productiefaciliteit. In augustus 2021 hebben we het R&D-platform voor solide tumor neoantigeen T-celreceptor en de activa en leases van de klinische productiefaciliteit in Gaithersburg, MD, overgenomen van Kite, een bedrijf van Gilead Sciences, Inc. De overname versterkt BioNTech’s pijplijn op het gebied van celtherapie door het versnellen van het geïndividualiseerde onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma voor neoantigen TCR-celtherapie voor vaste tumoren. Het breidt ook de celtherapiecapaciteiten en productievoetafdruk van het bedrijf in Noord-Amerika uit, voortbouwend op de overname van Neon Therapeutics in 2020.Wij en Pfizer breiden ook onze wereldwijde productiecapaciteiten uit met regionale oplossingen in Afrika en Latijns-Amerika. Dit omvat de intentieverklaring die we hebben ondertekend met Eurofarma Laboratorios in Brazilië om ons COVID-19-vaccin te produceren. Volgens de overeenkomst zal Eurofarma geneesmiddelen verkrijgen van fabrieken in de Verenigde Staten, en de productie van afgewerkte doses zal naar verwachting in 2022 beginnen. Bij volledige operationele capaciteit zal de jaarlijkse productie naar verwachting meer dan 100 miljoen afgewerkte doses per jaar overschrijden. BioVac (Zuid-Afrika) gaat in 2022 starten met de productie (fill & finish) van maximaal 100 miljoen doses per jaar.Daarnaast hebben we in 2021 een memorandum van overeenstemming ondertekend met de Rwandese regering en het Institut Pasteur de Dakar en hebben we plannen aangekondigd om medio 2022 te beginnen met de bouw van de eerste ultramoderne modulaire productielocatie voor op mRNA gebaseerde vaccins in de Afrikaanse Unie. Wij geloven dat deze faciliteit een knooppunt kan worden in een gedecentraliseerd en robuust Afrikaans end-to-end productienetwerk om een ​​duurzame vaccinvoorziening op het Afrikaanse continent te bieden. De oprichting van dit regionale netwerk zal naar verwachting de jaarlijkse productiecapaciteit van enkele honderden miljoenen mRNA-vaccindoses mogelijk maken.In februari 2022 kondigde BioNTech zijn kant-en-klare productieoplossing aan, genaamd “BioNTainer”, die is ontworpen om schaalbare mRNA profylactische vaccinproductie in bulk mogelijk te maken. De nieuwe aanpak maakt gebruik van een modulaire productie-eenheid die bestaat uit ultramoderne productiecontainers. zal worden uitgerust om een ​​reeks op mRNA gebaseerde profylactische vaccins te produceren, die kunnen worden afgestemd op lokale behoeften aan infectieziekten.144


De mRNA-productiefaciliteit in de Afrikaanse Unie zal naar verwachting medio 2022 starten en de eerste BioNTainer zal naar verwachting in de tweede helft van 2022 in Afrika aankomen.C. Andere certificeringenBioNTech Diagnostics heeft een kwaliteitsmanagementsysteem dat is gecertificeerd volgens ISO 13485:2016 en JPT onderhoudt een ISO 9001:2015 gecertificeerd kwaliteitsmanagementsysteem om de productie van Europese CE-gemarkeerde begeleidende diagnostiek mogelijk te maken.D. KwaliteitsborgingWe hebben verschillende kwaliteitsborgingssystemen geïmplementeerd en onderhouden. BioNTech IMFS, BioNTech Clinical Manufacturing en BioNTech iNeST Clinical Manufacturing hebben GMP-gecertificeerde kwaliteitsborgingssystemen geïmplementeerd. BioNTech Diagnostics heeft een kwaliteitsmanagementsysteem dat gecertificeerd is volgens ISO 13485:2016 en JPT onderhoudt een ISO 9001:2015 gecertificeerd kwaliteitsmanagementsysteem.XIII. Samenwerkingen met derdenWe hebben productieve samenwerkingen gesmeed met farmaceutische bedrijven en academische onderzoeksinstellingen met gebiedsexpertise en middelen in een poging om onze ontdekkings- en ontwikkelingsprogramma’s in de oncologie vooruit te helpen en te versnellen, en ook om onze medicijnklassen te gebruiken voor aanvullende ziekte-indicaties en tegelijkertijd onze incrementele kosten te minimaliseren.Onze samenwerkingen omvatten:• Pfizer voor onze COVID-19 en griep, die gebruikmaken van technologie van ons mRNA-gebaseerde platform voor infectieziekten;• Fosun Pharma voor ons COVID-19 vaccinprogramma;• Genentech voor ons iNeST-platform in onze mRNA-geneesmiddelenklasse;• Sanofi voor ons platform voor intratumorale therapie in onze mRNA-geneesmiddelklasse; en• Genmab voor ons volgende generatie checkpoint-immunomodulatorplatform in onze klasse van antistoffen.We bezitten of behouden aanzienlijke rechten op al onze programma’s in de klinische fase, hetzij in de vorm van een wereldwijd aandeel in de winst en co-commercialisatierechten met onze medewerkers in bepaalde markten of aanzienlijke royalty’s en mijlpalen. We zijn van plan door te gaan met het identificeren van potentiële medewerkers die zinvolle middelen en inzichten kunnen bijdragen aan onze programma’s en ons in staat stellen om onze impact sneller uit te breiden naar bredere patiëntenpopulaties.A. Pfizer-COVID-19-samenwerkingOp 9 april 2020, met ingang van 17 maart 2020, zijn we een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Pfizer voor het onderzoek en de ontwikkeling van immunogene samenstellingen die RNA bevatten dat codeert voor een SARS-CoV-2-polypeptide of fragment daarvan voor profylaxe tegen SARS-CoV- 2 bij mensen, waarnaar we verwijzen als het Pfizer Corona-veld. Op 29 januari 2021, van kracht vanaf 17 maart 2020, zijn we een gewijzigde en herwerkte samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Pfizer voor het onderzoek, de ontwikkeling en de commercialisering van immunogene samenstellingen die RNA bevatten in het Pfizer Corona Field, waarnaar we verwijzen als de Pfizer Akkoord.Wij en Pfizer zijn overeengekomen om samen te werken op het gebied van onderzoek, ontwikkeling en commercialisering in het Pfizer Corona-veld wereldwijd (met uitzondering van het Fosun-samenwerkingsgebied), dat we het Pfizer-samenwerkingsgebied noemen. De details van dergelijke activiteiten worden uiteengezet in een onderzoeks- en ontwikkelingsplan dat wordt aangestuurd door een gezamenlijke stuurgroep. Elke partij draagt ​​haar eigen personeelskosten en kapitaaluitgaven, maar de partijen zullen de kosten van alle andere overeengekomen ontwikkelingsactiviteiten (inclusief de kosten van het vervaardigen van materiaal voor gebruik in klinische proeven) gelijkelijk verdelen. Elke partij zal te goeder trouw financiering zoeken bij overheidsfondsen, niet-gouvernementele organisaties en andere externe organisaties om hun onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten te ondersteunen. Onder de Pfizer-overeenkomst,145


BioNTech kan het vaccin uitsluitend commercialiseren in Duitsland en Turkije (gezamenlijk aangeduid als het BioNTech Commercialization Territory, dat een subset is van het Pfizer-Collaboration Territory). We hebben de mogelijkheid om af te zien van het op de markt brengen van het vaccin in Duitsland en/of Turkije, waarna dergelijke landen deel zullen gaan uitmaken van het Pfizer-commercialiseringsgebied van het Pfizer-samenwerkingsgebied.Pfizer heeft het recht om elk goedgekeurd COVID-19-vaccin op de markt te brengen in de rest van het Pfizer-samenwerkingsgebied. Per land met betrekking tot de Verenigde Arabische Emiraten, Zuidoost-Azië en bepaalde ontwikkelingslanden zijn we verplicht om, als we financiering krijgen van een externe organisatie die ons verplicht om een ​​goedgekeurd vaccin in een dergelijk land op de markt te brengen, schriftelijk verzoek aan Pfizer om een ​​beslissing of Pfizer een dergelijk vaccin in dat land wil commercialiseren of distribueren in overeenstemming met de vereisten die zijn overeengekomen met de externe financier. Als Pfizer ervoor kiest om het vaccin niet in een dergelijk land te commercialiseren, dan wordt dat land onderdeel van het BioNTech Commercialization Territory.Als onze samenwerkingsovereenkomst met Fosun afloopt of om welke reden dan ook wordt beëindigd, zoals tussen ons en een internationale farmaceutische groep met hoofdkantoor buiten China, hebben we Pfizer het recht van eerste onderhandeling verleend om het Pfizer Commercialization Territory uit te breiden met het Fosun Territory. Zie “Fosun-COVID-19-samenwerking” hieronder voor meer informatie over de Fosun-overeenkomst.Wij en Pfizer zullen de verantwoordelijkheden delen voor de productie en levering van een goedgekeurd COVID-19-vaccin. Als er onvoldoende aanbod is om aan de volledige vraag naar een vaccin in het samenwerkingsgebied van Pfizer te voldoen, zijn wij en Pfizer overeengekomen om met wederzijdse instemming de toewijzing van de voorraden te bepalen op een eerlijke en billijke basis, ook met inachtneming van toepasselijke wetgeving, exportcontroles, en rekening houdend met eventuele leveringsverplichtingen van de overheid of leveringsverplichtingen die zijn opgenomen in een overeenkomst die is bereikt met een derde financieringsorganisatie.Op grond van de Pfizer-overeenkomst hebben we Pfizer een exclusieve, sublicentieerbare licentie verleend in het Pfizer-samenwerkingsgebied onder bepaalde van onze intellectuele eigendom, inclusief onze patenten en knowhow, met betrekking tot uridine-RNA, gemodificeerd RNA en replicons in het Pfizer Corona-veld, evenals bepaalde intellectuele eigendom die door ons van derden in licentie is gegeven, voor het gebruiken, onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins exploiteren van kandidaten en producten die zijn geselecteerd onder de Pfizer-overeenkomst. We verbinden ons ertoe om alle intellectuele eigendomslicenties die we hadden op het moment dat we de Pfizer-overeenkomst aangingen volledig te handhaven en om dergelijke licenties niet te wijzigen of aan te passen op een manier die een nadelige invloed zou hebben op de rechten die aan Pfizer zijn verleend onder de Pfizer-overeenkomst . We zijn verplicht Pfizer op de hoogte te stellen van elke inbreuk op onze huidige licenties en kunnen verplicht zijn om stappen te ondernemen om de toegang van Pfizer tot enig intellectueel eigendom dat onder dergelijke licenties in licentie is gegeven, te behouden. Op grond van de Pfizer-overeenkomst zijn we verplicht Pfizer schadeloos te stellen met betrekking tot bepaalde claims inzake octrooi-inbreuk die Pfizer verkiest te controleren.Gedurende de looptijd van de Pfizer-overeenkomst en een bepaalde periode daarna hebben wij en Pfizer toegezegd geen immunogene samenstellingen die RNA bevatten te onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren of anderszins te exploiteren in het Pfizer Corona-veld, of vaccinkandidaten of producten ontwikkeld onder de overeenkomst te exploiteren. voor elk gebruik, anders dan op grond van de Pfizer-overeenkomst, met dien verstande echter dat Pfizer het recht heeft om als contractfabrikant voor een derde partij te werken en Pfizer niet wordt belet een derde partij over te nemen of door een derde te worden overgenomen partij, die op het moment van verwerving actief is in de ontwikkeling of commercialisering van een immunogene samenstelling die mRNA omvat in het Pfizer Corona Field.Op 9 april 2020 heeft Pfizer ook ingeschreven op $ 113 miljoen van onze gewone aandelen onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst. Bovendien deed Pfizer onder de Pfizer-overeenkomst een vooruitbetaling van $ 72 miljoen en stemde ermee in om potentiële betalingen tot $ 563 miljoen te doen bij het bereiken van gespecificeerde wettelijke en commerciële mijlpalen. Wij en Pfizer kwamen overeen om de ontwikkelingskosten gelijk te verdelen. Wij en Pfizer zullen de brutowinst van het op de markt brengen van een vaccin gelijkmatig verdelen, evenals de kosten voor verzending. De Pfizer-overeenkomst duurt voort zolang er tenminste een vaccin wordt ontwikkeld voor gebruik in het Pfizer-samenwerkingsgebied of een vaccin overal in het Pfizer-samenwerkingsgebied wordt gecommercialiseerd. Naast de aan elke partij verleende beëindigingsrechten in het geval van een niet-genezen materiële schending van de andere partij,B. Fosun-COVID-19-samenwerking146


Op 13 maart 2020 zijn we een ontwikkelings- en licentieovereenkomst aangegaan met Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development, Co., Ltd, of Fosun Pharma, voor de ontwikkeling en commercialisering op het vasteland van China, de speciale administratieve regio van Hong Kong, of SAR, Macau SAR en in de regio van Taiwan, of gezamenlijk het Fosun-samenwerkingsgebied, van immunogene samenstellingen die zijn gegenereerd door BioNTech en die uridine-RNA, gemodificeerd RNA en/of replicontechnologie omvatten voor profylaxe tegen SARS-CoV-2 bij mensen. We noemen deze overeenkomst de Fosun-overeenkomst.De details van de ontwikkelingsactiviteiten die door Fosun Pharma moeten worden ondernomen, zullen worden uiteengezet in een ontwikkelingsplan dat wordt gecontroleerd door een gezamenlijke stuurgroep. De ontwikkelingsactiviteiten van Fosun Pharma worden voor eigen rekening en kosten uitgevoerd. Fosun Pharma is als enige verantwoordelijk voor het voorbereiden, verkrijgen en onderhouden van wettelijke goedkeuringen voor de vaccinkandidaten in het Fosun-gebied. We hebben afgesproken om Fosun Pharma redelijke hulp te bieden bij de regelgevende aspecten van deze activiteiten.Fosun Pharma heeft de exclusieve verantwoordelijkheid, autoriteit en controle over de commercialisering van een kandidaat-vaccin in het Fosun-samenwerkingsgebied, maar moet commercieel redelijke inspanningen leveren om dit te doen in overeenstemming met een overeengekomen commercialiseringsplan, onder meer door een vaccinproduct te lanceren in het Fosun-samenwerkingsgebied Grondgebied binnen drie maanden na ontvangst van de vergunning voor het op de markt brengen ervan, op voorwaarde dat voldoende hoeveelheden van het vaccin zijn afgeleverd.We behouden het exclusieve recht om kandidaat-vaccins en producten te produceren (of te laten maken) en te leveren voor ontwikkelingsdoeleinden en commerciële verkoop in het Fosun-gebied. We zijn overeengekomen om alle hoeveelheden vaccin te produceren en te leveren vanuit een GMP-gecertificeerde RNA-productiefaciliteit. Als vergoeding voor de levering van het vaccin vergoedt Fosun Pharma ons onze productiekosten plus een administratieve vergoeding die tussen 10 en 19 procent ligt.Onder de Fosun-overeenkomst hebben we Fosun Pharma een exclusieve licentie verleend onder bepaalde van onze intellectuele eigendom of in licentie gegeven intellectuele eigendom, inclusief onze patenten met betrekking tot replicons, uridine-RNA en gemodificeerd RNA en andere mRNA-technologie of een vaccin voor gebruik, ontwikkeling, commercialisering en anders de vaccinkandidaten in het Fosun-territorium uitbuiten. In het geval dat de ontwikkeling van een vaccin mislukt, zijn we overeengekomen om Fosun Pharma het recht van eerste onderhandelingen te verlenen over een afzonderlijk competent vaccin voor de profylaxe van COVID-19 in het Fosun-samenwerkingsgebied.Als tegenprestatie voor de rechten die aan Fosun Pharma zijn verleend onder de Fosun-overeenkomst, heeft Fosun Pharma ingeschreven op $ 50 miljoen van onze gewone aandelen onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst. Bovendien deed Fosun Pharma onder de Fosun-overeenkomst een vooruitbetaling van $ 1 miljoen en stemde in met mogelijke betalingen tot $ 14 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde ontwikkelings- en regelgevende mijlpalen en tot $ 70 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde verkoopmijlpalen. Fosun Pharma stemde er verder mee in ons een royaltytarief te betalen dat tussen 30 en 50 procent van zijn winst op de netto-omzet van een vaccinproduct ligt, indien goedgekeurd, voor een periode van 15 jaar vanaf de lancering van dat vaccin in het Fosun-gebied.De Fosun-overeenkomst eindigt bij het verstrijken van de royaltytermijn. Fosun Pharma kan ervoor kiezen om royalty’s te blijven betalen en de overeenkomst en haar rechten daaronder uit te breiden. Naast de beëindigingsrechten die aan elke partij worden toegekend in het geval van een niet-genezen materiële inbreuk of insolventie van de andere partij, kan Fosun Pharma de overeenkomst voor het gemak en met of zonder reden op elk moment in zijn geheel beëindigen met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 180 dagen. Indien de overeenkomst door Fosun Pharma om dringende redenen wordt beëindigd, blijven de licenties aan Fosun Pharma bestaan,Gedurende de looptijd van de Fosun-overeenkomst hebben we ons ertoe verbonden om de gelicentieerde intellectuele eigendom niet aan derden in licentie te geven om dezelfde kandidaat-vaccin of hetzelfde vaccin in het Fosun-samenwerkingsgebied te ontwikkelen of te commercialiseren.C. Genentech-iNeST-samenwerkingSamenwerkingsovereenkomstOp 20 september 2016 zijn wij en BioNTech RNA een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Genentech en F. Hoffman-La Roche Ltd, die we, zoals gewijzigd op 1 juni 2018 en 6 december 2019, de Genentech-samenwerkingsovereenkomst noemen, om gezamenlijk bepaalde farmaceutische producten te onderzoeken, ontwikkelen, produceren en op de markt te brengen die neoepitoop-RNA’s bevatten, of de Genentech-samenwerkingsproducten, waaronder onze iNeST-ontwikkelingskandidaten,147


voor elk gebruik wereldwijd. Onder de Genentech-samenwerkingsovereenkomst zijn wij en Genentech overeengekomen om gezamenlijk onderzoek uit te voeren in het kader van een onderzoeksplan om ons technologieplatform voor de productie van Genentech-samenwerkingsproducten verder te verbeteren. Volgens de voorwaarden van de Genentech-samenwerkingsovereenkomst betaalde Genentech ons $ 310 miljoen aan vooruitbetalingen en mijlpaalbetalingen op korte termijn.Wij en Genentech moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om gezamenlijk een of meer Genentech-samenwerkingsproducten te ontwikkelen in overeenstemming met een overeengekomen wereldwijd ontwikkelingsplan, waarbij de kosten van een dergelijke ontwikkeling gelijkelijk worden verdeeld. We zullen op eigen kosten bepaalde klinische onderzoeken voortzetten die zijn gestart voorafgaand aan de uitvoering van de Genentech-samenwerkingsovereenkomst, en voor toekomstige materiële wijzigingen in de werking van dergelijke klinische onderzoeken is de goedkeuring van Genentech vereist. Genentech heeft toegang tot alle gegevens die in deze lopende klinische onderzoeken zijn gegenereerd en mag deze gebruiken.Naast de klinische studies die zijn opgenomen in het globale ontwikkelingsplan, kunnen we bepaalde aanvullende klinische studies voorstellen voor indicaties die niet zijn opgenomen in het globale ontwikkelingsplan, en als de door de partijen gevormde gezamenlijke ontwikkelingscommissie ervoor kiest om de voorgestelde studies niet op te nemen in de algemeen ontwikkelingsplan, dan mogen we het onderzoek onder bepaalde voorwaarden en met bepaalde beperkingen op eigen kosten uitvoeren. Genentech heeft de mogelijkheid om elke kandidaat in dergelijke studies te selecteren voor mogelijke verdere gezamenlijke ontwikkeling en/of commercialisering door Genentech als een Genentech-samenwerkingsproduct. In het geval dat Genentech de klinische ontwikkeling van een Genentech-samenwerkingsproduct wil voortzetten in een indicatie dat we niet geïnteresseerd zijn in het nastreven, dan onder bepaalde voorwaarden,Genentech heeft het exclusieve recht om de Genentech-samenwerkingsproducten wereldwijd te commercialiseren, waarbij alle winsten en verliezen uit dergelijke commercialisering gelijkelijk met ons worden verdeeld. Als we ons recht uitoefenen om niet gelijkelijk te delen in toekomstige ontwikkelingskosten voor Genentech-samenwerkingsproducten, dan zullen we niet langer al dergelijke winsten en verliezen voor dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten gelijkelijk verdelen met Genentech en in plaats daarvan een royalty ontvangen op jaarlijkse wereldwijde netto verkoop van dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten die vallen onder een geldige claim die is opgenomen in bepaalde van onze patenten en bepaalde gezamenlijke patenten die voortvloeien uit de samenwerking. Verder geldt voor bepaalde Genentech-samenwerkingsproducten waarvoor we co-promotierechten delen met Genentech, we hebben de mogelijkheid om uit te gaan van een vast te stellen percentage van het totale verkooppersoneel in de Verenigde Staten en bepaalde andere landen, waaronder Duitsland en andere belangrijke Europese markten. Bovendien hebben we, onder bepaalde regelgevende en andere omstandigheden, het recht om Genentech-samenwerkingsproducten onafhankelijk te commercialiseren in indicaties die de gezamenlijke ontwikkelingscommissie weigert na te streven en dat Genentech er vervolgens niet voor kiest om te commercialiseren, op voorwaarde dat we dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten op de markt brengen onder een afzonderlijk merk en handelsmerk dat is goedgekeurd door de gezamenlijke commercialiseringscommissie die door de partijen is ingesteld als niet verwarrend vergelijkbaar met de Genentech-samenwerkingsproducten die door Genentech worden gecommercialiseerd. Ons vermogen om te onderzoeken, ontwikkelen,We hebben aan Genentech een exclusieve licentie verleend onder een deel van ons intellectueel eigendom en ons belang in enig intellectueel eigendom dat in gezamenlijk eigendom is ontwikkeld onder deze overeenkomst, voor het onderzoeken, ontwikkelen, maken, verkopen en importeren van farmaceutische producten die neoepitoop-RNA bevatten. Genentech heeft ons exclusieve, niet-overdraagbare, sublicentieerbare licenties verleend onder bepaalde intellectuele eigendom van Genentech, onze intellectuele eigendom exclusief in licentie gegeven aan Genentech, en hun belang in enig intellectueel eigendom in gezamenlijk eigendom ontwikkeld onder deze overeenkomst voor de uitvoering van onze lopende klinische studies en de uitoefening van onze rechten en verplichtingen onder de Genentech Samenwerkingsovereenkomst.Tot de eerste marketinggoedkeuring voor een Genentech-samenwerkingsproduct, hebben we Genentech het eerste recht verleend om te onderhandelen over een exclusieve licentie voor het ontwikkelen, produceren en commercialiseren van combinatietherapieën met farmaceutische producten op basis van neoepitoop-RNA en farmaceutische producten op basis van niet-neoepitoop-RNA voor de behandeling van kanker bij mensen.De Genentech-samenwerkingsovereenkomst blijft van kracht zolang Genentech-samenwerkingsproducten in ontwikkeling of commercialisering zijn, of tot de datum waarop de laatste royaltytermijn verstrijkt als BioNTech gebruik heeft gemaakt van haar optie om af te zien van de gezamenlijke ontwikkeling van Genentech-samenwerkingsproducten . Indien de overeenkomst afloopt, worden de aan Genentech verleende licenties volledig volgestort, royaltyvrij en onherroepelijk. Genentech kan de Samenwerkingsovereenkomst beëindigen als we bepaalde mijlpaaldoelen niet halen of op enig moment voor het gemak met of zonder reden met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 60 dagen. In het geval van een dergelijke beëindiging, zouden alle rechten op de ontwikkeling en commercialisering van Genentech-samenwerkingsproducten die in het kader van de samenwerking zijn ontwikkeld, aan ons terugkeren en zou Genentech ons licenties verlenen onder148


haar intellectuele eigendom om Genentech Collaboration Products verder te ontwikkelen en te commercialiseren. Voor dergelijke licentie(s) zouden we bepaalde royalty’s aan Genentech moeten betalen. Bovendien kan elke partij de overeenkomst beëindigen bij niet-genezen materiële schending of insolventie van de andere partij.Overeenkomst voor productieontwikkeling en leveringGelijktijdig met de Genentech-samenwerkingsovereenkomst zijn we een productie-ontwikkelings- en leveringsovereenkomst aangegaan met Genentech en F. Hoffman-La Roche Ltd, of de Genentech-productieovereenkomst, die de productie, gerelateerde productie-ontwikkelingsactiviteiten en levering van Genentech-samenwerkingsproducten regelt. Op grond van de Genentech-productieovereenkomst zijn wij verantwoordelijk voor klinische productie en levering, voor het ontwikkelen en implementeren van productieprocessen (inclusief op grond van gespecificeerde beoogde doorlooptijden), en voor het bouwen, in bedrijf stellen, kwalificeren en verkrijgen van vergunningen voor de klinische faciliteiten. We mogen bepaalde stappen in het klinische productieproces uitbesteden aan onze dochteronderneming, BioNTech IMFS.Daarnaast zijn we verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het commerciële fabricageproces, dat strengere doorlooptijden vereist dan het klinische fabricageproces. Genentech zal over het algemeen verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van commerciële productie. We zijn verplicht om commercieel redelijke inspanningen te leveren om bepaalde vooraf bepaalde verplichtingen inzake klinische productiecapaciteit na te komen.Onder de Genentech-productieovereenkomst zullen wij en Genentech gezamenlijk een productienetwerkplan ontwikkelen waarin de locatie, capaciteit, schaalvergroting, bijbehorende timing en andere geschikte details van de commerciële productiefaciliteiten worden beschreven. We kunnen deelnemen aan commerciële productie door ons recht om als onderdeel van het commerciële productienetwerk een van onze eigen faciliteiten in de Europese Unie of de Verenigde Staten op te nemen en een van onze eigen faciliteiten in een andere regio, overeen te komen met Genentech (op voorwaarde dat in elke regio is onze faciliteit niet de eerste faciliteit die wordt opgenomen in het commerciële productienetwerk).D. Samenwerking tussen Sanofi en intratumortherapieOp 2 november 2015 is BioNTech RNA een samenwerkings- en licentieovereenkomst aangegaan met Sanofi, die we de Sanofi-overeenkomst noemen. Op grond van de Sanofi-overeenkomst zullen wij en Sanofi samenwerken aan intratumoraal toegediende op mRNA gebaseerde therapieën voor de behandeling van solide tumoren bij mensen.De Sanofi-overeenkomst omvat: (i) onderzoek, (ii) ontwikkeling en commercialisering en (iii) mogelijke co-ontwikkelings- en co-commercialiseringsactiviteiten met ons.Tijdens de onderzoeksfase probeerden de partijen tot vijf “mengsels” van twee of meer mRNA’s die coderen voor verschillende eiwitten, samen in dezelfde oplossing te identificeren, karakteriseren en valideren. Sanofi kon naar eigen goeddunken maximaal vijf mengsels selecteren die in het kader van het onderzoeksplan waren gecreëerd voor verdere ontwikkeling en commercialisering, die we Sanofi Collaboration Products noemen.Na de selectie van een Sanofi-samenwerkingsproduct, was Sanofi verantwoordelijk voor alle ontwikkelings- en commercialiseringsactiviteiten met betrekking tot dat product. We hebben de mogelijkheid om, tegen betaling van een uitoefenvergoeding, maximaal twee Sanofi-samenwerkingsproducten samen te ontwikkelen en te commercialiseren, voornamelijk in de Verenigde Staten en in sommige Europese landen, waaronder het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Duitsland, Italië en Spanje. Als we een dergelijke optie uitoefenen, worden de kosten voor de gezamenlijke ontwikkeling en co-commercialisering van de gekozen Sanofi-samenwerkingsproducten tussen de partijen verdeeld. Op zijn beurt heeft Sanofi een optie om bepaalde door ons of met derden ontwikkelde mengsels die een bepaalde hoeveelheid mRNA’s van een Sanofi-samenwerkingsproduct bevatten, samen te ontwikkelen en te commercialiseren.In maart 2018 selecteerde Sanofi het eerste Sanofi Collaboration Product voor verdere ontwikkeling en commercialisering en maakten we gebruik van onze optie voor co-ontwikkeling en co-commercialisering van het Sanofi Collaboration Product. Met ingang van maart 2018 zijn de partijen een aparte ontwikkelingsovereenkomst aangegaan voor de gezamenlijke ontwikkeling van dit Sanofi Collaboration Product.In het kader van de Sanofi-overeenkomst heeft Sanofi vooruitbetalingen en mijlpaalbetalingen op korte termijn van ongeveer € 60 miljoen betaald. We hebben recht op ongeveer € 260 miljoen per product bij het behalen van bepaalde ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen. Indien succesvol gecommercialiseerd, zouden we ook in aanmerking komen voor middelhoge eencijferige tot zeer lage tweecijferige royalty’s op de netto-omzet per land en per product tot de laatste van (i)149


het verstrijken van het laatste relevante octrooi voor een dergelijk product in dat land, (ii) 10 jaar na de eerste commerciële verkoop van een dergelijk product in dat land, (iii) het verstrijken van de exclusiviteit van wettelijke gegevens voor een dergelijk product in dat land of (iv) de markttoetreding van een generiek biologisch product met een bepaald marktaandeel ten opzichte van een dergelijk product in dat land.De Sanofi-overeenkomst blijft van kracht tot de royaltyperiode die het laatst afloopt (of, wanneer een optie voor gezamenlijke ontwikkeling is uitgeoefend, de voltooiing van alle activiteiten voor gezamenlijke ontwikkeling en co-commercialisering). De partijen kunnen de Sanofi-overeenkomst in zijn geheel beëindigen of bepaalde gezamenlijke ontwikkelingsactiviteiten voor het gemak beëindigen, met of zonder reden.De Sanofi-overeenkomst bepaalt dat we niet mogen deelnemen aan bepaalde onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot de intratumorale injectie van mRNA’s.In juli 2021 sloten de partijen een Wijziging van de Samenwerkings- en Licentieovereenkomst om de onderzoeksfase af te ronden. Door deze beëindiging van de onderzoeksfase is Sanofi’s optie om een ​​verder mengsel te selecteren dat in het kader van het onderzoeksplan is gecreëerd, niet meer mogelijk.E. Genmab-Volgende generatie Immunomodulator SamenwerkingOp 19 mei 2015 zijn we een licentie- en samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Genmab (samen met alle amendementen en zijletters daarbij, gezamenlijk aangeduid als de Genmab-overeenkomst) om gezamenlijk op polypeptide gebaseerde bispecifieke antilichamen te onderzoeken, ontwikkelen en op de markt te brengen tegen bepaalde doelcombinaties. voor de behandeling van kanker wereldwijd, of het Genmab Agreement Field, met behulp van bepaalde Genmab-technologie. In verband met onze toetreding tot de Genmab-overeenkomst heeft Genmab ons een vooruitbetaling van $ 10 miljoen betaald.Volgens de Genmab-overeenkomst moeten wij en Genmab commercieel redelijke inspanningen leveren om klinische kandidaten te onderzoeken en te ontwikkelen, inclusief onze volgende generatie checkpoint-immunomodulatoren, waarbij de kosten gelijk worden verdeeld tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase. Onze gezamenlijke activiteiten in deze fase worden beheerst door een onderzoeksplan, dat jaarlijks wordt herzien en geactualiseerd, en waarin de te ontwikkelen klinische kandidaten worden gespecificeerd. Deze onderzoeks- en evaluatiefase loopt momenteel af op 19 mei 2022, maar is in het verleden verlengd.Tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase kunnen wij en Genmab klinische kandidaten voorstellen ter overweging door een gezamenlijke onderzoekscommissie voor verdere preklinische en klinische ontwikkeling. Indien een partij via de gezamenlijke onderzoekscommissie aangeeft niet geïnteresseerd te zijn in de verdere ontwikkeling en commercialisering van een klinische kandidaat, mag de andere partij op eigen kosten de ontwikkeling en commercialisering van dergelijke producten op eenzijdige basis voortzetten. De partij die dergelijke ontwikkeling en commercialisering voortzet, is verplicht de andere partij bepaalde mijlpaalbetalingen voor ontwikkeling, regelgeving en verkoop en royalty’s op de netto-omzet van de toepasselijke Unilaterale Producten te betalen. Tijdens de ontwikkeling en commercialisering van een unilateraal product door beide partijen,Wij en Genmab moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om kandidaten te ontwikkelen die zijn geselecteerd door de gezamenlijke onderzoekscommissie, of de Genmab-samenwerkingsproducten, door middel van preklinische en klinische ontwikkeling. Daarnaast kan de gezamenlijke onderzoekscommissie een extra kandidaat, of de Genmab Back-up Kandidaat, selecteren als back-up voor elk Genmab Samenwerkingsproduct en kan zij op elk moment beslissen om het Genmab Samenwerkingsproduct te vervangen door zijn Genmab Back-up Kandidaat . De preklinische en klinische ontwikkeling van de Genmab-samenwerkingsproducten zou worden uitgevoerd volgens een ontwikkelingsplan dat door ons en Genmab moet worden overeengekomen, waarbij de kosten gelijkelijk worden verdeeld. De gezamenlijke stuurgroep kan een derde partij aanwijzen als fabrikant van een Genmab Samenwerkingsproduct of van een van de onderdelen daarvan.Wij en Genmab moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om alle Genmab-samenwerkingsproducten gezamenlijk te commercialiseren en alle kosten en winsten die voortvloeien uit dergelijke commercialisering gelijkelijk te delen. Wij en Genmab zullen, per product en ten minste 12 maanden voorafgaand aan de verwachte start van een cruciale klinische proef voor een Genmab-samenwerkingsproduct, gezamenlijk een leidende partij aanwijzen die verantwoordelijk is voor het opzetten van de distributie en marketingactiviteiten in elke geografische regio. Elke partij zou het recht hebben om de producten in gelijke mate te promoten op grond van een afzonderlijk overeengekomen wereldwijde commercialiseringsovereenkomst waarover de partijen overeenkomen te onderhandelen.Tenzij anders overeengekomen door de gezamenlijke stuurgroep die in het kader van de overeenkomst is opgericht, is Genmab verantwoordelijk voor alle regelgevende acties en is het eigenaar van alle regelgevende goedkeuringen die zijn verkregen voor de Genmab-samenwerkingsproducten. Genmab is verplicht om ons regelmatig updates te geven over regelgevende activiteiten.150


Elke partij verleent aan de andere partij een wereldwijde, co-exclusieve, sublicentieerbare, royaltyvrije licentie onder bepaalde intellectuele eigendom van die eerste partij, waaronder bepaalde patenten en knowhow, om het onderzoek onder deze overeenkomst uit te voeren en om onderzoek, ontwikkeling, maken, importeren, gebruiken en verkopen van Genmab-samenwerkingsproducten in het veld Genmab-overeenkomst in overeenstemming met de voorwaarden van de Genmab-overeenkomst. Deze licenties gelden per land en per product zolang als ontwikkelings- of commercialiseringsactiviteiten worden overwogen in het kader van de Genmab-overeenkomst.Tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase voorafgaand aan de selectie van een Genmab-samenwerkingsproduct, mogen wij noch Genmab deelnemen aan onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten op het gebied van de Genmab-overeenkomst met betrekking tot de ontwikkeling van een bispecifiek antilichaam dat zich richt op elke combinatie die het onderwerp is van ons gezamenlijk onderzoeksplan. Tijdens de preklinische en klinische ontwikkelingsfase voor elk Genmab-samenwerkingsproduct, eenzijdige betrokkenheid bij onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten op het gebied van de Genmab-overeenkomst door een partij met betrekking tot een Genmab-samenwerkingsproduct of zijn Genmab-back-upkandidaat of een bispecifiek antilichaam dat zich op hetzelfde doelwit richt combinatie waarvoor een dergelijk Genmab Samenwerkingsproduct of Genmab Back-up Kandidaat is ontwikkeld, behoeft de voorafgaande schriftelijke toestemming van de wederpartij.Elke partij heeft het recht om op twee momenten de deelname aan de verdere ontwikkeling en commercialisering van een Genmab Collaboration Product stop te zetten: (i) wanneer een IND-indieningspakket is overeengekomen door de partijen en (ii) wanneer het concept klinisch onderzoeksrapport van de eerste Fase 1/2 klinische studie komt beschikbaar. De partij die zich wil afmelden voor dergelijke verdere ontwikkeling en commercialisering kan ervoor kiezen om de andere partij toe te staan ​​de ontwikkeling en commercialisering van het Genmab-samenwerkingsproduct voort te zetten of haar belang in een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct af te stoten. Als de opt-out-partij verdere ontwikkeling en commercialisering toestaat, kan de andere partij ervoor kiezen om de ontwikkeling en commercialisering van een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct alleen als een eenzijdig product voort te zetten, op eigen kosten en onderhevig aan vooraf gedefinieerde mijlpaal- en royaltybetalingen en bepaalde aanvullende vooraf gedefinieerde voorwaarden. Indien de andere partij dergelijke verdere ontwikkeling en commercialisering tegen dergelijke vooraf vastgestelde betalingsvoorwaarden en aanvullende voorwaarden niet wenst na te streven, zullen de partijen gezamenlijk hun belang in een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct afstoten aan een derde partij, en indien een dergelijke desinvestering mislukt, zullen de partijen alle ontwikkeling en commercialisering van een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct stopzetten. Als de opt-out partij eenzijdig haar belang in het toepasselijke Genmab-samenwerkingsproduct wil afstoten, heeft de andere partij het recht op eerste exclusieve onderhandeling om exclusieve, wereldwijde rechten te verkrijgen om een ​​dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct te ontwikkelen en op de markt te brengen.De Genmab-overeenkomst blijft van kracht tot (i) het verstrijken van de laatst vervallen royaltytermijn voor een unilateraal product of (ii) het moment waarop er geen Genmab-samenwerkingsproducten worden ontwikkeld of gecommercialiseerd onder deze overeenkomst. Elke partij kan de overeenkomst in zijn geheel of per product beëindigen met onmiddellijke ingang bij een niet-genezen wezenlijke inbreuk of insolventie van de andere partij.F. Pfizer-influenza-samenwerkingOp 20 juli 2018 zijn wij en BioNTech RNA een onderzoekssamenwerkings- en licentieovereenkomst aangegaan met Pfizer, of de Pfizer Influenza Agreement, voor het onderzoek, de ontwikkeling en de commercialisering door Pfizer van immunogene samenstellingen die gemodificeerd RNA en/of replicontechnologie bevatten voor profylaxe tegen griep bij mensen, waarnaar we verwijzen als het Pfizer Influenza Agreement Field.Wij en Pfizer kwamen overeen om gedurende een eerste periode van drie jaar samen te werken aan het onderzoek in het Pfizer Influenza Agreement Field. De details van dergelijk onderzoek zijn vastgelegd in een onderzoeksplan dat wordt aangestuurd door een gezamenlijke stuurgroep, waarbij Pfizer de uiteindelijke beslissingsbevoegdheid heeft. Elke partij draagt ​​zijn eigen kosten in het kader van het onderzoeksplan. De onderzoekstermijn wordt automatisch verlengd met een redelijke hoeveelheid tijd als de activiteiten of deliverables in het kader van het onderzoeksplan vertraging oplopen als gevolg van onze materiële schending van onze onderzoeksverplichtingen uit hoofde van het onderzoeksplan. Daarnaast kan Pfizer de onderzoekstermijn eenzijdig met maximaal een jaar verlengen door een aanvullende betaling aan ons te doen.Nadat de onderzoekstermijn is verstreken, heeft Pfizer de exclusieve verantwoordelijkheid, het gezag en de controle over de ontwikkeling, productie en commercialisering van alle kandidaten en producten. Pfizer verbindt zich ertoe commercieel redelijke inspanningen te leveren om goedkeuring van de regelgevende instanties te verkrijgen voor één product in de Verenigde Staten en in twee landen buiten Frankrijk, Duitsland, Italië,151


Spanje, het Verenigd Koninkrijk en Japan, en om een ​​dergelijk product op de markt te brengen in landen waar een dergelijk product door de regelgevende instanties is goedgekeurd.Op grond van de Pfizer Influenza Agreement verlenen we aan Pfizer een exclusieve, wereldwijde, sublicentieerbare licentie onder bepaalde van ons intellectueel eigendom, inclusief onze patenten en knowhow, met betrekking tot replicons en gemodificeerd RNA in het Pfizer Influenza Agreement Field, evenals bepaalde intellectuele eigendomsrechten door ons van derden in licentie gegeven voor het gebruiken, onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins exploiteren van kandidaten en producten die zijn geselecteerd onder de Pfizer Influenza-overeenkomst. We verlenen aan Pfizer ook een niet-exclusieve, royaltyvrije, sublicentieerbare licentie onder alle intellectuele eigendom die door ons of onze gelieerde ondernemingen wordt beheerd om kandidaten en producten geselecteerd onder de Pfizer Influenza-overeenkomst in de Pfizer Influenza-overeenkomst te gebruiken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins te exploiteren. Overeenkomst veld. We verbinden ons ertoe om alle intellectuele eigendomslicenties die we hadden op het moment dat we de overeenkomst aangingen volledig te handhaven en om dergelijke licenties niet te wijzigen of aan te passen op een manier die een nadelige invloed zou hebben op de rechten die aan Pfizer zijn verleend onder de Pfizer Influenza-overeenkomst . We zijn verplicht Pfizer op de hoogte te stellen van elke inbreuk op onze huidige licenties en kunnen verplicht zijn om stappen te ondernemen om de toegang van Pfizer tot enig intellectueel eigendom dat onder dergelijke licenties in licentie is gegeven, te behouden.We hebben Pfizer ook het recht van eerste onderhandeling verleend om een ​​exclusieve wereldwijde licentie te verwerven onder bepaalde intellectuele eigendom die door ons wordt gecontroleerd, zodat Pfizer immunogene producten kan ontwikkelen, produceren en op de markt brengen die RNA bevatten voor profylaxe tegen respiratoir syncytieel virus of humaan cytomegalovirus. Het recht van eerste onderhandeling kan worden uitgeoefend tot het einde van de onderzoekstermijn.Als tegenprestatie voor de rechten die op grond van de overeenkomst aan Pfizer zijn verleend, heeft Pfizer onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst ingeschreven op aandelen in BioNTech AG. Bovendien deed Pfizer onder de Pfizer Influenza Agreement een vooruitbetaling van $ 50 miljoen en stemde in met mogelijke betalingen tot $ 325 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen. Pfizer stemde verder in met een gemiddelde eencijferige tot zeer lage tweecijferige royalty op de netto-omzet als een product op de markt wordt gebracht. Voor royalty’s gelden stapelbepalingen. De verplichting van Pfizer om royalty’s te betalen eindigt, per land en per product, op de laatste van (i) het verstrijken van het laatste geldige gelicentieerde octrooirecht dat een dergelijke productcategorie in dat land dekt, (ii) 10 jaar na de eerste commerciële verkoop van een product van een dergelijke productcategorie in dat land en (iii) het vervallen van de exclusiviteit van wettelijke gegevens voor het eerste product in een dergelijke productcategorie in dat land. Er zijn slechts twee productcategorieën: een voor gemodificeerd RNA en een tweede voor replicon-producten.Gedurende de looptijd van de Pfizer Influenza Overeenkomst hebben wij ons verplicht om geen onderzoek te doen naar, ontwikkeling, fabricage, commercialisering of anderszins exploiteren van immunogene samenstellingen die RNA compromitteren in het Pfizer Influenza Agreement Field, anders dan krachtens de Pfizer Influenza Agreement.De Pfizer Influenza-overeenkomst eindigt per land na het verstrijken van de laatste royaltytermijn voor een product in dat land. Daarna zullen de licenties die aan Pfizer zijn verleend met betrekking tot een dergelijk product in dat land, worden omgezet in een eeuwigdurende, exclusieve, volledig betaalde en royaltyvrije licentie. Naast de beëindigingsrechten die aan elke partij worden toegekend in het geval van een niet-genezen materiële schending van de andere partij, kan Pfizer de overeenkomst voor het gemak en met of zonder reden op elk moment geheel of gedeeltelijk beëindigen met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 60 dagen. Bovendien heeft Pfizer het recht om de overeenkomst te beëindigen en een technologieoverdracht van bepaalde intellectuele eigendom te starten als een van zijn belangrijkste concurrenten zeggenschap over ons verwerft.XIV. OverheidsverordeningOverheidsinstanties in de Verenigde Staten, op federaal, staats- en lokaal niveau, en in de Europese Unie en andere landen en rechtsgebieden, reguleren onder meer uitgebreid het onderzoek, de ontwikkeling, het testen, de fabricage, de kwaliteitscontrole, de goedkeuring, de verpakking, opslag, archivering, etikettering, reclame, promotie, distributie, marketing, monitoring en rapportage na goedkeuring en import en export van farmaceutische producten, inclusief biologische producten. Bovendien reguleren sommige rechtsgebieden de prijsstelling van farmaceutische producten. De processen voor het verkrijgen van marketinggoedkeuringen in de Verenigde Staten en in het buitenland en rechtsgebieden, samen met de daaropvolgende naleving van de toepasselijke statuten en voorschriften en andere vereisten van regelgevende instanties,152


A. Regelgeving en procedures voor de goedkeuring van geneesmiddelen en biologische producten in de Verenigde StatenIn de Verenigde Staten reguleert de FDA drugs onder de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, of de FDCA, en de uitvoeringsvoorschriften en biologische geneesmiddelen onder de FDCA, de Public Health Service Act of de PHSA, en hun uitvoeringsvoorschriften. Zowel medicijnen als biologische geneesmiddelen zijn onderworpen aan andere federale, staats- en lokale statuten en voorschriften. Het proces van het verkrijgen van wettelijke goedkeuringen en de daaropvolgende naleving van de toepasselijke federale, staats- en lokale statuten en regelgeving vereist de besteding van aanzienlijke tijd en financiële middelen. Het niet naleven van de toepasselijke Amerikaanse vereisten op enig moment tijdens het productontwikkelingsproces, goedkeuringsproces of na goedkeuring kan een sponsor onderwerpen aan administratieve of gerechtelijke sancties. Deze sancties kunnen onder meer omvatten: de weigering van de FDA om lopende aanvragen goed te keuren, intrekking van een goedkeuring, intrekking van licentie, klinische bewaring, naamloze of waarschuwingsbrieven, vrijwillige of verplichte terugroepingen van producten, marktintrekkingen, inbeslagnames van producten, gehele of gedeeltelijke opschorting van productie of distributie, bevelen, boetes, weigeringen van overheidscontracten, restitutie, degorgement en civiele of strafrechtelijke sancties. Elke actie van een instantie of gerechtelijke handhaving kan een wezenlijk nadelig effect op ons hebben.Een sponsor die goedkeuring zoekt om een ​​nieuw geneesmiddel of biologisch product in de Verenigde Staten op de markt te brengen en te distribueren, moet in het algemeen elk van de volgende stappen naar tevredenheid voltooien:• preklinische laboratoriumtests, dierstudies en formuleringsstudies, allemaal uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving, met inbegrip van de goede laboratoriumpraktijken van de FDA, of GLP-voorschriften;• indiening bij de FDA van een IND-aanvraag voor klinische tests op mensen, die van kracht moet worden voordat klinische proeven op mensen kunnen beginnen;• goedkeuring door de IRB die elke klinische site vertegenwoordigt voordat elke klinische proef kan worden gestart;• het uitvoeren van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken bij mensen om de veiligheid, potentie en zuiverheid van het kandidaat-product voor elke voorgestelde indicatie vast te stellen, in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving, inclusief de GCP-regelgeving;• voorbereiding en indiening bij de FDA van een NDA voor een geneesmiddel, of een BLA voor een biologisch product waarin om goedkeuring wordt gevraagd voor het in de handel brengen voor een of meer voorgestelde indicaties, inclusief het indienen van gedetailleerde informatie over de fabricage en samenstelling van het product in klinische ontwikkeling, bewijs van veiligheid, zuiverheid en potentie uit preklinische testen en klinische proeven, en voorgestelde etikettering;• beoordeling van het product door een FDA-adviescommissie, indien van toepassing;• bevredigende voltooiing van een of meer FDA-inspecties van de productiefaciliteit of faciliteiten, inclusief die van derden, waar het product, of onderdelen daarvan, worden geproduceerd om de naleving van de huidige GMP-vereisten te beoordelen en om te verzekeren dat de faciliteiten, methoden en controles voldoende zijn om de identiteit, sterkte, kwaliteit en zuiverheid van het product te behouden;• bevredigende afronding van alle FDA-audits van de klinische onderzoekslocaties om naleving van GCP’s en de integriteit van klinische gegevens ter ondersteuning van de NDA of BLA te verzekeren;• betaling van gebruikersvergoedingen en het veiligstellen van FDA-goedkeuring van de NDA of BLA; en• naleving van alle vereisten na goedkeuring, inclusief de mogelijke vereiste om een ​​REMS te implementeren en om door de FDA vereiste onderzoeken na goedkeuring uit te voeren.Het preklinische en klinische test- en goedkeuringsproces vereist veel tijd, inspanning en financiële middelen, en we kunnen er niet zeker van zijn dat goedkeuringen voor onze productkandidaten en toekomstige productkandidaten tijdig of helemaal niet zullen worden verleend.Preklinische studies en onderzoekstoepassing voor nieuwe geneesmiddelenAlvorens een kandidaat-geneesmiddel of biologisch product bij mensen te testen, moet het kandidaat-product preklinische tests ondergaan. Preklinische tests omvatten laboratoriumevaluaties van productchemie, formulering en stabiliteit, evenals dierstudies om het potentieel voor activiteit en toxiciteit te evalueren. De uitvoering van de preklinische tests en de formulering van de te testen verbindingen moeten voldoen aan de federale voorschriften en vereisten. De resultaten van de preklinische tests, samen met fabricage-informatie, analytische gegevens, eventuele beschikbare klinische gegevens of literatuur en een voorgesteld klinisch protocol, worden ingediend bij de FDA als onderdeel van een IND-aanvraag. De IND wordt automatisch van kracht 30 dagen na ontvangst door de FDA, tenzij de FDA voor die tijd bedenkingen of vragen heeft over het product of de uitvoering van de voorgestelde klinische153


onderzoek, met inbegrip van bezorgdheid dat patiënten zullen worden blootgesteld aan onredelijke gezondheidsrisico’s, en plaatst het onderzoek klinisch stopgezet. In dat geval moeten de IND-sponsor en de FDA eventuele openstaande FDA-bezwaren oplossen voordat de klinische proef kan beginnen.Dientengevolge kan indiening van de IND tot gevolg hebben dat de FDA de proef niet toelaat of niet wordt uitgevoerd op de voorwaarden die oorspronkelijk door de referent in de IND zijn gespecificeerd. Als de FDA tijdens deze eerste periode van 30 dagen of op enig moment tijdens het IND-proces bedenkingen of vragen uitspreekt, kan zij ervoor kiezen om een ​​gedeeltelijke of volledige klinische bewaring op te leggen. Als de FDA een klinische stop oplegt, mogen de proeven niet worden hervat zonder toestemming van de FDA en dan alleen onder voorwaarden die door de FDA zijn goedgekeurd. Een klinische bewaring die door de FDA is uitgevaardigd, kan daarom een ​​voorgestelde klinische studie vertragen of een lopende studie opschorten, totdat alle openstaande punten van zorg zijn weggenomen en de FDA het bedrijf ervan op de hoogte heeft gesteld dat het onderzoek kan worden voortgezet. Dit kan aanzienlijke problemen veroorzaken bij het tijdig voltooien van geplande klinische onderzoeken.De FDA kan op elk moment voor of tijdens klinische proeven klinische bewaarplichten opleggen aan een biologisch productkandidaat vanwege veiligheidsproblemen of niet-naleving.Klinische proeven bij mensen ter ondersteuning van een NDA of een BLAKlinische onderzoeken omvatten de toediening van het kandidaat-onderzoeksproduct aan gezonde vrijwilligers of patiënten met de ziekte die moet worden behandeld onder toezicht van gekwalificeerde hoofdonderzoekers, over het algemeen artsen die niet in dienst zijn van of onder toezicht staan ​​van de onderzoekssponsor, in overeenstemming met de GCP-vereisten, waaronder de vereiste dat alle patiënten hun geïnformeerde toestemming geven voor hun deelname. Klinische onderzoeken worden uitgevoerd volgens onderzoeksprotocollen waarin onder meer de doelstellingen van het onderzoek, de in- en exclusiecriteria, de parameters die moeten worden gebruikt bij het bewaken van de veiligheid, de doseringsprocedures en de te evalueren effectiviteitscriteria worden beschreven. Voor elke klinische proef en eventuele latere protocolwijzigingen moet als onderdeel van de IND een protocol worden ingediend bij de FDA.Een sponsor die een klinische proef buiten de Verenigde Staten wil uitvoeren, kan, maar hoeft niet, toestemming van de FDA te verkrijgen om de klinische proef uit te voeren onder een IND. Als een buitenlandse klinische proef niet wordt uitgevoerd onder een IND, mag de sponsor gegevens van de klinische proef indienen bij de FDA ter ondersteuning van de NDA of BLA, zolang de klinische proef goed is opgezet en goed wordt uitgevoerd in overeenstemming met GCP, inclusief beoordeling en goedkeuring door een onafhankelijke ethische commissie, en de FDA kan de onderzoeksgegevens zo nodig valideren door middel van een inspectie ter plaatse.Verder moet elke klinische proef worden beoordeeld en goedgekeurd door een IRB, hetzij centraal, hetzij afzonderlijk bij elke instelling waar de klinische proef zal worden uitgevoerd. De IRB zal onder andere rekening houden met het ontwerp van klinische proeven, de geïnformeerde toestemming van de patiënt, ethische factoren en de veiligheid van patiënten. Een IRB moet werken in overeenstemming met de FDA-voorschriften. De FDA, IRB of de sponsor van de klinische proef kan een klinische proef op elk moment om verschillende redenen opschorten of stopzetten, waaronder de bevinding dat de klinische proef niet wordt uitgevoerd in overeenstemming met de FDA-vereisten of dat de patiënten worden blootgesteld aan een onaanvaardbare gezondheidsrisico. Klinische tests moeten ook voldoen aan uitgebreide GCP-regels en de vereisten voor geïnformeerde toestemming. De IRB keurt ook de vorm en inhoud goed van de geïnformeerde toestemming die moet worden ondertekend door elke proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger en die de klinische proef moet controleren totdat deze is voltooid. Bovendien staan ​​sommige klinische proeven onder toezicht van een onafhankelijke groep van gekwalificeerde deskundigen, georganiseerd door de sponsor van de klinische proef, ook wel bekend als een toezichtsraad of commissie voor gegevensveiligheid, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek. bekend als een data safety monitoring board of commissie, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek. bekend als een data safety monitoring board of commissie, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek.Klinische onderzoeken worden doorgaans in drie opeenvolgende fasen uitgevoerd, maar de fasen kunnen elkaar overlappen of worden gecombineerd. Na goedkeuring kunnen aanvullende onderzoeken nodig zijn.• Fase 1 klinische onderzoeken (of fase 1) worden in eerste instantie uitgevoerd in een beperkte populatie om het kandidaat-product te testen op veiligheid, waaronder bijwerkingen, dosistolerantie, absorptie, metabolisme, distributie, uitscheiding en farmacodynamiek bij gezonde mensen of, bij gelegenheid, in patiënten, zoals in het geval van sommige producten voor ernstige of levensbedreigende ziekten, vooral wanneer het product van nature te toxisch kan zijn om ethisch aan gezonde vrijwilligers te worden toegediend.• Fase 2 klinische onderzoeken (of fase 2) worden over het algemeen uitgevoerd bij een beperkte patiëntenpopulatie om mogelijke bijwerkingen en veiligheidsrisico’s te identificeren, de werkzaamheid van het kandidaat-product voor specifieke gerichte indicaties voorlopig te evalueren en de dosistolerantie en optimale dosering te bepalen. De sponsor kan meerdere klinische fase 2-onderzoeken uitvoeren om informatie te verkrijgen voordat grotere klinische fase 3-onderzoeken worden gestart. Wanneer een geneesmiddel bedoeld is om levensbedreigende of ernstig invaliderende ziekten te behandelen, kan de FDA goed gecontroleerde klinische fase 2-onderzoeken accepteren154


als voldoende om voldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel te verstrekken ter ondersteuning van een beslissing over de goedkeuring ervan voor het op de markt brengen, in welk geval klinische fase 3-onderzoeken niet vereist zouden zijn.• Fase 3 klinische onderzoeken (of fase 3) gaan door als de fase 2 klinische onderzoeken aantonen dat een bepaalde dosis of dosisbereik van het kandidaat-product potentieel effectief is en een acceptabel veiligheidsprofiel heeft. Fase 3 klinische onderzoeken worden uitgevoerd binnen een uitgebreide patiëntenpopulatie, vaak op geografisch verspreide klinische onderzoekslocaties, om aanvullende informatie te verzamelen over veiligheid en effectiviteit die nodig is om de algemene baten-risicoverhouding van het product te evalueren en om een ​​adequate basis te bieden voor productetikettering.In sommige gevallen kan de FDA een NDA of een BLA goedkeuren voor een kandidaat-product, maar de sponsor verplichten om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren om de veiligheid en effectiviteit van het kandidaat-product na goedkeuring verder te beoordelen. Dergelijke onderzoeken na goedkeuring worden gewoonlijk Fase 4 klinische onderzoeken (of Fase 4) genoemd. Deze onderzoeken kunnen worden gebruikt om aanvullende ervaring op te doen met de behandeling van patiënten voor de beoogde therapeutische indicatie en om een ​​klinisch voordeel te documenteren in het geval van biologische geneesmiddelen die zijn goedgekeurd volgens de regelgeving voor versnelde goedkeuring. Als de FDA een product goedkeurt terwijl een bedrijf lopende klinische onderzoeken heeft die niet nodig waren voor goedkeuring, kan een bedrijf de gegevens van deze klinische onderzoeken gebruiken om te voldoen aan alle of een deel van een Fase 4 klinische proefvereiste of om een ​​wijziging aan te vragen in de productetikettering.Tijdens alle fasen van klinische ontwikkeling vereisen regelgevende instanties uitgebreide monitoring en auditing van alle klinische activiteiten, klinische gegevens en onderzoekers van klinische proeven. Jaarlijkse voortgangsrapporten waarin de resultaten van de klinische onderzoeken worden beschreven, moeten worden ingediend bij de FDA. Schriftelijke IND-veiligheidsrapporten moeten onmiddellijk worden ingediend bij de FDA en de onderzoekers voor ernstige en onverwachte ongewenste voorvallen, bevindingen uit andere onderzoeken, tests bij laboratoriumdieren of in vitrotesten die wijzen op een significant risico voor patiënten, of een klinisch belangrijke toename van de frequentie van een ernstige vermoedelijke bijwerking ten opzichte van die vermeld in het protocol of de onderzoekersbrochure. De referent moet binnen 15 kalenderdagen nadat de referent heeft vastgesteld dat de informatie in aanmerking komt voor melding een IND-veiligheidsrapport indienen. De sponsor moet de FDA ook op de hoogte stellen van elke onverwachte fatale of levensbedreigende vermoedelijke bijwerking binnen zeven kalenderdagen na de eerste ontvangst van de informatie door de sponsor. De FDA of de sponsor of haar DSMB kunnen op elk moment een klinische proef opschorten om verschillende redenen, waaronder de bevinding dat de patiënten worden blootgesteld aan een onaanvaardbaar gezondheidsrisico. evenzo,Er zijn ook vereisten voor het rapporteren van lopende klinische onderzoeken en voltooide klinische onderzoeksresultaten aan openbare registers. Sponsors van klinische proeven met door de FDA gereguleerde producten, waaronder biologische geneesmiddelen, zijn verplicht bepaalde informatie over klinische proeven te registreren en openbaar te maken, die openbaar beschikbaar is op www.clinicaltrials.gov. Informatie met betrekking tot het product, patiëntenpopulatie, onderzoeksfase, onderzoekslocaties en onderzoekers, en andere aspecten van de klinische proef wordt vervolgens openbaar gemaakt als onderdeel van de registratie. Sponsors zijn ook verplicht om de resultaten van hun klinische proeven na voltooiing te bespreken. De openbaarmaking van de resultaten van deze onderzoeken kan worden uitgesteld totdat het nieuwe product of de nieuwe indicatie die wordt onderzocht, is goedgekeurd.Naleving van GMP-vereistenAlvorens een NDA of een BLA goed te keuren, zal de FDA doorgaans de faciliteit of faciliteiten inspecteren waar het product wordt vervaardigd. De FDA keurt een aanvraag pas goed als zij vaststelt dat de productieprocessen en -faciliteiten volledig voldoen aan de GMP-vereisten en voldoende zijn om een ​​consistente productie van het product binnen de vereiste specificaties te garanderen. De sponsor moet onder andere methoden ontwikkelen om de identiteit, sterkte, kwaliteit, potentie en zuiverheid van het uiteindelijke medicijn of biologisch product te testen. Bovendien moeten geschikte verpakkingen worden geselecteerd en getest en moeten stabiliteitsonderzoeken worden uitgevoerd om aan te tonen dat het geneesmiddel of biologisch product geen onaanvaardbare verslechtering ondergaat gedurende de houdbaarheidsperiode. In het bijzonder,Fabrikanten en anderen die betrokken zijn bij de productie en distributie van medicijnen en biologische producten moeten hun vestigingen ook registreren bij de FDA en bepaalde overheidsinstanties. Zowel binnenlandse als buitenlandse productievestigingen moeten zich registreren en aanvullende informatie verstrekken aan de FDA bij hun eerste deelname aan het productieproces.155


De productiefaciliteiten kunnen worden onderworpen aan periodieke onaangekondigde inspecties door overheidsinstanties om naleving van GMP’s en andere wetten te garanderen. Fabrikanten moeten op verzoek mogelijk elektronische of fysieke gegevens over hun vestigingen verstrekken. Het uitstellen, weigeren, beperken of weigeren van inspectie door de FDA kan ertoe leiden dat een product als vervalst wordt beschouwd.Beoordeling en goedkeuring van een NDA of een BLADe resultaten van de ontwikkeling van kandidaat-producten, preklinische tests en klinische proeven, met inbegrip van negatieve of dubbelzinnige resultaten evenals positieve bevindingen, worden ingediend bij de FDA als onderdeel van een NDA of een BLA waarin een licentie wordt aangevraagd om het product op de markt te brengen. Deze aanvragen moeten uitgebreide fabricage-informatie en gedetailleerde informatie over de samenstelling van het product en voorgestelde etikettering bevatten. De FDA past de Prescription Drug User Fee Act, of PDUFA, gebruikersvergoedingen op jaarbasis aan. In bepaalde omstandigheden zijn vrijstellingen of kortingen van vergoedingen beschikbaar, waaronder vrijstelling van de aanvraagtaks voor de eerste aanvraag die door een klein bedrijf wordt ingediend. Daarnaast worden er geen gebruikersvergoedingen geheven op NDA’s of BLA’s voor producten die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen, tenzij het product ook een niet-weesgeneesmiddel bevat.De FDA heeft 60 dagen na indiening van de aanvraag om een ​​eerste beoordeling uit te voeren om te bepalen of de NDA of BLA voldoende is om te accepteren voor indiening op basis van de vaststelling van de drempel van de instantie dat deze in wezen volledig is om een ​​inhoudelijke beoordeling mogelijk te maken. Zodra de indiening is geaccepteerd voor indiening, begint de FDA met een diepgaande beoordeling van de aanvraag. Volgens de doelstellingen en het beleid die door de FDA zijn overeengekomen onder PDUFA, streeft de FDA ernaar de eerste beoordeling van een standaardaanvraag af te ronden en binnen tien maanden na de 60-daagse indieningsdatum te reageren op de sponsor, en voor een prioriteitsbeoordelingsaanvraag binnen zes maanden . De FDA voldoet niet altijd aan de PDUFA-doeldata voor standaard- en prioriteits-NDA- of BLA-toepassingen, en de beoordelingsdoelen kunnen van tijd tot tijd worden gewijzigd. Het beoordelingsproces kan vaak aanzienlijk worden verlengd door FDA-verzoeken om aanvullende informatie of verduidelijking. Het beoordelingsproces en de PDUFA-doeldatum kunnen ook met drie maanden worden verlengd als de FDA daarom verzoekt of als de sponsor op een andere manier aanvullende informatie of verduidelijking geeft met betrekking tot informatie die al in de indiening is verstrekt binnen de laatste drie maanden vóór de PDUFA-doeldatum.De FDA beoordeelt NDA- en BLA-aanvragen om onder meer te bepalen of het voorgestelde product veilig, krachtig en/of effectief is voor het beoogde gebruik en een acceptabel zuiverheidsprofiel heeft, en of het product wordt vervaardigd in overeenstemming met GMP-vereisten om de identiteit, veiligheid, sterkte, kwaliteit, potentie en zuiverheid van het product te verzekeren en te behouden. Op basis van de evaluatie van de aanvraag door de FDA en de bijbehorende informatie, inclusief de resultaten van de inspectie van de productiefaciliteiten en eventuele FDA-audits van klinische proeflocaties om naleving van GCP’s te garanderen, kan de FDA een goedkeuringsbrief, een weigeringsbrief of een volledige antwoord brief. Een goedkeuringsbrief machtigt commerciële marketing van het product met specifieke voorschrijfinformatie voor specifieke indicaties. Onder de FDCA, de FDA kan een NDA goedkeuren als zij vaststelt dat het product veilig en effectief is voor het beoogde gebruik, de voordelen van het medicijn opwegen tegen de risico’s, en de methoden die worden gebruikt bij de productie van het medicijn en de controles die worden gebruikt om de kwaliteit van het medicijn te behouden, afdoende zijn om de identiteit, kracht, kwaliteit en zuiverheid van het medicijn te behouden. Volgens de PHSA kan de FDA een BLA goedkeuren als zij vaststelt dat het product veilig, puur en krachtig is en de faciliteit waar het product zal worden vervaardigd voldoet aan de normen die zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat het veilig, puur en krachtig blijft. Als de aanvraag niet wordt goedgekeurd, kan de FDA een volledige antwoordbrief afgeven, die de voorwaarden bevat waaraan moet worden voldaan om de definitieve goedkeuring van de aanvraag te verkrijgen, en zal, indien mogelijk, aanbevolen acties beschrijven die de sponsor zou kunnen nemen om goedkeuring van de aanvraag te verkrijgen. Als een volledige antwoordbrief is verzonden, kan de sponsor ofwel de NDA of BLA opnieuw indienen, waarbij alle in de brief geïdentificeerde tekortkomingen worden verholpen, of de aanvraag intrekken.Sponsors die een volledige antwoordbrief ontvangen die ervoor kiezen om de tekortkomingen aan te pakken, kunnen bij de FDA informatie indienen die een volledig antwoord is op de problemen die door de FDA in de antwoordbrief zijn geïdentificeerd. Dergelijke herindieningen worden onder PDUFA geclassificeerd als Klasse 1 of Klasse 2, op basis van de informatie die door een sponsor is ingediend als reactie op een actiebrief. Volgens de doelstellingen en het beleid die door de FDA zijn overeengekomen onder PDUFA, streeft de FDA ernaar om een ​​herindiening van klasse 1 te beoordelen en ernaar te handelen binnen twee maanden na ontvangst en, met betrekking tot een herindiening van klasse 2, binnen zes maanden na ontvangst. De FDA keurt een aanvraag pas goed als de problemen die in de volledige antwoordbrief worden vermeld, zijn opgelost.De FDA kan de aanvraag ook doorverwijzen naar een Adviescommissie voor beoordeling, evaluatie en advies over de vraag of de aanvraag moet worden goedgekeurd en onder welke voorwaarden. In het bijzonder kan de FDA aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen of biologische producten of geneesmiddelen of biologische producten die moeilijke vragen over veiligheid of werkzaamheid stellen, doorverwijzen naar een adviescommissie. Een adviescommissie is doorgaans een panel van onafhankelijke deskundigen, waaronder clinici en andere wetenschappelijke deskundigen. De FDA is niet gebonden aan de aanbevelingen van een Adviescommissie, maar neemt dergelijke aanbevelingen zorgvuldig mee bij het nemen van beslissingen.156


Als de FDA een nieuw product goedkeurt, kan zij de goedgekeurde indicaties voor gebruik van het product beperken, of de goedkeuring beperken tot specifieke doseringen. Het kan ook vereisen dat bepaalde contra-indicaties, waarschuwingen of voorzorgsmaatregelen op de etikettering van het product worden vermeld. Bovendien kan de FDA verzoeken om onderzoeken na goedkeuring, waaronder klinische fase 4-onderzoeken, om de veiligheid van het product na goedkeuring verder te beoordelen. Het bureau kan ook test- en bewakingsprogramma’s eisen om het product na commercialisering te controleren, of andere voorwaarden opleggen, waaronder distributiebeperkingen of andere risicobeheermechanismen, inclusief risico-evaluatie en -beperkingsstrategieën, of REMS, om ervoor te zorgen dat de voordelen van het product opwegen tegen de mogelijke risico’s. REMS kan medicatiehandleidingen, communicatieplannen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, en elementen om veilig gebruik te verzekeren, of ETASU. ETASU kan omvatten, maar is niet beperkt tot, speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afleveren alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afgeven alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afgeven alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring.Fast Track, baanbrekende therapie en prioriteitsbeoordelingsaanduidingenDe FDA kan bepaalde producten aanwijzen voor versnelde beoordeling als ze bedoeld zijn om te voorzien in een onvervulde medische behoefte bij de behandeling van een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening. Deze programma’s omvatten de aanwijzing van een versneld traject, de aanwijzing van een doorbraaktherapie en de toekenning van prioriteitsbeoordeling.De FDA kan een product aanwijzen voor snelle beoordeling als het bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere producten, voor de behandeling van een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening, en het aantoont het potentieel om onvervulde medische problemen aan te pakken. behoeften aan een dergelijke ziekte of aandoening. De fast track-aanduiding is van toepassing op de combinatie van het product en de specifieke indicatie waarvoor het wordt onderzocht. De sponsor van een nieuw of biologisch geneesmiddel kan op elk moment tijdens de klinische ontwikkeling van het product de FDA verzoeken om het geneesmiddel of biologisch product aan te merken als een fast track-product. Voor fast track-producten kunnen sponsors meer interactie hebben met de FDA en de FDA kan de beoordeling van secties van de aanvraag van een fast track-product initiëren voordat de aanvraag volledig is. Deze voortschrijdende beoordeling kan beschikbaar zijn als de FDA, na een voorlopige evaluatie van door de sponsor ingediende klinische gegevens, vaststelt dat een fast track-product effectief kan zijn. De sponsor moet ook een schema voor de indiening van de resterende informatie verstrekken, en de FDA moet goedkeuren, en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen. een schema voor het indienen van de resterende informatie en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen. een schema voor het indienen van de resterende informatie en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen.In 2012 heeft het congres de Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of de FDASIA aangenomen. Deze wet heeft een nieuw regelgevend systeem ingesteld dat een versnelde beoordeling van producten die worden aangeduid als “doorbraaktherapieën” mogelijk maakt. Een product kan worden aangemerkt als een doorbraaktherapie als het bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere producten, om een ​​ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening te behandelen en voorlopig klinisch bewijs aangeeft dat het product substantiële verbetering kan vertonen ten opzichte van bestaande therapieën op een of meer klinisch significante eindpunten, zoals substantiële behandelingseffecten die vroeg in de klinische ontwikkeling worden waargenomen. De FDA kan bepaalde acties ondernemen met betrekking tot baanbrekende therapieën, waaronder het houden van vergaderingen met de sponsor gedurende het ontwikkelingsproces; het tijdig adviseren van de productsponsor over ontwikkeling en goedkeuring; het betrekken van meer senior medewerkers bij het beoordelingsproces; het toewijzen van een multidisciplinaire projectleider voor het beoordelingsteam; en het nemen van andere stappen om het ontwerp van klinische proeven op een efficiënte manier te vergemakkelijken.De FDA kan een product aanwijzen voor prioriteitsbeoordeling als het een product is dat een ernstige aandoening behandelt en, indien goedgekeurd, een significante verbetering in veiligheid of effectiviteit zou opleveren. De FDA bepaalt per geval of het voorgestelde product een significante verbetering vertegenwoordigt in vergelijking met andere beschikbare therapieën. Significante verbetering kan worden geïllustreerd door bewijs van verhoogde effectiviteit bij de behandeling van een aandoening, eliminatie of substantiële vermindering van een behandelingsbeperkende productreactie, gedocumenteerde verbetering van de therapietrouw van de patiënt die kan leiden tot verbetering van ernstige resultaten en bewijs van veiligheid en effectiviteit in een nieuwe subpopulatie. Een prioriteitsaanduiding is bedoeld om algemene aandacht en middelen te besteden aan de evaluatie van dergelijke aanvragen,Fast track-aanduiding, prioriteitsbeoordeling en toewijzing van baanbrekende therapie kunnen het ontwikkelings- of goedkeuringsproces versnellen, maar veranderen de normen voor goedkeuring niet.157


Versneld goedkeuringstrajectDe FDA kan versnelde goedkeuring verlenen aan een product voor een ernstige of levensbedreigende aandoening die patiënten een significant therapeutisch voordeel biedt ten opzichte van bestaande behandelingen op basis van een vaststelling dat het product een effect heeft op een surrogaateindpunt waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat het klinisch voordeel zal voorspellen. De FDA kan ook versnelde goedkeuring verlenen voor een dergelijke aandoening wanneer het product een effect heeft op een intermediair klinisch eindpunt dat eerder kan worden gemeten dan een effect op onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit, of IMM, en dat redelijkerwijs een effect op IMM kan voorspellen of ander klinisch voordeel, rekening houdend met de ernst, zeldzaamheid of prevalentie van de aandoening en de beschikbaarheid of het ontbreken van alternatieve behandelingen.Met het oog op versnelde goedkeuring is een surrogaateindpunt een marker, zoals een laboratoriummeting, radiografisch beeld, fysiek teken of andere maatstaf waarvan wordt aangenomen dat deze het klinische voordeel voorspelt, maar zelf geen maatstaf voor het klinische voordeel is. Surrogaateindpunten kunnen vaak gemakkelijker of sneller worden gemeten dan klinische eindpunten. Een intermediair klinisch eindpunt is een meting van een therapeutisch effect waarvan het redelijk waarschijnlijk wordt geacht dat het het klinische voordeel van een product voorspelt, zoals een effect op IMM. De FDA heeft verklaard dat hoewel zij beperkte ervaring heeft met versnelde goedkeuringen op basis van intermediaire klinische eindpunten, dergelijke eindpunten in het algemeen versnelde goedkeuring kunnen ondersteunen wanneer het therapeutische effect gemeten door het eindpunt zelf geen klinisch voordeel en basis voor traditionele goedkeuring is,Het versnelde goedkeuringstraject wordt meestal gebruikt in situaties waarin het ziekteverloop lang is en er een langere periode nodig is om het beoogde klinische voordeel van een product te meten. Zo is versnelde goedkeuring op grote schaal gebruikt bij de ontwikkeling en goedkeuring van producten voor de behandeling van een verscheidenheid aan kankers, waarbij het doel van de therapie in het algemeen is om de overleving te verbeteren of de morbiditeit te verminderen en de duur van het typische ziekteverloop langdurige en soms grote onderzoeken vereist. om een ​​klinisch of overlevingsvoordeel aan te tonen.Het versnelde goedkeuringstraject is meestal afhankelijk van de toestemming van een sponsor om op een zorgvuldige manier aanvullende bevestigende onderzoeken na goedkeuring uit te voeren om het klinische voordeel van het product te verifiëren en te beschrijven. Als gevolg hiervan is een kandidaat-product dat op deze basis is goedgekeurd, onderworpen aan strenge post-marketing nalevingsvereisten, waaronder de voltooiing van fase 4 of klinische onderzoeken na goedkeuring om het effect op het klinische eindpunt te bevestigen. Het niet uitvoeren van de vereiste onderzoeken na goedkeuring, of het niet bevestigen van een klinisch voordeel tijdens post-marketingonderzoeken, kan ertoe leiden dat de FDA het product van de markt haalt. Alle promotiematerialen voor productkandidaten die zijn goedgekeurd onder versnelde regelgeving, zijn onderworpen aan voorafgaande beoordeling door de FDA.Er zijn versnelde goedkeuringstrajecten beschikbaar voor regeneratieve geneeswijzen die aan bepaalde voorwaarden voldoen. Therapieën op het gebied van regeneratieve geneeskunde omvatten celtherapieën (zowel allogeen als autoloog), therapeutische weefselmanipulatieproducten, producten voor menselijke cellen en weefsels en combinatieproducten die gebruik maken van dergelijke therapieën of producten, met uitzondering van de producten die zijn gereguleerd onder sectie 361 van de PHSA. Menselijke gentherapieën, waaronder genetisch gemodificeerde cellen, die leiden tot een blijvend effect op cellen of weefsels, kunnen ook voldoen aan de definitie van een regeneratieve geneeskundige therapie, evenals xenogene celproducten.Regeneratieve geneeskunde-therapieën die zijn ontworpen om ernstige aandoeningen te behandelen, wijzigen, omkeren of genezen, komen in aanmerking voor de versnelde programma’s van de FDA, waaronder versnelde aanwijzing, doorbraaktherapie, prioriteitsbeoordeling en versnelde goedkeuring, als ze voldoen aan de criteria voor dergelijke programma’s. Ze kunnen ook in aanmerking komen voor de aanduiding Regenerative Medicine Advanced Therapy of RMAT-aanduiding.Een onderzoeksgeneesmiddel komt in aanmerking voor RMAT-aanduiding als het voldoet aan de definitie van regeneratieve geneeskundetherapie, het bedoeld is om een ​​ernstige aandoening te behandelen, te wijzigen, om te keren of te genezen, en voorlopig klinisch bewijs aangeeft dat de regeneratieve geneeskundetherapie het potentieel heeft om onvervulde medische behandelingen aan te pakken. behoefte aan een dergelijke toestand. Een onvervulde medische behoefte is een aandoening waarvan de behandeling of diagnose niet adequaat wordt aangepakt door de beschikbare therapie.RMAT-aanduiding biedt alle voordelen van de snelle en baanbrekende therapie-aanduidingsprogramma’s, inclusief vroege interacties met de FDA. De FDA beoordeelt elke aanvraag van geval tot geval om te bepalen of het klinische bewijs voldoende is om de RMAT-aanduiding te ondersteunen, rekening houdend met factoren zoals de nauwkeurigheid van de gegevensverzameling, de consistentie en overtuigingskracht van de resultaten, het aantal patiënten en de ernst, zeldzaamheid of prevalentie van de158


conditie, onder andere. De FDA kan de RMAT-aanduiding weigeren als zij vindt dat het klinische bewijs onvoldoende is.RMAT-aanduiding kan het ontwikkelings- of goedkeuringsproces versnellen, maar verandert niets aan de normen voor goedkeuring.Autorisaties voor gebruik in noodgevallenDe minister van Volksgezondheid en Human Services heeft de bevoegdheid om niet-goedgekeurde medische producten, waaronder vaccins, toe te staan ​​om op de markt te worden gebracht in de context van een daadwerkelijke of potentiële noodsituatie die is aangewezen door overheidsfunctionarissen. De COVID-19-pandemie is aangewezen als een nationale noodsituatie. Nadat een noodgeval is aangekondigd, kan de minister van Volksgezondheid en Human Services de afgifte van, en de FDA-commissaris, autorisaties voor noodgebruik of EUA’s verlenen voor het gebruik van specifieke producten op basis van door de wet vastgestelde criteria, waaronder dat de product in kwestie effectief kan zijn bij het diagnosticeren, behandelen of voorkomen van ernstige of levensbedreigende ziekten wanneer er geen adequate, goedgekeurde en beschikbare alternatieven zijn. Een EUA is onderhevig aan aanvullende voorwaarden en beperkingen en is productspecifiek. Een EUA eindigt wanneer de noodbepaling die aan de EUA ten grondslag ligt, eindigt. Een EUA is geen langetermijnalternatief voor het verkrijgen van FDA-goedkeuring, licentiestatus of goedkeuring voor een product. De FDA kan een EUA intrekken wanneer wordt vastgesteld dat de onderliggende gezondheidsnoodsituatie niet langer bestaat of een dergelijke autorisatie rechtvaardigt, dus het is niet mogelijk om te voorspellen hoe lang een EUA van kracht blijft.Verordening na goedkeuringAls wettelijke goedkeuring voor het op de markt brengen van een product of voor een nieuwe indicatie voor een bestaand product wordt verkregen, moet de sponsor voldoen aan strenge en uitgebreide regelgevingsvereisten na goedkeuring, evenals aan alle vereisten na goedkeuring die de FDA heeft opgelegd aan het specifieke product als onderdeel van het goedkeuringsproces. De sponsor zal onder andere verplicht zijn om bepaalde bijwerkingen en productieproblemen aan de FDA te melden, bijgewerkte veiligheids- en werkzaamheidsinformatie te verstrekken en te voldoen aan de vereisten met betrekking tot reclame en promotionele etikettering. Fabrikanten en sommige van hun onderaannemers zijn verplicht hun vestigingen te registreren bij de FDA en bepaalde overheidsinstanties, en zijn onderworpen aan periodieke onaangekondigde inspecties door de FDA en bepaalde overheidsinstanties om te voldoen aan lopende wettelijke vereisten, waaronder GMP-regelgeving, die bepaalde procedurele en documentatievereisten oplegt aan fabrikanten. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. die bepaalde procedurele en documentatievereisten aan fabrikanten opleggen. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. die bepaalde procedurele en documentatievereisten aan fabrikanten opleggen. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. geld en moeite op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om de naleving van de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten te handhaven. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. geld en moeite op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om de naleving van de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten te handhaven. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring.Zodra een goedkeuring is verleend, kan de FDA de goedkeuring intrekken als de naleving van de wettelijke vereisten en normen niet wordt gehandhaafd of als er problemen optreden nadat het product op de markt is gekomen. Latere ontdekking van voorheen onbekende problemen met een product, waaronder ongewenste voorvallen van onverwachte ernst of frequentie, of met productieprocessen, of niet-naleving van wettelijke vereisten, kan leiden tot herzieningen van de goedgekeurde etikettering om nieuwe veiligheidsinformatie toe te voegen; het opleggen van vereisten voor onderzoek na het in de handel brengen of vereisten voor klinische proeven om nieuwe veiligheidsrisico’s te beoordelen; of het opleggen van distributiebeperkingen of andere beperkingen onder een REMS-programma. Andere mogelijke gevolgen zijn onder meer:• beperkingen op het op de markt brengen of vervaardigen van het product, het volledig uit de handel nemen van het product of het terugroepen van producten;• boetes, naamloze brieven of waarschuwingsbrieven of bewaarplichten op klinische proeven na goedkeuring;• negatieve publiciteit;• weigering van de FDA om lopende aanvragen of aanvullingen op goedgekeurde aanvragen goed te keuren, of opschorting of intrekking van goedkeuringen van productlicenties;• inbeslagname of aanhouding van producten, of weigering om de invoer of uitvoer van producten toe te staan; of• dwangbevelen, boetes, uitsluiting, winstderving of het opleggen van civiel- of strafrechtelijke sancties.De FDA reguleert de marketing, etikettering, reclame en promotie van producten die op de markt worden gebracht strikt. Farmaceutische producten mogen alleen worden gepromoot voor de goedgekeurde indicaties en in overeenstemming met de bepalingen van de159


goedgekeurd etiket. De FDA en andere instanties handhaven actief de wet- en regelgeving die de promotie van off-label gebruik verbiedt, en een bedrijf dat op ongepaste wijze off-label gebruik heeft gepromoot, kan onderhevig zijn aan aanzienlijke aansprakelijkheid.Benaming weesgeneesmiddelDe aanwijzing als weesgeneesmiddel in de Verenigde Staten is bedoeld om sponsors aan te moedigen producten te ontwikkelen die bedoeld zijn voor zeldzame ziekten of aandoeningen. In de Verenigde Staten wordt een zeldzame ziekte of aandoening wettelijk gedefinieerd als een ziekte of aandoening die in de Verenigde Staten minder dan 200.000 personen treft of in de Verenigde Staten meer dan 200.000 personen treft, maar waarvan er geen redelijke verwachting is dat de kosten van het ontwikkelen en beschikbaar stellen van het product voor de ziekte of aandoening zal worden terugverdiend uit de verkoop van het product in de Verenigde Staten.De aanwijzing als weesgeneesmiddel kwalificeert een bedrijf voor bepaalde financiële prikkels, waaronder belastingvoordelen en, als het product de eerste FDA-goedkeuring krijgt voor de indicatie waarvoor het een weesgeneesmiddel heeft, marktexclusiviteit gedurende zeven jaar na de datum van goedkeuring van het product. Een aanvraag voor aanwijzing als weesproduct kan op elk moment voorafgaand aan de indiening van een aanvraag voor goedkeuring om het product op de markt te brengen, worden ingediend. Zodra een product de aanwijzing als weesgeneesmiddel heeft gekregen van het Office of Orphan Products Development bij de FDA, moet het product het beoordelings- en goedkeuringsproces doorlopen zoals elk ander product.Bovendien kan een sponsor van een product dat verder hetzelfde product is als een reeds goedgekeurd weesgeneesmiddel, de aanwijzing als weesgeneesmiddel aanvragen en verkrijgen voor het volgende product voor dezelfde zeldzame ziekte of aandoening als hij een aannemelijke hypothese kan presenteren dat zijn product mogelijk klinisch superieur aan het eerste product. Meer dan één sponsor kan de aanwijzing als weesgeneesmiddel ontvangen voor hetzelfde product voor dezelfde zeldzame ziekte of aandoening, maar elke sponsor die de aanwijzing als weesgeneesmiddel wil aanvragen, moet een volledige aanvraag voor aanwijzing indienen.De exclusiviteitsperiode gaat in op de datum dat de handelsaanvraag is goedgekeurd door de FDA en geldt alleen voor de indicatie waarvoor het product is aangewezen. De FDA kan een tweede aanvraag goedkeuren voor hetzelfde product voor een ander gebruik of een tweede aanvraag voor een klinisch superieure versie van het product voor hetzelfde gebruik. De FDA kan echter niet hetzelfde product goedkeuren dat door een andere fabrikant voor dezelfde indicatie is gemaakt tijdens de marktexclusiviteitsperiode, tenzij met toestemming van de sponsor, de fabrikant blijk geeft van klinische superioriteit ten opzichte van het product met weesexclusiviteit, of de sponsor niet in staat is om voldoende hoeveelheden te leveren.De aanwijzing als weesproduct brengt geen voordeel met zich mee in of verkort de duur van het regelgevende beoordelings- en goedkeuringsproces.Pediatrische studies en exclusiviteitOp grond van de Pediatric Research Equity Act van 2003 moet een NDA of een BLA of aanvulling daarop gegevens bevatten die toereikend zijn om de veiligheid en effectiviteit van het product te beoordelen voor de geclaimde indicaties in alle relevante pediatrische subpopulaties, en om de dosering en toediening voor elke pediatrische subpopulatie waarvoor het product veilig en effectief is. Sponsors die van plan zijn een marketingaanvraag in te dienen voor een geneesmiddel of biologisch product dat een nieuw actief ingrediënt, nieuwe indicatie, nieuwe doseringsvorm, nieuw doseringsschema of nieuwe toedieningsweg bevat, moeten ook pediatrische onderzoeksplannen indienen voorafgaand aan de beoordelingsgegevens, en niet later dan 60 kalenderdagen na een einde-van-Fase 2-vergadering met de FDA of, als er geen dergelijke vergadering is, zo vroeg mogelijk vóór de start van de Fase 3- of Fase 2/3-studie. Plannen voor pediatrische onderzoeken moeten een overzicht bevatten van het voorgestelde pediatrische onderzoek of de onderzoeken die de sponsor van plan is uit te voeren, met inbegrip van de onderzoeksdoelstellingen en het ontwerp, eventuele verzoeken om uitstel of ontheffing en andere informatie die wettelijk vereist is. De sponsor, de FDA en de interne beoordelingscommissie van de FDA moeten vervolgens de ingediende informatie beoordelen, met elkaar overleggen en overeenstemming bereiken over een definitief plan. De FDA of de sponsor kan op elk moment om een ​​wijziging van het plan verzoeken.De FDA kan, op eigen initiatief of op verzoek van de sponsor, uitstel verlenen voor het indienen van sommige of alle pediatrische gegevens tot na goedkeuring van het product voor gebruik bij volwassenen, of volledige of gedeeltelijke vrijstellingen van de vereisten voor pediatrische gegevens. Aanvullende vereisten en procedures met betrekking tot uitstelverzoeken en verzoeken om verlenging van uitstel zijn opgenomen in FDASIA. Tenzij anders vereist door de regelgeving, zijn de pediatrische gegevensvereisten niet van toepassing op producten met een aanwijzing als weesgeneesmiddel.Pediatrische exclusiviteit is een ander type niet-octrooivrije marketingexclusiviteit in de Verenigde Staten en, indien verleend, voorziet in de toevoeging van zes maanden extra marketingbescherming aan de duur van bestaande wettelijke exclusiviteit, met inbegrip van de niet-octrooi- en weesexclusiviteit. Deze exclusiviteit van zes maanden kan worden verleend als een NDA of een BLA-sponsor160


pediatrische gegevens indient die redelijk beantwoorden aan een schriftelijk verzoek van de FDA om dergelijke gegevens. De gegevens hoeven niet aan te tonen dat het product werkzaam is bij de onderzochte pediatrische populatie; in plaats daarvan, als de klinische proef wordt geacht eerlijk te reageren op het verzoek van de FDA, wordt de aanvullende bescherming verleend. Als rapporten van aangevraagde pediatrische onderzoeken binnen de wettelijke termijnen worden ingediend bij en geaccepteerd door de FDA, wordt het product met zes maanden verlengd, ongeacht de wettelijke of reglementaire perioden van exclusiviteit of octrooibescherming. Dit is geen verlenging van de octrooitermijn, maar het verlengt in feite de reguleringsperiode waarin de FDA geen andere aanvraag kan goedkeuren.Biosimilars en exclusiviteit van referentieproductenDe Patient Protection and Affordable Care Act, zoals gewijzigd door de Health Care and Education Reconciliation Act, of gezamenlijk, de ACA, ondertekend in 2010, bevat een ondertitel genaamd de Biologics Price Competition and Innovation Act van 2009, of de BPCIA, die een verkort goedkeuringstraject gecreëerd voor biologische producten die biosimilar zijn aan of uitwisselbaar zijn met een door de FDA goedgekeurd biologisch referentieproduct. Tot op heden hebben een aantal biosimilars een vergunning gekregen onder de BPCIA, en talrijke biosimilars zijn goedgekeurd in Europa.Op grond van de BPCIA mag een aanvraag voor een biosimilar niet worden ingediend bij de FDA tot vier jaar na de datum waarop het referentieproduct voor het eerst door de FDA is goedgekeurd. Bovendien mag de goedkeuring van een biosimilar niet door de FDA van kracht worden tot 12 jaar vanaf de datum waarop het referentieproduct voor het eerst is goedgekeurd. Tijdens deze exclusiviteitsperiode van 12 jaar mag een ander bedrijf nog steeds een concurrerende versie van het referentieproduct op de markt brengen als de FDA een volledige BLA goedkeurt voor het concurrerende product met daarin de eigen preklinische gegevens van die sponsor en gegevens van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken om aan te tonen de veiligheid, zuiverheid en potentie van het product. De BPCIA heeft ook bepaalde exclusiviteitsperioden ingesteld voor biosimilars die als onderling verwisselbare producten zijn goedgekeurd. Op dit moment,De FDA heeft verschillende begeleidende documenten uitgegeven waarin een benadering wordt geschetst voor de beoordeling en goedkeuring van biosimilars. Biosimilariteit, die vereist dat er geen klinisch betekenisvolle verschillen zijn tussen het biologische product en het referentieproduct in termen van veiligheid, zuiverheid en potentie, kan worden aangetoond door analytische studies, dierstudies en een klinische studie of studies. Uitwisselbaarheid vereist dat een product biosimilar is aan het referentieproduct en dat het product moet aantonen dat het naar verwachting dezelfde klinische resultaten zal opleveren als het referentieproduct bij een bepaalde patiënt en, voor producten die meerdere keren aan een persoon worden toegediend, de biologische en de biologische referentie kunnen worden afgewisseld of gewisseld nadat er eerder een is toegediend zonder de veiligheidsrisico’s of het risico op verminderde werkzaamheid te verhogen in vergelijking met exclusief gebruik van de biologische referentie. Complexiteiten die verband houden met de grotere en vaak complexere structuren van biologische producten, evenals de processen waarmee dergelijke producten worden vervaardigd, vormen aanzienlijke hindernissen voor de implementatie van het verkorte goedkeuringstraject dat nog steeds wordt uitgewerkt door de FDA.De BPCIA is complex en wordt nog steeds geïnterpreteerd en geïmplementeerd door de FDA. Bovendien hebben recente regeringsvoorstellen getracht de exclusiviteitsperiode voor referentieproducten van 12 jaar te verkorten. Andere aspecten van de BPCIA, waarvan sommige van invloed kunnen zijn op de exclusiviteitsbepalingen van de BPCIA, zijn ook het onderwerp geweest van recente rechtszaken. Als gevolg hiervan is de uiteindelijke implementatie en impact van de BPCIA onderhevig aan grote onzekerheid.B. Regulering van combinatieproducten in de Verenigde StatenBepaalde producten kunnen componenten bevatten die normaal gesproken worden gereguleerd door verschillende soorten regelgevende instanties en vaak door verschillende centra bij de FDA. Deze producten staan ​​bekend als combinatieproducten. Concreet kan een combinatieproduct volgens de voorschriften van de FDA zijn:• Een product dat bestaat uit twee of meer gereguleerde componenten die fysiek, chemisch of anderszins zijn gecombineerd of gemengd en geproduceerd als een enkele entiteit;• Twee of meer afzonderlijke producten die samen in een enkele verpakking of als een eenheid zijn verpakt en bestaande uit geneesmiddelen en hulpmiddelen, hulpmiddelen en biologische producten, of biologische producten en geneesmiddelen;• Een afzonderlijk verpakt geneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product dat volgens het onderzoeksplan of de voorgestelde etikettering uitsluitend bedoeld is voor gebruik met een goedgekeurd individueel gespecificeerd geneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product, waarbij beide vereist zijn om het beoogde gebruik, de beoogde indicatie of het beoogde effect te bereiken en wanneer bij goedkeuring van het voorgestelde product de etikettering van het goedgekeurde product zou moeten worden gewijzigd, bijv . om een ​​verandering in het beoogde gebruik, de doseringsvorm, de sterkte, de toedieningsweg of een significante verandering in de dosis weer te geven; of161


• Elk afzonderlijk verpakt onderzoeksgeneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product dat volgens de voorgestelde etikettering uitsluitend bestemd is voor gebruik met een ander individueel gespecificeerd onderzoeksgeneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product waarbij beide nodig zijn om het beoogde gebruik, de beoogde indicatie of het beoogde effect te bereiken.Onder de FDCA is de FDA belast met het toewijzen van een centrum met primaire jurisdictie, of een hoofdcentrum, voor beoordeling van een combinatieproduct. Die bepaling is gebaseerd op het “primaire werkingsmechanisme” van het combinatieproduct. Dus als het primaire werkingsmechanisme van een apparaat-biologisch combinatieproduct toe te schrijven is aan het biologische product, zou het FDA-centrum dat verantwoordelijk is voor premarket-beoordeling van het biologische product de primaire jurisdictie hebben voor het combinatieproduct. De FDA heeft ook een Office of Combination Products opgericht om problemen rond combinatieproducten aan te pakken en meer zekerheid te bieden aan het regelgevende beoordelingsproces. Dat bureau dient als centraal punt voor combinatieproductkwesties voor recensenten van bureaus en de industrie.Om een ​​product buiten de Verenigde Staten op de markt te brengen, moet een bedrijf ook voldoen aan tal van en variërende wettelijke vereisten van andere landen en rechtsgebieden met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid die onder meer van toepassing zijn op klinische proeven, vergunning voor het in de handel brengen, commerciële verkoop en distributie van producten. Of het nu wel of niet FDA-goedkeuring voor een product verkrijgt, een aanvrager zal de nodige goedkeuringen moeten verkrijgen van de vergelijkbare buitenlandse regelgevende instanties voordat het klinische proeven kan starten of het product op de markt kan brengen en verkopen in die landen of rechtsgebieden.C. Regelgeving en procedures voor de goedkeuring van geneesmiddelen in de Europese UnieHet proces voor de goedkeuring van geneesmiddelen, waaronder biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, of ATMP’s, die gentherapieproducten, somatische celtherapieproducten en weefselmanipulatieproducten omvatten, volgt in de Europese Unie over het algemeen dezelfde lijnen als in de Verenigde Staten. Staten. Het houdt een bevredigende voltooiing van de farmaceutische ontwikkeling, niet-klinische en klinische onderzoeken in om de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor elke voorgestelde indicatie vast te stellen. Bovendien moet een aanvrager ook aantonen dat hij het product van een geschikte kwaliteit kan vervaardigen.Goedkeuring van klinische proevenTot voor kort werd op grond van de Clinical Trials Directive 2001/20/EC en de Directive 2005/28/EC on GCP een systeem voor de goedkeuring van klinische trials in de Europese Unie geïmplementeerd via de nationale wetgeving van de lidstaten. Volgens dit systeem moet een opdrachtgever goedkeuring krijgen van de bevoegde nationale autoriteit van een lidstaat van de Europese Unie waar de klinische proef zal worden uitgevoerd of in meerdere lidstaten als de klinische proef in een aantal lidstaten zal worden uitgevoerd. Bovendien mag de sponsor pas een klinische proef starten op een specifieke onderzoekslocatie nadat de onafhankelijke ethische commissie een gunstig advies heeft uitgebracht.In april 2014 heeft de Europese Unie een nieuwe verordening betreffende klinische proeven (EU) nr. 536/2014 aangenomen, die op 31 januari 2022 van kracht is geworden en de huidige richtlijn 2001/20/EG van klinische proeven vervangt. Uitvoeringsverordening (EU) 2017/556 van de Commissie vervangt de GCP-richtlijn 2005/28/EG. De verordening herziet het huidige systeem van goedkeuringen voor klinische proeven in de Europese Unie. De verordening, die rechtstreeks van toepassing is in alle lidstaten, heeft met name tot doel de goedkeuring van klinische proeven in de Europese Unie te vereenvoudigen en te stroomlijnen. Het voorziet bijvoorbeeld in een gestroomlijnde aanvraagprocedure met één enkel toegangspunt en strikt gedefinieerde deadlines voor de beoordeling van aanvragen voor klinische proeven. Dit betekent dat de ene nationale autoriteit het voortouw neemt bij de beoordeling van de aanvraag en de andere nationale autoriteiten slechts een beperkte betrokkenheid hebben.Op grond van de overgangsbepalingen van de verordening mogen proeven waarvoor vóór 31 januari 2022 een verzoek om goedkeuring is ingediend, worden voortgezet onder de nationale implementatie van de richtlijnen voor een periode van maximaal drie jaar. Bovendien kiezen sponsors voor een periode van 18 maanden vanaf 31 januari 2022 welk proces ze willen volgen.Onder beide regimes moeten klinische proeven worden uitgevoerd in overeenstemming met de Europese Unie en nationale regelgeving en de International Conference on Harmonization, of ICH, richtlijnen voor GCP. Aanvullende GCP-richtlijnen van de Europese Commissie, met name gericht op traceerbaarheid, zijn van toepassing op klinische proeven met ATMP’s. Als de opdrachtgever van de klinische proef niet in de Europese Unie is gevestigd, moet hij een entiteit binnen de Europese Unie aanwijzen om als wettelijke vertegenwoordiger op te treden.162


De aanvraag voor een klinische proef moet vergezeld gaan van een kopie van het onderzoeksprotocol en een dossier voor een geneesmiddel voor onderzoek met ondersteunende informatie voorgeschreven door de toepasselijke wetgeving, zoals nader beschreven in de toepasselijke richtsnoeren. Bovendien moet de sponsor een verzekeringspolis voor klinische proeven afsluiten, en in de meeste landen van de Europese Unie is de sponsor aansprakelijk voor het verstrekken van een schadevergoeding zonder schuld aan elke proefpersoon die tijdens de klinische proef gewond is geraakt.De sponsor van een klinische proef moet de klinische proef vooraf registreren, en informatie met betrekking tot het product, de patiëntenpopulatie, de onderzoeksfase, onderzoekslocaties en onderzoekers, en andere aspecten van de klinische proef zal als onderdeel van de registratie openbaar worden gemaakt. De resultaten van de klinische proef moeten worden ingediend bij de bevoegde autoriteiten en zullen, met uitzondering van niet-pediatrische fase 1-onderzoeken, uiterlijk binnen 12 maanden na afloop van de proef openbaar worden gemaakt.Tijdens de ontwikkeling van een geneesmiddel bieden het Europees Geneesmiddelenbureau, of EMA, en nationale regelgevende instanties voor geneesmiddelen binnen de Europese Unie de mogelijkheid voor dialoog en begeleiding over het ontwikkelingsprogramma. Op EMA-niveau gebeurt dit meestal in de vorm van wetenschappelijk advies, dat wordt gegeven door de Scientific Advice Working Party van het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Bij elke wetenschappelijke adviesprocedure is een vergoeding verschuldigd. Advies van het EMA wordt doorgaans verstrekt op basis van vragen over bijvoorbeeld kwaliteit (chemie, fabricage en controletests), niet-klinische tests en klinische onderzoeken, en geneesmiddelenbewakingsplannen en risicobeheerprogramma’s. Adviezen zijn niet juridisch bindend met betrekking tot een eventuele toekomstige aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het betreffende product.HandelsvergunningOm een ​​vergunning voor het in de handel brengen van een product onder het regelgevingssysteem van de Europese Unie te verkrijgen, moet een sponsor een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen of MAA indienen, ofwel volgens een gecentraliseerde procedure die wordt beheerd door de EMA of een van de procedures die wordt beheerd door bevoegde autoriteiten in lidstaten van de Europese Unie (gedecentraliseerde procedure, nationale procedure of procedure van wederzijdse erkenning).Alle aanvraagprocedures vereisen een aanvraag in het gemeenschappelijke technische document of CTD-formaat, dat de indiening van gedetailleerde informatie over de productie en kwaliteit van het product en informatie over niet-klinische en klinische proeven omvat. Er is een toenemende trend in de Europese Unie naar meer transparantie en hoewel de productie- of kwaliteitsinformatie momenteel over het algemeen wordt beschermd als vertrouwelijke informatie, zijn het EMA en de nationale regelgevende instanties nu geneigd om veel van de niet-klinische en klinische informatie in dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen bekend te maken , inclusief de volledige klinische onderzoeksrapporten, in antwoord op verzoeken om vrijheid van informatie nadat de vergunning voor het in de handel brengen is verleend. In oktober 2014, het EMA heeft een beleid aangenomen op grond waarvan klinische onderzoeksrapporten op de website van het agentschap zouden worden geplaatst na de verlening, weigering of intrekking van een MAA, met inachtneming van procedures voor beperkte redactie en bescherming tegen oneerlijk commercieel gebruik. De werking van dit beleid is de afgelopen jaren opgeschort. Het blijft het beleid echter toepassen op COVID-19-vaccins en -therapieën. Een vergelijkbare transparantievereiste is opgenomen in de nieuwe verordening klinische proeven (datum van toepassing: 31 januari 2022).Een handelsvergunning kan alleen worden verleend aan een in de Europese Unie gevestigde sponsor. Verordening (EG) nr. 1901/2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik bepaalt dat een sponsor, alvorens een vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie in de gecentraliseerde procedure te verkrijgen, moet aantonen dat hij voldoet aan alle maatregelen die zijn opgenomen in een door het EMA goedgekeurd plan voor pediatrisch onderzoek alle subgroepen van de pediatrische populatie, tenzij het EMA een productspecifieke vrijstelling, klassevrijstelling of uitstel heeft verleend voor een of meer van de maatregelen die zijn opgenomen in het plan voor pediatrisch onderzoek.De gecentraliseerde procedure voorziet in de verlening van één enkele handelsvergunning door de Europese Commissie die geldig is voor alle lidstaten van de Europese Unie. Op grond van Verordening (EG) nr. 726/2004 is de gecentraliseerde procedure verplicht voor specifieke producten, waaronder voor geneesmiddelen (inclusief vaccins) geproduceerd door bepaalde biotechnologische processen, producten die zijn aangewezen als weesgeneesmiddelen, geneesmiddelen voor geavanceerde therapie en producten met een nieuwe werkzame stof die is geïndiceerd voor de behandeling van bepaalde ziekten, waaronder producten voor de behandeling van kanker. Voor producten met een nieuwe werkzame stof die zijn geïndiceerd voor de behandeling van andere ziekten en producten die zeer innovatief zijn of waarvoor een gecentraliseerd proces in het belang van patiënten is, kan de gecentraliseerde procedure facultatief zijn.Volgens de gecentraliseerde procedure is het bij het EMA gevestigde CHMP verantwoordelijk voor het uitvoeren van de beoordeling van een product om het risico/batenprofiel ervan te bepalen. Volgens de gecentraliseerde procedure is de maximale termijn voor de beoordeling van een VHB 210 dagen, exclusief klokstops wanneer aanvullende informatie of schriftelijke of mondelinge uitleg moet worden verstrekt door de aanvrager in antwoord op vragen van het CHMP. In uitzonderlijke gevallen kan een versnelde beoordeling door het CHMP worden verleend163


gevallen waarin een geneesmiddel van groot belang is vanuit het oogpunt van de volksgezondheid, bepaald door drie cumulatieve criteria: (i) de ernst van de ziekte ( bijv . zware invaliderende of levensbedreigende ziekten) die moet worden behandeld, (ii ) de afwezigheid of insufficiëntie van een geschikte alternatieve therapeutische benadering, en (iii) anticipatie op een hoog therapeutisch voordeel.Als het CHMP een dergelijk verzoek accepteert, wordt de termijn van 210 dagen teruggebracht tot 150 dagen, maar het is mogelijk dat het CHMP terugkeert naar de standaardtermijn voor de gecentraliseerde procedure als het vaststelt dat het niet langer gepast is om een versnelde beoordeling. Het Comité voor geavanceerde therapieën, of CAT, is samen met het CHMP verantwoordelijk voor de beoordeling van ATMP’s. Het CAT is primair verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie van ATMP’s en stelt een conceptadvies op over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van elk ATMP waarvoor een MAA wordt ingediend. De mening van het CAT wordt vervolgens door het CHMP in aanmerking genomen bij het geven van zijn definitieve aanbeveling met betrekking tot de toelating van een product, met het oog op de afweging van de geïdentificeerde voordelen en risico’s. Hoewel het ontwerpadvies van het CAT voor definitieve goedkeuring wordt voorgelegd aan het CHMP, het CHMP kan afwijken van het ontwerpadvies als het een gedetailleerde wetenschappelijke onderbouwing geeft. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. aanvullende richtsnoeren verstrekken over de factoren waarmee het EMA rekening zal houden met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s, en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die in een MAA moet worden ingediend; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. aanvullende richtsnoeren verstrekken over de factoren waarmee het EMA rekening zal houden met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s, en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die in een MAA moet worden ingediend; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren.De Europese Commissie kan onder uitzonderlijke omstandigheden een zogenaamde “handelsvergunning” verlenen. Een dergelijke toelating is bedoeld voor producten waarvan de aanvrager kan aantonen dat hij niet in staat is om volledige gegevens over de werkzaamheid en veiligheid onder normale gebruiksomstandigheden te verstrekken, omdat de indicaties waarvoor het product in kwestie is bedoeld zo zelden worden aangetroffen dat de aanvrager niet kan redelijkerwijs kan worden verwacht dat het uitgebreid bewijs levert, of bij de huidige stand van de wetenschappelijke kennis kan geen uitgebreide informatie worden verstrekt, of het zou in strijd zijn met de algemeen aanvaarde principes van de medische ethiek om dergelijke informatie te verzamelen. Bijgevolg kan onder uitzonderlijke omstandigheden een vergunning voor het in de handel brengen worden verleend met inachtneming van bepaalde specifieke verplichtingen, waaronder de volgende:• de aanvrager moet een vastgesteld studieprogramma voltooien binnen een door de bevoegde autoriteit bepaalde termijn, waarvan de resultaten de basis vormen voor een herbeoordeling van het baten/risicoprofiel;• het betreffende geneesmiddel mag uitsluitend op medisch voorschrift worden afgeleverd en mag in bepaalde gevallen alleen onder strikt medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis, en in het geval van een radiofarmaceutisch middel door een bevoegd persoon worden toegediend; en• de bijsluiter en eventuele medische informatie dienen de arts te wijzen op het feit dat de beschikbare gegevens over het betreffende geneesmiddel op bepaalde punten nog onvoldoende zijn.Een handelsvergunning onder uitzonderlijke omstandigheden wordt jaarlijks herzien om de risico-batenverhouding opnieuw te beoordelen in een jaarlijkse herbeoordelingsprocedure. Voortzetting van de vergunning is gekoppeld aan de jaarlijkse herbeoordeling en een negatieve beoordeling kan mogelijk leiden tot schorsing of intrekking van de handelsvergunning. De verlenging van de handelsvergunning van een geneesmiddel onder uitzonderlijke omstandigheden volgt dezelfde regels als een “gewone” handelsvergunning. Na vijf jaar wordt de handelsvergunning dan onder uitzonderlijke omstandigheden verlengd voor een onbeperkte periode, tenzij het EMA op gegronde gronden besluit over te gaan tot nog eens vijf jaar verlenging.De Europese Commissie kan ook een zogenaamde “voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen” verlenen alvorens de uitgebreide klinische gegevens te verkrijgen die nodig zijn voor een aanvraag voor een volledige vergunning voor het in de handel brengen. Dergelijke voorwaardelijke handelsvergunningen kunnen worden verleend voor kandidaat-producten (inclusief geneesmiddelen die zijn aangewezen als weesgeneesmiddelen en vaccins) als het CHMP vaststelt dat aan alle volgende vereisten is voldaan:• de baten-risicoverhouding van het product is positief;• het waarschijnlijk is dat de aanvrager uitgebreide gegevens kan verstrekken;• onvervulde medische behoeften zullen worden vervuld; en• het voordeel voor de volksgezondheid van de onmiddellijke beschikbaarheid van het geneesmiddel op de markt opweegt tegen de risico’s als gevolg van de behoefte aan verdere gegevens.164


Een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen kan specifieke verplichtingen bevatten waaraan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet voldoen, waaronder verplichtingen met betrekking tot de voltooiing van lopende of nieuwe onderzoeken en met betrekking tot het verzamelen van gegevens over geneesmiddelenbewaking. Voorwaardelijke handelsvergunningen zijn één jaar geldig en kunnen jaarlijks worden verlengd, als de baten-risicoverhouding positief blijft, en na beoordeling van de noodzaak van aanvullende of gewijzigde voorwaarden en/of specifieke verplichtingen. De hierboven beschreven tijdlijnen voor de gecentraliseerde procedure gelden ook voor de beoordeling door het CHMP van aanvragen voor een voorwaardelijke handelsvergunning. Zodra uitgebreide gegevens over het geneesmiddel zijn verkregen, de handelsvergunning kan worden omgezet in een standaard handelsvergunning waarvoor geen specifieke verplichtingen meer gelden. Deze is in eerste instantie vijf jaar geldig, maar kan worden verlengd voor onbeperkte geldigheid.Voor COVID-19-vaccins heeft het EMA tot nu toe een zogenaamd ‘rolling review’-proces gevolgd, een ad-hocprocedure waarbij gegevens worden beoordeeld zodra deze beschikbaar komen met als doel een voorwaardelijke handelsvergunning te verlenen.De geneesmiddelenregels van de Europese Unie staan ​​de lidstaten uitdrukkelijk toe om nationale wetgeving aan te nemen die de verkoop, levering of het gebruik van geneesmiddelen die een specifiek type menselijke of dierlijke cel, zoals embryonale stamcellen, bevatten, bestaande uit of afgeleid zijn van een specifiek type menselijke of dierlijke cel, verbiedt of beperkt.Autorisatie- en verlengingsperiodenEen vergunning voor het in de handel brengen is in principe vijf jaar geldig en kan na vijf jaar worden verlengd op basis van een herbeoordeling van de risico-batenverhouding door het EMA of door de bevoegde autoriteit van de vergunningverlenende lidstaat. Daartoe moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het EMA of de bevoegde autoriteit ten minste zes maanden vóór het in de handel brengen een geconsolideerde versie van het dossier verstrekken met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, met inbegrip van alle wijzigingen die zijn aangebracht sinds de vergunning voor het in de handel brengen. machtiging vervalt. Na verlenging is de vergunning voor het in de handel brengen onbeperkt geldig, tenzij de Europese Commissie of de bevoegde autoriteit om gegronde redenen in verband met geneesmiddelenbewaking besluit over te gaan tot een verlenging van nog eens vijf jaar.Autorisaties voor gebruik in noodgevallenDe geneesmiddelenregels van de Europese Unie, zoals geïmplementeerd in de nationale wetgeving van de EU-lidstaten, staan ​​nationale autoriteiten toe om tijdelijk toestemming te verlenen voor de distributie van een niet-goedgekeurd geneesmiddel in bepaalde noodsituaties, waaronder vermoede of bevestigde verspreiding van pathogene agentia. Een dergelijke Emergency Use Authorization (EUA) zou alleen gelden voor de duur van de noodsituatie en zou beperkt zijn tot de lidstaat waar deze is afgegeven. Bij de afweging of een EUA wordt verleend, bepaalt de betreffende lidstaat welke gegevens hij nodig heeft voor het verlenen van de EUA. Voor COVID-19-vaccins hebben de EU-lidstaten tot nu toe niet vertrouwd op EUA’s. Producten hebben eerder de gecentraliseerde procedure gevolgd in combinatie met een voortschrijdende beoordeling van gegevens met het oog op het verlenen van voorwaardelijke handelsvergunningen.Regelgevende vereisten na vergunning voor het in de handel brengenNa goedkeuring moet de houder van de handelsvergunning voldoen aan een reeks eisen die van toepassing zijn op de productie, marketing, promotie en verkoop van het geneesmiddel. Deze omvatten naleving van de strenge regels voor geneesmiddelenbewaking of veiligheidsrapportage van de Europese Unie, op grond waarvan onderzoeken na toelating en aanvullende monitoringverplichtingen kunnen worden opgelegd. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet een geneesmiddelenbewakingssysteem opzetten en onderhouden en een individueel gekwalificeerd persoon voor geneesmiddelenbewaking aanwijzen die verantwoordelijk is voor het toezicht op dat systeem. Belangrijke verplichtingen zijn onder meer het snel melden van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en het indienen van periodieke veiligheidsupdaterapporten of PSUR’s. Alle nieuwe MAA’s moeten een risicobeheerplan of RMP bevatten, het beschrijven van het risicobeheersysteem dat het bedrijf zal invoeren en het documenteren van maatregelen om de risico’s die aan het product zijn verbonden te voorkomen of te minimaliseren. De regelgevende instanties kunnen ook specifieke verplichtingen opleggen als voorwaarde voor de handelsvergunning. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties.Bovendien moet de fabricage van geautoriseerde producten, waarvoor een aparte fabrikantlicentie verplicht is, ook worden uitgevoerd in strikte overeenstemming met de GMP-vereisten van de EMA en vergelijkbare vereisten van andere regelgevende instanties in de Europese Unie, die de methoden, faciliteiten en controles verplicht stellen gebruikt in de productie, verwerking;165


en verpakking van producten om hun veiligheid en identiteit te verzekeren. In het bijzonder mogen geneesmiddelen alleen in de Europese Unie worden vervaardigd of vanuit een ander land in de Europese Unie worden geïmporteerd door de houder van een fabricage-/invoervergunning van de bevoegde nationale autoriteit. De fabrikant of importeur moet een gekwalificeerd persoon hebben die verantwoordelijk is voor het certificeren dat elke partij product is vervaardigd in overeenstemming met de normen van goede fabricagepraktijken van de Europese Unie, of GMP, voordat het product wordt vrijgegeven voor commerciële distributie in de Europese Unie of voor gebruik in een klinische proef. Productiefaciliteiten zijn onderworpen aan periodieke inspecties door de bevoegde autoriteiten op naleving van GMP.Ten slotte zijn de marketing en promotie van geautoriseerde producten, inclusief door de industrie gesponsorde permanente medische educatie en reclame gericht op voorschrijvers van producten en/of het grote publiek, strikt gereguleerd in de Europese Unie. In principe moeten alle reclame- en promotieactiviteiten voor het product in overeenstemming zijn met de goedgekeurde samenvatting van productkenmerken, en daarom is elke off-label promotie verboden. Direct-to-consumer reclame voor receptgeneesmiddelen (inclusief vaccins) is ook verboden in de Europese Unie. Hoewel algemene vereisten voor reclame en promotie van geneesmiddelen zijn vastgelegd in Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, worden de details geregeld door regelgeving in elke lidstaat en kunnen deze van land tot land verschillen.Menselijke cellen en weefselsMenselijke cellen en weefsels die bedoeld zijn voor menselijke toepassingen maar die niet onder de regels voor geneesmiddelen of medische hulpmiddelen vallen, zijn niet onderworpen aan beoordeling en goedkeuring vóór het op de markt brengen, en vereisen ook geen uitgebreide preklinische en klinische tests. Er zijn echter regels van de Europese Unie voor het doneren, verkrijgen, testen en bewaren van menselijke cellen en weefsels die bedoeld zijn voor toepassing op mensen, ongeacht of het ATMP’s zijn. Deze regels hebben ook betrekking op de verwerking, bewaring en distributie van menselijke cellen en weefsels die geen ATMP’s zijn. Inrichtingen die dergelijke activiteiten uitvoeren, moeten een vergunning hebben en zijn onderworpen aan inspectie door regelgevende instanties. Dergelijke inrichtingen moeten passende kwaliteitssystemen toepassen en passende registers bijhouden om ervoor te zorgen dat cellen en weefsels kunnen worden getraceerd van de donor tot de ontvanger en vice versa. Er zijn ook vereisten voor het melden van ernstige ongewenste voorvallen en reacties die verband houden met de kwaliteit en veiligheid van cellen en weefsels. Op nationaal niveau kunnen meer gedetailleerde regels bestaan.Genoemde patiëntenbenodigdhedenDe geneesmiddelenregels van de Europese Unie stellen individuele lidstaten in staat om de levering van een geneesmiddel zonder vergunning voor het in de handel brengen toe te staan ​​om aan speciale behoeften te voldoen, wanneer het product wordt geleverd in reactie op een bonafide ongevraagde bestelling, geformuleerd in overeenstemming met de specificaties van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en voor gebruik door een individuele patiënt onder zijn directe persoonlijke verantwoordelijkheid. Dit kan in bepaalde landen ook gelden voor producten die in een land buiten de Europese Unie zijn vervaardigd en geïmporteerd voor de behandeling van specifieke patiënten of kleine groepen patiënten.Aanwijzing en exclusiviteit weesgeneesmiddelVerordening (EG) nr. 141/2000 en Verordening (EG) nr. 847/2000 bepalen dat een product door de Europese Commissie kan worden aangewezen als weesgeneesmiddel als de sponsor kan aantonen: dat het product bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van (i) een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening die niet meer dan vijf op de 10.000 personen in de Europese Unie treft wanneer de aanvraag wordt ingediend, of (ii) een levensbedreigende, ernstig invaliderende of ernstige en chronische aandoening in de Europese Unie en dat het zonder prikkels onwaarschijnlijk is dat het op de markt brengen van het product in de Europese Unie voldoende rendement zou opleveren om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen. Voor elk van deze aandoeningen moet de opdrachtgever aantonen dat er geen bevredigende diagnosemethode bestaat,Een aanwijzing als weesgeneesmiddel biedt een aantal voordelen, waaronder kostenverlagingen, hulp bij de regelgeving en de mogelijkheid om een ​​gecentraliseerde handelsvergunning van de Europese Unie aan te vragen. Het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel leidt tot een periode van 10 jaar marktexclusiviteit. Tijdens deze marktexclusiviteitsperiode kunnen noch de EMA, noch de Europese Commissie of de lidstaten een aanvraag accepteren of een handelsvergunning verlenen voor een “soortgelijk geneesmiddel”. Een “soortgelijk geneesmiddel” wordt gedefinieerd als een geneesmiddel dat een gelijkaardige werkzame stof of stoffen bevat als in een momenteel toegelaten weesgeneesmiddel, en dat bestemd is voor dezelfde therapeutische indicatie. De marktexclusiviteitsperiode voor de goedgekeurde therapeutische indicatie kan echter worden teruggebracht tot zes jaar indien:166


Europese wetten voor gegevensverzameling en gegevensbeschermingWe zijn verplicht om te voldoen aan strikte gegevensbeschermings- en privacywetgeving in de rechtsgebieden waarin we actief zijn, inclusief de Algemene Verordening Gegevensbescherming (EU) 2016/679 of AVG. De AVG regelt onze verzameling en gebruik van persoonlijke gegevens in de Europese Unie met betrekking tot individuen ( bijv., patiënten). De AVG stelt verschillende eisen aan organisaties die dergelijke gegevens verwerken, waaronder: het naleven van de belangrijkste beginselen van gegevensverwerking; om te voldoen aan verschillende verantwoordingsmaatregelen; om personen meer gedetailleerde informatie te verstrekken over gegevensverwerkingsactiviteiten; om een ​​wettelijke basis vast te stellen voor het verwerken van persoonsgegevens (inclusief verbeterde toestemmingsvereisten); om de integriteit, veiligheid en vertrouwelijkheid van persoonsgegevens te handhaven; en om inbreuken op persoonsgegevens te melden. De AVG beperkt ook de doorgifte van persoonsgegevens buiten de Europese Economische Ruimte ( bijv., naar de Verenigde Staten en andere landen die volgens hun nationale wetgeving niet worden geacht voldoende bescherming te bieden). De AVG kan extra verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid opleggen met betrekking tot persoonlijke gegevens die we verwerken, en ons verplichten om aanvullende mechanismen in te voeren die de naleving van de nieuwe regels voor gegevensbescherming waarborgen. Dit kan belastend zijn en een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten. Het niet naleven van de vereisten van de AVG en gerelateerde nationale gegevensbeschermingswetten van de lidstaten van de Europese Unie kan leiden tot een verscheidenheid aan handhavingsmaatregelen, waaronder aanzienlijke boetes en andere administratieve maatregelen. De AVG heeft substantiële boetes ingevoerd voor inbreuken op de regels voor gegevensbescherming, meer bevoegdheden voor regelgevers, verbeterde rechten voor individuen, en nieuwe regels voor rechtsmiddelen en collectief verhaal. We kunnen onderhevig zijn aan claims van derden, zoals patiënten of regelgevende instanties, dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten onbedoeld of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers. dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten per ongeluk of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers. dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten per ongeluk of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers.D. Dekking, prijzen en vergoedingEr bestaat aanzienlijke onzekerheid over de dekkings- en terugbetalingsstatus van kandidaat-producten waarvoor we wettelijke goedkeuring kunnen krijgen. Zelfs als onze productkandidaten zijn goedgekeurd voor marketing, zal de verkoop van dergelijke productkandidaten gedeeltelijk afhangen van de mate waarin externe betalers, waaronder gezondheidsprogramma’s van de overheid in de Verenigde Staten (zoals Medicare en Medicaid), commerciële zorgverzekeraars en managed care-organisaties, dekking bieden en adequate vergoedingsniveaus vaststellen voor dergelijke productkandidaten. In de Verenigde Staten, de lidstaten van de Europese Unie en markten in andere landen, zijn patiënten aan wie behandelingen worden voorgeschreven voor hun aandoeningen en zorgverleners die de voorgeschreven diensten uitvoeren over het algemeen afhankelijk van derde partijen om alle of een deel van de bijbehorende zorgkosten te vergoeden. De regels en niveaus van vergoedingen zijn in de Europese Unie niet geharmoniseerd en verschillen daarom van lidstaat tot lidstaat. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een ​​aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan ​​van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een ​​aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan ​​van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een ​​aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan ​​van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan ​​van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan ​​van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen.Om dekking en vergoeding te krijgen voor elk product dat mogelijk voor verkoop wordt goedgekeurd, moet een bedrijf mogelijk dure farmaco-economische onderzoeken uitvoeren om de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van het product aan te tonen, en de kosten van deze onderzoeken zouden in bovenop de kosten die nodig zijn om FDA of andere vergelijkbare marketinggoedkeuringen te verkrijgen. Zelfs nadat farmaco-economische studies zijn uitgevoerd, worden productkandidaten mogelijk niet als medisch noodzakelijk of kosteneffectief beschouwd. Een beslissing van een externe betaler om eventuele productkandidaten die we ontwikkelen niet te dekken, kan het gebruik door artsen van dergelijke productkandidaten verminderen zodra ze zijn goedgekeurd en een wezenlijk nadelig effect hebben op onze verkoop, bedrijfsresultaten en financiële toestand. Aanvullend, het besluit van een betaler om dekking voor een product te verlenen, houdt niet in dat een adequaat vergoedingspercentage wordt goedgekeurd. De betaler kan bijvoorbeeld een eigen bijdrage verlangen die patiënten onaanvaardbaar hoog vinden. Verder garandeert de vastberadenheid van een betaler om dekking te bieden voor een product niet dat dergelijke dekking zal blijven bestaan ​​of dat andere betalers ook dekking en vergoeding voor het product zullen bieden, en het niveau van dekking en vergoeding kan aanzienlijk verschillen van betaler tot betaler. Vergoeding en dekking door derden zijn mogelijk niet voldoende om ons in staat te stellen het prijsniveau te handhaven dat voldoende is om een ​​passend rendement op onze investering in productontwikkeling te realiseren. De verzekeringsdekking en terugbetalingsstatus van nieuw goedgekeurde producten voor weesziekten is bijzonder onzeker,167


De beheersing van de kosten van de gezondheidszorg is ook een prioriteit geworden van federale, staats- en buitenlandse regeringen, evenals van andere derdebetalers, zoals wettelijke ziekenfondsen, en de prijzen van geneesmiddelen zijn een aandachtspunt bij deze inspanning. Regeringen hebben grote belangstelling getoond voor het implementeren van programma’s voor kostenbeheersing, waaronder prijscontroles, beperkingen op vergoedingen en vereisten voor vervanging van generieke producten. Het invoeren van prijscontroles en kostenbeperkende maatregelen, en het invoeren van restrictiever beleid in rechtsgebieden met bestaande controles en maatregelen, zou de inkomsten van een bedrijf uit de verkoop van goedgekeurde producten verder kunnen beperken. Dekkingspolissen en vergoedingen van derden kunnen op elk moment wijzigen.Buiten de Verenigde Staten zullen we worden geconfronteerd met uitdagingen bij het verzekeren en verkrijgen van adequate dekking en betaling voor alle productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. De prijsstelling van receptgeneesmiddelen is in veel landen onderworpen aan overheidstoezicht, met name in de lidstaten van de Europese Unie. Prijsonderhandelingen met overheidsinstanties of andere derde betalers, zoals wettelijke ziekenfondsen, kunnen veel verder reiken dan het ontvangen van wettelijke goedkeuring voor het op de markt brengen van een product en kunnen ons ertoe verplichten een klinische proef uit te voeren die de kosteneffectiviteit vergelijkt van alle mogelijke productkandidaten die we mogelijk hebben. ontwikkelen naar andere beschikbare therapieën. Het uitvoeren van een dergelijke klinische proef kan duur zijn en leiden tot vertragingen in onze commercialiseringsinspanningen.In de Europese Unie verschillen de prijsstellings- en vergoedingsregelingen sterk van land tot land. Sommige landen bepalen dat producten pas op de markt mogen worden gebracht nadat een vergoedingsprijs is overeengekomen. Sommige landen vereisen mogelijk de voltooiing van aanvullende onderzoeken die de kosteneffectiviteit van een bepaald kandidaat-product vergelijken met de momenteel beschikbare therapieën (zogenaamde gezondheidstechnologiebeoordelingen) om terugbetaling of goedkeuring van de prijs te verkrijgen. De Europese Unie heeft onlangs Verordening (EU) 2021/2282 betreffende de evaluatie van gezondheidstechnologie aangenomen, die een kader biedt voor de lidstaten om samen te werken aan de evaluatie van gezondheidstechnologie op EU-niveau. De verordening is rechtstreeks van toepassing in alle EU-lidstaten en zal van toepassing zijn vanaf 12 januari 2025. Bovendien is op nationaal niveau Lidstaten van de Europese Unie kunnen het assortiment producten waarvoor hun nationale ziektekostenverzekeringen vergoeden, beperken en de prijzen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik controleren. De lidstaten kunnen een specifieke prijs voor een product goedkeuren of in plaats daarvan een systeem invoeren van directe of indirecte controle op de winstgevendheid van het bedrijf dat het product op de markt brengt. Andere lidstaten staan ​​bedrijven toe om hun eigen prijzen voor producten vast te stellen, maar controleren en controleren de voorgeschreven hoeveelheden en geven richtlijnen aan artsen om het aantal recepten te beperken. Onlangs hebben veel landen in de Europese Unie het bedrag van de vereiste kortingen op geneesmiddelen verhoogd en deze inspanningen kunnen worden voortgezet als landen proberen de uitgaven voor gezondheidszorg te beheren, vooral in het licht van de ernstige begrotings- en schuldencrises waarmee veel landen in de Europese Unie te maken hebben. De neerwaartse druk op de kosten van de gezondheidszorg in het algemeen, met name receptproducten, is intens geworden. Als gevolg hiervan worden er steeds hogere drempels opgeworpen om nieuwe producten op de markt te brengen. Politieke, economische en regelgevende ontwikkelingen kunnen prijsonderhandelingen verder bemoeilijken, en prijsonderhandelingen kunnen worden voortgezet nadat terugbetaling is verkregen. Door verschillende lidstaten van de Europese Unie gehanteerde referentieprijzen en parallelhandel (arbitrage tussen laaggeprijsde en hooggeprijsde lidstaten) kunnen de prijzen verder verlagen. Voor weesgeneesmiddelen kunnen speciale prijs- en vergoedingsregels gelden. Opname van weesgeneesmiddelen in vergoedingssystemen is meestal gericht op het medisch n