BRON: https://investors.biontech.de/node/11931/html#ic5e06a05a31d4c4491031d3208cef8c2_2806
VERENIGDE STATENBEVEILIGINGEN EN UITWISSELINGEN COMMISSIE
Washington, DC 20549
FORMULIER20-F
☒ JAARVERSLAG OVEREENKOMSTIG ARTIKEL 13 OF 15(d) VAN DE SECURITIES EXCHANGE ACT VAN 1934 Voor het afgesloten fiscale jaar 31 december, 2021 OF
Dossiernummer van de Commissie:
001-39081
BioNTech SE
(Exacte naam van de registrant zoals gespecificeerd in zijn charter)
Bondsrepubliek Duitsland
(Jurisdictie van oprichting of organisatie)
An der Goldgrube 12D-55131 Mainz Duitsland
(Adres van de belangrijkste uitvoerende kantoren)
Prof. Ugur Sahin, MD,c / o BioNTech SE
An der Goldgrube 12D-55131 Mainz
Duitsland+49 6131-9084-0(tel.),+49 6131 9084-390(Fax),
info@biontech.de(E-mailadres)
(Naam, Telefoon, E-mail en/of Faxnummer en Adres Bedrijfscontactpersoon)
Effecten geregistreerd of te registreren, in overeenstemming met artikel 12(b) van de wet
| Titel van elke klas | HandelSymbo(o)l(en) | Naam van elke beurs waarop geregistreerd is | ||||||||||||
| American Depositary Shares, die elk één gewoon aandeel vertegenwoordigen | BNTX | De Nasdaq Stock Market LLC | ||||||||||||
| Gewone aandelen, zonder nominale waarde, met een notioneel bedrag toe te rekenen aan elk gewoon aandeel van € 1* | — | De Nasdaq Stock Market LLC* |
Effecten die zijn geregistreerd of moeten worden geregistreerd overeenkomstig artikel 12(g) van de wet: Geen
Effecten waarvoor een meldingsplicht bestaat op grond van artikel 15(d) van de wet: Geen
Vermeld het aantal uitstaande aandelen van elk van de klassen van aandelenkapitaal of gewone aandelen van de uitgevende instelling op het einde van de handel die in het jaarverslag wordt behandeld.
Gewone aandelen, geen nominale waarde, met een notioneel bedrag toewijsbaar aan elk aandeel van € 1 uitstaand op 30 maart 2022, geen nominale waarde:246.807.808
Geef met een vinkje aan of de registrant een bekende doorgewinterde emittent is, zoals gedefinieerd in Rule 405 van de Securities Act. Ja ☒ Nee ☐
Als dit rapport een jaar- of overgangsrapport is, geef dan met een vinkje aan of de registrant niet verplicht is om rapporten in te dienen op grond van artikel 13 of 15(d) van de Securities Exchange Act van 1934. Ja ☐ Nee ☒
Geef met een vinkje aan of de registrant (1) alle rapporten heeft ingediend die moeten worden ingediend door sectie 13 of 15(d) van de Securities Exchange Act van 1934 gedurende de voorafgaande 12 maanden (of voor een zo kortere periode dat de registrant verplicht was om dergelijke rapporten indienen), en (2) de afgelopen 90 dagen onderworpen is geweest aan dergelijke indieningsvereisten. Ja ☒ Nee ☐
Geef met een vinkje aan of de registrant elk interactief gegevensbestand dat moet worden ingediend in overeenstemming met Rule 405 van Regulation ST (§232.405 van dit hoofdstuk) in de voorafgaande 12 maanden (of gedurende een zo kortere periode dat de registrant moest indienen) elektronisch heeft ingediend dergelijke bestanden). Ja ☒ Nee ☐
Geef met een vinkje aan of de registrant een grote versnelde filer, een versnelde filer, een niet-accelerated filer of een opkomend groeibedrijf is. Zie de definities van “grote versnelde filer”, “accelerated filer” en “emerging growth company” in regel 12b-2 van de Exchange Act.
| Grote versnelde filer | ☒ | Versnelde filer | ☐ | Niet-versnelde filer | ☐ | Opkomend groeibedrijf | ☐ |
Als een opkomende groeionderneming die haar jaarrekening opstelt in overeenstemming met US GAAP, geef dan met een vinkje aan of de registrant ervoor heeft gekozen om de verlengde overgangsperiode niet te gebruiken om te voldoen aan nieuwe of herziene standaarden voor financiële verslaggeving † voorzien in overeenstemming met sectie 13(a ) van de Uitwisselingswet. Geef door middel van een vinkje aan of de registrant een rapport heeft ingediend over en een attest van de beoordeling door het management van de doeltreffendheid van zijn interne controle over financiële rapportage krachtens sectie 404(b) van de Sarbanes-Oxley Act (15 USC 7262(b)) door de geregistreerd openbaar accountantskantoor dat zijn controleverslag heeft opgesteld of uitgebracht. ☒Geef door middel van een vinkje aan welke boekhoudkundige grondslag de registrant heeft gebruikt voor het opmaken van de financiële overzichten die in dit depot zijn opgenomen:
| U.S. GAAP ☐ | Internationale standaarden voor financiële verslaggevingzoals uitgegeven door de International Accounting Standards Board ☒ | andere _ |
Als bij de vorige vraag “Overig” is aangevinkt, geeft u met een vinkje aan welk onderdeel van de financiële overzichten de registrant heeft gekozen te volgen. Artikel 17 ☐ Artikel 18 ☐
Indien het een jaarverslag betreft, geeft u met een vinkje aan of de houder een lege vennootschap is (zoals gedefinieerd in regel 12b-2 van de Uitwisselingswet). Ja ☐ Nee ☒*
Niet genoteerd voor handels- of noteringsdoeleinden, maar alleen in verband met de registratie van American Depositary Shares die dergelijke gewone aandelen vertegenwoordigen in overeenstemming met de vereisten van de Securities and Exchange Commission. De American Depositary Shares zijn geregistreerd onder de Securities Act van 1933, zoals gewijzigd, in overeenstemming met een afzonderlijke registratieverklaring op formulier F-6 (bestandsnummer 333-233898).
INHOUDSOPGAVE
1
2
ALGEMENE INFORMATIE
In dit jaarverslag op Form 20-F (“Jaarverslag”) verwijzen “BioNTech”, de “Groep”, het “Bedrijf”, “wij”, “ons” en “onze” naar BioNTech SE en haar geconsolideerde dochterondernemingen , behalve waar de context anders vereist.
Als reactie op het feit dat onze geconsolideerde jaarrekening in euro wordt gepubliceerd, worden de geselecteerde geconsolideerde financiële gegevens ook in euro gepresenteerd. Bedragen in Amerikaanse dollar worden omgerekend in euro’s met behulp van de wisselkoersen per einde periode of gemiddelde wisselkoersen voor de aangegeven perioden zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank ).
Alle verwijzingen in dit jaarverslag naar “$” betekenen Amerikaanse dollars en alle verwijzingen naar “€” betekenen euro’s.
3
WAARSCHUWINGSVERKLARING MET BETREKKING TOT TOEKOMSTGERICHTE VERKLARINGEN
Dit jaarverslag bevat toekomstgerichte verklaringen met betrekking tot onze activiteiten, activiteiten en financiële prestaties en toestand, evenals onze plannen, doelstellingen en verwachtingen voor onze bedrijfsactiviteiten en financiële prestaties en toestand. Alle verklaringen die geen historische feiten zijn, kunnen worden beschouwd als toekomstgerichte verklaringen. Veel van de toekomstgerichte verklaringen in dit jaarverslag kunnen worden geïdentificeerd door het gebruik van toekomstgerichte woorden zoals “gelooft”, “schat”, “anticipeert”, “verwacht”, “plan”, “is van plan”, ” kunnen, “zou kunnen”, “zou kunnen”, “zullen”, “zou moeten”, “streven” of andere soortgelijke uitdrukkingen die onzekerheid over toekomstige gebeurtenissen of resultaten overbrengen.
Deze toekomstgerichte verklaringen zijn onderhevig aan bekende en onbekende risico’s, onzekerheden, veronderstellingen en andere factoren die onze werkelijke bedrijfsresultaten, financiële toestand, liquiditeit, prestaties, vooruitzichten, kansen, prestaties of sectorresultaten kunnen veroorzaken, evenals die van de markten die we bedienen of van plan zijn te bedienen, wezenlijk verschillen van die uitgedrukt in, of gesuggereerd door, deze toekomstgerichte verklaringen. Deze toekomstgerichte verklaringen zijn gebaseerd op veronderstellingen met betrekking tot onze huidige en toekomstige bedrijfsstrategieën en de omgeving waarin we verwachten te werken in de toekomst. Belangrijke factoren die deze verschillen kunnen veroorzaken, zijn onder meer, maar zijn niet beperkt tot:
• onze verwachte inkomsten en nettowinst met betrekking tot de verkoop van ons COVID-19-vaccin, in de Verenigde Staten COMIRNATY ® genoemd voor personen van 16 jaar en ouder en in de Europese Unie zoals geautoriseerd voor gebruik onder volledige en voorwaardelijke marketinggoedkeuring, respectievelijk, in gebieden die worden gecontroleerd door onze samenwerkingspartners, met name voor die cijfers die zijn afgeleid van voorlopige schattingen die door onze partners zijn verstrekt;
• onze prijs- en dekkingsonderhandelingen voor ons COVID-19-vaccin met overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere externe betalers na onze eerste verkopen aan nationale overheden;
• de mate waarin een vaccin tegen COVID-19 ook in de toekomst nodig blijft;
• concurrentie van andere COVID-19-vaccins of gerelateerd aan onze andere productkandidaten, inclusief die met verschillende werkingsmechanismen en verschillende productie- en distributiebeperkingen, op basis van onder andere werkzaamheid, kosten, gemak van opslag en distributie, breedte van goedgekeurd gebruik, veiligheid, bijwerkingenprofiel en duurzaamheid van de immuunrespons;
• de timing en het vermogen van ons en onze medewerkers om wettelijke goedkeuring te verkrijgen voor ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, en om onze goedgekeurde en onderzoeksproductkandidaten te commercialiseren, indien goedgekeurd;• de prijsstelling en vergoeding van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien goedgekeurd;
• de mate en mate van marktacceptatie van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien goedgekeurd;• de start, timing, voortgang, resultaten en kosten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s en onze huidige en toekomstige preklinische studies en klinische studies, inclusief verklaringen met betrekking tot: de timing van de start en voltooiing van studies of studies en gerelateerd voorbereidend werk, de periode waarin de resultaten van de proeven beschikbaar komen, en onze onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s;
• ons vermogen om onderzoeksmogelijkheden te identificeren en productkandidaten te ontdekken en te ontwikkelen;
• het vermogen en de bereidheid van onze externe medewerkers om onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot onze productkandidaten voort te zetten;• onze verwachtingen met betrekking tot de omvang van de patiëntenpopulaties voor onze productkandidaten, indien goedgekeurd voor commercieel gebruik;
• de impact van de COVID-19-pandemie op onze ontwikkelingsprogramma’s, toeleveringsketen, medewerkers en financiële prestaties;• onvoorziene veiligheidsproblemen en claims voor persoonlijk letsel of overlijden als gevolg van het gebruik van ons COVID-19-vaccin en andere producten en productkandidaten die door ons zijn ontwikkeld of vervaardigd;
• onze schattingen van onze uitgaven, toekomstige inkomsten en kapitaalvereisten en onze behoefte aan of ons vermogen om aanvullende financiering te verkrijgen;
• ons vermogen om sleutelpersoneel te identificeren, aan te werven en te behouden;
4
• het vermogen van ons en onze medewerkers om onze intellectuele eigendomsbescherming voor onze gepatenteerde en collaboratieve productkandidaten te beschermen en af te dwingen, ons vermogen om te beschermen en te verdedigen tegen mogelijke claims van intellectueel eigendom van anderen, en de reikwijdte van dergelijke bescherming;
• de ontwikkeling van en prognoses met betrekking tot onze concurrenten of onze branche;• het bedrag van en ons vermogen om netto operationele verliezen en onderzoeks- en ontwikkelingskredieten te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren;
• ons vermogen, en dat van onze samenwerkingspartners, indien van toepassing, om onze ontwikkeling en uitbreiding te beheren;
• ontwikkelingen op het gebied van regelgeving in de Verenigde Staten en het buitenland;• ons vermogen om onze productiecapaciteiten effectief op te schalen en onze producten te vervaardigen, inclusief ons COVID-19-vaccin, en onze productkandidaten;• onze verwachtingen met betrekking tot de timing en het bedrag van eventuele dividenden en eventuele terugkopen van onze uitstaande ADS’en;
• onze verwachtingen met betrekking tot de timing van klantbetalingen voor geleverd COVID-19-vaccin;• ons vermogen om effectieve interne controles te implementeren, onderhouden en verbeteren; en
• andere factoren die ons op dit moment niet bekend zijn.
De voorgaande lijst is niet bedoeld als een uitputtende lijst van al onze toekomstgerichte verklaringen. De toekomstgerichte verklaringen in dit jaarverslag gelden alleen op de datum van dit verslag, en tenzij anders vereist door de wet, nemen wij geen enkele verplichting op ons om ze bij te werken in het licht van nieuwe informatie of toekomstige ontwikkelingen of om eventuele herzieningen openbaar te maken aan deze verklaringen om latere gebeurtenissen of omstandigheden of het optreden van onverwachte gebeurtenissen weer te geven.
5
DEEL I
Punt 1. Identiteit van bestuurders, senior management en adviseurs
Niet van toepassing .
Item 2. Aanbiedingsstatistieken en verwacht tijdschema
Niet toepasbaar.
Item 3. Belangrijke informatie
A. Geselecteerde geconsolideerde financiële gegevens
Niet toepasbaar.
B. Kapitalisatie en schulden
Niet toepasbaar.
C. Redenen voor het aanbod en het gebruik van de opbrengst
Niet toepasbaar.
D. Risicofactoren
Ons bedrijf is onderhevig aan verschillende risico’s, waaronder de hieronder beschreven risico’s. U dient zorgvuldig rekening te houden met de risico’s en onzekerheden die hieronder en in onze toekomstige deponeringen worden beschreven. Als een van de volgende risico’s wordt gerealiseerd, kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten wezenlijk en nadelig worden beïnvloed. Bovendien kunnen risico’s en onzekerheden die ons momenteel niet bekend zijn of die we momenteel niet materieel achten, ook een wezenlijk nadelige invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en/of vooruitzichten.
Beleggen in de ADS’en brengt verschillende risico’s met zich mee. U dient de zaken die in dit jaarverslag worden besproken onder het kopje ‘Risicofactoren’, waaronder de volgende risico’s, aandachtig te lezen en te overwegen:
• Onze inkomsten zijn sterk afhankelijk van de verkoop van ons COVID-19-vaccin en onze toekomstige inkomsten uit ons COVID-19-vaccin zijn onzeker.
• Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van de verkoop en kosten van COVID-19-vaccins van Pfizer Inc., of Pfizer, aangezien het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten verschilt van het onze en een extra vertraging veroorzaakt. Deze schattingen zullen in toekomstige perioden waarschijnlijk veranderen, wat een impact zal hebben op onze gerapporteerde financiële resultaten.
• We zijn mogelijk niet in staat om voldoende werkzaamheid of veiligheid van ons COVID-19-vaccin en/of variantspecifieke formuleringen aan te tonen om permanente wettelijke goedkeuring te verkrijgen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, de Europese Unie of andere landen waar het is geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen.
• Significante ongewenste voorvallen kunnen optreden tijdens onze klinische onderzoeken of zelfs na het ontvangen van goedkeuring door de regelgevende instanties, die klinische onderzoeken kunnen vertragen of beëindigen, de goedkeuring door de regelgevende instantie of marktacceptatie van een van onze productkandidaten kunnen vertragen of verhinderen.
• We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie van andere fabrikanten van COVID-19-vaccins en zijn mogelijk niet in staat om een concurrerend marktaandeel voor ons COVID-19-vaccin te behouden.
• We hebben pas onlangs onze marketing- en verkooporganisatie opgebouwd. Als we niet in staat zijn om onze marketing- en verkoopmogelijkheden alleen of via derden te blijven vergroten, zijn we mogelijk niet in staat onze productkandidaten effectief op de markt te brengen en te verkopen in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, indien goedgekeurd, of inkomsten uit productverkoop te genereren .
6
• Andere bedrijven of organisaties kunnen onze intellectuele eigendomsrechten betwisten of kunnen intellectuele eigendomsrechten doen gelden die ons ervan weerhouden ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën te ontwikkelen en op de markt te brengen.
• Zelfs als we volledige wettelijke goedkeuring krijgen voor ons COVID-19-vaccin en productkandidaten, krijgen de producten mogelijk niet de marktacceptatie bij artsen, patiënten, ziekenhuizen, kankerbehandelingscentra en anderen in de medische gemeenschap die nodig zijn voor commercieel succes.
• Onze bedrijfsresultaten kunnen aanzienlijk fluctueren, waardoor onze toekomstige bedrijfsresultaten moeilijk te voorspellen zijn. Als onze bedrijfsresultaten onder de verwachtingen vallen, kan de prijs van de ADS’en die onze aandelen vertegenwoordigen, dalen.
• We kunnen aanzienlijke aanvullende financiering nodig hebben om onze doelen te bereiken, en als we dit kapitaal niet tegen aanvaardbare voorwaarden verkrijgen, of helemaal niet, kunnen we ons ertoe dwingen onze productontwikkelingsprogramma’s, commercialiseringsinspanningen of andere operaties uit te stellen, te beperken, te verminderen of te beëindigen.
• We hebben in het verleden een materiële zwakte geïdentificeerd in onze interne controle over financiële verslaggeving en kunnen in de toekomst bijkomende materiële zwakheden identificeren die ertoe kunnen leiden dat wij onze rapportageverplichtingen niet nakomen of die leiden tot materiële afwijkingen in onze financiële overzichten. Als we er niet in slagen om onze materiële zwakte te verhelpen, zijn we mogelijk niet in staat om onze financiële resultaten nauwkeurig te rapporteren of om fraude te voorkomen.
• Als ‘buitenlandse particuliere emittent’ zijn we vrijgesteld van een aantal regels onder de Amerikaanse effectenwetten, evenals de Nasdaq-regels, en mogen we minder informatie bij de SEC indienen dan Amerikaanse bedrijven. Dit kan de informatie die beschikbaar is voor houders van de ADS’en beperken en kan onze gewone aandelen en de ADS’s minder aantrekkelijk maken voor beleggers.
• We worden geconfronteerd met risico’s in verband met gezondheidsepidemieën en pandemieën, zoals COVID-19, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze activiteiten.
• Klinische ontwikkeling omvat een langdurig en duur proces met een onzekere uitkomst, en vertragingen kunnen optreden om verschillende redenen buiten onze controle. Klinische proeven van onze productkandidaten kunnen vertraging oplopen en bepaalde programma’s zullen in de kliniek misschien nooit vooruitgang boeken of kunnen duurder zijn om uit te voeren dan we verwachten, die elk van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf te financieren en een wezenlijk nadelig effect zouden hebben op onze bedrijf.
• De ontwikkeling van mRNA-geneesmiddelen heeft aanzienlijke klinische ontwikkelings- en regelgevingsrisico’s als gevolg van beperkte ervaring op het gebied van regelgeving met mRNA-immunotherapieën.
• Onze goedgekeurde producten en productkandidaten zijn gebaseerd op nieuwe technologieën en kunnen complex en moeilijk te vervaardigen zijn. We kunnen problemen ondervinden bij productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag, supply chain management of verzending. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we samenwerken dergelijke problemen tegenkomen, kan ons vermogen om materialen voor klinische proeven of een goedgekeurd product te leveren, worden vertraagd of stopgezet.
• Als onze inspanningen om het intellectuele eigendom met betrekking tot ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en technologieën te verkrijgen, behouden, beschermen, verdedigen en/of afdwingen niet adequaat zijn, kunnen we mogelijk niet effectief concurreren op onze markt.
• We hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, en zullen dit mogelijk blijven ondervinden.
• Onze hoofdaandeelhouders en management bezitten een aanzienlijk percentage van onze gewone aandelen en zullen in staat zijn om significante controle uit te oefenen over zaken die onderworpen zijn aan goedkeuring van de aandeelhouders.
Risicofactoren
Ons bedrijf is onderhevig aan verschillende risico’s, waaronder de hieronder beschreven risico’s. U dient zorgvuldig rekening te houden met de risico’s en onzekerheden die hieronder en in onze toekomstige deponeringen worden beschreven. Als een van de volgende risico’s wordt gerealiseerd, kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten wezenlijk en nadelig worden beïnvloed. Bovendien kunnen risico’s en onzekerheden die ons momenteel niet bekend zijn of die we momenteel niet materieel achten, ook een wezenlijk nadelige invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en/of vooruitzichten.
7
Risico’s met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en de commercialisering van onze pijplijn
Onze inkomsten zijn sterk afhankelijk van de verkoop van ons COVID-19-vaccin en onze toekomstige inkomsten uit ons COVID-19-vaccin zijn onzeker.
Ons COVID-19-vaccin kreeg in december 2020 een vergunning voor noodgebruik in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk, en voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen in de Europese Unie, gevolgd door een noodtoelating of vergunning voor beperkt gebruik in een aantal andere landen en goedkeuring voor gebruik in bepaalde andere landen. Daarvoor hadden we geen producten in onze pijplijn verkocht of op de markt gebracht. Als gevolg hiervan is het grootste deel van onze totale inkomsten en al onze productinkomsten in 2021 toe te schrijven aan en in 2022 toe te schrijven aan de verkoop van ons COVID-19-vaccin. Er is hevige concurrentie op het gebied van COVID-19-vaccins, ook met andere vaccins die zijn goedgekeurd en die zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden. Onze toekomstige inkomsten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin zijn afhankelijk van tal van factoren, waaronder:
• concurrentie van andere COVID-19-vaccins, inclusief die met verschillende werkingsmechanismen en verschillende productie- en distributiebeperkingen, op basis van onder meer werkzaamheid, kosten, gemak van opslag en distributie, omvang van goedgekeurd gebruik, neveneffect profiel en duurzaamheid van de immuunrespons;• de omvang van de verspreiding van de COVID-19-infectie;
• de mate waarin een COVID-19-vaccin ook na de huidige pandemie nodig blijft, ook wanneer het een endemisch virus wordt;
• de duurzaamheid van de immuunrespons gegenereerd door ons COVID-19-vaccin, wat nog niet is aangetoond in klinische onderzoeken;
• ons vermogen om volledige wettelijke goedkeuringen te ontvangen, waar we momenteel autorisaties voor noodgevallen of equivalenten hebben;
• ons vermogen om ons geografische klantenbestand uit te breiden;
• onze prijs- en dekkingsonderhandelingen met overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere derdebetalers na onze eerste verkopen aan nationale overheden;
• de mate waarin SARS-CoV-2 muteert en de werkzaamheid van ons COVID-19-vaccin bij het voorkomen van COVID-19-infectie door gemuteerde stammen;
• het vermogen van landen en rechtsgebieden om doses van ons COVID-19-vaccin bij lage temperaturen op te slaan en aan eindgebruikers te distribueren;
• het veiligheidsprofiel van ons COVID-19-vaccin, inclusief als voorheen onbekende bijwerkingen of verhoogde incidentie of ernst van bekende bijwerkingen in vergelijking met die waargenomen tijdens klinische onderzoeken worden geïdentificeerd met ons COVID-19-vaccin met wijdverbreid wereldwijd gebruik na goedkeuring;
• toekomstige geschillen over intellectueel eigendom met betrekking tot COVID-19-vaccins, met name als dergelijke geschillen betrekking hebben op ons COVID-19-vaccin; en
• onze productie- en distributiemogelijkheden voor ons COVID-19-vaccin.
Hoewel ons COVID-19-vaccin een concurrerend commercieel profiel heeft opgebouwd, kunnen we niet garanderen dat het zijn concurrentiepositie zal behouden wanneer concurrerende vaccins worden goedgekeurd, en we kunnen niet nauwkeurig voorspellen welke inkomsten ons COVID-19-vaccin in toekomstige perioden zal genereren of hoe lang onze Het COVID-19-vaccin zal materiële inkomsten blijven genereren. Als onze inkomsten, marktaandeel en/of andere indicatoren van marktacceptatie van ons COVID-19-vaccin niet voldoen aan de verwachtingen van beleggers of effectenanalisten, kan de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen dalen. Als een of meer van de bovenstaande factoren een negatieve invloed hebben op onze verkoop van COVID-19-vaccins, kunnen onze zakelijke en financiële toestand bovendien materieel worden geschaad.
Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van de verkoop van COVID-19-vaccins en kosten van Pfizer die in toekomstige perioden waarschijnlijk zullen veranderen, wat van invloed kan zijn op onze gerapporteerde financiële resultaten.
Onze gerapporteerde commerciële inkomsten zijn gebaseerd op voorlopige schattingen van Pfizer en andere veronderstellingen en beoordelingen die we hebben gemaakt, die onderhevig kunnen zijn aan aanzienlijke onzekerheden. Onze commerciële inkomsten zijn voorlopige schattingen, deels als gevolg van een verschil in het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten, waardoor er een extra tijdsverschil ontstaat tussen de erkenning van inkomsten en de ontvangst van de betaling. Hoewel onze inkomsten
8
het erkenningsbeleid is gebaseerd op feiten en omstandigheden die ons bekend zijn en op verschillende andere veronderstellingen die naar onze mening redelijk zijn gezien de omstandigheden, onze werkelijke resultaten kunnen afwijken van dergelijke gerapporteerde inkomsten.
We zijn afhankelijk van Pfizer voor het bepalen en verstrekken van schattingen van de kosten en winsten die met ons moeten worden gedeeld in de landen waar het ons COVID-19-vaccin op de markt brengt in het kader van onze samenwerkingsovereenkomst met Pfizer voor ons COVID-19-vaccin, dat we het Pfizer-overeenkomst. Omdat de door Pfizer verstrekte informatie voorlopig is en onderhevig is aan verandering, moeten de commerciële inkomsten die we rapporteren op basis van dergelijke informatie ook worden afgerond. Dit geldt met name voor de verkoop van vaccins buiten de Verenigde Staten, waar Pfizer een andere rapportagecyclus heeft dan de onze. Als gevolg hiervan hebben we mogelijk niet de volledige verkoop- en kostenresultaten buiten de Verenigde Staten voor maanden die niet door de rapportageperiode worden gedekt, maar we zijn niettemin verplicht om geschatte cijfers te rapporteren.
Voor het jaar eindigend op 31 december 2021 heeft Pfizer ons bijvoorbeeld winstcijfers verstrekt voor onze verkoop van COVID-19-vaccins in de Verenigde Staten, gebruikmakend van standaard Amerikaanse verrekenprijzen en verschillen in fabricage- en verzendkosten (voor zover die zijn vastgesteld) die zouden kunnen onderhevig zijn aan aanpassingen (bijvoorbeeld als gevolg van veranderingen in productiekosten of de prijs van ons COVID-19-vaccin). Pfizer heeft ook geschatte winsten verstrekt voor de verkoop van COVID-19-vaccins buiten de Verenigde Staten die voorlopig van aard waren, aangezien de dochterondernemingen van Pfizer buiten de Verenigde Staten geen fiscaal jaar op 31 december hebben. Deze geschatte cijfers zullen waarschijnlijk veranderen aangezien we definitieve gegevens van Pfizer ontvangen voor het jaar eindigend op 31 december 2021 in overeenstemming met de rapportagecyclus van zijn ex-Amerikaanse dochterondernemingen en naarmate de werkelijke kosten bekend worden. Verder, voor zover Pfizer dergelijke voorlopige informatie in de toekomst niet zal verstrekken, zullen onze voorlopige verkoopcijfers voor gebieden buiten de Verenigde Staten onderworpen zijn aan een nog hoger niveau van schattingen en beoordelingen. Alle wijzigingen in de voorlopige gegevens die we hierin rapporteren, kunnen een impact hebben op onze gerapporteerde inkomsten en uitgaven, winstgevendheid of financiële positie.
Ons COVID-19-vaccin is gevoelig voor temperatuur, verzend- en opslagomstandigheden en kan onderhevig zijn aan het risico van verlies of beschadiging.
Ons COVID-19-vaccin is, en andere kandidaat-producten die we ontwikkelen, gevoelig voor temperatuur, opslag en hantering. Hoewel we de vereiste verzend- en opslagomstandigheden van ons COVID-19-vaccin hebben verbeterd, moet het met name bij lage temperaturen worden verzonden en opgeslagen. Verlies in de levering van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten kan optreden als het product of de tussenproducten van het product niet op de juiste manier worden opgeslagen of gehanteerd. De houdbaarheid van onze productkandidaten kan per product verschillen, en het is mogelijk dat de levering van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten verloren gaat als gevolg van de vervaldatum vóór gebruik. Dit heeft in het verleden geleid, en zou in de toekomst kunnen leiden tot extra productiekosten en vertragingen in ons vermogen om de benodigde hoeveelheden te leveren voor klinische proeven of voor commerciële doeleinden. Dergelijke distributie-uitdagingen kunnen ons COVID-19-vaccin een minder aantrekkelijk product maken dan andere COVID-19-vaccins die geen koude opslag nodig hebben, en ons COVID-19-vaccin kan steeds minder concurrerend worden naarmate aanvullende andere vaccins worden goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen. Als wij, onze partners en klanten niet in staat zijn om deze problemen adequaat te beheren, kunnen we worden blootgesteld aan productaansprakelijkheidsclaims en kunnen de marktkansen voor ons COVID-19-vaccin worden verminderd, die elk een negatieve invloed kunnen hebben op onze zakelijke vooruitzichten en onze financiële toestand materieel zou kunnen worden geschaad.
Als we veiligheidsproblemen ontdekken met onze producten, inclusief ons COVID-19-vaccin, die niet bekend waren op het moment van goedkeuring, zouden de commercialiseringsinspanningen voor onze producten negatief kunnen worden beïnvloed, goedgekeurde producten hun goedkeuring zouden kunnen verliezen of de verkoop zou kunnen worden opgeschort, kunnen we onderworpen zijn aan productaansprakelijkheidsclaims, en ons bedrijf en onze reputatie kunnen materieel worden geschaad.
Ons COVID-19-vaccin en alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of toestemming voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan voortdurend regelgevend toezicht, inclusief de beoordeling van aanvullende veiligheidsinformatie. Ons COVID-19-vaccin wordt door patiënten op grotere schaal gebruikt als een geautoriseerd product dan het werd gebruikt in klinische onderzoeken en daarom kunnen bijwerkingen en andere problemen worden waargenomen na toestemming voor gebruik in noodgevallen die niet werden gezien of verwacht, of niet zo vaak voorkwamen of ernstig, tijdens klinische onderzoeken. We kunnen niet garanderen dat nieuw ontdekte of ontwikkelde veiligheidsproblemen zich niet zullen voordoen. Met het gebruik van een vaccin door een brede patiëntenpopulatie, Er kunnen zich van tijd tot tijd ernstige bijwerkingen voordoen die niet optraden in de klinische onderzoeken van het product of die aanvankelijk geen verband leken te houden met het vaccin zelf en pas bij het verzamelen van latere informatie een causaal verband met het product bleek te zijn. Dergelijke veiligheidsproblemen kunnen ertoe leiden dat we de marketing van onze goedgekeurde producten opschorten of stopzetten, ons mogelijk blootstellen aan aanzienlijke aansprakelijkheden en een negatieve invloed hebben op ons vermogen om inkomsten te genereren en onze financiële toestand. De daaropvolgende ontdekking van voorheen onbekende problemen met een product kan een negatieve invloed hebben op de commerciële verkoop van het product, resulteren in beperkingen op het product of leiden tot het uit de handel nemen van het product.
9
Onverwachte veiligheidsproblemen, waaronder problemen die we nog niet hebben waargenomen in onze klinische proeven voor ons COVID-19-vaccin of in gegevens uit de echte wereld, kunnen in de toekomst leiden tot aanzienlijke reputatieschade voor ons en onze productontwikkelingsplatforms en andere problemen, waaronder vertragingen in onze andere programma’s, de noodzaak van een herontwerp van onze klinische proeven en de noodzaak van aanzienlijke aanvullende financiële middelen.
Het niet naleven van de voortdurende wettelijke vereisten door ons of onze samenwerkingspartners kan een negatieve invloed hebben op de goedkeuringen van de regelgevende instanties voor onze producten, resulteren in terugroepingen of opschortingen van producten, en ons blootstellen aan boetes en/of andere soorten aansprakelijkheden.
Als wij of onze medewerkers niet voldoen aan de van toepassing zijnde voortdurende wettelijke vereisten, waaronder goede praktijken in de sector, zoals goede fabricagepraktijken (GMP), kunnen wij of onze medewerkers worden onderworpen aan boetes, schorsing of intrekking van wettelijke goedkeuringen voor specifieke medicijnen, terugroepacties van producten en inbeslagnames, exploitatiebeperkingen en/of strafrechtelijke vervolgingen. Bovendien zijn de fabrikanten die we inschakelen om onze producten te maken en de productiefaciliteiten waarin onze producten worden gemaakt, onderworpen aan periodieke beoordeling en inspectie door de Amerikaanse Food and Drug Administration, of de FDA, en buitenlandse regelgevende instanties. Als er problemen worden vastgesteld tijdens de beoordeling of inspectie van deze fabrikanten of productiefaciliteiten, het kan ertoe leiden dat we de faciliteit niet kunnen gebruiken om ons product te maken of dat we vaststellen dat voorraden niet veilig zijn voor commerciële verkoop. Elk van deze factoren kan een negatieve invloed hebben op onze zakelijke vooruitzichten en onze financiële positie kan aanzienlijk worden geschaad.
Het kan zijn dat we er niet in slagen ons COVID-19-vaccin aan te passen of toekomstige versies van ons COVID-19-vaccin te ontwikkelen om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, en zelfs als we succesvol zijn, zal een markt voor vaccins tegen deze varianten mogelijk niet ontwikkelen.
OOns COVID-19-vaccin is ontwikkeld op basis van de genetische sequentie van het voorouderlijke SARS-CoV-2-virus dat voor het eerst werd gedetecteerd. Het SARS-CoV-2-virus blijft zich ontwikkelen en nieuwe stammen van het virus of stammen die al in omloop zijn, kunnen meer overdraagbaar blijken te zijn of ernstigere vormen van de ziekte van COVID-19 veroorzaken dan de overheersende stammen die tot nu toe zijn waargenomen. Ons vaccin is mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen bestaande en toekomstige varianten van het SARS-CoV-2-virus als tegen het voorouderlijke virus. Hoewel we opkomende SARS-CoV-2-stammen blijven volgen, preklinisch onderzoek doen naar de immunogeniciteit van BNT162b2 tegen nieuwe varianten en een aangepaste versie van BNT-162b2 ontwikkelen, kunnen deze inspanningen niet succesvol zijn, en het niet aanpassen van ons vaccin aan varianten van het SARS-CoV-2-virus kan leiden tot aanzienlijke reputatieschade en een negatieve invloed hebben op onze financiële resultaten. Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam . Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam . Het is ook mogelijk dat we aanzienlijke middelen besteden aan het aanpassen van ons COVID-19-vaccin om ons te beschermen tegen varianten van het SARS-CoV-2-virus, maar dat er zich geen markt voor dit aangepaste vaccin ontwikkelt of dat de vraag niet overeenkomt met onze prognoses of kosten uitgaven. Bovendien, zelfs als we erin slagen een aangepast vaccin te ontwikkelen en er een markt is voor dit nieuwe vaccin, kan er in de toekomst een nieuwe stam van het virus zijn en is ons aangepaste vaccin mogelijk niet zo effectief in de bescherming tegen een dergelijke toekomstige variante stam .
De succesvolle commercialisering van onze productkandidaten zal gedeeltelijk afhangen van de mate waarin overheidsinstanties, particuliere zorgverzekeraars en andere derdebetalers dekking en adequate vergoedingsniveaus bieden en prijsbeleid implementeren dat gunstig is voor onze productkandidaten. Het niet verkrijgen of behouden van dekking en adequate vergoeding voor onze productkandidaten, indien goedgekeurd, en/of vertraagde betalingen van overheidsinstanties kunnen ons vermogen om die producten op de markt te brengen beperken en ons vermogen om inkomsten te genereren verminderen.
De beschikbaarheid en mate van terugbetaling door overheids- en particuliere betalers is essentieel voor de meeste patiënten om bepaalde behandelingen te kunnen betalen, waaronder ons COVID-19-vaccin en andere kandidaat-producten die we mogelijk ontwikkelen en verkopen. Omdat onze mRNA-productkandidaten een geheel nieuwe therapeutische modaliteit vertegenwoordigen, kunnen we bovendien niet nauwkeurig inschatten hoe toekomstige producten die we zouden kunnen ontwikkelen en verkopen, geprijsd zouden zijn, of terugbetaling zou kunnen worden verkregen, of enige potentiële inkomsten. De verkoop van onze productkandidaten zal aanzienlijk afhangen, zowel in binnen- als buitenland, van de mate waarin de kosten van onze productkandidaten worden betaald door gezondheidsonderhoud, beheerde zorg, apotheekuitkeringen en soortgelijke zorgbeheerorganisaties, of worden vergoed door de gezondheidsadministratie van de overheid autoriteiten, particuliere ziektekostenverzekeraars en andere derdebetalers. Als vergoeding niet beschikbaar is, of slechts in beperkte mate beschikbaar is, zijn we mogelijk niet in staat om onze productkandidaten met succes op de markt te brengen. Zelfs als er dekking is, is het goedgekeurde vergoedingsbedrag mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd. het goedgekeurde vergoedingsbedrag is mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd. het goedgekeurde vergoedingsbedrag is mogelijk niet hoog genoeg om ons in staat te stellen een prijs vast te stellen of te handhaven die voldoende is om een adequaat rendement op onze investering in een van onze producten te realiseren. Bovendien, zelfs als er prijsvoorwaarden zijn overeengekomen met overheidsinstanties, kunnen er vertragingen optreden of betalingen worden geweigerd.
Er is aanzienlijke onzekerheid met betrekking tot de verzekeringsdekking en terugbetaling van nieuw goedgekeurde producten, met name in de Verenigde Staten, met inbegrip van genetische geneesmiddelen. In de Verenigde Staten zijn de belangrijkste beslissingen over:
10
terugbetaling van nieuwe geneesmiddelen wordt doorgaans gedaan door de Centers for Medicare & Medicaid Services, of CMS, een instantie binnen het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services, of HHS, aangezien CMS beslist of en in hoeverre een nieuw geneesmiddel wordt gedekt en vergoed onder Medicare. Particuliere betalers hebben de neiging om CMS in aanzienlijke mate te volgen. Het is moeilijk te voorspellen wat CMS zal beslissen met betrekking tot vergoedingen voor nieuwe producten zoals de onze. Vergoedingsbureaus in Europa kunnen conservatiever zijn dan CMS. Zo is een aantal kankermedicijnen goedgekeurd voor vergoeding in de Verenigde Staten, maar niet voor vergoeding in bepaalde Europese landen.
Buiten de Verenigde Staten stellen bepaalde landen, waaronder een aantal lidstaten van de Europese Unie, prijzen en vergoedingen vast voor farmaceutische producten, met beperkte deelname van de handelsvergunninghouders. We kunnen er niet zeker van zijn dat dergelijke prijzen en vergoedingen acceptabel zijn voor ons of onze medewerkers. Als de regelgevende instanties in deze rechtsgebieden prijzen of vergoedingsniveaus vaststellen die commercieel niet aantrekkelijk zijn voor ons of onze medewerkers, zouden onze inkomsten uit verkopen door ons of onze medewerkers, en de potentiële winstgevendheid van onze geneesmiddelen in die landen negatief worden beïnvloed. Een toenemend aantal landen neemt initiatieven om te proberen grote begrotingstekorten te verminderen door kostenbesparingen te concentreren op geneesmiddelen voor hun door de staat gerunde gezondheidszorgstelsels. Deze internationale prijsbeheersingsinspanningen hebben gevolgen gehad voor alle regio’s van de wereld, maar waren het meest ingrijpend in de Europese Unie. Bovendien vereisen sommige landen goedkeuring van de verkoopprijs van een product voordat het op de markt kan worden gebracht. In veel landen begint de prijsbeoordelingsperiode nadat de marketing- of productlicentiegoedkeuring is verleend. Als gevolg hiervan kunnen we in een bepaald land goedkeuring krijgen voor het op de markt brengen van een product, maar dan kunnen we vertragingen ondervinden bij de goedkeuring van de terugbetaling van ons product of onderworpen zijn aan prijsreguleringen die onze commerciële lancering van het product zouden vertragen, mogelijk voor lange tijdsperioden , wat een negatieve invloed zou kunnen hebben op de inkomsten die we kunnen genereren uit de verkoop van het product in dat specifieke land.
Bovendien kunnen de toenemende inspanningen van overheidsbetalers en derdebetalers, in de Verenigde Staten en in het buitenland, om de kosten van de gezondheidszorg te beperken of te verlagen ertoe leiden dat dergelijke organisaties zowel de dekking als het vergoedingsniveau voor nieuwe goedgekeurde producten beperken, en als gevolg daarvan kunnen ze niet onze productkandidaten dekken of voldoende betalen. De Amerikaanse regering heeft bijvoorbeeld onlangs een ‘blauwdruk’ uitgebracht, een plan om de kosten van medicijnen te verlagen. De blauwdruk bevat bepaalde maatregelen die de HHS al aan het implementeren is. Op staatsniveau nemen wetgevers in toenemende mate wetgeving aan en voeren ze voorschriften uit die zijn ontworpen om de prijsstelling van farmaceutische en biologische producten te controleren, inclusief beperkingen op het gebied van prijs of patiëntvergoedingen, kortingen, beperkingen op de toegang tot bepaalde producten en openbaarmaking van marketingkosten en transparantiemaatregelen,We verwachten prijsdruk te ervaren in verband met de verkoop van een van onze productkandidaten, als gevolg van de trend naar beheerde gezondheidszorg, de toenemende invloed van gezondheidsonderhoudsorganisaties en aanvullende wetswijzigingen. De neerwaartse druk op de kosten van de gezondheidszorg in het algemeen, met name geneesmiddelen op recept en chirurgische procedures en andere behandelingen, is zeer intens geworden. Als gevolg hiervan worden er steeds hogere drempels opgeworpen om nieuwe producten op de markt te brengen.
Het opleggen van exportcontroles op ons COVID-19-vaccin in de Europese Unie of in andere rechtsgebieden kan ernstige en negatieve gevolgen hebben voor onze productieactiviteiten, commerciële activiteiten en financiële resultaten.
Regeringen van de rechtsgebieden waarin wij of onze partners ons COVID-19-vaccin produceren, kunnen ons verbieden bestellingen van ons COVID-19-vaccin te leveren aan klanten in andere rechtsgebieden.
De Europese Unie en andere regio’s hebben exportcontroles opgelegd of dreigen deze op te leggen die de levering van COVID-19-vaccins die in of buiten hun grondgebied zijn vervaardigd, zouden beperken of blokkeren in gevallen waarin fabrikanten vertraging hebben opgelopen of niet volledig aan hun leveringsverplichtingen hebben voldaan om dergelijke regeringen. De Europese Unie beëindigde dit exportvergunningssysteem per 31 december 2021, maar als ze dit schema opnieuw invoeren, kan het ons worden verboden om commerciële leveringen van het vaccin van onze productielocatie in Duitsland naar niet-EU-landen te exporteren (en Pfizer kan eveneens worden verboden om uit zijn productievestiging in België te exporteren). Dergelijke beperkingen kunnen een materiële impact hebben op onze productie- of distributieactiviteiten en de commercialisering van ons COVID-19-vaccin.
Ons vermogen om inkomsten te blijven genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin is onzeker, vanwege de belangstelling van de overheid en de publieke perceptie met betrekking tot een vaccin, evenals de zich ontwikkelende aard van de ziekte in het algemeen.
Als gevolg van de noodsituaties in een pandemie in veel landen, bestaat er een verhoogd risico dat een COVID-19-vaccin onderhevig is aan nadelige maatregelen door overheidsinstanties in bepaalde landen, waaronder onteigening van intellectueel eigendom, dwanglicenties, strikte prijscontroles of andere acties . In de VS geeft de Defense Production Act van 1950, zoals gewijzigd (de “Defense Production Act”), de Amerikaanse regering rechten en autoriteiten die direct of indirect11
onze eigen rechten of economische kansen met betrekking tot ons COVID-19-vaccin verminderen. Onze huidige en potentiële externe serviceproviders kunnen worden beïnvloed door overheidsinstanties die mogelijk een beroep doen op de Defense Production Act of andere potentiële beperkingen voor alle of een deel van de services die ze anders zouden kunnen aanbieden. De huidige presidentiële regering heeft haar voornemen kenbaar gemaakt om de Defense Production Act te blijven gebruiken om de productiecapaciteit van vaccins en vaccinbenodigdheden, evenals COVID-19-tests en testbenodigdheden uit te breiden.
Daarnaast is het mogelijk dat we moeten, of dat we worden verplicht door overheids- of niet-gouvernementele autoriteiten, om specifieke hoeveelheden doses van ons COVID-19-vaccin opzij te zetten voor aangewezen doeleinden of geografische gebieden. We staan voor uitdagingen met betrekking tot de toewijzing van het aanbod van ons COVID-19-vaccin, met name met betrekking tot geografische spreiding.
Bovendien, het publieke sentiment met betrekking tot de commercialisering van een COVID-19-vaccin, de veiligheid en werkzaamheid van ons COVID-19-vaccin, andere COVID-19-vaccins en behandelingen, de COVID-19-pandemie in het algemeen, evenals de publieke perceptie van de ernst van SARS- Het CoV-2-virus kan ons vermogen om inkomsten te genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin beperken of tenietdoen. Wij zijn van mening dat sociale media in toenemende mate worden gebruikt om informatie en verkeerde informatie over de COVID-19-pandemie en onze en andere COVID-19-vaccins te communiceren. Als posts op sociale media en andere communicatie negatieve, onnauwkeurige of misleidende informatie over ons COVID-19-vaccin bevatten, kan de vraag naar ons COVID-19-vaccin afnemen en kunnen we reputatieschade oplopen.
De ziekte COVID-19 zelf is erg onvoorspelbaar, elke variant heeft verschillende niveaus van overdraagbaarheid en ernst. Dientengevolge kan de ziektelast afnemen of verdwijnen, zodat onze en andere COVID-19-vaccins mogelijk minder essentieel zijn vanuit het oogpunt van individuele en volksgezondheid.
We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie met andere fabrikanten van COVID-19-vaccins en zijn mogelijk niet in staat om een concurrerend marktaandeel voor ons COVID-19-vaccin te behouden.
Een groot aantal vaccinfabrikanten, academische instellingen en andere organisaties hebben momenteel programma’s om kandidaat-vaccins tegen COVID-19 te ontwikkelen en bepaalde andere vaccins zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd in verschillende landen. De kandidaat-vaccins van Moderna, Inc. en Johnson & Johnson zijn bijvoorbeeld goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, de Europese Unie en andere landen en andere vaccins zijn goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen in andere rechtsgebieden. Hoewel we niet op de hoogte zijn van alle inspanningen van onze concurrenten, zijn andere vaccinkandidaten ontwikkeld door het Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, de University of Oxford/AstraZeneca plc, CanSino Biologics Inc., het Vector Institute, Novavax, Inc., China National Pharmaceutical Group (Sinopharm)/Beijing Institute of Biological Products en Wuhan Institute of Biological Products, Sinovac Biotech Ltd., Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd in bepaalde landen. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn in bepaalde landen geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. Bharat Biotech International Limited en andere bedrijven bevinden zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling of zijn in bepaalde landen geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of goedgekeurd. Onze concurrenten die kandidaat-vaccins nastreven, beschikken mogelijk over meer financiële middelen, middelen voor de ontwikkeling van kandidaat-producten, productie en marketing dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. productie- en marketingmiddelen dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen. productie- en marketingmiddelen dan wij. Grotere farmaceutische en biotechnologische bedrijven hebben uitgebreide ervaring met klinische testen en het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instanties voor hun producten, en hebben mogelijk de middelen om fors te investeren om de ontdekking en ontwikkeling van hun kandidaat-vaccins te versnellen.
Onze inspanningen om ons COVID-19-vaccin met succes op de markt te brengen, kunnen mislukken als concurrenten COVID-19-vaccins ontwikkelen en commercialiseren die veiliger en effectiever zijn, een langere immuniteit tegen COVID-19 produceren, minder toedieningen vereisen, minder of minder ernstige bijwerkingen hebben, een bredere marktacceptatie, zijn gemakkelijker toe te dienen of te distribueren of zijn goedkoper dan alle kandidaat-vaccins die we hebben ontwikkeld of die we zouden kunnen ontwikkelen.
We kunnen mogelijk niet voldoende werkzaamheid of veiligheid van ons COVID-19-vaccin aantonen om permanente wettelijke goedkeuring te verkrijgen in rechtsgebieden waar het is geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen is verleend.
Ons COVID-19-vaccin heeft in een aantal landen volledige goedkeuring van de Amerikaanse FDA gekregen voor personen van 16 jaar en ouder, toestemming voor noodgevallen of beperkt gebruik en goedkeuring voor gebruik in bepaalde andere landen. Ons COVID-19-vaccin is in veel van dergelijke landen nog niet goedgekeurd door regelgevende instanties. Wij en Pfizer zijn van plan ons COVID-19-vaccin en andere varianten van een COVID-19-vaccinkandidaat te blijven observeren in wereldwijde klinische onderzoeken. Het is mogelijk dat de daaropvolgende gegevens van deze klinische onderzoeken niet zo gunstig zijn als de gegevens die we hebben ingediend bij regelgevende instanties ter ondersteuning van onze aanvragen voor autorisatie voor gebruik in noodgevallen, marketing of voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen of dat er bezorgdheid ontstaat over de veiligheid van ons COVID-19-vaccin van het wijdverbreide gebruik van ons COVID-19-vaccin buiten klinische proeven.
12
We ontwikkelen andere productkandidaten in een omgeving van snelle technologische en wetenschappelijke veranderingen, en als we er niet in slagen om effectief te concurreren, zouden we geen significante marktpenetratie kunnen bereiken. De meeste van onze concurrenten hebben aanzienlijk meer middelen dan wij en we kunnen mogelijk niet succesvol concurreren.
De farmaceutische markt is zeer competitief en verandert snel. Veel grote farmaceutische en biotechnologische bedrijven, academische instellingen, overheidsinstanties en andere openbare en particuliere onderzoeksorganisaties streven naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen voor dezelfde ziekten die wij ons aan het adresseren zijn of verwachten te zullen behandelen. Veel van onze concurrenten hebben:
• meer financiële, technische en menselijke middelen dan we hebben in elke fase van de ontdekking, ontwikkeling, fabricage en commercialisering van producten;
• uitgebreidere ervaring in preklinische tests, het uitvoeren van klinische onderzoeken, het verkrijgen van wettelijke goedkeuringen en in de productie, marketing en verkoop van geneesmiddelen;
• productkandidaten die zijn gebaseerd op eerder geteste of geaccepteerde technologieën;
• producten die zijn goedgekeurd of zich in een laat stadium van ontwikkeling bevinden, en
• samenwerkingsverbanden in onze doelmarkten met toonaangevende bedrijven en onderzoeksinstellingen.
We zullen te maken krijgen met hevige concurrentie van medicijnen die al zijn goedgekeurd en geaccepteerd door de medische gemeenschap voor de behandeling van de aandoeningen waarvoor we in de toekomst medicijnen kunnen ontwikkelen. We verwachten ook concurrentie van nieuwe medicijnen die op de markt komen. Er zijn momenteel een aantal medicijnen in ontwikkeling, die in de toekomst commercieel beschikbaar kunnen komen, voor de behandeling van aandoeningen waarvoor we medicijnen proberen te ontwikkelen of in de toekomst proberen te ontwikkelen. Deze medicijnen zijn mogelijk effectiever, veiliger, goedkoper of worden effectiever op de markt gebracht en verkocht dan alle producten die we ontwikkelen.
We verwachten te concurreren met de grootste farmaceutische bedrijven ter wereld, waarvan er vele momenteel allemaal onderzoek doen op het gebied van infectieziekten, immuno-oncologie, zeldzame genetische ziekten en immuuntherapieën voor kanker. Sommige van deze bedrijven hebben meer financiële en personele middelen dan wij momenteel hebben. Naast deze grote farmaceutische bedrijven, kunnen we rechtstreeks concurreren met volledig geïntegreerde biofarmaceutische bedrijven en andere op immunotherapie gerichte oncologiebedrijven, evenals een aantal bedrijven die zich richten op immunotherapieën of gedeelde therapieën voor tumorantigeen en neoantigeen, waarvan sommige een overeenkomst zijn aangegaan samenwerkings- en financieringsovereenkomsten met grotere farmaceutische of biotechnologische bedrijven.
Als we met succes andere productkandidaten ontwikkelen en daarvoor goedkeuring verkrijgen, zullen we te maken krijgen met concurrentie op basis van veel verschillende factoren, waaronder:
• de veiligheid en effectiviteit van onze producten met betrekking tot alternatieve therapieën, indien van toepassing;
• het gemak waarmee onze producten kunnen worden toegediend en de mate waarin patiënten relatief nieuwe toedieningswegen accepteren
;• de timing en reikwijdte van de wettelijke goedkeuringen voor deze producten;
• de beschikbaarheid en kosten van productie-, marketing- en verkoopmogelijkheden;
• de prijs van eventuele goedgekeurde immunotherapie;
• vergoedingsdekking, en
• intellectuele eigendomspositie.
Onze concurrenten kunnen producten ontwikkelen of commercialiseren die aanzienlijke voordelen bieden ten opzichte van alle producten die we ontwikkelen op basis van een van de hierboven genoemde factoren of op andere factoren. Bovendien kunnen onze concurrenten samenwerkingen aangaan met of financiering ontvangen van grotere farmaceutische of biotechnologische bedrijven, waardoor ze een voordeel ten opzichte van ons krijgen. Onze concurrenten kunnen daarom meer succes hebben bij het commercialiseren van hun producten dan wij, wat een nadelige invloed kan hebben op onze concurrentiepositie en onze activiteiten. Concurrerende producten kunnen alle producten die we ontwikkelen verouderd of niet-concurrerend maken voordat we de kosten voor het ontwikkelen en op de markt brengen van onze producten kunnen terugverdienen, indien goedgekeurd.
De marktkansen voor bepaalde van onze productkandidaten kunnen klein zijn vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, of beperkt tot die patiënten die niet in aanmerking komen voor of bij wie eerdere behandelingen hebben gefaald. Als de beoogde patiëntenpopulaties voor sommigen
13
van onze programma’s klein zijn, kunnen we nooit winstgevendheid bereiken of behouden zonder wettelijke goedkeuring voor aanvullende indicatie.
De FDA keurt nieuwe kankertherapieën in eerste instantie vaak alleen goed voor gebruik door patiënten met recidiverende of refractaire gevorderde kanker. We verwachten in deze context in eerste instantie goedkeuring te vragen van bepaalde van onze productkandidaten. Vervolgens verwachten we voor die producten die voldoende heilzaam blijken te zijn, goedkeuring te zoeken in eerdere behandelingslijnen en mogelijk als eerstelijnstherapie, maar er is geen garantie dat onze productkandidaten, zelfs indien goedgekeurd, zouden worden goedgekeurd voor eerdere behandelingen. therapieën, en voorafgaand aan dergelijke goedkeuringen moeten we mogelijk aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren. We ontwikkelen ook productkandidaten voor de behandeling van zeldzame ziekten.
Onze prognoses van het aantal mensen dat de ziekten heeft of zal hebben waarop we ons mogelijk richten, kan onjuist blijken te zijn. Verder kunnen nieuwe studies de geschatte incidentie of prevalentie van deze ziekten veranderen. Het aantal proefdeelnemers kan lager uitvallen dan verwacht. Bovendien kan de potentieel aanspreekbare patiëntenpopulatie voor onze productkandidaten beperkt zijn of niet ontvankelijk zijn voor behandeling met onze productkandidaten. Zelfs als we een aanzienlijk marktaandeel voor onze producten verkrijgen, indien goedgekeurd, omdat de potentiële doelgroepen klein kunnen zijn, zullen we nooit winstgevendheid bereiken of behouden zonder wettelijke goedkeuring voor aanvullende indicaties.
We hebben pas onlangs onze marketing- en verkooporganisatie opgebouwd. Als we niet in staat zijn om onze marketing- en verkoopmogelijkheden alleen of via derden te blijven vergroten, zijn we mogelijk niet in staat onze productkandidaten effectief op de markt te brengen en te verkopen in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, indien goedgekeurd, of inkomsten uit productverkoop te genereren .
We hebben onze verkoop-, distributie- of marketingcapaciteiten in Duitsland en Turkije pas recentelijk ontwikkeld en, behalve voor ons COVID-19-vaccin, hebben we onze preklinische studies en klinische proeven in het verleden niet ontworpen met specifieke commercialiserings- of marketingoverwegingen in gedachten. Om ons COVID-19-vaccin en alle andere producten die kunnen voortvloeien uit onze ontwikkelingsprogramma’s met succes op de markt te brengen, moeten we verkoop- en marketingmogelijkheden in de Verenigde Staten, Europa en andere regio’s blijven ontwikkelen, alleen of met anderen. We kunnen samenwerkingen aangaan met andere entiteiten om gebruik te maken van hun volwassen marketing- en distributiemogelijkheden, maar we zijn mogelijk niet in staat om tegen gunstige voorwaarden marketingovereenkomsten aan te gaan, of helemaal niet. Als onze huidige en toekomstige medewerkers niet voldoende middelen inzetten om ons COVID-19-vaccin en onze eventuele toekomstige producten op de markt te brengen, en we niet in staat zijn om zelf de nodige marketingmogelijkheden te ontwikkelen, zijn we mogelijk niet in staat om voldoende inkomsten uit productverkoop te genereren om ons bedrijf te ondersteunen. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven. We zullen concurreren met veel bedrijven die momenteel uitgebreide en goed gefinancierde marketing- en verkoopactiviteiten hebben. Zonder een aanzienlijk intern team of de steun van een derde partij om marketing- en verkoopfuncties uit te voeren, zijn we mogelijk niet in staat om met succes te concurreren met deze meer gevestigde bedrijven.
Ons vermogen om winstgevend te blijven, hangt gedeeltelijk af van het vermogen van ons en onze medewerkers om wereldwijde markten te penetreren, waar we zouden worden onderworpen aan extra regelgevende lasten en andere risico’s en onzekerheden in verband met internationale activiteiten die een wezenlijk nadelig effect zouden kunnen hebben op onze activiteiten.
Ons vermogen om winstgevend te blijven zal gedeeltelijk afhangen van ons vermogen en het vermogen van onze medewerkers om alle producten die wij of onze medewerkers ontwikkelen op markten over de hele wereld te commercialiseren. De commercialisering van producten in verschillende markten kan ons blootstellen aan risico’s en onzekerheden, waaronder:
• het per land verkrijgen van de toepasselijke vergunning voor het in de handel brengen van de bevoegde regelgevende instantie;
• de last om te voldoen aan complexe en veranderende regelgevende, fiscale, boekhoudkundige, arbeids- en andere wettelijke vereisten in elk rechtsgebied dat wij of onze medewerkers nastreven;
• verminderde bescherming van intellectuele eigendomsrechten;• verschillende medische praktijken en gebruiken die de acceptatie op de markt beïnvloeden;
• vereisten voor import- of exportvergunningen;• overheidscontroles, handelsbeperkingen of tariefwijzigingen;
• economische zwakte, waaronder inflatie, of politieke instabiliteit in met name niet-Amerikaanse economieën en markten;
• productietekorten als gevolg van gebeurtenissen die de aanvoer van grondstoffen of productiecapaciteiten in het buitenland beïnvloeden;
• langere incassotijden van debiteuren;
14
• langere levertijden voor verzending;
• taalbarrières;
• wisselkoersschommelingen van vreemde valuta;
• de impact van epidemieën en pandemieën op het gebied van de volksgezondheid, zoals de COVID-19-pandemie, op werknemers en de wereldeconomie;
• vergoedingen, prijzen en verzekeringen, en
• de interpretatie van contractuele bepalingen die worden beheerst door de lokale wetgeving in geval van een contractgeschil.
We hebben geen eerdere ervaring op al deze gebieden en de ervaring die we wel hebben op sommige van deze gebieden is beperkt. Onze medewerkers hebben mogelijk ook beperkte ervaring op deze gebieden. Als u niet met succes omgaat met deze risico’s en onzekerheden, kan dit de marktpenetratie voor producten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, beperken of voorkomen, wat hun commerciële potentieel en onze inkomsten zou beperken.
Zelfs als we wettelijke goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten, krijgen de producten mogelijk niet de marktacceptatie door artsen, patiënten, ziekenhuizen, behandelcentra en anderen in de medische gemeenschap die nodig zijn voor commercieel succes.
Zelfs met de vereiste goedkeuringen zal het commerciële succes van onze producten gedeeltelijk afhangen van de medische gemeenschap, patiënten en derde partijen of overheidsbetalers die immunotherapieën in het algemeen accepteren, en onze producten in het bijzonder, als medisch nuttig, kosteneffectief en veilig .Elk product dat we op de markt brengen, wordt mogelijk niet op de markt geaccepteerd door artsen, proefpersonen, externe betalers en anderen in de medische gemeenschap. Bovendien kunnen ethische, sociale en juridische zorgen over genetisch onderzoek leiden tot aanvullende regelgeving die de producten en processen die we mogelijk gebruiken, beperkt of verbiedt. Als deze producten niet voldoende worden geaccepteerd, is het mogelijk dat we geen significante inkomsten uit productverkoop genereren en mogelijk geen winstgevendheid kunnen bereiken of behouden. De mate van marktacceptatie van onze productkandidaten, indien goedgekeurd voor commerciële verkoop, hangt af van een aantal factoren, waaronder:
• de potentiële werkzaamheid en potentiële voordelen ten opzichte van alternatieve behandelingen;
• de mogelijkheid om onze producten, indien goedgekeurd, tegen concurrerende prijzen aan te bieden;• de prevalentie en ernst van eventuele bijwerkingen, inclusief eventuele beperkingen of waarschuwingen op de goedgekeurde etikettering van een product;
• de prevalentie en ernst van eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van checkpointremmers of andere medicijnen of therapieën waarmee onze producten worden toegediend;
• relatief gemak en gemak van transport, opslag en administratie;
• eventuele beperkingen op het gebruik van onze producten, indien goedgekeurd, samen met andere medicijnen;
• de bereidheid van de beoogde patiëntenpopulatie om nieuwe therapieën uit te proberen, zoals mRNA-vaccins en therapieën, en van artsen om deze therapieën voor te schrijven;
• de kracht van marketing- en distributieondersteuning en timing van marktintroductie van concurrerende producten;
• publiciteit over onze producten of concurrerende producten en behandelingen; en
• voldoende dekking of vergoeding door derden, en bereidheid van patiënten om uit eigen zak te betalen bij gebrek aan dekking door derden of adequate vergoeding.
Zelfs als een potentieel product een gunstig werkzaamheids- en veiligheidsprofiel vertoont in preklinische onderzoeken en klinische proeven, zal de marktacceptatie van het product pas bekend zijn nadat het op de markt is gebracht. Onze inspanningen om de medische gemeenschap en derdebetalers voor te lichten over de voordelen van de producten, kunnen aanzienlijke middelen vergen en zullen misschien nooit succesvol zijn. Onze inspanningen om de markt te onderwijzen, vereisen mogelijk meer middelen dan nodig zijn voor de conventionele technologieën die door onze concurrenten op de markt worden gebracht vanwege de complexiteit en het unieke karakter van onze programma’s.
Bovendien, als een van onze producten wordt goedgekeurd voor marketing, zullen wij of een medewerker onderworpen zijn aan belangrijke wettelijke verplichtingen met betrekking tot het indienen van veiligheids- en andere post-marketinginformatie en rapporten voor dergelijke
15
product, en zullen moeten blijven voldoen (of ervoor zorgen dat onze externe leveranciers voldoen) aan de huidige goede productiepraktijken, of GMP, en huidige goede klinische praktijken, of GCP, voor alle klinische onderzoeken die wij of een medewerker uitvoeren na goedkeuring. Bovendien bestaat er altijd het risico dat wij of een medewerker of regelgevende instantie voorheen onbekende problemen met een product na goedkeuring vaststellen, zoals bijwerkingen van onverwachte ernst of frequentie. Naleving van deze vereisten is kostbaar en een dergelijke niet-naleving of andere problemen met onze productkandidaten die na goedkeuring zijn geïdentificeerd, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand en bedrijfsresultaten.
Dekking en vergoeding kunnen in bepaalde marktsegmenten voor onze productkandidaten beperkt of niet beschikbaar zijn, wat het voor ons moeilijk kan maken om onze productkandidaten, indien goedgekeurd, winstgevend te verkopen.
Succesvolle verkoop van onze productkandidaten, indien goedgekeurd, hangt af van de beschikbaarheid van dekking en adequate vergoeding door derde betalers, waaronder gezondheidsprogramma’s van de overheid, zoals Medicare en Medicaid in de Verenigde Staten, managed care-organisaties en commerciële betalers. Er bestaat aanzienlijke onzekerheid over de dekking en terugbetalingsstatus van productkandidaten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen. Omdat onze productkandidaten een nieuwe benadering van de behandeling van kanker vertegenwoordigen, kunnen we bovendien de potentiële inkomsten van onze productkandidaten niet nauwkeurig inschatten.
Patiënten die een medische behandeling krijgen voor hun aandoening, zijn over het algemeen afhankelijk van derdebetalers om alle of een deel van de kosten van hun behandeling te vergoeden. Het verkrijgen van dekking en adequate vergoedingen van externe betalers is van cruciaal belang voor de acceptatie van nieuwe producten.
Derdebetalers beslissen welke medicijnen en behandelingen ze vergoeden en hoeveel ze vergoeden. Terugbetaling door een derde-betaler kan afhangen van een aantal factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, de vaststelling van de derde-betaler dat het gebruik van een product:• een gedekte uitkering in het kader van zijn gezondheidsplan;
• veilig, effectief en medisch noodzakelijk;
• passend bij de specifieke patiënt;
• kosteneffectief, en
• noch experimenteel, noch onderzoek.
Het verkrijgen van dekking en terugbetaling van een product van een overheid of een andere derde partij is een tijdrovend en kostbaar proces dat ons ertoe kan verplichten om de betaler ondersteunende wetenschappelijke, klinische en kosteneffectiviteitsgegevens te verstrekken voor het gebruik van onze producten. Externe betalers kunnen van ons verlangen dat we aanvullende onderzoeken uitvoeren, waaronder postmarketingonderzoeken met betrekking tot de kosteneffectiviteit van een product, om in aanmerking te komen voor vergoeding, wat kostbaar kan zijn en onze middelen kan verleggen. Zelfs als we dekking krijgen voor een bepaald product en de resulterende terugbetalingspercentages ontoereikend zijn, kunnen ziekenhuizen ons product niet goedkeuren voor gebruik in hun instelling of kunnen derdebetalers een eigen bijdrage eisen die patiënten onaanvaardbaar hoog vinden. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten onze productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een aanzienlijk deel van de kosten van onze productkandidaten te dekken. Aparte vergoeding voor het product zelf kan al dan niet beschikbaar zijn. In plaats daarvan kan het ziekenhuis of de behandelend arts alleen worden vergoed voor het uitvoeren van de behandeling of procedure waarbij ons product wordt gebruikt. Verder herziet CMS van tijd tot tijd de vergoedingssystemen die worden gebruikt om zorgaanbieders terug te betalen, waaronder het vergoedingenschema voor Medicare-artsen en het poliklinische prospectieve betalingssysteem, wat kan leiden tot lagere Medicare-betalingen. In sommige gevallen vertrouwen particuliere derdebetalers op alle of delen van Medicare-betalingssystemen om de betalingstarieven te bepalen.
In de Verenigde Staten bestaat er geen uniform beleid voor dekking en vergoeding van producten onder derdebetalers. Daarom kunnen dekking en vergoeding voor producten aanzienlijk verschillen van betaler tot betaler. Verder garandeert de vastberadenheid van een betaler om dekking te bieden voor een product niet dat andere betalers ook dekking voor het product zullen bieden. Adequate vergoedingen door derden zijn mogelijk niet beschikbaar om ons in staat te stellen het prijsniveau te handhaven dat voldoende is om een passend rendement op onze investering in productontwikkeling te realiseren.
16
We zijn van plan om goedkeuring te vragen om onze productkandidaten op de markt te brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere geselecteerde rechtsgebieden. Als we goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten in een bepaald rechtsgebied, zijn we onderworpen aan de regels en voorschriften in dat rechtsgebied. In sommige landen, met name die in Europa, is de prijsstelling van biologische geneesmiddelen onderworpen aan overheidstoezicht. In deze landen kunnen prijsonderhandelingen met overheidsinstanties geruime tijd duren na het verkrijgen van goedkeuring voor het op de markt brengen van een productkandidaat. Sommige van deze landen vereisen mogelijk de voltooiing van klinische onderzoeken die de kosteneffectiviteit van een bepaald kandidaat-product vergelijken met de momenteel beschikbare therapieën. Andere lidstaten staan bedrijven toe om hun eigen prijzen voor medicijnen vast te stellen, maar controleren en controleren de bedrijfswinsten. De neerwaartse druk op de zorgkosten is zeer intens geworden. Als gevolg hiervan worden steeds hogere barrières opgeworpen voor de toegang van nieuwe producten tot de markt. Bovendien oefent grensoverschrijdende invoer uit laaggeprijsde markten in sommige landen een commerciële druk uit op de prijsstelling binnen een land.
De verkoopbaarheid van productkandidaten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen voor commerciële verkoop, kan eronder lijden als de overheid en andere derdebetalers geen dekking en adequate vergoeding bieden. We verwachten dat de neerwaartse druk op de prijzen van geneesmiddelen zal aanhouden. Verder kunnen de dekkingspolissen en de vergoedingspercentages van derden op elk moment wijzigen. Zelfs als een gunstige dekkings- en vergoedingsstatus wordt bereikt voor een of meer producten waarvoor we wettelijke goedkeuring hebben gekregen, kunnen in de toekomst minder gunstige dekkingspolissen en vergoedingspercentages worden ingevoerd.
De vooruitgang van de wetgeving op het gebied van hervorming van de gezondheidszorg kan de moeilijkheid en de kosten voor ons vergroten om de marketinggoedkeuring te verkrijgen van en de productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen te commercialiseren, en kan een negatieve invloed hebben op de prijzen voor dergelijke productkandidaten.
In de Verenigde Staten zijn en zijn er een aantal wetgevingsinitiatieven geweest om de kosten van de gezondheidszorg in de hand te houden. In maart 2010 werd bijvoorbeeld de wet op de bescherming van patiënten en betaalbare zorg, zoals gewijzigd door de wet op de verzoening van gezondheidszorg en onderwijs van 2010, of de ACA, aangenomen, die de manier waarop gezondheidszorg wordt gefinancierd door zowel overheids- als particuliere verzekeraars aanzienlijk verandert , en heeft een aanzienlijke impact op de Amerikaanse farmaceutische industrie. De ACA verhoogde onder andere de minimale Medicaid-kortingen die fabrikanten verschuldigd waren in het kader van het Medicaid Drug Rebate Program en breidde het kortingsprogramma uit tot personen die zijn ingeschreven bij Medicaid-organisaties voor beheerde zorg, stelde jaarlijkse vergoedingen en belastingen vast voor fabrikanten van bepaalde merkgeneesmiddelen op recept, en promootte een nieuw Medicare Part D-kortingsprogramma voor dekkingstekorten.
Sommige bepalingen van de ACA moeten nog volledig worden uitgevoerd, terwijl sommige bepalingen onderhevig zijn geweest aan juridische en congresrechtelijke uitdagingen. De Tax Cuts and Jobs Act van 2017, of de TCJA, bevat een bepaling die de op belasting gebaseerde gedeelde verantwoordelijkheidsbetaling intrekt die door de ACA is opgelegd aan bepaalde personen die er niet in slagen om gedurende het hele jaar of een deel van een jaar in aanmerking te komen voor een kwalificerende ziektekostenverzekering, waarnaar gewoonlijk wordt verwezen. als het “individuele mandaat”. CMS stelde regelgeving voor die staten meer flexibiliteit zou geven bij het vaststellen van benchmarks voor verzekeraars op de individuele en kleine groepsmarkten, wat tot gevolg kan hebben dat de essentiële gezondheidsvoordelen die krachtens de ACA vereist zijn voor plannen die via dergelijke markten worden verkocht, worden versoepeld. Verder werd op 13 oktober 2017 een uitvoerend bevel ondertekend om de kostendelingsreductie, of CSR, te beëindigen, subsidies die verzekeraars vergoeden onder de ACA. Het verlies van de CSR-betalingen zal naar verwachting de premies verhogen op bepaalde polissen die zijn uitgegeven door gekwalificeerde gezondheidsplannen onder de ACA. Verschillende procureurs-generaal van de staat hebben een aanklacht ingediend om te voorkomen dat de regering de subsidies stopzet, maar hun verzoek om een straatverbod werd op 25 oktober 2017 door een federale rechter in Californië afgewezen. ACA om af te zien, uit te stellen, vrijstellingen te verlenen of de uitvoering van een bepaling van de ACA te vertragen die een fiscale last zou opleggen aan staten of een kosten, vergoeding, belasting, boete of regeldruk voor individuen, zorgaanbieders, zorgverzekeraars of fabrikanten van geneesmiddelen of medische hulpmiddelen. Met de huidige presidentiële administratie en het congres kunnen er aanvullende administratieve of wetgevende wijzigingen zijn, waaronder wijziging, intrekking of vervanging van alle of bepaalde bepalingen van de ACA. Het valt echter nog te bezien of nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van de gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk. het valt nog te bezien of er nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk. het valt nog te bezien of er nieuwe wetgeving tot wijziging van de ACA van kracht zal worden en, zo ja, wat de nieuwe wetgeving precies zal bieden, wanneer deze van kracht zal worden en welke impact deze zal hebben op de beschikbaarheid van gezondheidszorg en het beperken of verlagen van de kosten van gezondheidszorg. De implicaties van een mogelijke intrekking of vervanging van de ACA voor de zakelijke en financiële toestand van ons en onze medewerkers, indien van toepassing, zijn nog niet duidelijk.
Daarnaast zijn er sinds de inwerkingtreding van de ACA andere wetswijzigingen voorgesteld en aangenomen in de Verenigde Staten. De Budget Control Act van 2011 zorgde onder meer voor maatregelen voor bezuinigingen door het Congres. Een Joint Select Committee on Deficit Reduction, belast met het aanbevelen van een gerichte vermindering van het tekort van ten minste $ 1,2 biljoen voor de jaren 2013 tot en met 2021, was niet in staat om de vereiste doelen te bereiken, waardoor de wetgeving automatisch werd verlaagd tot verschillende overheidsprogramma’s. Dit omvat totale verlagingen van Medicare-betalingen aan providers tot 2% per fiscaal jaar. Deze verlagingen blijven van kracht tot 2025, tenzij aanvullende maatregelen van het congres worden genomen.
17
De verstrekking van gezondheidszorg in de Europese Unie, met inbegrip van het opzetten en exploiteren van gezondheidsdiensten en de prijsstelling en vergoeding van geneesmiddelen, is bijna uitsluitend een zaak van nationale, en niet zozeer van de Europese Unie, wetgeving en beleid. Nationale overheden en zorgaanbieders hebben in dat verband verschillende prioriteiten en benaderingen voor de levering van gezondheidszorg en de prijsstelling en vergoeding van producten. In het algemeen hebben de budgettaire beperkingen voor de gezondheidszorg in de meeste EU-lidstaten echter geleid tot beperkingen op de prijsstelling en terugbetaling van geneesmiddelen door relevante zorgverleners. In combinatie met de steeds toenemende regeldruk van de Europese Unie en de lidstaten voor degenen die producten willen ontwikkelen en op de markt willen brengen, kan dit de goedkeuring van onze productkandidaten op de markt verhinderen of vertragen,
We verwachten dat er in de toekomst aanvullende maatregelen of voorstellen voor hervorming van de gezondheidszorg zullen worden aangenomen, die elk de bedragen die overheden zullen betalen voor gezondheidszorgproducten en -diensten kunnen beperken, wat kan leiden tot een verminderde vraag naar onze productkandidaten of extra prijsdruk. In het geval dat de prijsstructuren voor producten voor de gezondheidszorg, zoals de productkandidaten die we ontwikkelen, wezenlijk veranderen en de betalingen voor dergelijke productkandidaten beperken, zal ons bedrijf negatief worden beïnvloed omdat onze producten mogelijk niet langer commercieel levensvatbaar zijn op basis van hun verwachte netto contante waarde; we kunnen aanzienlijke middelen hebben geïnvesteerd in producten die niet commercieel kunnen worden ontwikkeld; of we kunnen bepalen dat activa die een vroege ontwikkelingsfase hebben bereikt, niet in verdere ontwikkeling kunnen of zullen worden genomen, ondanks hun klinische levensvatbaarheid. Bovendien kunnen ontwikkelingsactiva of klinische programma’s die deel uitmaken van onze samenwerkingen mogelijk niet langer als commercieel levensvatbaar worden beschouwd op basis van de beoordelingen van onze medewerkers over de impact van voorgestelde, aangekondigde of wettelijk vastgelegde prijshervormingen.
We kunnen niet voorspellen welke initiatieven voor hervorming van de gezondheidszorg in de toekomst zullen worden genomen. Verdere ontwikkelingen op het gebied van wet- en regelgeving zijn waarschijnlijk, en we verwachten dat doorlopende initiatieven de druk op de prijsstelling van geneesmiddelen zullen vergroten. Dergelijke hervormingen kunnen een negatief effect hebben op de verwachte inkomsten van kandidaat-producten die we met succes kunnen ontwikkelen en waarvoor we wettelijke goedkeuring kunnen krijgen, en kunnen van invloed zijn op onze algehele financiële toestand en ons vermogen om kandidaat-producten te ontwikkelen.
Regelgeving voor het op de markt brengen en vergoeden van geneesmiddelen van de Europese Unie kan een wezenlijke invloed hebben op ons vermogen om onze producten op de markt te brengen en dekking te krijgen in de lidstaten van de Europese Unie.
We zijn van plan om goedkeuring te vragen om onze productkandidaten op de markt te brengen in zowel de Verenigde Staten als in andere geselecteerde rechtsgebieden. Als we goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten in een bepaald rechtsgebied, zijn we onderworpen aan de regels en voorschriften in dat rechtsgebied. In sommige landen, met name die in de Europese Unie, is de prijsstelling van biologische geneesmiddelen onderworpen aan overheidstoezicht en andere marktreguleringen die de prijsstelling en het gebruik van onze productkandidaten onder druk zouden kunnen zetten. In deze landen kunnen prijsonderhandelingen met overheidsinstanties geruime tijd duren na het verkrijgen van goedkeuring voor het op de markt brengen van een productkandidaat. In aanvulling,
Bovendien moet in de meeste landen buiten de Verenigde Staten de voorgestelde prijsstelling voor een medicijn worden goedgekeurd voordat het legaal op de markt mag worden gebracht. De vereisten voor de prijsstelling en vergoeding van geneesmiddelen verschillen sterk van land tot land. Zo biedt de Europese Unie haar lidstaten mogelijkheden om het aanbod van geneesmiddelen waarvoor hun nationale ziektekostenverzekeringen vergoeden te beperken en om de prijzen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik te controleren. Door verschillende lidstaten gehanteerde referentieprijzen en parallelle distributie, of arbitrage tussen laaggeprijsde en hooggeprijsde lidstaten, kunnen de prijzen verder verlagen. Een lidstaat kan een specifieke prijs voor het geneesmiddel goedkeuren of in plaats daarvan een systeem invoeren van directe of indirecte controle op de winstgevendheid van het bedrijf dat het geneesmiddel op de markt brengt. In sommige landen is het mogelijk dat we een klinische proef of andere onderzoeken moeten uitvoeren die de kosteneffectiviteit van een van onze productkandidaten vergelijken met andere beschikbare therapieën om vergoeding of prijsgoedkeuring te verkrijgen of te behouden. Er is geen garantie dat een land met prijscontroles of terugbetalingsbeperkingen voor farmaceutische producten gunstige terugbetalings- en prijsregelingen voor al onze producten zal toestaan. Historisch gezien volgen producten die in de Europese Unie worden gelanceerd niet de prijsstructuren van de Verenigde Staten en over het algemeen zijn de prijzen in de Europese Unie aanzienlijk lager. Publicatie van kortingen door derdebetalers of autoriteiten kan leiden tot verdere druk op de prijzen of vergoedingsniveaus binnen het land van publicatie en andere landen. Als de prijsstelling op onbevredigende niveaus wordt vastgesteld of als terugbetaling van onze producten niet beschikbaar is of beperkt is in omvang of bedrag, zouden onze inkomsten uit verkopen door ons of onze medewerkers en de potentiële winstgevendheid van een van onze productkandidaten in die landen negatief worden beïnvloed.
18
Risico’s met betrekking tot onze financiële toestand en kapitaalvereistenWe hebben in het verleden aanzienlijke verliezen geleden en we kunnen in de toekomst aanzienlijke verliezen lijden, wat het moeilijk maakt om onze toekomstige levensvatbaarheid te beoordelen.
Historisch gezien hebben we aanzienlijke verliezen en negatieve kasstromen uit bedrijfsactiviteiten geleden als gevolg van onze aanzienlijke kosten voor onderzoek en ontwikkeling en onze investeringen in onze productiecapaciteiten. Op 31 december 2020 bedroegen onze gecumuleerde verliezen € 409,6 miljoen. Die verliezen werden gecompenseerd door de winst die werd gegenereerd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 en onze ingehouden winst per 31 december 2021 bedroeg € 9.882,9 miljoen. Vóór december 2020 hebben we onze activiteiten voornamelijk gefinancierd door onderhandse plaatsingen van onze gewone aandelen, uitgifte van gewone aandelen (inclusief in de vorm van American Depositary Shares of ADS’s) in verband met onze openbare aanbiedingen, het genereren van opbrengsten uit hoofde van onze samenwerkingsovereenkomsten, beveiligde bankleningen en uitgifte van een converteerbare obligatie.
Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Dientengevolge zijn we geëvolueerd van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkoop. We zijn van plan zwaar te investeren in R&D, aangezien we een sterke drive hebben om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen en onze voetafdruk op het therapeutische gebied te diversifiëren. Daarnaast zijn we van plan om onze capaciteiten te vergroten door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie.
Zelfs voor die producten waarvoor we goedkeuring van de regelgevende instantie of toestemming voor gebruik in noodgevallen hebben gekregen, zullen onze toekomstige inkomsten afhangen van de omvang van de markten waarin onze kandidaat-producten goedkeuring of autorisatie hebben gekregen om op de markt te brengen, ons vermogen om voldoende marktacceptatie te bereiken, terugbetaling van derdebetalers, en voldoende marktaandeel op die markten. Indien bereikt, is winstgevendheid moeilijk te handhaven in de tijd en is sterk afhankelijk van verschillende factoren. Onze toekomstige financiële resultaten zullen gedeeltelijk afhangen van het tempo van onze toekomstige uitgaven, de mate waarin we succes op lange termijn ervaren van onze commerciële producten en ons vermogen om financiering te verkrijgen door middel van aandelen- of schuldfinancieringen, verkoop van activa, samenwerkingen of subsidies.
We verwachten dat we in de nabije toekomst aanzienlijke en stijgende bedrijfskosten zullen blijven maken. We verwachten dat onze kosten aanzienlijk zullen stijgen als en omdat wij en onze medewerkers:
• ons onderzoek of de ontwikkeling van onze programma’s in preklinische ontwikkeling voortzetten of uitbreiden;• de reikwijdte van onze klinische proeven voor onze productkandidaten voortzetten of uitbreiden;• aanvullende preklinische, klinische of andere onderzoeken starten voor onze productkandidaten, ook in het kader van onze samenwerkingsovereenkomsten;• blijven investeren in onze immunotherapieplatforms om onderzoek te doen om nieuwe technologieën te identificeren;• onze productiecapaciteit of -capaciteit wijzigen of vergroten;• wijzigen of toevoegen van extra leveranciers;• aanvullende infrastructuur toevoegen aan onze groepen voor kwaliteitscontrole, kwaliteitsborging, juridische zaken, naleving en andere ter ondersteuning van onze activiteiten als beursgenoteerde onderneming en onze inspanningen op het gebied van productontwikkeling en commercialisering, waaronder uitbreiding van vestigingen in Duitsland en nieuwe vestigingen in de Verenigde Staten, en mogelijk anderen wereldwijd;• geschoold personeel aantrekken en behouden;
• marketinggoedkeuringen en vergoedingen vragen voor onze productkandidaten;
• onze verkoop-, marketing- en distributie-infrastructuur te ontwikkelen voor ons COVID-19-vaccin en alle andere producten waarvoor we toestemming voor het op de markt brengen of autorisatie voor noodgevallen kunnen krijgen;• proberen aanvullende productkandidaten te identificeren en te valideren;
• andere productkandidaten en technologieën verwerven of in licentie geven;
• andere bedrijven overnemen;
• mijlpaalbetalingen of andere betalingen doen onder licentieovereenkomsten;• onderhouden, beschermen, verdedigen, handhaven en uitbreiden van onze intellectuele eigendomsportfolio; en• vertragingen ondervindt of problemen ondervindt met een van de bovenstaande zaken.19
Onze bedrijfsresultaten kunnen aanzienlijk fluctueren, waardoor onze toekomstige bedrijfsresultaten moeilijk te voorspellen zijn. Als onze bedrijfsresultaten onder de verwachtingen vallen, kan de prijs van de ADS’en die onze aandelen vertegenwoordigen, dalen.
Onze financiële toestand en bedrijfsresultaten varieerden in het verleden en zullen van de ene financiële periode tot de andere blijven fluctueren als gevolg van een verscheidenheid aan factoren, waarvan vele buiten onze controle.
Factoren met betrekking tot ons bedrijf die kunnen bijdragen aan deze schommelingen zijn de volgende, evenals andere factoren die elders in dit rapport worden beschreven:
• de omvang en timing van bestellingen voor ons COVID-19-vaccin;
• vertragingen of mislukkingen bij de voortgang van bestaande of toekomstige productkandidaten in de kliniek of in klinische onderzoeken;
• het optreden van bijwerkingen tijdens onze klinische onderzoeken of na de vergunning voor het in de handel brengen;• ons vermogen om onze kandidaat-producten te ontwikkelen en te produceren en ons COVID-19-vaccin op commerciële schaal te commercialiseren en te produceren;
• ons vermogen om onze groei te beheren;
• ons vermogen om onze bedrijfsdoelstellingen uit te voeren;
• de resultaten van onderzoeksprogramma’s, klinische proeven of andere productontwikkelings- of goedkeuringsprocessen die door ons en onze medewerkers zijn uitgevoerd;
• het vermogen van onze medewerkers om producten te ontwikkelen en met succes op de markt te brengen die zijn ontwikkeld op basis van onze reeks therapeutische lessen;
• onze relaties, en eventuele bijbehorende exclusiviteitsvoorwaarden, met medewerkers;
• onze contractuele of andere verplichtingen om middelen te verstrekken om onze productkandidaten te financieren, en om middelen te verstrekken aan onze medewerkers of aan de samenwerkingsverbanden zelf;
• de mate waarin we uitstaande ADS’en terugkopen in het kader van ons aandeleninkoopplan;
• risico’s die verband houden met de internationale aspecten van ons bedrijf buiten Duitsland, waaronder het uitvoeren van klinische onderzoeken op meerdere locaties en mogelijke commercialisering op dergelijke locaties;
• ons vermogen om terugroepingen van producten of voorraadverliezen als gevolg van onvoorziene gebeurtenissen, onderbreking van de koudeketen of testproblemen te minimaliseren en te beheren;
• ons vermogen om onze financiële resultaten nauwkeurig en tijdig te rapporteren;
• onze afhankelijkheid van, en de noodzaak om key management en ander personeel aan te trekken en te behouden;• ons vermogen om onze intellectuele eigendomsrechten te verkrijgen, beschermen, behouden, verdedigen en afdwingen;
• ons vermogen om diefstal of inbreuk, verduistering of andere schending van onze intellectuele eigendom, handelsgeheimen, knowhow of technologieën te voorkomen;
• het vermogen van ons en onze medewerkers om ons te verdedigen tegen claims van inbreuk op de intellectuele eigendomsrechten van derden;
• potentiële voordelen die onze concurrenten en potentiële concurrenten kunnen hebben bij het verkrijgen van financiering, het verkrijgen van de rechten op kritieke intellectuele eigendom of het ontwikkelen van concurrerende technologieën of producten;• ons vermogen om extra kapitaal te verkrijgen dat nodig kan zijn om onze activiteiten uit te breiden;
• het vermogen van onze medewerkers om extra kapitaal te verkrijgen en te besteden dat nodig kan zijn om producten in het kader van onze samenwerkingsovereenkomsten te ontwikkelen en op de markt te brengen, waaronder ons COVID-19-vaccin;
• ons vermogen om productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten en andere toekomstige producten te minimaliseren en te beheren, indien goedgekeurd;
• bedrijfsstoringen zoals stroomuitval, stakingen, terroristische daden of natuurrampen; en• ons vermogen om onze overgedragen netto operationele verliezen te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren.20
Elk van de hierboven genoemde factoren kan worden beïnvloed door de COVID-19-pandemie of de impact ervan op de wereldgemeenschap en de wereldeconomie.
Vanwege de verschillende hierboven genoemde factoren, en andere, mogen de resultaten van een van onze perioden niet worden beschouwd als indicaties van onze toekomstige bedrijfsprestaties. Onze bedrijfsresultaten kunnen van de ene verslagperiode tot de andere aanzienlijk fluctueren, zodat een periode-tot-periode vergelijking van onze bedrijfsresultaten mogelijk geen goede indicatie is van onze toekomstige prestaties.
In een bepaalde periode kunnen onze bedrijfsresultaten lager zijn dan de verwachtingen van effectenanalisten of beleggers, waardoor de prijs van de ADS’s zou kunnen dalen. Hoewel we in het algemeen van plan zijn om periodiek te rapporteren over de status van onze productkandidatenpijplijn, inclusief het formuleren van verwachte volgende stappen in de vorm van ontwikkelingsplannen of mogelijke gegevensuitlezingen, zijn we mogelijk niet altijd in staat om toekomstgerichte richtlijnen te geven over de timing van die volgende stappen. Bovendien hebben we geen controle over de timing van bekendmakingen van mijlpalen met betrekking tot onze programma’s die worden beheerd door onze medewerkers. Elke openbaarmaking door een medewerker van gegevens die als negatief worden beschouwd, ongeacht of dergelijke gegevens al dan niet verband houden met andere gegevens die wij of anderen vrijgeven, kan een wezenlijk nadelig effect hebben op de prijs van de ADS’en of de algehele waardering.
Winstgevendheid is moeilijk te handhaven in de tijd en sterk afhankelijk van verschillende factoren.
Ons vermogen om inkomsten te blijven genereren en winstgevendheid te behouden, hangt af van ons vermogen, alleen of met medewerkers, om de ontwikkeling van en het verkrijgen van de wettelijke goedkeuringen die nodig zijn om onze productkandidaten op de markt te brengen, met succes af te ronden. Hoewel we inkomsten genereren uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin en aanvullende beperkte inkomsten uit andere verkooptransacties, is het bedrag van de langetermijninkomsten uit dergelijke verkopen, inclusief de verkoop van ons COVID-19-vaccin, op dit moment onzeker. Ons vermogen om toekomstige inkomsten te genereren uit de verkoop van andere farmaceutische producten hangt sterk af van ons succes in:
• voltooiing van onderzoek en preklinische en klinische ontwikkeling van onze productkandidaten;
• zoeken en verkrijgen van Amerikaanse en niet-Amerikaanse marketinggoedkeuringen voor productkandidaten waarvoor we klinische proeven voltooien;
• zoeken en verkrijgen van markttoegang en gunstige prijsvoorwaarden in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere belangrijke geografische gebieden;
• het bevorderen van de ontwikkeling van onze eigen productiecapaciteiten en productierelaties met derde partijen om adequate (in hoeveelheid en kwaliteit) producten en diensten te leveren ter ondersteuning van klinische ontwikkeling en de marktvraag naar onze productkandidaten, indien goedgekeurd;
• het verkrijgen van marktacceptatie van onze productkandidaten als behandelingsoptie;
• het lanceren en commercialiseren van productkandidaten waarvoor we marketinggoedkeuring en terugbetaling verkrijgen, hetzij door samenwerkingen, hetzij, indien onafhankelijk gelanceerd, door het opzetten van een verkoopteam, marketing- en distributie-infrastructuur;
• het aanpakken van concurrerende technologische en marktontwikkelingen, in het bijzonder de dalende vraag naar een van onze goedgekeurde producten;
• implementeren van aanvullende interne systemen en infrastructuur;
• onderhandelen over gunstige voorwaarden in alle samenwerkings-, licentie- of andere regelingen die we aangaan;
• het onderhouden, verdedigen, beschermen, handhaven en uitbreiden van onze portefeuille van intellectuele eigendomsrechten, inclusief patenten, handelsgeheimen en knowhow; en
• het aantrekken, aannemen en behouden van gekwalificeerd personeel.
Bovendien hebben we aanzienlijke kosten gemaakt in verband met de commercialisering van ons COVID-19-vaccin. Onze kosten kunnen onze verwachtingen overtreffen als we door de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties worden verplicht om klinische en andere onderzoeken uit te voeren of wijzigingen aan te brengen in onze productie- of kwaliteitssystemen naast de systemen die we momenteel verwachten. Dienovereenkomstig kunnen dergelijke kosten een negatieve invloed hebben op onze toekomstige winstgevendheid.
21
Het bedrag van en ons vermogen om, netto operationele verliezen en onderzoeks- en ontwikkelingskredieten te gebruiken om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren, kunnen onderhevig zijn aan bepaalde beperkingen en onzekerheid. Daarnaast kunnen lopende en toekomstige belastingcontroles binnen onze groep, geschillen met de belastingdienst en wijzigingen in de belastingwetgeving of fiscale regelgeving leiden tot extra belastingverplichtingen. We zijn onderworpen aan routinematige belastingcontroles door de respectieve lokale belastingautoriteiten. Eventuele aanvullende belastingverplichtingen kunnen een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.
In Duitsland hebben we ongebruikte voorwaartse verliescompensatie voor vennootschapsbelasting voor Duitse niet-fiscale groepsentiteiten, hoewel we tot 31 december 2021 geen uitgestelde belastingvorderingen hebben opgenomen met betrekking tot dergelijke voorwaartse verliescompensatie voor International Financial Reporting Standards, of IFRS, rapportagedoeleinden. belastingvorderingen worden alleen opgenomen voor niet-gebruikte fiscale verliezen voor zover het waarschijnlijk is dat er fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verliezen kunnen worden verrekend. Over het algemeen vervallen netto-exploitatieverlies of NOL-overdrachten in Duitsland niet. Bovendien kunnen, volgens de huidige Duitse belastingwetten, bepaalde substantiële wijzigingen in het eigendom en de activiteiten van de Vennootschap het bedrag aan NOL-overdrachten dat jaarlijks kan worden gebruikt om toekomstige belastbare inkomsten te compenseren, verder beperken.
Voor de Duitse fiscale eenheid hebben we fiscale verliezen geleden tot en met 31 december 2020. Hoewel we latente belastingvorderingen erkenden op een meerderheid van de Duitse voorwaartse verliescompensatie in 2020 die volledig werden benut in 2021, zijn deze echter onderhevig aan ter beoordeling en eventuele aanpassing door de Duitse belastingdienst.
Daarnaast hebben we Amerikaanse federale en staats NOL-overdrachten vanwege onze dochterondernemingen in de Verenigde Staten, die mogelijk onderhevig zijn aan gebruiksbeperkingen na een verandering van eigendom.
We kunnen mogelijk geen gebruik maken van een materieel deel van onze historische of huidige NOL’s of kredieten in Duitsland die voortvloeien uit onze Duitse fiscale eenheid of niet-fiscale groepsentiteiten in Duitsland of de Verenigde Staten totdat deze definitief zijn beoordeeld door de belastingdienst of wanneer de verjaringstermijn is verstreken. Bovendien zijn de regels met betrekking tot de timing van de erkenning van opbrengsten en kosten voor belastingdoeleinden in verband met verschillende transacties in veel opzichten complex en onzeker, en, indien betwist, kan onze erkenning onderworpen worden aan een herziene beoordeling. Als een dergelijke uitdaging aanhoudt, kunnen onze NOL’s aanzienlijk worden verlaagd of kunnen we worden vastgesteld als een materiële belastingbetaler in contanten voor een of meer jaren, wat een negatief effect kan hebben op onze activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.
Bovendien is ons vermogen om onze NOL’s of kredieten te gebruiken afhankelijk van het behalen van winstgevendheid en het genereren van belastbaar inkomen. Belastbaar inkomen dat de NOL’s overschrijdt, zal worden onderworpen aan belasting die resulteert in belastingverplichtingen. Zoals hierboven beschreven, hebben we sinds onze oprichting elk jaar aanzienlijke nettoverliezen opgelopen, behalve in 2018 en 2021 en verwachten we dat we in de toekomst aanzienlijke verliezen kunnen lijden voor sommige van de groepsentiteiten. Ons vermogen om gebruik te maken van onze NOL of kredietoverdrachten in de Verenigde Staten en voor sommige Duitse groepsentiteiten is onzeker.
Op grond van de Duitse belastingwetgeving zijn wij verplicht om een percentage van de loonbelasting en sociale premies op personeelskosten in te houden als contractdienstverleners worden beschouwd als onze interne werknemers en deze inhoudingen af te dragen aan de Duitse belastingdienst en socialezekerheidsinstellingen. Te late betalingen kunnen ons leiden tot boetes en kosten.
Volgens de Duitse belasting- en socialezekerheidswetten zijn we verplicht om een percentage van betalingen die we aan derden doen als vergoeding voor de geleverde diensten in te houden, in het geval dat deze worden beschouwd als loonbetalingen, en deze inhoudingen af te dragen aan de Duitse belastingautoriteiten en socialezekerheidsinstellingen. Als resultaat van een interne beoordeling hebben we ontdekt dat met name in de meest recente jaren, waar een aanzienlijk aantal dienstverleners is ingeschakeld om onderzoek, ontwikkeling, productie en algemene leveringsmogelijkheden van ons COVID-19-vaccin te garanderen, wij en bepaalde van onze dochterondernemingen hebben niet ingehouden, bepaalde loonbelastingen en socialezekerheidsbijdragen te rapporteren en af te dragen in verband met de contractdienstverleners, waarbij sommigen zijn ingeschakeld op een manier die vergelijkbaar is met interne werknemers zoals vereist in te houden op grond van de Duitse belasting- en socialezekerheidswetten, en niet de vereiste opnamen hebben gemaakt in onze en hun financiële administratie met betrekking tot dergelijke loonheffingen en premies sociale verzekeringen. Wij hebben de Belastingdienst op de hoogte gesteld van deze mogelijke betalingsachterstanden. Op de datum van dit rapport zijn er geen administratieve overtredingen of strafrechtelijke procedures geopend.
Het is niet mogelijk om na het indienen van aangiften teruggaaf van deze loonbelasting of sociale premies te vragen bij de Duitse belastingdienst of socialezekerheidsinstellingen. In Duitsland zijn werkgevers secundair aansprakelijk voor loonbelasting.Bovendien moet btw op facturen die worden ontvangen door contractdienstverleners, die als interne werknemers worden beschouwd, als niet-aftrekbaar worden beschouwd en aan de Duitse belastingdienst worden terugbetaald. Er is een mogelijkheid om de teruggevorderde btw aan de Duitse Belastingdienst terug te vorderen van de dienstverlener. Per 31 december 2021 is het merendeel van deze bedragen teruggestort. Het is echter mogelijk dat de desbetreffende voorbelastingvorderingen op de
22
contractdienstverleners kunnen in sommige gevallen niet afdwingbaar zijn als gevolg van het niet meer bestaan van een contractdienstverlener, het verstrijken van de tijd of andere feiten die de tenuitvoerlegging van dergelijke vorderingen in de weg staan.
We kunnen aanzienlijke aanvullende financiering nodig hebben om onze doelen te bereiken, en als we dit kapitaal niet tegen acceptabele voorwaarden verkrijgen, of helemaal niet, kunnen we ons ertoe dwingen onze productontwikkelingsprogramma’s, commercialiseringsinspanningen of andere operaties uit te stellen, te beperken, te verminderen of te beëindigen.
Op 31 december 2021 hadden we geldmiddelen en kasequivalenten van € 1.692,7 miljoen. Onze bedrijfsplannen kunnen veranderen als gevolg van vele factoren die ons momenteel niet bekend zijn, en het kan zijn dat we eerder dan gepland aanvullende fondsen moeten zoeken, via publieke of private equity of schuldfinanciering, overheidsfinanciering of andere financiering door derden, verkoop van activa, marketing en distributieregelingen, andere samenwerkingsverbanden en licentieregelingen, of een combinatie van deze benaderingen. We kunnen extra kapitaal nodig hebben om de goedkeuring van de regelgevende instanties te verkrijgen voor en om toekomstige productkandidaten te commercialiseren. Zelfs als we van mening zijn dat we voldoende middelen hebben voor onze huidige of toekomstige bedrijfsplannen, kunnen we extra kapitaal zoeken als de marktomstandigheden gunstig zijn of als we specifieke strategische overwegingen hebben. Onze uitgaven zullen variëren op basis van nieuwe en lopende ontwikkeling en bedrijfsactiviteiten. Vanwege de grote onzekerheid over de tijdsduur en activiteiten die gepaard gaan met het ontdekken en ontwikkelen van onze productkandidaten, kunnen we de werkelijke fondsen die we nodig hebben voor ontwikkelings-, marketing- en commercialiseringsactiviteiten niet inschatten.
Onze toekomstige financieringsbehoeften, zowel op korte als op lange termijn, zullen afhangen van vele factoren, waaronder, maar niet beperkt tot:
• de start, voortgang, timing, kosten en resultaten van preklinische of niet-klinische onderzoeken en klinische proeven voor onze productkandidaten;
• het bedrag en de timing van inkomsten en bijbehorende kosten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin;• de resultaten van onderzoek en onze andere platformactiviteiten;
• de klinische ontwikkelingsplannen die we opstellen voor onze productkandidaten;
• de voorwaarden van eventuele overeenkomsten met onze huidige of toekomstige medewerkers, en het behalen van eventuele mijlpaalbetalingen onder dergelijke overeenkomsten die aan ons of onze medewerkers moeten worden betaald;
• de voorwaarden van alle andere strategische transacties, inclusief met betrekking tot eventuele acquisities, die we aangaan;
• het aantal en de kenmerken van productkandidaten die we ontwikkelen of in licentie geven;
• het resultaat, de timing en de kosten van het voldoen aan de door de FDA, het EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties vastgestelde regelgevende vereisten;
• de kosten van het indienen, vervolgen, verkrijgen, handhaven, beschermen, verdedigen en afdwingen van onze octrooiclaims en andere intellectuele eigendomsrechten, met inbegrip van procedures wegens inbreuk op octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten, verduistering en andere schendingen die door derden tegen ons zijn ingesteld met betrekking tot onze productkandidaten of acties door ons die de octrooi- of intellectuele eigendomsrechten van anderen aanvechten;
• het effect van concurrerende technologische en marktontwikkelingen, inclusief andere producten die kunnen concurreren met een of meer van onze productkandidaten;
• de kosten en timing van voltooiing en verdere uitbreiding van productieactiviteiten op klinische en commerciële schaal die voldoende zijn om al onze huidige en toekomstige programma’s te ondersteunen; en
• de kosten voor het opzetten van verkoop-, marketing- en distributiemogelijkheden voor alle productkandidaten waarvoor we marketinggoedkeuring en vergoeding kunnen krijgen in regio’s waar we ervoor kiezen om onze producten zelf op de markt te brengen.
Tot op heden hebben we onze activiteiten voornamelijk gefinancierd door de verkoop van aandelen, inkomsten uit samenwerkingen en inkomsten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin, en we kunnen er niet zeker van zijn dat aanvullende financiering beschikbaar zal zijn tegen gunstige voorwaarden, of helemaal niet. We genereren momenteel productverkoop of royalty-inkomsten om onze activiteiten te financieren, maar mocht dit in de toekomst veranderen, verwachten we onze toekomstige cashbehoeften te financieren door een combinatie van productverkoop, openbare of private equity-aanbiedingen, schuldfinancieringen, samenwerkingen, licentieovereenkomsten, en andere marketing- of distributieregelingen. Alle fondsenwervende inspanningen kunnen ons management afleiden van hun dagelijkse activiteiten, wat een negatief effect kan hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren. In aanvulling,
23
Negatieve klinische onderzoeksgegevens of tegenvallers, of waargenomen tegenslagen, in onze programma’s of met betrekking tot onze technologie kunnen ons vermogen om aanvullende financiering tegen gunstige voorwaarden aan te trekken, of helemaal niet, aantasten. Bovendien kunnen de voorwaarden van enige financiering een nadelige invloed hebben op het bezit of de rechten van onze aandeelhouders, en de uitgifte van aanvullende effecten, hetzij aandelen of schuld, door ons, of de mogelijkheid van een dergelijke uitgifte, kan ertoe leiden dat de marktprijs van onze aandelen daalt. afwijzen. Als we extra fondsen werven via openbare of private equity-aanbiedingen, kunnen de voorwaarden van deze effecten liquidatie of andere voorkeuren omvatten die een negatieve invloed kunnen hebben op de rechten van onze aandeelhouders.
Verder, in de mate dat we extra kapitaal aantrekken door de verkoop van ADS’s, gewone aandelen of effecten die converteerbaar of omwisselbaar zijn in gewone aandelen, zullen de aandelenbelangen verwateren. We zijn drie kredietfaciliteiten aangegaan met een totale trekkingscapaciteit van € 23,0 miljoen die allemaal zijn opgenomen op 31 december 2021 en voor alle waarvan de eerste geplande terugbetalingen hebben plaatsgevonden. Na afloop van de verslagperiode zijn wij op 25 februari 2022 overeengekomen om twee van de kredietfaciliteiten ten bedrage van €19,5 miljoen. Als we extra kapitaal aantrekken door middel van schuldfinanciering, zouden we onderworpen zijn aan vaste betalingsverplichtingen en kunnen we onderworpen zijn aan zekerheden in onze activa en convenanten die ons vermogen om specifieke acties te ondernemen beperken of beperken, zoals het aangaan van extra schulden, het doen van kapitaaluitgaven of het declareren van dividenden. Als we extra kapitaal aantrekken via marketing- en distributieovereenkomsten, verkoop van activa, samenwerkingen of licentieovereenkomsten met derden, moeten we mogelijk bepaalde waardevolle rechten op onze productkandidaten, technologieën, toekomstige inkomstenstromen of onderzoeksprogramma’s afstaan. We kunnen ook worden verplicht om medewerkers te zoeken voor een of meer van onze huidige of toekomstige productkandidaten in een eerder stadium dan anders wenselijk zou zijn of afstand te doen van onze rechten op productkandidaten of intellectueel eigendom dat we anders zouden willen ontwikkelen of commercialiseren. Als we niet in staat zijn om voldoende extra kapitaal aan te trekken, op het juiste moment, tegen gunstige voorwaarden of helemaal niet, moeten we de ontwikkeling of commercialisering van een of meer van onze producten of kandidaat-producten mogelijk aanzienlijk vertragen, terugschroeven of stopzetten. , of een of meer van onze andere onderzoeks- en ontwikkelingsinitiatieven. Elk van de bovenstaande gebeurtenissen kan onze activiteiten, vooruitzichten, financiële toestand en bedrijfsresultaten aanzienlijk schaden, de prijs van de ADS’en doen dalen en een negatieve invloed hebben op ons vermogen om activiteiten te financieren.
We zullen ons bedrijf moeten blijven ontwikkelen en uitbreiden, en we kunnen moeilijkheden ondervinden bij het beheren van deze ontwikkeling en uitbreiding, wat onze activiteiten zou kunnen verstoren.
Om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding te beheren, moeten we doorgaan met het implementeren en verbeteren van onze management-, operationele, juridische, compliance- en financiële systemen, onze faciliteiten uitbreiden en extra gekwalificeerd personeel blijven aanwerven en opleiden. Bovendien moet ons management mogelijk een onevenredig groot deel van zijn aandacht afleiden van zijn dagelijkse activiteiten en een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan het beheer van deze ontwikkelingsactiviteiten.
Als groeiend biotechnologiebedrijf streven we actief naar medicijnklassen, platforms en productkandidaten in veel therapeutische gebieden en voor een breed scala aan ziekten. Het succesvol ontwikkelen van producten voor, en het volledig begrijpen van de regelgevings- en productieroutes naar al deze therapeutische gebieden en ziektetoestanden, vereist een aanzienlijke diepgang van talent, middelen en bedrijfsprocessen om gelijktijdige uitvoering op meerdere gebieden mogelijk te maken. Vanwege onze beperkte middelen zijn we mogelijk niet in staat om deze gelijktijdige uitvoering en de uitbreiding van onze activiteiten effectief te beheren of extra gekwalificeerd personeel aan te werven en op te leiden. Dit kan leiden tot zwakke punten in onze infrastructuur, aanleiding geven tot operationele fouten, tekortkomingen in de naleving van wet- of regelgeving, verlies van zakelijke kansen, verlies van werknemers en verminderde productiviteit bij de overblijvende werknemers. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. De fysieke uitbreiding van onze activiteiten kan leiden tot aanzienlijke kosten en kan financiële middelen onttrekken aan andere projecten, zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. zoals de ontwikkeling van onze productkandidaten. Als ons management niet in staat is om onze verwachte ontwikkeling en uitbreiding effectief te beheren, kunnen onze kosten meer stijgen dan verwacht, kan ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te vergroten worden verminderd en zijn we mogelijk niet in staat om onze bedrijfsstrategie effectief te implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te verhogen, kan worden verminderd en het is mogelijk dat we onze bedrijfsstrategie niet effectief kunnen implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren. ons vermogen om onze inkomsten te genereren of te verhogen, kan worden verminderd en het is mogelijk dat we onze bedrijfsstrategie niet effectief kunnen implementeren. Onze toekomstige financiële prestaties en ons vermogen om effectief te concurreren en ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te commercialiseren, zullen, indien goedgekeurd, gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om de huidige en toekomstige ontwikkeling en uitbreiding van ons bedrijf effectief te beheren.
We hebben hogere kosten gemaakt als gevolg van het opereren als een beursgenoteerd bedrijf, en ons management heeft veel tijd moeten besteden aan nieuwe compliance-initiatieven. We zijn onderworpen aan financiële rapportage en andere vereisten waarvoor onze boekhoudkundige en andere managementsystemen en middelen mogelijk niet adequaat zijn voorbereid. Het kan zijn dat we niet voldoen aan de regels die van toepassing zijn op openbare bedrijven, waaronder sectie 404 van de Sarbanes-Oxley Act van 2002, wat kan leiden tot sancties of andere sancties die het bedrijf schaden.
Als beursgenoteerd bedrijf maken we aanzienlijke juridische, boekhoudkundige en andere kosten. De federale effectenwetten, waaronder de Sarbanes-Oxley Act van 2002, of de Sarbanes-Oxley Act, en de regels die vervolgens door de SEC en de Nasdaq Stock Market LLC, of Nasdaq, zijn geïmplementeerd, hebben verschillende vereisten opgelegd aan openbare bedrijven, waaronder
24
vereisten om jaarlijkse en gebeurtenisgestuurde rapporten in te dienen met betrekking tot onze zakelijke en financiële toestand, en om effectieve openbaarmakings- en financiële controles en corporate governance-praktijken vast te stellen en te handhaven. Ons management en ander personeel moet een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan deze compliance-initiatieven. Bovendien leiden deze regels en voorschriften tot aanzienlijke juridische en financiële nalevingskosten en hebben sommige activiteiten tijdrovend en kostbaar gemaakt. We zijn mogelijk niet in staat om betrouwbare financiële overzichten op te stellen of deze financiële overzichten als onderdeel van een periodiek rapport tijdig bij de SEC in te dienen of te voldoen aan de Nasdaq-noteringvereisten. Daarnaast kunnen we fouten maken in onze financiële overzichten die ons ertoe kunnen verplichten onze financiële overzichten aan te passen.
Op grond van Sectie 404 van de Sarbanes-Oxley Act, of Sectie 404, zijn we verplicht om een rapport te verstrekken van ons management over onze interne controle over financiële rapportage, inclusief het attestrapport over interne controle over financiële rapportage uitgegeven door onze onafhankelijke geregistreerde openbare boekhouding firma. Om te blijven voldoen aan Sectie 404, documenteren en evalueren we onze interne controle over financiële rapportage, wat zowel kostbaar als uitdagend is. In dit opzicht moesten we interne middelen blijven inzetten, externe consultants inschakelen en een gedetailleerd werkplan aannemen om de toereikendheid van de interne controle over financiële rapportage te beoordelen en te documenteren. We zullen doorgaan met het implementeren van stappen om de controleprocessen waar nodig te verbeteren, door middel van testen valideren dat de controles werken zoals gedocumenteerd, en implementeren van een continu rapportage- en verbeteringsproces voor interne controle over financiële rapportage. Ondanks onze inspanningen bestaat het risico dat noch wij, noch ons onafhankelijk geregistreerde openbare accountantskantoor in de toekomst binnen de voorgeschreven termijn kunnen concluderen dat onze interne controle over financiële verslaggeving effectief is, zoals vereist door artikel 404. Dit zou kunnen resulteren in een negatieve reactie op de financiële markten als gevolg van een verlies van vertrouwen in de betrouwbaarheid van onze jaarrekening.
De Dodd-Frank Wall Street Reform and Consumer Protection Act, of de Dodd-Frank Act, bevat belangrijke bepalingen inzake corporate governance en beloningen van bestuurders die de SEC verplichten aanvullende regels en voorschriften vast te stellen op deze gebieden, zoals “say on pay” en proxy-toegang . Aandeelhoudersactivisme, het huidige politieke klimaat en het huidige hoge niveau van overheidsingrijpen en hervorming van de regelgeving kunnen leiden tot substantiële nieuwe regelgeving en openbaarmakingsverplichtingen, die kunnen leiden tot extra nalevingskosten en een impact hebben op de manier waarop we ons bedrijf runnen op een manier die we niet kunnen momenteel anticiperen. Ons management en ander personeel moet een aanzienlijke hoeveelheid tijd besteden aan deze compliance-initiatieven.
In het verleden hebben we een materiële zwakte vastgesteld in onze interne controle over financiële verslaggeving en kunnen we in de toekomst aanvullende materiële zwakheden identificeren die ertoe kunnen leiden dat wij niet aan onze rapportageverplichtingen voldoen of die leiden tot materiële afwijkingen in onze financiële overzichten. Als we in de toekomst materiële zwakheden vaststellen en er niet in slagen om dergelijke materiële zwakheden te verhelpen, zijn we mogelijk niet in staat onze financiële resultaten nauwkeurig te rapporteren of fraude te voorkomen.
Ons management is verantwoordelijk voor het instellen en handhaven van interne controle over financiële rapportage, controles op openbaarmaking en naleving van de andere vereisten van de Sarbanes-Oxley Act en de regels die zijn uitgevaardigd door de SEC daaronder. Interne controle over financiële verslaggeving is een proces dat is ontworpen om redelijke zekerheid te verschaffen over de betrouwbaarheid van financiële verslaggeving en het opstellen van financiële overzichten in overeenstemming met internationale standaarden voor financiële verslaggeving. Een materiële zwakte wordt gedefinieerd als een tekortkoming, of een combinatie van tekortkomingen, in de interne beheersing van de financiële verslaggeving, zodanig dat er een redelijke kans is dat een materiële afwijking in de jaarrekening of tussentijdse financiële overzichten van een onderneming niet wordt voorkomen of ontdekt door de interne controles op tijd.
Voorafgaand aan onze beursgang opereerden we als een particuliere onderneming die niet verplicht was te voldoen aan de verplichtingen van een beursgenoteerde onderneming met betrekking tot interne controle over financiële verslaglegging. We werkten van oudsher met beperkt boekhoudpersoneel en andere middelen om onze interne controle over financiële verslaggeving aan te pakken.Wij en onze accountants hebben in 2019 een materiële zwakte vastgesteld die een materiële zwakte vormde in onze interne controle over financiële rapportage, zowel qua opzet als werking. Per 31 december 2021 is deze materiële zwakte volledig verholpen, zoals geverifieerd door onze externe auditors.
Als we in de toekomst materiële zwakheden identificeren en niet in staat zijn om dergelijke materiële zwakheden met succes te verhelpen of met succes toezicht te houden op en te vertrouwen op externe adviseurs met expertise in deze aangelegenheden om ons te helpen bij het opstellen van onze financiële overzichten, kan onze financiële overzichten materiële afwijkingen bevatten die, wanneer dit in de toekomst wordt ontdekt, kan dit ertoe leiden dat we niet voldoen aan onze toekomstige rapportageverplichtingen en dat de prijs van de ADS’s daalt.
25
We hebben verschillende internationale handelsverplichtingen, waaronder berekening van de douanewaarde, classificatie van douanetariefnummers en andere gerelateerde zekerhedenvereisten. Laattijdige betalingen aan de douane kunnen ons leiden tot boetes en vergoedingen.
Ons toeleveringsketen-, productie- en distributienetwerk over de hele wereld zorgt voor een toenemende complexiteit in douane- en buitenlandse handelsprocessen. De eisen aan interne controlesystemen nemen toe en moeten gelijktijdig worden ontwikkeld. Het risicomanagementsysteem voor douane en buitenlandse handel, dat we continu verbeteren, bepaalt welke stakeholders, goederen en vervoermiddelen in welke mate onderzocht moeten worden. Deze risico’s omvatten het potentieel voor niet-naleving van de berekening van de douanewaarde, de classificatie van douanetariefnummers, handelsbeperkingen, veiligheidsvoorschriften en het potentiële falen om de internationale handel te vergemakkelijken.
We zijn en zullen waarschijnlijk onderworpen blijven aan verschillende audits die van tijd tot tijd plaatsvinden, waaronder douane- en mogelijke toekomstige buitenlandse handelsaudits.
Als resultaat van een interne review ontdekten we dat met name in de meest recente jaren, waar een aanzienlijke toename van zendingen plaatsvond, internationale handelsverplichtingen zoals een correcte berekening van de douanewaarde van onze en bepaalde van onze dochterondernemingen niet correct zijn toegepast en we de vereiste aantekeningen in onze financiële boeken en administratie hebben gemaakt met betrekking tot dergelijke douanerechten. Wij hebben de douane op de hoogte gesteld van deze mogelijke te late betalingen. Op de datum van dit rapport zijn er geen administratieve overtredingen of strafrechtelijke procedures geopend. De kosten zijn gedeeltelijk onderhevig aan vergoeding op grond van onze samenwerkingsovereenkomst met Pfizer.
Als ‘buitenlandse particuliere emittent’ zijn we vrijgesteld van een aantal regels onder de Amerikaanse effectenwetten, evenals de Nasdaq-regels, en mogen we minder informatie indienen bij de SEC dan Amerikaanse bedrijven. Dit kan de informatie die beschikbaar is voor houders van de ADS’en beperken en kan onze gewone aandelen en de ADS’en minder aantrekkelijk maken voor beleggers.
We zijn een “buitenlandse particuliere emittent”, zoals gedefinieerd in de regels en voorschriften van de SEC, en bijgevolg zijn we niet onderworpen aan alle openbaarmakingsvereisten die van toepassing zijn op bedrijven die in de Verenigde Staten zijn opgericht. We zijn bijvoorbeeld vrijgesteld van bepaalde regels op grond van de Amerikaanse Securities Exchange Act van 1934, zoals gewijzigd, of de Exchange Act, die openbaarmakingsverplichtingen en procedurele vereisten regelt met betrekking tot het vragen om volmachten, toestemmingen of autorisaties die van toepassing zijn op een effect dat is geregistreerd onder de Uitwisselingswet. Bovendien zijn onze functionarissen en directeuren vrijgesteld van de bepalingen inzake rapportage en “short-swing” winstterugwinning van artikel 16 van de Exchange Act en gerelateerde regels met betrekking tot hun aankopen en verkopen van onze effecten. Bovendien, we zijn niet verplicht om periodieke rapporten en financiële overzichten zo vaak of zo snel bij de SEC in te dienen als Amerikaanse beursgenoteerde bedrijven. Dienovereenkomstig is er mogelijk minder openbaar beschikbare informatie over ons bedrijf dan voor Amerikaanse openbare bedrijven.
Als buitenlandse particuliere uitgever dienen we binnen vier maanden na het einde van elk fiscaal jaar eindigend op 31 december een jaarverslag in op formulier 20-F en rapporteren we op formulier 6-K met betrekking tot bepaalde materiële gebeurtenissen onmiddellijk nadat we deze gebeurtenissen publiekelijk hebben aangekondigd. Daarnaast vertrouwen we op een bepaling in Nasdaq’s Handboek voor beursgenoteerde bedrijven die ons in staat stelt om het Duitse vennootschapsrecht en het Europese recht dat van toepassing is op Europese beursvennootschappen in het algemeen, de Duitse beursvennootschapswet ( Aktiengesetz ), de Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad te volgen. van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (SE), of de SE-verordening, en de Duitse wet betreffende de uitvoering van Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (ZO) (Wet ter uitvoering van Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (SE) ( SE-Ausführungsgesetz-SEAG ), in het bijzonder met betrekking tot bepaalde aspecten van corporate governance. Dit stelt ons in staat om bepaalde corporate governance-praktijken te volgen die in belangrijke opzichten verschillen van de corporate governance-vereisten die van toepassing zijn op Amerikaanse bedrijven die aan Nasdaq zijn genoteerd.
We zijn bijvoorbeeld vrijgesteld van regelgeving van Nasdaq die vereist dat een beursgenoteerd Amerikaans bedrijf:
• een meerderheid van de raad van bestuur uit onafhankelijke bestuurders hebben;
• eisen van niet-leidinggevende bestuurders dat zij regelmatig bijeenkomen zonder dat het leidinggevend personeel aanwezig is;
• een gedragscode aannemen en eventuele ontheffingen van de code voor bestuurders of leidinggevende functionarissen die bepaalde specifieke punten moeten behandelen, onmiddellijk bekendmaken;
• een onafhankelijke remuneratiecommissie hebben;• een onafhankelijke nominatiecommissie hebben;
26
• volmachten vragen en volmachtverklaringen verstrekken voor alle aandeelhoudersvergaderingen;
• transacties met verbonden partijen beoordelen; en
• goedkeuring van aandeelhouders vragen voor de implementatie van bepaalde aandelencompensatieplannen en uitgiften van gewone aandelen.
Als buitenlandse particuliere emittent is het ons toegestaan de praktijk van het thuisland te volgen in plaats van de bovenstaande vereisten. We blijven daarom de Duitse corporate governance-praktijken volgen in plaats van de corporate governance-vereisten van Nasdaq in bepaalde opzichten. We volgen met name de Duitse corporate governance-praktijken in verband met de verspreiding van jaarverslagen en tussentijdse verslagen aan aandeelhouders, de toepassing van onze gedragscode op onze Raad van Commissarissen, openbaarmaking van beloningen voor bestuurders, verzoeken om volmacht in verband met aandeelhoudersvergaderingen en het verkrijgen van aandeelhouders goedkeuring in verband met de totstandkoming van, of materiële wijziging van, bepaalde op aandelen gebaseerde beloningsplannen.
In overeenstemming met onze Nasdaq-notering is ons auditcomité verplicht om te voldoen aan de bepalingen van Sectie 301 van de Sarbanes-Oxley Act en Rule 10A-3 van de Exchange Act, die beide ook van toepassing zijn op Amerikaanse bedrijven die genoteerd zijn aan Nasdaq. Aangezien we een buitenlandse particuliere emittent zijn, is ons auditcomité echter niet onderworpen aan aanvullende vereisten van Nasdaq die van toepassing zijn op beursgenoteerde Amerikaanse bedrijven, waaronder een bevestigende vaststelling dat alle leden van het auditcomité “onafhankelijk” zijn en strengere criteria hanteren dan die welke van toepassing zijn aan ons als buitenlandse particuliere emittent.
Vanwege de bovenstaande vrijstellingen voor buitenlandse particuliere emittenten, zullen onze aandeelhouders niet dezelfde bescherming of informatie krijgen die algemeen beschikbaar is voor beleggers die aandelen houden in openbare bedrijven die in de Verenigde Staten zijn georganiseerd. kan een minder actieve handelsmarkt zijn voor de ADS’en.
We worden geconfronteerd met risico’s die verband houden met catastrofale wereldwijde gebeurtenissen, waaronder natuurrampen, politieke crises of epidemieën en pandemieën op het gebied van de volksgezondheid, zoals COVID-19, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze activiteiten.
Ons bedrijf kan nadelig worden beïnvloed door de gevolgen van catastrofale wereldwijde gebeurtenissen, waaronder natuurrampen zoals een aardbeving, brand, orkaan, tornado, overstroming of aanzienlijke stroomuitval; volksgezondheidscrises zoals de COVID-19-pandemie; politieke crises, zoals terroristische aanslagen, oorlog en andere politieke instabiliteit, met inbegrip van de aanhoudende geopolitieke spanningen in verband met de acties van Rusland in Oekraïne, resulterende sancties die zijn opgelegd door de Verenigde Staten en andere landen en vergeldingsacties die door Rusland zijn genomen als reactie op dergelijke sancties; of andere catastrofale gebeurtenissen.
Met name de COVID-19-pandemie kan in de toekomst een negatieve invloed hebben op onze activiteiten en kan ook van invloed zijn op ons vermogen om patiënten in te schrijven voor klinische onderzoeken en klinische onderzoeken te voltooien binnen de tijdlijnen die we momenteel verwachten. Sommige van onze programma’s hebben vertraging opgelopen in het klinische ontwikkelingsproces als gevolg van de COVID-19-pandemie. Daarnaast hebben we onze zakelijke praktijken aangepast als reactie op de verspreiding van COVID-19, waaronder het beperken van reizen van werknemers, het ontwikkelen van sociale afstandsplannen voor werknemers en het annuleren van fysieke deelname aan vergaderingen, evenementen en conferenties. Deze gedeeltelijke verstoring, zelfs tijdelijk, kan ernstige gevolgen hebben voor onze activiteiten en de algehele bedrijfsvoering door de voortgang van onze klinische onderzoeken en preklinische onderzoeken te vertragen. Onze activiteiten, inclusief onderzoek en productie,Onze leveranciers, licentiegevers of medewerkers kunnen ook worden verstoord door omstandigheden die verband houden met COVID-19 of andere pandemieën en epidemieën, wat mogelijk kan leiden tot verstoring van onze toeleveringsketen, klinische onderzoeken, partnerschappen of activiteiten. Als onze leveranciers, licentiegevers, contractonderzoeksorganisaties of CRO’s of medewerkers om welke reden dan ook niet aan hun verplichtingen jegens ons kunnen of kunnen voldoen, kan dit nadelige gevolgen hebben voor ons bedrijf. Onze klanten kunnen ook worden verstoord door omstandigheden die verband houden met COVID-19 of andere epidemieën, mogelijk door het uitstellen van aankoopbeslissingen of het vertragen van onderzoeksprogramma’s.
Hoewel we inkomsten hebben gegenereerd uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin, blijft er onzekerheid over andere mogelijke effecten van COVID-19 op ons bedrijf. Als er bijvoorbeeld een nieuwe variant van COVID-19 opduikt waarvoor bestaande vaccins, waaronder ons COVID-19-vaccin, niet effectief zijn, kunnen infecties nog wijdverspreider worden of resulteren in een economische neergang die de vraag naar onze producten en diensten of onze vermogen om kapitaal aan te trekken, wat een wezenlijk nadelig effect zou kunnen hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.
27
Onze verzekeringspolissen zijn duur en beschermen ons slechts tegen bepaalde bedrijfsrisico’s, waardoor we blootstaan aan aanzienlijke onverzekerde verplichtingen.
We hebben geen verzekering voor alle risicocategorieën die ons bedrijf kan tegenkomen en verzekeringsdekking wordt steeds duurder. We weten niet of we in staat zullen zijn om bestaande verzekeringen met voldoende dekkingsniveaus te behouden, en eventuele aansprakelijkheidsverzekeringen die we in de toekomst afsluiten, zijn mogelijk niet voldoende om ons te vergoeden voor eventuele kosten of verliezen die we lijden. We hebben momenteel verzekeringsdekking voor verliezen met betrekking tot materiële schade en een onderbreking van onze ontwikkelings-, productie- of commercialiseringsinspanningen. Met de verlening van de eerste marketinggoedkeuringen voor ons COVID-19-vaccin hebben we aanvullende verzekeringsdekking verkregen voor verliezen met betrekking tot transport en opslag van ons COVID-19-vaccin en productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik ervan, en de dekking of dekkingslimieten van onze verzekeringspolissen zijn mogelijk niet toereikend. Als onze verliezen onze verzekeringsdekking overschrijden, zou onze financiële toestand nadelig worden beïnvloed. In het geval van besmetting of letsel kunnen we aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen overschrijden. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken. we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen te boven gaan. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken. we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor schade of worden bestraft met boetes die onze middelen te boven gaan. Klinische proeven of wettelijke goedkeuringen voor elk van onze productkandidaten kunnen worden opgeschort, wat een nadelige invloed kan hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten, onder meer door de ontwikkeling en commercialisering van eventuele productkandidaten die wij of onze medewerkers ontwikkelen, te voorkomen of te beperken.
Bovendien heeft het opereren als een naamloze vennootschap het voor ons duurder gemaakt om een bestuurdersaansprakelijkheidsverzekering af te sluiten. Als gevolg hiervan kan het voor ons moeilijker zijn om gekwalificeerde personen aan te trekken en te behouden om zitting te nemen in onze Raad van Commissarissen, onze Raad van Bestuur of onze bestuurscommissies.
Risico’s met betrekking tot ons bedrijfOns bedrijf is afhankelijk van de succesvolle ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering van productkandidaten op basis van onze technologieplatforms. Als wij en onze medewerkers niet in staat zijn om goedkeuring te verkrijgen voor onze kandidaat-producten voor de behandeling van patiënten voor hun beoogde indicaties en deze effectief op de markt te brengen, zou ons bedrijf aanzienlijk worden geschaad.
Zelfs als we de nodige preklinische studies en klinische proeven voltooien, is het proces voor het op de markt brengen van goedkeuring duur, tijdrovend en onzeker, en het kan zijn dat we geen goedkeuringen kunnen krijgen voor de commercialisering van productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. Alle productkandidaten die we kunnen ontwikkelen en de activiteiten die verband houden met de ontwikkeling en commercialisering ervan, inclusief ontwerp, testen, fabricage, archivering, etikettering, opslag, goedkeuring, reclame, promotie, verkoop en distributie, zijn onderworpen aan uitgebreide regelgeving door de FDA en door vergelijkbare wereldwijde gezondheidsautoriteiten. Om de vereiste wettelijke goedkeuringen te verkrijgen om een van onze productkandidaten op de markt te brengen, moeten wij en onze medewerkers door middel van uitgebreide preklinische studies en klinische proeven aantonen dat onze producten veilig en effectief zijn, ook in de doelgroepen. Succesvolle afronding van klinische onderzoeken is een voorwaarde voor het indienen van een aanvraag voor een vergunning voor biologische geneesmiddelen, of BLA, of een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel, of NDA, bij de FDA, een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen of MAA bij de EMA, en vergelijkbare marketingaanvragen bij vergelijkbare wereldwijde regelgevende instanties, voor elke productkandidaat en, bijgevolg, de uiteindelijke goedkeuring en commerciële marketing van alle productkandidaten.
Het niet verkrijgen van marketinggoedkeuring voor een kandidaat-product zal ons beletten het kandidaat-product in een bepaald rechtsgebied te commercialiseren. Hoewel ons COVID-19-vaccin in bepaalde landen toestemming of goedkeuring heeft gekregen voor gebruik in noodgevallen, is het mogelijk dat het geen brede wettelijke goedkeuring krijgt en dat geen van onze andere productkandidaten, of enige productkandidaten die we in de toekomst proberen te ontwikkelen, ooit goedkeuring van de regelgevende instantie zal krijgen. We hebben beperkte ervaring met het indienen en ondersteunen van de aanvragen die nodig zijn om marketinggoedkeuringen te verkrijgen en moeten mogelijk vertrouwen op externe CRO’s, regelgevende adviseurs of medewerkers om ons bij dit proces te helpen. Hoewel we verwachten BLA’s in te dienen voor onze op mRNA gebaseerde productkandidaten in de Verenigde Staten en in de Europese Unie, mRNA-therapieën zijn geclassificeerd als geneesmiddelen voor gentherapie, en andere rechtsgebieden kunnen onze op mRNA gebaseerde productkandidaten beschouwen als nieuwe geneesmiddelen, niet als biologische of gentherapiegeneesmiddelen, en vereisen verschillende marketingtoepassingen. Het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties vereist de indiening van uitgebreide preklinische en klinische gegevens en ondersteunende informatie bij de verschillende regelgevende instanties voor elke therapeutische indicatie om de veiligheid en werkzaamheid van het kandidaat-product vast te stellen. Het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties vereist ook de indiening van informatie over het productieproces van het product en inspectie van de productiefaciliteiten door de relevante regelgevende instantie. Alle kandidaat-producten die we ontwikkelen, zijn mogelijk niet effectief, zijn mogelijk slechts matig effectief of kunnen ongewenste of onbedoelde bijwerkingen blijken te hebben,Het proces voor het verkrijgen van goedkeuringen voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie en elders, is duur, kan vele jaren duren als aanvullende klinische onderzoeken nodig zijn, als goedkeuring al wordt verkregen, en kan aanzienlijk variëren op basis van een aantal factoren, waaronder het type, de complexiteit en de nieuwheid van de betrokken productkandidaten. Veranderingen in
28
marketinggoedkeuringsbeleid en zorgstandaarden tijdens de ontwikkelingsperiode, wijzigingen in of de vaststelling van aanvullende statuten of voorschriften, of wijzigingen in de beoordeling van de regelgevende instanties voor elke ingediende productaanvraag kunnen vertragingen veroorzaken bij de goedkeuring of afwijzing van een aanvraag. De FDA, EMA en vergelijkbare regelgevende instanties in andere landen hebben een aanzienlijke beoordelingsvrijheid bij het goedkeuringsproces en kunnen een aanvraag weigeren of besluiten dat de gegevens onvoldoende zijn voor goedkeuring en aanvullende preklinische, klinische of andere onderzoeken vereisen. Bovendien kunnen verschillende interpretaties van de gegevens die zijn verkregen uit preklinische en klinische tests de goedkeuring van een productkandidaat vertragen, beperken of verhinderen. Elke marketinggoedkeuring die we uiteindelijk verkrijgen, kan beperkt zijn of onderhevig zijn aan beperkingen of verplichtingen na goedkeuring die het goedgekeurde product niet commercieel levensvatbaar maken. Extra vertragingen of niet-goedkeuring kunnen het gevolg zijn als een FDA-panel van deskundigen, een raadgevend comité genoemd, of een andere regelgevende instantie niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring aanbeveelt. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces. of een andere regelgevende instantie adviseert niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces. of een andere regelgevende instantie adviseert niet-goedkeuring of beperkingen op goedkeuring. Bovendien kunnen we vertragingen of afwijzingen ondervinden op basis van aanvullende overheidsregulering door toekomstige wetgeving of administratieve maatregelen, of wijzigingen in het beleid van regelgevende instanties tijdens de periode van productontwikkeling, klinische proeven en het beoordelingsproces.
Regelgevende instanties kunnen ook een kandidaat-product goedkeuren voor minder of meer beperkte indicaties of patiëntenpopulaties dan gevraagd of kunnen goedkeuring verlenen onder voorbehoud van de uitvoering van postmarketingonderzoeken. Bovendien is het mogelijk dat regelgevende instanties de etiketteringsclaims die nodig of wenselijk zijn voor de succesvolle commercialisering van onze productkandidaten, niet goedkeuren.
De FDA, EMA en andere regelgevende instanties beoordelen de sectie Kwaliteit of Chemie, Productie en Controle, of CMC, van regelgevende deponeringen. Alle aspecten die door regelgevende instanties als onbevredigend worden bevonden, kunnen leiden tot vertragingen in klinische proeven en commercialisering. Bovendien voeren de regelgevende instanties doorgaans inspecties voorafgaand aan de goedkeuring uit op het moment van een BLA, MAA of vergelijkbare indiening. Eventuele bevindingen door regelgevende instanties en het niet voldoen aan de vereisten kunnen leiden tot vertraging bij de goedkeuring en het niet op de markt brengen van de potentiële mRNA-productkandidaat.
Als we vertragingen ondervinden bij het verkrijgen, of als we er niet in slagen om goedkeuring te verkrijgen van kandidaat-producten die we ontwikkelen, zullen de commerciële vooruitzichten voor die kandidaat-producten worden geschaad en zal ons vermogen om inkomsten te genereren aanzienlijk worden geschaad. Bovendien, zelfs als we succesvol zijn in het verkrijgen van marketinggoedkeuring voor productkandidaten, omdat onze preklinische studies en klinische proeven niet zijn ontworpen met specifieke commercialiseringsoverwegingen, zouden de commerciële vooruitzichten voor die productkandidaten kunnen worden geschaad, en ons vermogen om inkomsten te genereren zou kunnen worden materieel gehandicapt.
De ontwikkeling van mRNA-geneesmiddelen heeft aanzienlijke klinische ontwikkelings- en regelgevende risico’s als gevolg van beperkte regelgevende ervaring met mRNA-immunotherapieën.
Voor zover wij weten, zijn er, behalve ons COVID-19-vaccin en MRNA-1273, tot op heden geen mRNA-immunotherapieën goedgekeurd of ontvangen door de FDA, de EMA of een andere vergelijkbare regelgevende instantie. Succesvolle ontdekking en ontwikkeling van op mRNA gebaseerde (en andere) immunotherapieën door ons of onze medewerkers is hoogst onzeker en hangt af van tal van factoren, waarvan vele buiten onze of hun controle. Onze productkandidaten die veelbelovend lijken in de vroege ontwikkelingsfasen, kunnen om vele redenen geen vooruitgang boeken, vertragingen oplopen in de kliniek of klinische wachtlijsten, of de markt niet bereiken, waaronder:• ontdekkingsinspanningen die gericht zijn op het identificeren van mogelijke immunotherapieën zijn mogelijk niet succesvol;• uit niet-klinische of preklinische onderzoeksresultaten kan blijken dat kandidaat-producten minder effectief zijn dan gewenst of schadelijke of problematische bijwerkingen hebben;• resultaten van klinische proeven kunnen aantonen dat de kandidaat-producten minder effectief zijn dan verwacht, waaronder het niet halen van een of meer eindpunten of onaanvaardbare bijwerkingen of toxiciteiten hebben;• fabricage- of distributiefouten of onvoldoende levering van GMP-materiaal voor klinische proeven, of hogere kosten dan verwacht, kunnen klinische proeven vertragen of vertragen, of onze productkandidaten commercieel onaantrekkelijk maken;• onze verbeteringen in de productieprocessen zijn mogelijk niet voldoende om te voldoen aan de klinische of commerciële vraag van onze productkandidaten of de wettelijke vereisten voor klinische proeven;• wijzigingen die we aanbrengen om onze productie, testen of formulering van GMP-materialen te optimaliseren, kunnen van invloed zijn op de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van onze productkandidaten;• prijs- of terugbetalingsproblemen of andere factoren kunnen klinische proeven vertragen of immunotherapie oneconomisch of niet-concurrerend met andere therapieën maken;29
• het niet tijdig vorderen van onze programma’s of het niet ontvangen van de benodigde wettelijke goedkeuringen, of een vertraging bij het ontvangen van dergelijke goedkeuringen, onder andere vanwege het traag of niet voltooien van de inschrijving voor klinische onderzoeken, terugtrekking door proefdeelnemers uit onderzoeken, het niet behalen van onderzoekseindpunten, aanvullende tijdvereisten voor gegevensanalyse, problemen met gegevensintegriteit, BLA, MAA of de gelijkwaardige toepassing, discussies met de FDA of de EMA, een regelgevend verzoek om aanvullende niet-klinische of klinische gegevens, of veiligheidsformulering of fabricageproblemen kunnen leiden tot onze onvermogen om voldoende financiering te verkrijgen; en• de eigendomsrechten, producten en technologieën van onze concurrenten kunnen voorkomen dat onze immunotherapieën op de markt worden gebracht.
Momenteel wordt mRNA door de FDA als een gentherapieproduct beschouwd. In tegenstelling tot bepaalde gentherapieën die het cel-DNA onomkeerbaar veranderen en bepaalde bijwerkingen kunnen veroorzaken, zijn op mRNA gebaseerde medicijnen ontworpen om het cel-DNA niet onomkeerbaar te veranderen. Bijwerkingen waargenomen bij andere gentherapieën kunnen echter een negatieve invloed hebben op de perceptie van immuuntherapieën, ondanks de verschillen in mechanisme. Bovendien is het regelgevingstraject in de Verenigde Staten en mogelijk andere jurisdicties voor goedkeuring onzeker. Momenteel is ons COVID-19-vaccin niet geclassificeerd als gentherapie. De route voor een geïndividualiseerde therapie, zoals onze iNeST-mRNA-gebaseerde immunotherapie waarbij elke patiënt een andere combinatie van mRNA’s krijgt, blijft bijzonder onzeker. Het aantal en de opzet van de klinische en preklinische onderzoeken die nodig zijn voor de goedkeuring van dit soort geneesmiddelen zijn niet vastgesteld, kunnen verschillen van de onderzoeken die nodig zijn voor gentherapieproducten of therapieën die niet geïndividualiseerd zijn of waarvoor mogelijk veiligheidstests nodig zijn, zoals gentherapieproducten. Bovendien varieert de tijd die nodig is om klinische proeven te voltooien en een aanvraag voor marketinggoedkeuring in te dienen door een regelgevende instantie aanzienlijk van het ene farmaceutisch product tot het andere en kan moeilijk te voorspellen zijn.
Onze productkandidaten werken mogelijk niet zoals bedoeld, kunnen ongewenste bijwerkingen veroorzaken of kunnen andere eigenschappen hebben die hun wettelijke goedkeuring zouden kunnen vertragen of verhinderen, het commerciële profiel van een goedgekeurd label zouden kunnen beperken of, indien van toepassing, aanzienlijke negatieve gevolgen kunnen hebben na goedkeuring op de markt.
Zoals met de meeste biologische producten, kan het gebruik van onze productkandidaten gepaard gaan met bijwerkingen of bijwerkingen die in ernst kunnen variëren van lichte reacties tot overlijden en in frequentie van zeldzaam tot veel voorkomend. De kans op bijwerkingen is vooral acuut in de oncologische setting, waar patiënten mogelijk een vergevorderde ziekte hebben, een gestoorde orgaanfunctie, een aangetast immuunsysteem en andere systemen en mogelijk tal van andere therapieën krijgen. Ongewenste bijwerkingen of onaanvaardbare toxiciteiten veroorzaakt door onze productkandidaten kunnen ertoe leiden dat wij of regelgevende instanties klinische proeven onderbreken, vertragen of stopzetten en kunnen leiden tot een restrictiever label of de vertraging of weigering van wettelijke goedkeuring door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties autoriteiten.
Als zich onaanvaardbare bijwerkingen voordoen bij de ontwikkeling van onze productkandidaten, kunnen wij, de FDA, bevoegde autoriteiten van EU-lidstaten, ethische commissies, de institutionele beoordelingsraden of IRB’s, bij de instellingen waarin onze onderzoeken worden uitgevoerd, of de Data Safety Monitoring Board, of DSMB, zou onze klinische proeven kunnen opschorten of beëindigen. De FDA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen ons ook bevelen om klinische proeven te staken of de goedkeuring van onze productkandidaten voor een of alle gerichte indicaties te weigeren. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen kunnen ook van invloed zijn op de werving van patiënten of het vermogen van ingeschreven patiënten om een van onze klinische onderzoeken te voltooien of kunnen leiden tot mogelijke claims voor productaansprakelijkheid. Bovendien worden deze bijwerkingen mogelijk niet op de juiste manier herkend of beheerd door het behandelend medisch personeel. We verwachten dat we medisch personeel moeten opleiden dat onze productkandidaten gebruikt om de bijwerkingenprofielen voor onze klinische onderzoeken en bij elke commercialisering van een van onze productkandidaten te begrijpen. Onvoldoende training in het herkennen of beheersen van de mogelijke bijwerkingen van onze productkandidaten kan leiden tot letsel of overlijden van de patiënt. Elk van deze gebeurtenissen kan aanzienlijke schade toebrengen aan ons bedrijf, onze financiële toestand en onze vooruitzichten.
Het bewaken van de veiligheid van patiënten die onze productkandidaten ontvangen, is een uitdaging, wat een negatief effect zou kunnen hebben op ons vermogen om wettelijke goedkeuring te verkrijgen en onze productkandidaten op de markt te brengen.
In onze lopende en geplande klinische onderzoeken hebben we contracten gesloten, en zullen we naar verwachting blijven contracteren, met academische medische centra en ziekenhuizen die ervaring hebben met de beoordeling en het beheer van toxiciteiten die optreden tijdens klinische onderzoeken. Desalniettemin kunnen deze centra en ziekenhuizen moeite hebben met het observeren van patiënten en het behandelen van toxiciteiten, wat een grotere uitdaging kan zijn vanwege personeelswisselingen, onervarenheid, ploegenwisselingen, dekking van het huispersoneel of gerelateerde problemen. Bovendien blijft de COVID-19-pandemie een impact hebben op ons vermogen om de veiligheid van proeven te bewaken, bijvoorbeeld met betrekking tot personeelstekorten (dwz als gevolg van het oplopen van COVID-19 en/of het wereldwijde tekort aan zorgprofessionals), herplaatsing van personeel om COVID-19-patiënten te behandelen, beperkte toegang tot klinische sites, enz.
30
autoriteit die een of meer van onze klinische onderzoeken uitstelt, opschort of beëindigt en de goedkeuring van de regelgevende instanties in gevaar zou kunnen brengen. We verwachten ook dat de centra die onze productkandidaten gebruiken, indien goedgekeurd op commerciële basis, vergelijkbare problemen zouden kunnen hebben bij het beheersen van ongewenste voorvallen. Geneesmiddelen die in centra worden gebruikt om nadelige bijwerkingen van onze kandidaat-producten te helpen beheersen, kunnen de bijwerkingen mogelijk niet adequaat beheersen en kunnen een nadelige invloed hebben op de werkzaamheid van de behandeling. Het gebruik van deze geneesmiddelen kan toenemen met nieuwe artsen en centra die onze productkandidaten toedienen.
Bovendien, zelfs als we met succes een van onze productkandidaten naar en door klinische proeven brengen, zullen dergelijke onderzoeken waarschijnlijk slechts een beperkt aantal patiënten omvatten en een beperkte duur van blootstelling aan onze productkandidaten. Als gevolg hiervan kunnen we er niet zeker van zijn dat nadelige effecten van onze kandidaat-producten niet worden ontdekt wanneer een aanzienlijk groter aantal patiënten wordt blootgesteld aan het kandidaat-product. Verder is het mogelijk dat klinische onderzoeken niet voldoende zijn om de effecten en veiligheidsconsequenties te bepalen van het nemen van onze productkandidaten over een periode van meerdere jaren.
Als een van onze kandidaat-producten wordt goedgekeurd voor het op de markt brengen en wij of anderen later ongewenste bijwerkingen vaststellen die door dergelijke producten worden veroorzaakt, kan dit een aantal potentieel significante negatieve gevolgen hebben, waaronder:
• regelgevende instanties kunnen hun goedkeuring van het product intrekken;
• we moeten mogelijk een product terugroepen of de manier wijzigen waarop een dergelijk product aan patiënten wordt toegediend;
• er kunnen aanvullende beperkingen worden opgelegd aan het op de markt brengen van het specifieke product of de fabricageprocessen voor het product of een onderdeel daarvan;
• regelgevende instanties kunnen de toevoeging van etiketteringsverklaringen eisen, zoals een ‘black box’-waarschuwing of een contra-indicatie;
• het kan zijn dat we een risicobeoordelings- en risicobeperkingsstrategie, of REMS, moeten implementeren of een medicatiehandleiding moeten opstellen waarin de risico’s van dergelijke bijwerkingen worden uiteengezet voor distributie aan patiënten;
• we kunnen worden aangeklaagd en aansprakelijk gesteld voor schade die wordt toegebracht aan patiënten;• het product kan minder concurrerend worden, en
• onze reputatie kan eronder lijden.
Elk van de voorgaande gebeurtenissen kan ons ervan weerhouden marktacceptatie van het specifieke kandidaat-product te bereiken of te behouden, indien goedgekeurd, en resulteren in het verlies van aanzienlijke inkomsten voor ons, wat een wezenlijke en nadelige invloed zou hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten. Bovendien, als een of meer van onze productkandidaten of onze immunotherapie-aanpak in het algemeen onveilig blijken te zijn, kunnen onze technologieplatforms en pijplijn worden beïnvloed, wat een materieel en nadelig effect zou hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten .
Preklinische ontwikkeling is onzeker. Onze preklinische programma’s kunnen vertraging oplopen of kunnen nooit doorgaan naar klinische proeven, wat een negatief effect zou hebben op ons vermogen om wettelijke goedkeuringen te verkrijgen of deze programma’s tijdig of helemaal niet te commercialiseren en een nadelig effect zou hebben op onze activiteiten.
Een groot deel van onze pijplijn is in preklinische ontwikkeling en deze programma’s kunnen vertraging oplopen of niet doorgaan naar de kliniek. Voordat we klinische proeven voor productkandidaten kunnen starten, moeten we uitgebreide preklinische onderzoeken voltooien, waaronder IND-toelatende toxicologische tests voor goede laboratoriumpraktijken, die onze geplande Investigational New Drug-toepassingen, of IND’s, in de Verenigde Staten of vergelijkbare toepassingen in andere rechtsgebieden ondersteunen. We moeten ook uitgebreide werkzaamheden aan CMC-activiteiten voltooien (inclusief het verzamelen van gegevens over opbrengst, zuiverheid en stabiliteit) om te worden opgenomen in de IND-aanvraag. CMC-activiteiten voor een nieuwe categorie geneesmiddelen zoals mRNA-therapieën vereisen uitgebreide productieprocessen en analytische ontwikkeling, die onzeker en langdurig zijn. Bijvoorbeeld, batchfouten zijn opgetreden terwijl we onze productie opschalen en kunnen in de toekomst voorkomen. Bovendien hebben we in het verleden, en kunnen we in de toekomst, problemen hebben met het identificeren van geschikte buffers en opslagomstandigheden om voldoende houdbaarheid van batches van onze preklinische of klinische productkandidaten mogelijk te maken. Als we nieuwe batches van onze productkandidaten moeten produceren vanwege onvoldoende houdbaarheid, kan dit de start of voltooiing van preklinische of klinische proeven met dergelijke productkandidaten vertragen. We kunnen bijvoorbeeld niet zeker zijn van de tijdige voltooiing of uitkomst van onze preklinische tests en onderzoeken en kunnen niet voorspellen of de FDA of andere regelgevende instanties de resultaten van onze preklinische tests of onze voorgestelde klinische programma’s zullen accepteren of dat de uitkomst van onze preklinische tests , studies en CMC-activiteiten zullen uiteindelijk de verdere ontwikkeling van onze programma’s ondersteunen. Als gevolg hiervan kunnen we er niet zeker van zijn dat we IND’s of soortgelijke aanvragen voor onze preklinische programma’s kunnen indienen op de tijdlijnen die we verwachten, of helemaal niet, en we kunnen er niet zeker van zijn dat indiening van IND’s of soortgelijke aanvragen zal resulteren in de FDA of andere regelgevende instanties die klinische proeven toestaan.
31
Klinische ontwikkeling omvat een langdurig en duur proces met een onzekere uitkomst, en vertragingen kunnen optreden om verschillende redenen buiten onze controle. Klinische proeven van onze productkandidaten kunnen vertraging oplopen, bepaalde programma’s kunnen nooit doorgaan in de kliniek of kunnen duurder zijn om uit te voeren dan we verwachten, en we kunnen moeite hebben om patiënten te rekruteren om deel te nemen aan klinische onderzoeken, die elk van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf financieren en een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf.
Klinische tests zijn duur en complex en kunnen vele jaren in beslag nemen. De uitkomst is inherent onzeker. Het is mogelijk dat we klinische proeven voor onze productkandidaten niet kunnen starten, vertragingen kunnen oplopen of moeten stoppen. Wij en onze medewerkers kunnen ook tal van onvoorziene gebeurtenissen meemaken tijdens of als gevolg van klinische onderzoeken die wij of onze medewerkers uitvoeren die ons of onze medewerkers zouden kunnen vertragen of verhinderen om onze productkandidaten met succes te ontwikkelen, waaronder:
• de FDA, andere regelgevende instanties, IRB’s of ethische commissies mogen ons of onze onderzoekers om een aantal redenen niet machtigen om een klinische proef te starten of een klinische proef uit te voeren op een prospectieve onderzoekslocatie, waaronder bezorgdheid over de veiligheid en aspecten van het ontwerp van de klinische proef ;
• we kunnen vertraging oplopen bij het bereiken of niet bereiken van overeenstemming over gunstige voorwaarden met potentiële proeflocaties en potentiële CRO’s, waarvan de voorwaarden onderwerp kunnen zijn van uitgebreide onderhandelingen en aanzienlijk kunnen verschillen tussen verschillende CRO’s en proeflocaties;
• we hebben in het verleden onze productieprocessen geoptimaliseerd en kunnen in de toekomst onze productieprocessen optimaliseren, onder meer door veranderingen in de schaal en de productielocatie, wat kan leiden tot aanvullende onderzoeken (inclusief overbruggings- en bio-equivalentieonderzoeken) of mogelijk significante wijzigingen in onze klinische proefopzet , die extra kosten en tijd vergen, en als gevolg daarvan leiden tot een vertraging in de plannen voor de voortgang van een of meer productkandidaten;
• de resultaten van onze preklinische studies en onze vroege klinische studies zijn mogelijk geen voorspelling van het succes van latere klinische studies, en tussentijdse resultaten van een klinische studie voorspellen niet noodzakelijkerwijs de uiteindelijke resultaten;
• we zijn mogelijk niet in staat klinische eindpunten vast te stellen die toepasselijke regelgevende instanties als klinisch zinvol zouden beschouwen;
• in een poging om de productkenmerken te optimaliseren, hebben we in het verleden wijzigingen aangebracht in onze productkandidaten en kunnen we dit blijven doen nadat we zijn begonnen met klinische proeven met een geneesmiddel, waardoor we mogelijk eerdere stadia van klinische tests moeten herhalen of tests in een later stadium moeten uitstellen van het medicijn;
• klinische onderzoeken van kandidaat-producten kunnen de veiligheid of werkzaamheid niet aantonen, of kunnen negatieve of niet-overtuigende resultaten opleveren, en we kunnen besluiten, of regelgevers kunnen ons verplichten, aanvullende niet-klinische onderzoeken of klinische onderzoeken uit te voeren, of we kunnen besluiten om het product stop te zetten ontwikkelingsprogramma’s;
• verschillen in onderzoeksopzet tussen klinische onderzoeken in een vroeg stadium en klinische onderzoeken in een later stadium kunnen het moeilijk maken om de resultaten van eerdere klinische onderzoeken naar latere klinische onderzoeken te extrapoleren;
• preklinische en klinische gegevens zijn vaak vatbaar voor uiteenlopende interpretaties en analyses, en veel kandidaat-producten waarvan wordt aangenomen dat ze naar tevredenheid hebben gepresteerd in preklinische onderzoeken en klinische proeven hebben niettemin geen goedkeuring gekregen voor het op de markt brengen;
• onze productkandidaten kunnen ongewenste bijwerkingen of andere onverwachte kenmerken hebben. Een of meer van dergelijke effecten of gebeurtenissen kunnen ertoe leiden dat regelgevers een klinische stopzetting opleggen aan de toepasselijke studie, of ons of onze onderzoekers, IRB’s of ethische commissies ertoe brengen om de studie van dat kandidaat-product of een ander van onze productkandidaten op te schorten of te beëindigen waar een klinische proef aan de gang kan zijn;
• het aantal proefdeelnemers dat nodig is voor klinische proeven van kandidaat-producten kan groter zijn dan we verwachten, identificatie van proefdeelnemers voor dergelijke proeven kan beperkt zijn, deelname aan deze klinische proeven kan langzamer zijn dan we verwachten vanwege waargenomen nadelige effecten, beperkt patiëntenpopulaties, competitieve onderzoeken, de COVID-19-pandemie of andere redenen, of deelnemers kunnen zich terugtrekken uit klinische onderzoeken of niet terugkeren voor follow-up na de behandeling in een hoger tempo dan we verwachten;
• ondanks robuust sponsortoezicht, kunnen onze externe contractanten niet of niet tijdig voldoen aan de wettelijke vereisten of hun contractuele verplichtingen jegens ons nakomen, of kunnen zij afwijken van het klinische onderzoeksprotocol of zich terugtrekken uit de proef, wat kan vereisen dat we nieuwe klinische proeflocaties toevoegen;
32
• regelgevers kunnen ervoor kiezen om een klinische bewaring op te leggen, of wij, onze onderzoekers, IRB’s of ethische commissies kunnen ervoor kiezen om klinisch onderzoek of klinische proeven om verschillende redenen op te schorten of te beëindigen, waaronder niet-naleving van wettelijke vereisten of de bevinding dat de deelnemers worden blootgesteld aan een onaanvaardbare baten-risicoverhouding;
• met betrekking tot in het bijzonder vaccinonderzoeken voor infectieziekten, moeten we wachten op een bepaald infectieniveau in de placebo-arm om de bescherming die het vaccin biedt te beoordelen, en we kunnen de mate van blootstelling of infectie niet controleren, wat de timing onzeker kan maken;
• de kosten van preklinische of niet-klinische tests en studies en klinische proeven van kandidaat-producten kunnen hoger zijn dan we verwachten;
• de levering of kwaliteit van onze kandidaat-producten of andere materialen die nodig zijn om klinische proeven uit te voeren, kan onvoldoende of ontoereikend zijn;
• bezorgdheid over de veiligheid of werkzaamheid met betrekking tot onze productkandidaten kan het gevolg zijn van zorgen die voortkomen uit niet-klinische of klinische testen van andere therapieën die gericht zijn op een vergelijkbare ziektetoestand of andere therapieën, zoals gentherapie, die als vergelijkbaar met de onze worden beschouwd; en
• de FDA of andere regelgevende instanties kunnen van ons eisen dat we aanvullende gegevens indienen, zoals toxicologische onderzoeken op lange termijn, of andere vereisten opleggen voordat we een klinische proef mogen starten.
We kunnen ook vertraging oplopen als een klinische proef wordt opgeschort of beëindigd door ons, de FDA of andere regelgevende instanties, ethische commissies of de IRB’s van de instellingen waarin dergelijke proeven worden uitgevoerd, of als een dergelijke proef wordt aanbevolen voor opschorting of beëindiging door de DSMB. We kunnen in de toekomst vertraging oplopen bij het verkrijgen van toestemming van de FDA of andere regelgevers om klinische proeven te starten, onder meer door het opleggen van een klinische bewaring om opmerkingen van dergelijke regelgevers over ons klinische proefontwerp of andere elementen van onze klinische proeven. Een schorsing of beëindiging kan worden opgelegd vanwege een aantal factoren, waaronder het niet uitvoeren van de klinische proef in overeenstemming met de wettelijke vereisten of onze klinische protocollen, inspectie van de klinische proefactiviteiten of de proeflocatie door de FDA of andere regelgevende instanties resulterend in het opleggen van een klinische bewaring, onvoorziene veiligheidsproblemen of nadelige bijwerkingen; het niet aantonen van een voordeel, of een adequate baten-risicoverhouding, van het gebruik van een kandidaat-product; het niet vaststellen of bereiken van klinisch betekenisvolle onderzoekseindpunten; veranderingen in overheidsvoorschriften of administratieve maatregelen; of gebrek aan voldoende financiering om de klinische proef voort te zetten. Veel van de factoren die een vertraging in het begin of de voltooiing van klinische onderzoeken veroorzaken of ertoe leiden, kunnen uiteindelijk ook leiden tot weigering van wettelijke goedkeuring van onze productkandidaten. We kunnen ook vertraging oplopen als artsen onopgeloste ethische problemen tegenkomen die verband houden met het inschrijven van patiënten voor klinische onderzoeken met onze productkandidaten in plaats van het voorschrijven van bestaande behandelingen met vastgestelde veiligheids- en werkzaamheidsprofielen. We moeten ook uitgebreid werken aan CMC-activiteiten die uitgebreide fabricageprocessen en analytische ontwikkeling vereisen, die onzeker en langdurig zijn.
We verwachten dat het nieuwe karakter van onze productkandidaten voor verdere uitdagingen zal zorgen bij het verkrijgen van wettelijke goedkeuring. De FDA en regelgevende instanties in andere rechtsgebieden hebben bijvoorbeeld beperkte ervaring met de commerciële ontwikkeling van verschillende van onze technologieën. De FDA kan een adviescomité eisen om te beraadslagen over de geschiktheid van de veiligheids- en werkzaamheidsgegevens ter ondersteuning van de licentieverlening. Het advies van het Adviescomité, hoewel niet bindend, kan een aanzienlijke invloed hebben op ons vermogen om licentiestatus van de kandidaat-producten te verkrijgen op basis van de voltooide klinische onderzoeken, aangezien de FDA zich vaak houdt aan de aanbevelingen van het Adviescomité. Dienovereenkomstig kan het wettelijke goedkeuringstraject voor onze productkandidaten onzeker, complex, duur en langdurig zijn, en kan goedkeuring niet zeker zijn.
Bovendien hebben de FDA en andere regelgevende instanties aangegeven dat we, alvorens te beginnen met klinische proeven in een later stadium voor onze op mRNA gebaseerde productkandidaten, de testen moeten opschalen en verder verfijnen om de potentie van een bepaalde dosis van deze producten te meten en te voorspellen. kandidaten. Elke vertraging in de opschaling en verfijning van tests die aanvaardbaar zijn voor de FDA of andere regelgevende instanties, kan de start van toekomstige klinische proeven vertragen. Verder is het mogelijk dat de FDA of andere regelgevende instanties het niet eens zijn met ons ontwerp van klinische proeven en onze interpretatie van gegevens voor onze klinische proeven, of de vereisten voor goedkeuring wijzigen, zelfs nadat ze het ontwerp voor onze klinische proeven hebben beoordeeld en becommentarieerd.
Aanzienlijke aanvullende preklinische of niet-klinische tests en studies of vertragingen bij klinische proeven voor onze productkandidaten zouden onze concurrenten ook in staat kunnen stellen producten op de markt te brengen voordat wij dat doen, wat ons vermogen om onze productkandidaten met succes op de markt te brengen mogelijk in het gedrang brengt en ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten schaadt. Eventuele vertragingen in de ontwikkeling van onze productkandidaten kunnen ons bedrijf, onze financiële toestand en onze vooruitzichten aanzienlijk schaden.
33
Als wij of onze medewerkers moeilijkheden ondervinden bij het inschrijven van deelnemers voor onze klinische onderzoeken, kunnen onze klinische ontwikkelingsactiviteiten worden vertraagd of anderszins nadelig worden beïnvloed.
We zijn afhankelijk van de inschrijving van deelnemers aan onze klinische onderzoeken voor onze productkandidaten. In het verleden hebben onze medewerkers geconstateerd, en wij of onze medewerkers zullen in de toekomst mogelijk vinden, dat het moeilijk is om proefdeelnemers in te schrijven voor onze klinische onderzoeken, wat klinische onderzoeken van onze productkandidaten zou kunnen vertragen of voorkomen. De COVID-19-pandemie heeft voor extra uitdagingen gezorgd bij het inschrijven van patiënten voor veel van onze klinische onderzoeken. Het identificeren en kwalificeren van proefdeelnemers voor deelname aan klinische onderzoeken van onze productkandidaten is van cruciaal belang voor ons succes. De timing van onze klinische onderzoeken hangt af van de snelheid waarmee we proefdeelnemers kunnen werven om deel te nemen aan het testen van onze productkandidaten. Vertragingen bij de inschrijving kunnen leiden tot hogere kosten of kunnen de timing of het resultaat van de geplande klinische onderzoeken beïnvloeden, die de voltooiing van deze proeven zouden kunnen verhinderen en een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om de ontwikkeling van onze productkandidaten te bevorderen. Als proefdeelnemers niet willen deelnemen aan onze onderzoeken vanwege negatieve publiciteit over bijwerkingen in onze onderzoeken of andere onderzoeken met vergelijkbare producten, of die met betrekking tot een specifiek therapeutisch gebied, of om andere redenen, inclusief competitieve klinische onderzoeken voor vergelijkbare patiëntenpopulaties, de tijdlijn voor het werven van proefdeelnemers, het uitvoeren van onderzoeken en het verkrijgen van wettelijke goedkeuring van potentiële producten kan vertraging oplopen. Deze vertragingen kunnen leiden tot hogere kosten, vertragingen bij het bevorderen van onze productontwikkeling, vertragingen bij het testen van de effectiviteit van ons product of het beëindigen van de klinische onderzoeken.
Het is mogelijk dat we niet in staat zijn om een voldoende aantal proefdeelnemers te identificeren, te werven en in te schrijven, of degenen met vereiste of gewenste kenmerken om diversiteit in een onderzoek te bereiken, om onze klinische onderzoeken tijdig af te ronden. De inschrijving van patiënten en proefpersonen wordt beïnvloed door factoren zoals:
• ernst van de onderzochte ziekte;• complexiteit en opzet van het onderzoeksprotocol;
• omvang van de patiëntenpopulatie;
• geschiktheidscriteria voor de betreffende studie;
• nabijheid en beschikbaarheid van klinische onderzoekslocaties voor potentiële proefdeelnemers;
• beschikbaarheid van concurrerende therapieën en klinische onderzoeken, ook tussen onze eigen klinische onderzoeken;
• inspanningen om tijdige inschrijving voor klinische proeven te vergemakkelijken;
• patiëntenverwijzingspraktijken van artsen;
• het adequaat kunnen monitoren van proefpersonen tijdens en na de behandeling;
• het vermogen om onderzoekers van klinische proeven te rekruteren met de juiste competenties en ervaring;
• de perceptie van clinici en deelnemers aan het onderzoek van de mogelijke voordelen en bijwerkingen van het kandidaat-product dat wordt onderzocht in relatie tot andere beschikbare therapieën, inclusief eventuele nieuwe geneesmiddelen of behandelingen die mogelijk zijn goedgekeurd voor de indicaties die we onderzoeken;
• ons vermogen om geïnformeerde toestemming van deelnemers te verkrijgen en te behouden;
• grote veranderingen in de goedkeuringsstatus van onderzoeksproducten van concurrenten tijdens de klinische proefperiode;• gevolgen van de wereldwijde pandemie van COVID-19; en
• het risico dat proefdeelnemers die deelnemen aan klinische proeven een klinische proef niet voltooien.
Bovendien kunnen onze klinische onderzoeken concurreren met andere klinische onderzoeken voor productkandidaten die zich in dezelfde therapeutische gebieden bevinden als onze productkandidaten, en deze concurrentie zal het aantal en de soorten onderzoeksdeelnemers die voor ons beschikbaar zijn verminderen, omdat sommige onderzoeksdeelnemers die mogelijk hebben gekozen voor om deel te nemen aan onze proeven, kan er in plaats daarvan voor kiezen om deel te nemen aan een proef die door een derde partij wordt uitgevoerd. Aangezien het aantal gekwalificeerde klinische onderzoekers beperkt is, verwachten we een aantal van onze klinische onderzoeken uit te voeren op dezelfde klinische onderzoekslocaties die sommige van onze concurrenten gebruiken, waardoor het aantal deelnemers aan het onderzoek dat beschikbaar is voor onze klinische onderzoeken bij dergelijke klinische onderzoeken zal afnemen. proef plaatsen. Bovendien, omdat onze productkandidaten in sommige gevallen een therapeutische noviteit vertegenwoordigen in tegenstelling tot meer traditionele methoden voor de behandeling en preventie van ziekten, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien potentiële proefdeelnemers en hun artsen kunnen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien potentiële proefdeelnemers en hun artsen kunnen geneigd zijn conventionele therapieën of andere onderzoekstherapieën te gebruiken in plaats van proefdeelnemers in te schrijven voor toekomstige klinische proeven waarbij meer nieuwe productkandidaten betrokken zijn. Bovendien, als nieuwe productkandidaten, zoals genbewerkingstherapieën, bemoedigende resultaten laten zien, kunnen potentiële proefdeelnemers en hun artsen geneigd zijn proefdeelnemers in te schrijven voor klinische onderzoeken die deze productkandidaten gebruiken. Indien
34
dergelijke nieuwe productkandidaten laten ontmoedigende resultaten of andere ongunstige veiligheidsindicaties zien, potentiële proefdeelnemers en hun artsen zijn mogelijk minder geneigd om proefdeelnemers in onze klinische onderzoeken in te schrijven.
In het bijzonder zijn bepaalde aandoeningen waarvoor we van plan zijn onze huidige productkandidaten te evalueren zeldzame ziekten met beperkte patiëntenpools waaruit we kunnen putten voor klinische proeven. De geschiktheidscriteria van onze klinische onderzoeken zullen de pool van beschikbare proefdeelnemers verder beperken. Bovendien kan het proces van het vinden en diagnosticeren van patiënten kostbaar zijn. Zoals hierboven besproken, wordt elk van de voorgaande risico’s verergerd door de COVID-19-pandemie die momenteel de wereldgemeenschap en de wereldeconomie treft.
Een verscheidenheid aan risico’s die gepaard gaan met het uitvoeren van onderzoek en klinische proeven in het buitenland en het internationaal op de markt brengen van onze productkandidaten, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf.
Klinische proeven met onze productkandidaten worden momenteel uitgevoerd in verschillende landen en we zijn van plan om onze productkandidaten, indien goedgekeurd, wereldwijd op de markt te brengen. Dienovereenkomstig zijn we onderworpen aan extra risico’s die verband houden met onze activiteiten in meerdere landen, waaronder:
• verschillende wettelijke vereisten in dergelijke landen;
• onverwachte wijzigingen in tarieven, handelsbelemmeringen, prijs- en deviezencontroles en andere wettelijke vereisten;
• toegenomen moeilijkheden bij het beheer van de logistiek en het transport van in Duitsland geproduceerde productkandidaten die zijn geproduceerd en verzonden en bij het verzenden van het kandidaatproduct naar de patiënt in het buitenland;
• import- en exportvereisten en -beperkingen;
• economische zwakte, inclusief inflatie, of politieke instabiliteit in bepaalde economieën en markten;
• naleving van belasting-, arbeids-, immigratie- en arbeidswetten voor werknemers die in het buitenland wonen of reizen;
• belastingen, waaronder inhouding van loonheffingen;
• valutaschommelingen, die kunnen leiden tot hogere bedrijfskosten en lagere inkomsten, en andere verplichtingen die voortvloeien uit zakendoen in een ander land;
• moeilijkheden bij het bemannen en beheren van operaties buiten Duitsland;
• onzekerheid over het personeelsbestand in landen waar arbeidsonrust vaker voorkomt;
• verschillende vergoedingsregelingen voor de betaler, overheidsbetalers of systemen voor zelfbetaling door de patiënt, en prijscontroles;
• mogelijke aansprakelijkheid onder de Amerikaanse Foreign Corrupt Practices Act van 1977 of vergelijkbare regelgeving in andere rechtsgebieden;
• uitdagingen bij het afdwingen van onze contractuele en intellectuele eigendomsrechten, vooral in die landen die intellectuele eigendomsrechten niet in dezelfde mate respecteren en beschermen als Duitsland en de Verenigde Staten;
• productietekorten als gevolg van gebeurtenissen die van invloed zijn op de aanvoer van grondstoffen of de productiecapaciteit in het buitenland, en
• bedrijfsonderbrekingen als gevolg van geopolitieke acties, waaronder oorlog en terrorisme, of epidemieën of pandemieën op het gebied van de volksgezondheid.
De mate waarin de COVID-19-pandemie onze activiteiten blijft beïnvloeden, inclusief onze klinische proefactiviteiten, zal afhangen van toekomstige ontwikkelingen, die zeer onzeker zijn en niet met vertrouwen kunnen worden voorspeld, inclusief de duur van de uitbraak, nieuwe informatie die kan verschijnen onder meer over de ernst van het coronavirus en de acties om het coronavirus in te dammen of de impact ervan te behandelen. In de toekomst kunnen soortgelijke gebeurtenissen van invloed zijn op ons vermogen om onze productkandidaten te produceren en op de markt te brengen.
Deze en andere risico’s die verband houden met onze internationale activiteiten en onze samenwerking met onze medewerkers kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op ons vermogen om winstgevende activiteiten te bereiken of te behouden.
35
Tussentijdse topline- en voorlopige gegevens van onderzoeken of proeven die we van tijd tot tijd aankondigen of publiceren, kunnen veranderen naarmate er meer gegevens beschikbaar komen en zijn onderworpen aan audit- en verificatieprocedures die kunnen leiden tot materiële wijzigingen in de definitieve gegevens.
Van tijd tot tijd kunnen we tussentijdse top-line of voorlopige gegevens van preklinische studies of klinische studies publiceren. Tussentijdse gegevens zijn onderhevig aan het risico dat een of meer van de uitkomsten wezenlijk veranderen naarmate er meer gegevens beschikbaar komen. We maken ook aannames, schattingen, berekeningen en conclusies als onderdeel van onze analyses van gegevens, en het is mogelijk dat we niet alle gegevens hebben ontvangen of de mogelijkheid hebben gehad om deze volledig te evalueren. Als gevolg hiervan kunnen de topline-resultaten die we rapporteren verschillen van toekomstige resultaten van dezelfde onderzoeken, of kunnen andere conclusies of overwegingen dergelijke resultaten kwalificeren, zodra aanvullende gegevens zijn ontvangen en volledig zijn geëvalueerd. Voorlopige of top-line gegevens blijven ook onderworpen aan audit- en verificatieprocedures die ertoe kunnen leiden dat de definitieve gegevens wezenlijk verschillen van de voorlopige gegevens die we eerder hebben gepubliceerd. Als gevolg hiervan moeten tussentijdse en voorlopige gegevens met de nodige voorzichtigheid worden bekeken totdat de definitieve gegevens beschikbaar zijn. Bovendien zijn tussentijdse gegevens van klinische onderzoeken die we kunnen voltooien onderhevig aan het risico dat een of meer van de klinische resultaten wezenlijk kunnen veranderen naarmate de inschrijving van patiënten voortduurt en er meer patiëntgegevens beschikbaar komen. Nadelige verschillen tussen voorlopige of tussentijdse gegevens en definitieve gegevens kunnen onze zakelijke vooruitzichten aanzienlijk schaden.
Verder is het mogelijk dat anderen, waaronder regelgevende instanties, onze veronderstellingen, schattingen, berekeningen, conclusies of analyses niet accepteren of ermee instemmen, of het belang van gegevens anders interpreteren of wegen, wat van invloed kan zijn op de waarde van het specifieke programma, de goedkeuring of commercialisering van de specifieke productkandidaat of product en ons bedrijf in het algemeen. Bovendien is de informatie die we ervoor kiezen om openbaar te maken met betrekking tot een bepaalde studie of klinische proef gebaseerd op wat doorgaans uitgebreide informatie is, en onze houders van effecten zijn het mogelijk niet eens met wat volgens ons de materiële of anderszins geschikte informatie is die in onze openbaarmaking moet worden opgenomen. Alle informatie die we besluiten niet openbaar te maken, kan uiteindelijk door onze effectenhouders of anderen als significant worden beschouwd met betrekking tot toekomstige beslissingen, conclusies, standpunten, activiteiten of anderszins met betrekking tot een bepaald kandidaat-product of ons bedrijf. Als de topline-gegevens die we rapporteren afwijken van de werkelijke resultaten, of als anderen, waaronder regelgevende instanties, het niet eens zijn met de bereikte conclusies, kan ons vermogen om goedkeuring te verkrijgen voor productkandidaten en deze op de markt te brengen worden geschaad, wat aanzienlijke schade kan toebrengen aan ons bedrijf vooruitzichten.
Resultaten van eerdere onderzoeken en proeven van onze productkandidaten zijn mogelijk niet voorspellend voor toekomstige proefresultaten.
Succes in preklinische studies en vroege klinische studies garandeert niet dat latere klinische studies succesvol zullen zijn. Een aantal bedrijven in de biotechnologische en farmaceutische industrie hebben aanzienlijke tegenslagen ondervonden bij klinische proeven, zelfs na positieve resultaten in eerdere preklinische onderzoeken of klinische proeven. Deze tegenvallers zijn onder andere veroorzaakt door preklinische bevindingen die zijn gedaan terwijl klinische onderzoeken aan de gang waren en veiligheids- of werkzaamheidswaarnemingen in klinische onderzoeken, waaronder eerder niet-gemelde bijwerkingen. Ondanks mogelijke veelbelovende resultaten in eerdere onderzoeken en proeven, kunnen we er niet zeker van zijn dat we niet met soortgelijke tegenslagen te maken zullen krijgen. Zelfs als onze klinische onderzoeken zijn voltooid, zijn de resultaten mogelijk niet voldoende om wettelijke goedkeuring voor onze productkandidaten te verkrijgen. In aanvulling, de resultaten van onze preklinische onderzoeken zijn mogelijk niet voorspellend voor de resultaten van resultaten in klinische onderzoeken bij mensen. Zo kunnen onze tumorspecifieke kandidaten voor kankerimmunotherapie en eventuele toekomstige productkandidaten bij patiënten andere chemische, biologische en farmacologische eigenschappen vertonen dan in laboratoriumonderzoeken of kunnen ze op onvoorziene of schadelijke manieren interageren met menselijke biologische systemen. Kandidaat-producten in latere stadia van klinische onderzoeken kunnen mogelijk niet de gewenste farmacologische eigenschappen of veiligheids- en werkzaamheidskenmerken vertonen, ondanks dat ze vooruitgang hebben geboekt in preklinische onderzoeken en initiële klinische onderzoeken. Zelfs als we klinische proeven kunnen starten en voltooien, zijn de resultaten mogelijk niet voldoende om wettelijke goedkeuring voor onze productkandidaten te verkrijgen.
Onze geplande klinische onderzoeken of die van onze medewerkers kunnen minder effectief zijn of kunnen significante bijwerkingen aan het licht brengen die niet zijn gezien in onze preklinische of niet-klinische onderzoeken en kunnen resulteren in een veiligheidsprofiel dat klinische onderzoeken zou kunnen vertragen of beëindigen, of de goedkeuring van de regelgevende instantie of markt zou kunnen vertragen of verhinderen acceptatie van een van onze productkandidaten.
Er is doorgaans een extreem hoog verloop voor productkandidaten in verschillende categorieën geneesmiddelen die klinische proeven ondergaan.
Deze productkandidaten vertonen mogelijk niet het gewenste veiligheids- en werkzaamheidsprofiel in latere stadia van klinische onderzoeken, ondanks dat ze vooruitgang hebben geboekt door niet-klinische onderzoeken en initiële klinische onderzoeken. Een aantal bedrijven in de biofarmaceutische industrie heeft aanzienlijke tegenslagen ondervonden in klinische onderzoeken in latere stadia vanwege een gebrek aan werkzaamheid of onaanvaardbare veiligheidsprofielen, ondanks veelbelovende resultaten in eerdere onderzoeken. De meeste productkandidaten die met klinische proeven beginnen, worden nooit goedgekeurd als producten en er kan geen garantie worden gegeven dat een van onze huidige of toekomstige klinische onderzoeken uiteindelijk succesvol zal zijn of de verdere klinische ontwikkeling van een van onze productkandidaten zal ondersteunen.
36
Sommige van onze productkandidaten worden ontwikkeld of zijn bedoeld om gelijktijdig te worden toegediend met andere ontwikkelingstherapieën of goedgekeurde geneesmiddelen. Zo wordt autogene cevumeran (BNT122) ontwikkeld om gelijktijdig met checkpointremmers te worden toegediend. Dergelijke combinaties kunnen bijkomende bijwerkingen hebben, die in toekomstige klinische onderzoeken moeilijk te voorspellen zijn.
Als significante bijwerkingen of andere bijwerkingen worden waargenomen in een van onze huidige of toekomstige klinische onderzoeken, kunnen we moeite hebben met het werven van proefdeelnemers voor een van onze klinische onderzoeken, kunnen proefdeelnemers zich terugtrekken uit onderzoeken, of kunnen wij worden verplicht om de onderzoeken te staken of onze ontwikkelingsinspanningen van een of meer productkandidaten samen. Wij, de FDA of andere regelgevende instanties, ethische commissies of een IRB kunnen te allen tijde klinische proeven met een kandidaat-product opschorten of beëindigen om verschillende redenen, waaronder de overtuiging dat deelnemers aan dergelijke onderzoeken worden blootgesteld tot onaanvaardbare gezondheidsrisico’s of nadelige bijwerkingen. Sommige potentiële therapieën die in de biotechnologische industrie zijn ontwikkeld en die aanvankelijk therapeutisch veelbelovend waren in proeven in een vroeg stadium, bleken later bijwerkingen te veroorzaken die hun verdere ontwikkeling verhinderden. Zelfs als de bijwerkingen het geneesmiddel niet beletten om goedkeuring voor het in de handel brengen te verkrijgen of te behouden, kan een ongunstige baten-risicoverhouding de marktacceptatie van het goedgekeurde product belemmeren vanwege de verdraagbaarheid ervan ten opzichte van andere therapieën. Elk van deze ontwikkelingen kan onze activiteiten, financiële toestand en vooruitzichten wezenlijk schaden.
Als we er niet in slagen om aanvullende productkandidaten te ontdekken, te ontwikkelen en op de markt te brengen die verder gaan dan onze huidige portefeuille, zou ons vermogen om onze activiteiten uit te breiden en onze strategische doelstellingen te bereiken, worden aangetast.
Hoewel een aanzienlijk deel van onze inspanningen gericht zal zijn op de klinische proeven en mogelijke goedkeuring van onze bestaande productkandidaten, is een belangrijk onderdeel van onze strategie het ontdekken, ontwikkelen en mogelijk op de markt brengen van aanvullende producten buiten onze huidige portfolio om verschillende aandoeningen en in een verscheidenheid aan van therapeutische gebieden. We zijn van plan dit te doen door te investeren in onze eigen inspanningen voor het ontdekken van geneesmiddelen en doelen, het verkennen van mogelijke samenwerkingen voor de ontwikkeling van nieuwe producten en het in licentie geven van technologieën. Het identificeren van nieuwe productkandidaten vereist aanzienlijke technische, financiële en personele middelen, ongeacht of er uiteindelijk productkandidaten worden geïdentificeerd. Zelfs als we productkandidaten identificeren die aanvankelijk veelbelovend lijken, is het mogelijk dat we dergelijke producten om vele redenen niet succesvol kunnen ontwikkelen en op de markt brengen, waaronder de volgende:• de gebruikte onderzoeksmethodologie is mogelijk niet succesvol in het identificeren van potentiële productkandidaten;• concurrenten kunnen alternatieven ontwikkelen die onze productkandidaten overbodig maken;• productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen niettemin worden gedekt door octrooien van derden of andere exclusieve rechten;• bij nader onderzoek kan worden aangetoond dat een kandidaat-product schadelijke bijwerkingen of andere kenmerken heeft die erop wijzen dat het onwaarschijnlijk is dat het effectief zal zijn of dat het anderszins niet voldoet aan de toepasselijke regelgevende criteria;• het kan zijn dat een kandidaat-product niet of niet in commerciële hoeveelheden tegen acceptabele kosten kan worden geproduceerd; en• een goedgekeurd product wordt mogelijk niet als veilig en effectief geaccepteerd door deelnemers aan de studie, de medische gemeenschap of derde betalers.
Als we er niet in slagen om aanvullende producten te identificeren en te ontwikkelen, kan ons groeipotentieel worden aangetast.
Ons toekomstige succes hangt af van ons vermogen om belangrijke medewerkers, consultants en adviseurs te behouden en om gekwalificeerd senior management en wetenschappelijk personeel aan te trekken, te behouden en te motiveren.
Ons vermogen om te concurreren in de zeer competitieve biotechnologische en farmaceutische industrie hangt af van ons vermogen om hooggekwalificeerd leidinggevend, wetenschappelijk en medisch personeel aan te trekken en te behouden. We zijn sterk afhankelijk van leden van onze management- en wetenschappelijke teams. Het is mogelijk dat we deze personen niet kunnen behouden vanwege de competitieve omgeving in de biotechnologie-industrie, evenals een huidig wereldwijd tekort aan deze hooggekwalificeerde personen. Het verlies van de diensten van deze personen kan een negatieve invloed hebben op de verwezenlijking van onze onderzoeks-, ontwikkelings-, financierings- en commercialiseringsdoelstellingen. We zijn ons ook bewust van fysieke bedreigingen tegen bepaalde van deze mensen. Als reactie op deze bedreigingen hebben we persoonlijke bescherming voor dergelijke werknemers ingezet en onze beveiliging in het algemeen verhoogd.
Daarnaast vertrouwen we op consultants, contractanten en adviseurs, waaronder wetenschappelijke en klinische adviseurs, om ons te helpen bij het formuleren van onze strategie voor onderzoek en ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering. Onze adviseurs en
37
adviseurs kunnen in dienst zijn van andere werkgevers dan wij en kunnen verplichtingen hebben onder advies- of adviescontracten met andere entiteiten die hun beschikbaarheid voor ons kunnen beperken. Het verlies van de diensten van een of meer van onze huidige werknemers of adviseurs kan een belemmering vormen voor het behalen van onze doelstellingen op het gebied van onderzoek, ontwikkeling, goedkeuring door regelgevende instanties en commercialisering. Daarnaast hebben we ons personeelsbestand flexibel laten groeien door de inzet van aannemers en deeltijdwerkers. Het is mogelijk dat we de diensten van dergelijk personeel niet kunnen behouden, wat kan leiden tot vertragingen in de werking van ons bedrijf.Het aanwerven en behouden van andere gekwalificeerde medewerkers, consultants en adviseurs voor ons bedrijf, inclusief wetenschappelijk en technisch personeel, zal ook van cruciaal belang zijn voor ons succes. De concurrentie om geschoold personeel, onder meer op het gebied van mRNA-onderzoek, klinische ontwikkeling, klinische operaties, regelgevende zaken, beheer en productie van therapeutische gebieden, is hevig en het verloop kan hoog zijn. Het is mogelijk dat we niet in staat zijn personeel aan te trekken en te behouden tegen gunstige voorwaarden, gezien de concurrentie tussen talrijke farmaceutische en biotechnologische bedrijven en academische instellingen voor personen met vergelijkbare vaardigheden. Bovendien kunnen negatieve publiciteit, het niet slagen in preklinische studies of klinische proeven of aanvragen voor goedkeuring voor het in de handel brengen het moeilijker maken om gekwalificeerd personeel te werven en te behouden. Het onvermogen om te rekruteren,
Onze werknemers, hoofdonderzoekers en consultants kunnen zich schuldig maken aan wangedrag of andere ongepaste activiteiten, waaronder niet-naleving van wettelijke normen en vereisten en handel met voorkennis, die een nadelig effect kunnen hebben op de resultaten van onze activiteiten.
We zijn blootgesteld aan het risico van fraude of ander wangedrag door onze werknemers, hoofdonderzoekers en consultants, ondanks onze krachtige inspanningen om dergelijk wangedrag te voorkomen door toezicht van sponsors. Wangedrag door deze partijen kan bestaan uit het opzettelijk niet naleven van de FDA-regelgeving of de regelgeving die van toepassing is in de Europese Unie en andere jurisdicties, het verstrekken van nauwkeurige informatie aan de FDA, de EMA en andere regelgevende instanties, het naleven van wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorgfraude en misbruik in de Verenigde Staten en in het buitenland, financiële informatie of gegevens nauwkeurig rapporteren of ongeautoriseerde activiteiten aan ons bekendmaken. Dergelijk wangedrag kan ook het oneigenlijke gebruik inhouden van informatie die is verkregen tijdens klinische onderzoeken of interacties met de FDA of andere regelgevende instanties, die kunnen leiden tot wettelijke sancties en ernstige schade aan onze reputatie kunnen veroorzaken. We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . We hebben een gedragscode aangenomen die van toepassing is op al onze werknemers, maar het is niet altijd mogelijk om wangedrag van werknemers te identificeren en te ontmoedigen, en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit op te sporen en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit te detecteren en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties . en de voorzorgsmaatregelen die we nemen om deze activiteit te detecteren en te voorkomen, zijn mogelijk niet effectief bij het beheersen van onbekende of onbeheerde risico’s of verliezen of om ons te beschermen tegen overheidsonderzoeken of andere acties of rechtszaken die voortvloeien uit het niet naleven van wet- of regelgeving. Als dergelijke acties tegen ons worden ingesteld en we er niet in slagen onszelf te verdedigen of onze rechten op te eisen, kunnen die acties een aanzienlijke impact hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten, inclusief het opleggen van aanzienlijke boetes of andere sancties .
Werknemersgeschillen en ongunstige publiciteit kunnen een negatieve invloed hebben op onze toekomstige activiteiten.
Van tijd tot tijd kunnen onze werknemers rechtszaken tegen ons aanspannen met betrekking tot letsel, het creëren van een vijandige werkplek, discriminatie, loon- en uurgeschillen, seksuele intimidatie of andere arbeidskwesties. De afgelopen jaren is het aantal klachten over discriminatie en intimidatie in het algemeen toegenomen. In combinatie met de uitbreiding van sociale-mediaplatforms en soortgelijke apparaten die individuen toegang geven tot een breed publiek, hebben deze beweringen een aanzienlijk negatief effect gehad op sommige bedrijven. Bepaalde bedrijven die te maken hebben gehad met rechtszaken in verband met arbeidsrecht of intimidatie, hebben het management of ander belangrijk personeel moeten ontslaan en hebben reputatieschade opgelopen die een negatieve invloed heeft gehad op hun bedrijf. Als we te maken zouden krijgen met arbeidsgerelateerde claims, zou ons bedrijf negatief kunnen worden beïnvloed.
De illegale distributie en verkoop door derden van namaakversies van ons COVID-19-vaccin kan een negatieve invloed hebben op onze financiële prestaties of reputatie.
Derden hebben in het verleden en kunnen doorgaan met het illegaal verspreiden en verkopen van vervalste versies van COVID-19-vaccins. Namaakproducten zijn vaak onveilig of ineffectief en kunnen zelfs levensbedreigend zijn. Namaakgeneesmiddelen kunnen schadelijke stoffen of een verkeerde dosering bevatten. Voor distributeurs en gebruikers kunnen namaakproducten echter visueel niet te onderscheiden zijn van de authentieke versie.
Meldingen van bijwerkingen op namaakproducten, verhoogde niveaus van namaak of onveilige COVID-19-vaccins kunnen het vertrouwen van het publiek in ons COVID-19-vaccin of andere kandidaat-producten aanzienlijk aantasten. Het is mogelijk dat bijwerkingen veroorzaakt door onveilige namaakvaccins ten onrechte worden toegeschreven aan ons COVID-19-vaccin. Bovendien kunnen diefstallen van voorraad in magazijnen, fabrieken of tijdens transport, die vervolgens onjuist worden opgeslagen en die via niet-geautoriseerde kanalen worden verkocht, een negatieve invloed hebben op de patiëntveiligheid, onze reputatie en ons bedrijf. openbaar verlies van
38
vertrouwen in de integriteit van ons COVID-19-vaccin als gevolg van namaak of diefstal kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.
Wij en onze medewerkers of andere contractanten of adviseurs zijn afhankelijk van informatietechnologiesystemen en elk falen van deze systemen kan ons bedrijf schaden. Inbreuken op de beveiliging, verlies van gegevens en andere verstoringen kunnen gevoelige informatie met betrekking tot ons bedrijf in gevaar brengen of ons beletten toegang te krijgen tot kritieke informatie en ons blootstellen aan aansprakelijkheid, wat een nadelige invloed kan hebben op ons bedrijf, onze bedrijfsresultaten en financiële toestand.
Onze interne computersystemen en die van onze huidige en toekomstige medewerkers, leveranciers en andere contractanten of consultants zijn kwetsbaar voor schade door computervirussen, onbevoegde toegang, natuurrampen, terrorisme, cyberbeveiligingsbedreigingen, oorlog en telecommunicatie- en elektrische storingen. Als een dergelijke materiële systeemstoring, ongeval of inbreuk op de beveiliging zich zou voordoen en onderbrekingen in onze activiteiten zou veroorzaken, zou dit kunnen leiden tot een materiële verstoring van onze ontwikkelingsprogramma’s en onze bedrijfsactiviteiten, hetzij als gevolg van het verlies van onze handelsgeheimen of andere eigendomsinformatie of andere soortgelijke storingen. Bijvoorbeeld, het verlies van klinische onderzoeksgegevens van een of meer lopende of voltooide of toekomstige klinische onderzoeken zou kunnen leiden tot vertragingen in onze wettelijke goedkeuringsinspanningen en onze kosten om de gegevens te herstellen of te reproduceren aanzienlijk verhogen. Bovendien kan elke inbreuk op onze computersystemen, vanwege onze benadering om meerdere klinische onderzoeken parallel uit te voeren, leiden tot gegevensverlies of een gecompromitteerde gegevensintegriteit in veel van onze programma’s in vele ontwikkelingsstadia. Een dergelijke inbreuk, verlies of compromittering van persoonsgegevens van deelnemers aan klinische onderzoeken kan ons ook onderwerpen aan civielrechtelijke boetes en straffen, onder meer op grond van de Algemene Verordening Gegevensbescherming van de EU, of de AVG, relevante wetgeving van een EU-lidstaat, HIPAA en andere relevante staat en federale privacywetten in de Verenigde Staten.
Hoewel we tot op heden geen materiële systeemstoringen, ongevallen of beveiligingsinbreuken hebben ondervonden, zijn wij en een leverancier in het verleden afzonderlijk het slachtoffer geweest van een beveiligingsinbreuk, waardoor we onbewust betalingen hebben gedaan aan derden die ongeoorloofde toegang tot onze en de e-mailsystemen van de leverancier. Bovendien werden we in december 2020 door de EMA geïnformeerd dat het agentschap het slachtoffer was van een cyberaanval en dat er onrechtmatig toegang was verkregen tot sommige documenten met betrekking tot onze indiening van de regelgeving voor onze kandidaat-vaccin tegen COVID-19, die was opgeslagen op een EMA-server. .
Geen van onze systemen is geschonden in verband met dit incident en we zijn ons er niet van bewust dat deelnemers aan de studie werden geïdentificeerd door middel van de gegevens die werden geopend.
We hebben systemen en procedures ingevoerd om de kans op herhaling van dergelijke incidenten tot een minimum te beperken; we kunnen echter niet garanderen dat derden in de toekomst geen ongeautoriseerde toegang tot onze systemen kunnen krijgen of deze anderszins kunnen schenden. Een dergelijke ongeoorloofde toegang of inbreuk kan een negatieve invloed hebben op ons bedrijf, onze bedrijfsresultaten en onze financiële toestand.
Onze plannen voor bedrijfscontinuïteit en noodherstel beschermen ons mogelijk niet voldoende tegen een ernstige ramp.
We erkennen de noodzaak van, en bevinden ons in de vroege stadia van, de ontwikkeling van rampenherstel-, bedrijfscontinuïteits- en documentretentieplannen die ons in staat zouden stellen operationeel te zijn ondanks slachtoffers of onvoorziene gebeurtenissen, waaronder natuurrampen zoals een aardbeving, brand, orkaan, tornado, overstroming of significante stroomuitval; volksgezondheidscrises zoals de COVID-19-pandemie; politieke crises, zoals terroristische aanslagen, oorlog en andere politieke instabiliteit, met inbegrip van de aanhoudende geopolitieke spanningen in verband met de acties van Rusland in Oekraïne, resulterende sancties die zijn opgelegd door de VS en andere landen en vergeldingsacties die door Rusland zijn genomen als reactie op dergelijke sancties; of andere catastrofale gebeurtenissen. Zonder noodherstel, bedrijfscontinuïteit en plannen voor het bewaren van documenten, als we problemen of rampen ondervinden met onze productiefaciliteiten, onze distributiefaciliteiten, op ons hoofdkantoor of die van derden waarop we vertrouwen, kunnen onze kritieke systemen, operaties en informatie mogelijk niet worden hersteld tijdig of helemaal niet, en dit kan een negatief effect hebben op ons bedrijf.
Rechtszaken tegen productaansprakelijkheid tegen ons kunnen ertoe leiden dat we aanzienlijke aansprakelijkheden oplopen en kunnen de commercialisering van onze huidige of toekomstige productkandidaten beperken.
We lopen een inherent risico op blootstelling aan productaansprakelijkheid in verband met het testen van een van onze huidige of toekomstige productkandidaten in klinische onderzoeken, en een nog groter risico in verband met gecommercialiseerde producten, zoals ons COVID-19-vaccin. Als we ons niet met succes kunnen verdedigen tegen claims dat onze productkandidaten verwondingen hebben veroorzaakt, kunnen we aanzienlijke aansprakelijkheden oplopen. Ongeacht de verdienste of de uiteindelijke uitkomst, kunnen aansprakelijkheidsclaims resulteren in:
• verminderde vraag naar een productkandidaat dat we kunnen ontwikkelen;
39
• inkomstenderving;
• substantiële geldelijke beloningen voor patiënten, gezonde vrijwilligers of hun kinderen;
• aanzienlijke tijd en kosten om de gerelateerde rechtszaken te verdedigen;
• terugtrekking van deelnemers aan klinische onderzoeken;
• het onvermogen om eventuele productkandidaten die we ontwikkelen op de markt te brengen; en
• schade aan onze reputatie en aanzienlijke negatieve media-aandacht.
We hebben een verzekering voor klinische proeven, inclusief een productaansprakelijkheidsverzekering, die naar onze mening voldoende is in het licht van onze huidige commerciële activiteiten en klinische programma’s; het is echter mogelijk dat we niet in staat zijn om een verzekeringsdekking te behouden tegen een redelijke prijs of in voldoende bedragen om ons te beschermen tegen schade als gevolg van aansprakelijkheid. We hebben onze verzekeringsdekking uitgebreid met productaansprakelijkheidsclaims die voortvloeien uit het gebruik van ons COVID-19-vaccin; het is echter mogelijk dat het bedrag aan dekking dat we hebben verkregen niet toereikend is en dat we in de toekomst mogelijk geen productaansprakelijkheidsverzekering voor ons COVID-19-vaccin tegen commercieel redelijke voorwaarden kunnen handhaven. Af en toe zijn er grote vonnissen uitgesproken in collectieve rechtszaken op basis van medicijnen of medische behandelingen die onverwachte nadelige effecten hadden.
Als onze producten onderworpen worden aan een productterugroeping, kan dit onze reputatie, zakelijke en financiële resultaten schaden.
De FDA en vergelijkbare overheidsinstanties in andere rechtsgebieden hebben de bevoegdheid om het terugroepen van bepaalde gecommercialiseerde producten te eisen. In het geval van de FDA moet de bevoegdheid om een terugroeping van een biologisch product te eisen gebaseerd zijn op een FDA-bevinding dat een partij, een partij of een andere hoeveelheid van het biologische product een onmiddellijk of substantieel gevaar voor de volksgezondheid vormt. Bovendien hebben sommige overheidsinstanties buiten de Verenigde Staten de bevoegdheid om de terugroeping van een kandidaat-product te eisen in het geval van materiaalgebreken of defecten in ontwerp of fabricage. Fabrikanten kunnen op eigen initiatief een product terugroepen als er een materiaaltekort in een product wordt geconstateerd. Een door de overheid opgelegde of vrijwillige terugroepactie door ons kan optreden als gevolg van fabricagefouten, ontwerp- of etiketteringsfouten of andere tekortkomingen en problemen.
Terugroepingen van een van onze productkandidaten zou leiden tot een omleiding van management- en financiële middelen en een negatief effect hebben op onze financiële toestand en bedrijfsresultaten. Een terugroepaankondiging kan onze reputatie bij klanten schaden en onze eventuele verkoop negatief beïnvloeden.
Ons vermogen om effectief toezicht te houden op en te reageren op de snelle en voortdurende ontwikkelingen en verwachtingen met betrekking tot milieu-, sociale en governanceaangelegenheden (“ESG”), inclusief gerelateerde sociale verwachtingen en zorgen, kan onverwachte kosten met zich meebrengen of leiden tot reputatieschade of andere schade die een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, kasstromen en bedrijfsresultaten en kunnen ertoe leiden dat de marktwaarde van onze gewone aandelen daalt.
Er zijn snelle en voortdurende ontwikkelingen en veranderende verwachtingen met betrekking tot ESG-kwesties en factoren zoals de impact van onze activiteiten op het milieu, toegang tot ons COVID-19-vaccin, corporate governance, onze praktijken met betrekking tot productbeheer, beheer van bedrijfsethiek, menselijke zorgvuldigheid op het gebied van rechten in onze toeleveringsketen en ontwikkeling van menselijke hulpbronnen, wat kan leiden tot meer regelgevend, sociaal of ander toezicht op ons. Wat betreft klimaatrisico’s wordt van ons verwacht dat we klimaatrisico’s aanpakken vanwege onze eigen bijdrage aan klimaatverandering (inside-out perspectief), risico’s als gevolg van fysieke effecten van klimaatverandering en transitierisico’s (outside-in perspectief), en interacties tussen beide perspectieven (“dubbele materialiteit”). Als we niet in staat zijn om dergelijke ontwikkelingen adequaat te herkennen en erop in te spelen, en overheids-, maatschappelijke, verwachtingen van investeerders en NGO’s met betrekking tot dergelijke ESG-kwesties, kunnen we zakelijke kansen missen, worden we onderworpen aan extra controle, maken we onverwachte kosten of ondervinden we schade aan onze reputatie of onze verschillende merken. Als een van deze gebeurtenissen zich zou voordoen, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, kasstromen en bedrijfsresultaten en kan de marktwaarde van onze gewone aandelen dalen.
We zien dat bedrijven, naast het belang van hun financiële prestaties, steeds vaker worden beoordeeld op hun prestaties op ESG-gebied. Verschillende organisaties meten de prestaties van bedrijven op dergelijke ESG-onderwerpen, en de resultaten van deze beoordelingen worden op grote schaal gepubliceerd. Het kan zijn dat we niet voldoen aan de normen of beste praktijken die door dergelijke organisaties of door overheids- of regelgevende instanties zijn opgesteld. Daarnaast worden beleggingen in fondsen die gespecialiseerd zijn in bedrijven die goed presteren in dergelijke beoordelingen, steeds populairder, en grote institutionele beleggers hebben publiekelijk het belang van dergelijke ESG-maatregelen voor hun beleggingsbeslissingen benadrukt. In het licht van de toegenomen focus van beleggers op ESG-kwesties, kan er geen zekerheid zijn dat we dergelijke kwesties met succes zullen beheren, of dat we
40
met succes voldoen aan de verwachtingen van de samenleving met betrekking tot onze juiste rol.
Elk falen of waargenomen falen door ons in dit opzicht kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze reputatie en op ons bedrijf, de aandelenkoers, financiële toestand of bedrijfsresultaten, inclusief de duurzaamheid van ons bedrijf in de loop van de tijd.
Risico’s in verband met de productie van ons COVID-19-vaccin, onze productkandidaten en toekomstige pijplijnOnze mRNA-productkandidaten zijn gebaseerd op nieuwe technologieën en alle productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen complex en moeilijk te vervaardigen zijn. We kunnen problemen ondervinden bij productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag, supply chain management of verzending. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we samenwerken dergelijke problemen tegenkomen, kan ons vermogen om materialen voor klinische proeven of een goedgekeurd product te leveren, worden vertraagd of stopgezet.
De productieprocessen voor ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten zijn nieuw en complex. Vanwege de nieuwe aard van deze technologie en de beperkte ervaring bij productie op grotere schaal, kunnen we problemen ondervinden bij de productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag en supply chain-beheer of verzending. Deze moeilijkheden kunnen te wijten zijn aan een aantal redenen, waaronder, maar niet beperkt tot, complexiteit van het produceren van batches op grotere schaal, defecte apparatuur, keuze en kwaliteit van grondstoffen en hulpstoffen, analytische testtechnologie en productinstabiliteit. In een poging om producteigenschappen te optimaliseren, hebben we in het verleden en kunnen we in de toekomst wijzigingen aanbrengen aan onze productkandidaten in hun productie- en stabiliteitsformulering en -omstandigheden. Dit heeft in het verleden geleid, en kan in de toekomst leiden tot in het feit dat we partijen opnieuw moeten bevoorraden voor preklinische, klinische of commerciële activiteiten wanneer er onvoldoende productstabiliteit is tijdens opslag en onvoldoende aanvoer. Onvoldoende stabiliteit of houdbaarheid van onze productkandidaten kan het vermogen van ons of onze medewerkers om de klinische proef voor die kandidaat-product voort te zetten aanzienlijk vertragen of ons ertoe dwingen een nieuwe klinische proef te beginnen met een nieuw geformuleerd geneesmiddel, vanwege de noodzaak om aanvullende preklinische, klinische of commerciële levering.
In maart 2021 ontvingen we bijvoorbeeld klachten over de productkwaliteit met betrekking tot ons COVID-19-vaccin in Hong Kong. Een grondig onderzoek naar deze klachten leidde tot de conclusie dat de gemelde klachten over de productkwaliteit te wijten waren aan de combinatie van een gebrekkig sluitingsproces van containers, of krimpen, bij een specifieke contractproductieorganisatie toen dergelijke containers later werden verscheept onder ultrakoude omstandigheden die waren ontstaan door verzending op droge ijs. Het onderzoek bracht geen veiligheidsproblemen aan het licht met betrekking tot de klachten over de productkwaliteit. Wij en onze samenwerkingspartner voor COVID-19-vaccins, Fosun, in Hong Kong hebben vervolgens vervangende COVID-19-vaccinflacons geleverd, maar we kunnen u niet verzekeren dat we in de toekomst geen soortgelijke klachten over de productkwaliteit zullen krijgen.
Ons innovatietempo is hoog, wat heeft geleid tot en zal blijven leiden tot een hoge mate van technologische verandering die een negatieve invloed kan hebben op de vergelijkbaarheid van producten tijdens en na klinische ontwikkeling. Bovendien kunnen technologische veranderingen leiden tot de noodzaak van veranderingen in, aanpassing aan of de aanschaf van nieuwe productie-infrastructuur of kunnen ze een negatieve invloed hebben op relaties met derden.
Het proces om mRNA-geneesmiddelen te genereren is complex en kan, als het niet onder goed gecontroleerde omstandigheden wordt ontwikkeld en vervaardigd, een nadelige invloed hebben op de farmacologische activiteit. We kunnen moeilijkheden ondervinden bij het opschalen van ons productieproces, wat mogelijk een impact heeft op klinische en commerciële leveringen. Bovendien kunnen we voor geïndividualiseerde therapieën problemen ondervinden met ons vermogen om producten op tijd en efficiënt te produceren, gezien de on-demand vereisten van dergelijke therapieën, wat mogelijk een impact heeft op het klinische en commerciële aanbod.
Terwijl we doorgaan met het ontwikkelen van nieuwe productieprocessen voor onze medicijnsubstantie en medicijnproduct, kunnen de veranderingen die we doorvoeren in het productieproces, op hun beurt van invloed zijn op de specificatie en stabiliteit van het medicijn. Veranderingen in onze productieprocessen kunnen leiden tot het mislukken van partijen en dit kan leiden tot een aanzienlijke vertraging in onze klinische onderzoeken of het onvermogen om voldoende commerciële hoeveelheden geneesmiddel te leveren. Ons mRNA-product, indien goedgekeurd, en productkandidaten kunnen een stabiliteitsprofiel blijken te hebben dat leidt tot een ongunstige houdbaarheid. Dit brengt risico’s met zich mee in de leveringsvereisten, verspilde voorraad en hogere kosten van goederen.
We zijn afhankelijk van een aantal leveranciers van apparatuur die ook nieuwe technologie implementeren. Verder hebben we onze eigen aangepaste productieapparatuur ontwikkeld voor bepaalde van onze productkandidaten. Als dergelijke apparatuur niet goed werkt of als we onverwachte prestatieproblemen tegenkomen, kunnen we vertragingen of onderbrekingen van de klinische en commerciële levering tegenkomen.
Vanwege het aantal verschillende programma’s kunnen we kruisbesmetting hebben van producten in onze fabrieken, CRO’s, externe contractproductieorganisaties of CMO’s, leveranciers of in de kliniek die de integriteit van onze
41
producten. Bovendien is de productieschaal voor sommige programma’s extreem klein in vergelijking met de standaard leveringsvolumes, zodat we het risico lopen het proces te besmetten telkens wanneer we een container heropenen om de resterende voorraden te gebruiken.
Terwijl we de productie-output voor bepaalde programma’s opschalen, zijn we van plan om continu de opbrengst, zuiverheid en de farmaceutische eigenschappen van onze productkandidaten te verbeteren, van IND-ondersteunende onderzoeken tot commerciële lancering, inclusief houdbaarheidsstabiliteit en oplosbaarheidseigenschappen van geneesmiddel en geneesmiddelsubstantie. Als gevolg van continue verbetering van productieprocessen, kunnen we tijdens de ontwikkeling van proces wisselen voor een bepaald programma. Na de verandering in het proces is er echter meer tijd nodig voor het testen van farmaceutische eigenschappen, zoals stabiliteitstesten van zes of twaalf maanden. Dat kan betekenen dat er opnieuw klinisch of commercieel materiaal moet worden geleverd, of dat er extra GMP-batches moeten worden gemaakt om aan de vraag naar klinische proeven te voldoen voordat dergelijke tests van de farmaceutische eigenschappen zijn voltooid.
We gebruiken een aantal grondstoffen en hulpstoffen die nieuw zijn voor de farmaceutische industrie of die op een nieuwe manier worden gebruikt. Sommige van deze grondstoffen en hulpstoffen zijn niet geschaald naar een niveau om de commerciële levering te ondersteunen en kunnen onverwachte productie- of testfouten of leveringstekorten ervaren. Dergelijke problemen met grondstoffen en hulpstoffen kunnen vertragingen of onderbrekingen veroorzaken in de klinische en commerciële levering van ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten. Verder, nu en in de toekomst, kunnen een of meer van onze programma’s één enkele leveringsbron hebben voor grondstoffen en hulpstoffen. Sommige van onze leveranciers zijn gevestigd in andere landen (bijv. de Verenigde Staten) dan onze productielocaties (bijv. Duitsland).
We hebben een aantal analytische tests opgesteld en moeten er mogelijk nog een aantal vaststellen om de kwaliteit van onze mRNA-productkandidaten te beoordelen. We kunnen hiaten in onze analytische teststrategie identificeren die het vrijgeven van het product kunnen voorkomen of het intrekken of terugroepen van het product kunnen vereisen. We kunnen bijvoorbeeld nieuwe onzuiverheden ontdekken die een impact hebben op de productveiligheid, werkzaamheid of stabiliteit. Dit kan ertoe leiden dat mRNA-productkandidaten niet kunnen worden vrijgegeven totdat het fabricage- of testproces is gecorrigeerd.
Ons product en producttussenproducten zijn extreem temperatuurgevoelig en we kunnen ontdekken dat een of al onze producten minder stabiel zijn dan gewenst. We kunnen ook vaststellen dat de transportomstandigheden een negatieve invloed hebben op de productkwaliteit. Dit kan wijzigingen in de formulering of het productieproces voor een of meer van onze productkandidaten vereisen en leiden tot vertragingen of onderbrekingen van de klinische of commerciële levering. Bovendien kunnen de kosten die met dergelijke transportdiensten gepaard gaan en de beperkte pool van leveranciers ook extra risico’s op leveringsonderbrekingen met zich meebrengen. Aangezien we tussenproducten vervoeren met bewaartijden in de koeling (TIR) en toegestane tijden buiten de koeling (TOR) over lange afstanden en grensoverschrijdingen, kunnen verkeersproblemen en vertragingen bij de douane leiden tot het verlies van batches die moeten worden vervangen.
Bepaalde van onze productkandidaten worden op unieke wijze vervaardigd voor elke patiënt en we kunnen problemen ondervinden bij de productie, met name met betrekking tot het opschalen van onze productiemogelijkheden. Als wij of een van de externe fabrikanten waarmee we een contract hebben, met dit soort problemen te maken krijgen, kan ons vermogen om onze productkandidaten voor klinische proeven of onze producten voor patiënten te leveren, indien goedgekeurd, worden uitgesteld of stopgezet, of we kunnen niet om een commercieel levensvatbare kostenstructuur te behouden.
We ontwerpen en vervaardigen bepaalde productkandidaten op maat die uniek zijn en specifiek op maat zijn gemaakt voor elke patiënt. Het vervaardigen van unieke partijen van deze productkandidaten is vatbaar voor productverlies of -mislukking als gevolg van problemen met:• logistiek in verband met het afnemen van een tumor-, bloed- of ander weefselmonster van een patiënt;• verzending van dergelijke monsters naar een faciliteit voor genetische sequencing;• next-generation sequencing van het tumor-mRNA;• biopsie van een voldoende hoeveelheid kankerweefsel om een juiste sequentiebepaling en identificatie van tumorspecifieke mutaties mogelijk te maken;• identificatie van geschikte tumorspecifieke mutaties;• het gebruik van een softwareprogramma, inclusief propriëtaire en open source componenten, dat wordt gehost in de cloud en een onderdeel is van onze productkandidaat, om te helpen bij het ontwerp van het patiëntspecifieke mRNA, welke software moet worden onderhouden en beveiligd;• effectief ontwerp van het patiëntspecifieke mRNA dat codeert voor de benodigde neoantigenen;• batchspecifieke fabricagefouten of problemen die ontstaan als gevolg van het unieke karakter van elke patiëntspecifieke batch die mogelijk niet waren voorzien;42
• mislukte kwaliteitscontroletests;• onverwachte storingen van op stabiliteit geplaatste batches;• tekorten of problemen met kwaliteitscontrole met assemblages, verbruiksartikelen of kritieke onderdelen voor eenmalig gebruik die afkomstig zijn van externe leveranciers en die voor elke patiëntspecifieke batch moeten worden vervangen;• aanzienlijke kosten in verband met geïndividualiseerde productie die een negatief effect kunnen hebben op ons vermogen om door te gaan met ontwikkelen;• succesvolle en tijdige productie en vrijgave van de patiëntspecifieke batch;• problemen met de verzending die zijn opgetreden tijdens het transport van de partij naar de locatie van de patiëntenzorg;• het vermogen om een consistent veiligheidsprofiel te definiëren bij een bepaalde dosis wanneer elke deelnemer een unieke behandeling krijgt; en• onze afhankelijkheid van single source leveranciers.
We blijven ook onze eigen aangepaste productieapparatuur ontwikkelen. Deze apparatuur functioneert mogelijk niet zoals ontworpen, wat kan leiden tot afwijkingen in het geneesmiddel dat wordt geproduceerd. Dit kan leiden tot meer mislukte batches en het onvermogen om patiënten die deelnemen aan de klinische proef te leveren. Als onze klinische ontwikkelingsplannen worden uitgebreid, vanwege de aangepaste aard van de apparatuur en assemblages voor eenmalig gebruik, kunnen we mogelijk niet op betrouwbare wijze aan deze uitgebreide behoefte voldoen zonder aanzienlijke investeringen. Bovendien zal er veel tijd zijn om onze faciliteiten op te schalen of nieuwe faciliteiten te bouwen voordat we aan de commerciële vraag kunnen voldoen als een of meer van onze productkandidaten worden goedgekeurd. Deze uitbreiding of toevoeging van nieuwe faciliteiten kan ook leiden tot problemen met de vergelijkbaarheid van producten, die de introductie van nieuwe capaciteit verder kunnen vertragen.
Aangezien bepaalde van onze productkandidaten voor elke individuele patiënt worden vervaardigd, moeten we een identiteitsketen handhaven met betrekking tot het weefselmonster van elke patiënt, sequentiegegevens afgeleid van dergelijk weefselmonster, de resultaten van de genomische analyse van die patiënt analyseren en de op maat gemaakte product voor elke patiënt. Het handhaven van een dergelijke identiteitsketen is moeilijk en complex, en als u dit niet doet, kan dit leiden tot productverwisseling, nadelige patiëntresultaten, productverlies of regelgevende maatregelen, waaronder het uit de handel nemen van goedgekeurde producten. Aangezien onze productkandidaten worden ontwikkeld via klinische onderzoeken in een vroeg stadium tot klinische proeven in een later stadium, met het oog op goedkeuring en commercialisering, verwachten we dat meerdere aspecten van de gecompliceerde verzameling, analyse, fabricage- en leveringsprocessen zullen worden aangepast om de processen en resultaten te optimaliseren. Deze wijzigingen bereiken mogelijk niet de beoogde doelstellingen, en elk van deze wijzigingen kan ertoe leiden dat onze productkandidaten anders presteren dan we verwachten, wat mogelijk van invloed is op de resultaten van klinische onderzoeken.
Ons onvermogen om voldoende hoeveelheden van ons COVID-19-vaccin of een van onze productkandidaten te produceren, of ons niet-naleven van de toepasselijke wettelijke vereisten, zou materiële en negatieve gevolgen hebben voor ons bedrijf.
Productie is een essentieel onderdeel van onze geïndividualiseerde immunotherapie-aanpak en we hebben aanzienlijk geïnvesteerd in onze productiefaciliteiten, waaronder de acquisitie van een productielocatie in Marburg, Duitsland. Alle interne productie wordt uitgevoerd onder GMP-richtlijnen. We vertrouwen ook op een netwerk van CMO’s voor de productie van ons COVID-19-vaccin. We vertrouwen niet op externe CMO’s voor de productie van onze geïndividualiseerde productkandidaten en op dit moment hebben we beperkte redundantie in onze faciliteiten. Vanwege de geïndividualiseerde aard van onze productkandidaten, houden we geen productreserves aan. Als een van onze of onze externe CMO’s productiefaciliteiten moeilijkheden ondervinden, inclusief met betrekking tot productie, productvrijgave, houdbaarheid, testen, opslag en supply chain management of verzending, onze klinische ontwikkelingsprogramma’s kunnen worden uitgesteld of opgeschort totdat wij of onze externe CMO’s hun activiteiten kunnen hervatten. Het kan ook zijn dat we aanzienlijke uitgaven moeten doen om dergelijke problemen op te lossen.
Onze faciliteiten zijn onderworpen aan verschillende wettelijke vereisten en kunnen onderworpen zijn aan inspectie door de FDA of andere regelgevende instanties.Als wij of onze externe CMO’s er niet in slagen materiaal te vervaardigen dat voldoet aan onze specificaties en de strikte wettelijke vereisten van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden, kunnen we mogelijk niet vertrouwen op de productiefaciliteiten van onze of onze externe CMO’s voor de vervaardiging van onze productkandidaten. Als de FDA, de EMA of een andere vergelijkbare regelgevende instantie vindt dat onze faciliteiten ontoereikend zijn voor de productie van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of als dergelijke faciliteiten in de toekomst onderhevig zijn aan handhavingsacties of anderszins ontoereikend zijn, moeten we mogelijk alternatieve productiefaciliteiten, die een aanzienlijke invloed zouden hebben op ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten te ontwikkelen, wettelijke goedkeuring te verkrijgen of op de markt te brengen.
43
Bovendien kunnen we productieproblemen ondervinden als gevolg van beperkte middelen of als gevolg van arbeidsconflicten of onstabiele politieke omgevingen. Als we een van deze problemen zouden tegenkomen, zou ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten te leveren aan patiënten in klinische onderzoeken, of om producten te leveren voor de behandeling van patiënten, na goedkeuring in gevaar komen.
We zijn onderhevig aan regelgevende en operationele risico’s die verband houden met de fysieke en digitale infrastructuur in zowel onze interne productiefaciliteiten als die van onze externe dienstverleners.
De ontwerpen van onze faciliteiten zijn gebaseerd op de huidige normen voor biotechnologische faciliteiten. Ze zijn beoordeeld en goedgekeurd door de lokale Duitse autoriteiten en hebben ook GMP-productielicenties ontvangen. We hebben onze faciliteiten zo ontworpen dat ze een aanzienlijk niveau van automatisering van apparatuur omvatten met integratie van verschillende digitale systemen om de efficiëntie van de operaties te verbeteren. We hebben geprobeerd een hoog niveau van digitalisering te bereiken voor klinische en commerciële productiefaciliteiten in vergelijking met industriestandaarden. Hoewel dit bedoeld is om de operationele efficiëntie te verbeteren, kan dit een extra risico vormen op storingen in procesapparatuur en zelfs op algehele uitval of uitschakeling van het productiesysteem als gevolg van interne of externe factoren, waaronder, maar niet beperkt tot, ontwerpproblemen, systeemcompatibiliteit of mogelijke inbreuken op de cyberbeveiliging. Dit kan leiden tot vertraging in de levering of sluiting van onze faciliteiten. Elke verstoring van onze productiecapaciteiten kan vertragingen veroorzaken in onze productiecapaciteit voor onze geneesmiddelen of geneesmiddelen, extra kosten met zich meebrengen of ons ertoe verplichten een alternatieve productielocatie te identificeren, te kwalificeren en op te richten, waarvan het optreden een wezenlijk nadelig effect kan hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Naarmate we onze ontwikkelings- en commerciële capaciteit uitbreiden, kunnen we aanvullende productiemogelijkheden opzetten en uitbreiden naar andere locaties of geografische gebieden, wat kan leiden tot vertragingen in de regelgeving of kostbaar kan zijn. Als we er niet in slagen de juiste locatie te selecteren, de constructie op een efficiënte manier af te ronden, het benodigde personeel aan te werven en onze groei in het algemeen effectief te beheren, kan de ontwikkeling en productie van onze productkandidaten worden vertraagd of beperkt. Extra investeringen kunnen nodig zijn als veranderingen in ons productieproces leiden tot noodzakelijke veranderingen in onze infrastructuur.
Ons COVID-19-vaccin en bepaalde van onze productkandidaten zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van speciale grondstoffen, die mogelijk niet tegen aanvaardbare voorwaarden voor ons beschikbaar zijn.
Onze productkandidaten hebben veel speciale grondstoffen nodig, waarvan sommige worden vervaardigd door kleine bedrijven met beperkte middelen en ervaring om een commercieel product te ondersteunen, en de leveranciers zijn mogelijk niet in staat om grondstoffen volgens onze specificaties te leveren. Bovendien ondersteunen sommige van dergelijke leveranciers normaal gesproken bloedgebaseerde ziekenhuisbedrijven en hebben ze over het algemeen niet de capaciteit om commerciële producten te ondersteunen die onder GMP zijn vervaardigd door biofarmaceutische bedrijven. Deze leveranciers zijn mogelijk slecht toegerust om aan onze behoeften te voldoen, vooral in niet-routinematige omstandigheden zoals een FDA-inspectie of medische crisis, zoals wijdverbreide besmetting. We hebben ook geen contracten met veel van deze leveranciers, en het kan zijn dat we geen contract met hen kunnen sluiten tegen aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet. Overeenkomstig,
Daarnaast zijn sommige grondstoffen momenteel verkrijgbaar bij één leverancier, of bij een klein aantal leveranciers. We kunnen er niet zeker van zijn dat deze leveranciers in bedrijf zullen blijven of dat ze niet zullen worden gekocht door een van onze concurrenten of een ander bedrijf dat niet geïnteresseerd is in het blijven produceren van deze materialen voor ons beoogde doel. Bovendien kan de doorlooptijd die nodig is om een relatie met een nieuwe leverancier op te bouwen lang zijn en kunnen we vertraging oplopen bij het voldoen aan de vraag als we moeten overstappen naar een nieuwe leverancier. De tijd en moeite om een nieuwe leverancier te kwalificeren zou kunnen leiden tot extra kosten, het gebruik van middelen of lagere productieopbrengsten, die allemaal een negatieve invloed zouden hebben op onze bedrijfsresultaten. Verder is het mogelijk dat we geen overeenkomsten kunnen sluiten met een nieuwe leverancier tegen commercieel redelijke voorwaarden,
We zijn onderworpen aan aanzienlijk regelgevend toezicht met betrekking tot de productie van onze productkandidaten. Onze productiefaciliteiten of de productiefaciliteiten van onze externe fabrikanten of leveranciers voldoen mogelijk niet aan de wettelijke vereisten. Het niet voldoen aan de GMP-vereisten die zijn uiteengezet in regelgeving die is uitgevaardigd door de FDA, de EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties, kan leiden tot aanzienlijke vertragingen in en kosten van onze producten.
De productie van immunotherapieën voor klinische proeven of commerciële verkoop is onderworpen aan uitgebreide regelgeving. GMP-vereisten zijn van toepassing op fabricageprocessen en -procedures, inclusief het bijhouden van gegevens, en de implementatie en werking van kwaliteitssystemen om de kwaliteit van producten en materialen die in onze producten en productkandidaten worden gebruikt, te controleren en te verzekeren. Een slechte beheersing van de GMP-productieprocessen kan leiden tot productkwaliteitsstoringen die van invloed kunnen zijn op ons vermogen om producten te leveren, wat resulteert in verlies van potentiële productverkoopopbrengsten, kostenoverschrijdingen en vertragingen in klinische tijdlijnen voor onze klinische programma’s, die uitgebreid kunnen zijn. Dergelijke problemen met het productieproces omvatten, maar zijn niet beperkt tot:
44
• kritische afwijkingen in het fabricageproces;
• storingen aan faciliteiten en apparatuur;
• besmetting van het product als gevolg van een ineffectieve kwaliteitscontrolestrategie;
• verontreiniging van de faciliteit zoals beoordeeld door het milieubewakingsprogramma van de faciliteit en het nutsbedrijf;
• ineffectief proces, apparatuur of analytisch wijzigingsbeheer, resulterend in mislukte vrijgavecriteria voor loten;
• grondstofstoringen als gevolg van ineffectieve leverancierskwalificatie of problemen met de naleving van regelgeving bij kritieke leveranciers;• ineffectieve productstabiliteit;
• mislukte lotvrijgave of kwaliteitscontrole van faciliteiten en nutsvoorzieningen;
• ineffectieve corrigerende maatregelen of preventieve maatregelen die zijn genomen om kritieke afwijkingen te corrigeren of te voorkomen als gevolg van ons toenemende begrip van het productieproces naarmate we schalen; en
• defecte of defecte onderdelen of verbruiksartikelen.
We moeten tijdig alle benodigde documentatie verstrekken ter ondersteuning van een BLA of andere aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen en moeten ons houden aan de GMP-vereisten van de FDA, de EMA en andere landen, die in het geval van de FDA gedeeltelijk worden afgedwongen door zijn faciliteiteninspectieprogramma.
Regelgevende instanties vereisen doorgaans inspecties van representatieve productielocaties om de adequate naleving van GMP’s en productiecontroles te beoordelen, zoals beschreven in de aanvraag. Als wij of een van onze externe productielocaties er niet in slagen om voldoende kwaliteitsborging of -controle te bieden, wordt mogelijk geen goedkeuring verleend voor het voortzetten van de levering van ons commerciële product of het commercialiseren van onze productkandidaten. Inspecties door regelgevende instanties kunnen op elk moment tijdens de ontwikkelings- of commercialiseringsfase van producten plaatsvinden. De inspecties kunnen productspecifiek of faciliteitspecifiek zijn voor bredere GMP-inspecties of als follow-up van markt- of ontwikkelingskwesties die de regelgevende instantie kan identificeren. Onvoldoende inspectieresultaten kunnen van invloed zijn op het vermogen van onze externe fabrikanten of leveranciers om aan hun leveringsverplichtingen te voldoen,Het fabricageproces voor alle producten die onderworpen zijn aan de goedkeuringsprocessen van de FDA, de EMA en andere regelgevende instanties, en we moeten mogelijk contracten sluiten met fabrikanten die volgens ons voortdurend kunnen voldoen aan de vereisten van de toepasselijke regelgevende instanties. Als wij of onze externe fabrikanten niet in staat zijn om op betrouwbare wijze te produceren volgens specificaties die acceptabel zijn voor de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties, verkrijgen of behouden wij of onze medewerkers mogelijk niet de goedkeuringen die wij of zij nodig hebben om dergelijke producten vrij te geven en te leveren. Zelfs als wij of onze medewerkers wettelijke goedkeuring krijgen voor een van onze immunotherapieën, is er geen garantie dat wij of onze CMO’s in staat zullen zijn onze productkandidaten te vervaardigen volgens specificaties die aanvaardbaar zijn voor de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties, om het in voldoende hoeveelheden te produceren om te voldoen aan de vereisten voor de mogelijke lancering van het product, of om te voldoen aan de mogelijke toekomstige vraag. Elk van deze uitdagingen kan de voltooiing van klinische proeven vertragen, overbrugging van klinische proeven of de herhaling van een of meer klinische proeven vereisen, de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten vertragen, commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze kosten van goederen verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten. de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten uitstellen, de commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze goederenkosten verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten. de kosten van klinische proeven verhogen, de goedkeuring van onze productkandidaten uitstellen, de commercialiseringsinspanningen belemmeren of onze goederenkosten verhogen. Het optreden van een van de voorgaande kan een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en groeivooruitzichten.
Bovendien hebben we mogelijk geen directe controle over het vermogen van onze CMO’s om adequate kwaliteitscontrole, kwaliteitsborging en gekwalificeerd personeel te handhaven. Bovendien zijn al onze CMO’s betrokken bij andere bedrijven om materialen of producten voor dergelijke bedrijven te leveren of te vervaardigen, wat onze CMO’s blootstelt aan regelgevende risico’s voor de productie van dergelijke materialen en producten. Als gevolg hiervan kan het niet voldoen aan de wettelijke vereisten voor de productie van die materialen en producten in het algemeen de wettelijke status van de faciliteiten van onze CMO’s beïnvloeden. Ons falen, of het falen van onze externe fabrikanten, om de toepasselijke regelgeving na te leven, kan ertoe leiden dat ons sancties worden opgelegd, waaronder klinische bewaarplichten, boetes, bevelen, civielrechtelijke sancties, vertragingen, opschorting of intrekking van goedkeuringen, intrekking van licenties, inbeslagnames of terugroepingen van kandidaat-producten of producten, exploitatiebeperkingen en strafrechtelijke vervolgingen, die allemaal een aanzienlijke en nadelige invloed kunnen hebben op de levering van onze producten en kandidaat-producten (inclusief die van onze medewerkers) en onze algemene bedrijfsactiviteiten. Onze potentiële toekomstige afhankelijkheid van anderen voor de productie van onze producten, productkandidaten en grondstoffen kan een negatieve invloed hebben op onze toekomstige winstmarges en ons vermogen om producten te commercialiseren die op een tijdige en concurrerende basis door de regelgevende instanties worden goedgekeurd.
45
De FDA, de EMA en andere regelgevende instanties kunnen van ons verlangen dat we op elk moment productmonsters van elke partij van elk goedgekeurd product indienen, samen met de protocollen die de resultaten van toepasselijke tests weergeven. Onder bepaalde omstandigheden kan de FDA of andere regelgevende instanties vereisen dat we geen partij of partijen distribueren totdat de relevante instantie toestemming geeft voor een dergelijke vrijgave. Afwijkingen in het fabricageproces, inclusief afwijkingen die van invloed zijn op kwaliteitskenmerken en stabiliteit, kunnen leiden tot onaanvaardbare veranderingen in het product die kunnen leiden tot partijstoringen of productterugroepingen. Onze CMO’s hebben in het verleden te maken gehad met partijstoringen en sommigen hebben mogelijk te maken gehad met terugroepacties van producten.
We kunnen ook problemen ondervinden bij het in dienst nemen en behouden van ervaren wetenschappelijk, kwaliteitscontrole- en productiepersoneel dat nodig is om onze productieprocessen en -activiteiten uit te voeren, wat kan leiden tot vertragingen in de productie of moeilijkheden bij het naleven van de toepasselijke wettelijke vereisten. Hoewel we al het personeel trainen en kwalificeren voor de juiste omgang met onze producten en materialen, zijn we mogelijk niet in staat om opzettelijke sabotage of nalatigheid door een werknemer of aannemer te controleren of uiteindelijk te detecteren.
Risico’s in verband met onze afhankelijkheid van derdenWe hebben verschillende regelingen getroffen met een verbonden partij voor de uitvoering van niet-klinische onderzoeksprogramma’s, en deze regelingen vormen potentiële belangenverstrengeling.
We hebben een langdurige relatie met Translationele Oncologie van het Universitair Medisch Centrum van de Johannes Gutenberg Universiteit Mainz ( Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg Universität Mainz gemeinnützige GmbH ), of TRON, een non-profit naamloze vennootschap die zich bezighoudt met biofarmaceutisch onderzoek, voor de uitvoering van niet-klinisch onderzoek. Voor meer informatie over onze relatie met TRON, zie punt 7.B. Grootaandeelhouders en transacties met verbonden partijen in dit jaarverslag op formulier 20-F hieronder.
Het bestaan of de schijn van een belangenconflict zou de prijs van de ADS’en kunnen drukken of de aandacht van aandeelhouders, regelgevers of andere belanghebbenden kunnen trekken. Bovendien zouden belangenconflicten het risico met zich meebrengen dat onze functionarissen hun persoonlijke belangen bevoordelen boven die van onze aandeelhouders.
We vertrouwen op derden bij het uitvoeren van belangrijke aspecten van onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken en zijn van plan om op derden te vertrouwen bij het uitvoeren van toekomstige klinische onderzoeken. Als deze derden hun contractuele taken niet met succes uitvoeren, niet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten of de verwachte deadlines niet halen, kunnen we mogelijk geen wettelijke goedkeuring krijgen voor onze productkandidaten.
We vertrouwen momenteel, en verwachten te blijven vertrouwen, op derden, zoals CRO’s, klinische gegevensbeheerorganisaties, medewerkers, medische instellingen en klinische onderzoekers, om verschillende en belangrijke elementen van onze klinische onderzoeken uit te voeren. We vertrouwen momenteel, en verwachten te blijven vertrouwen, op derde partijen om bepaalde onderzoeks- en preklinische testactiviteiten uit te voeren. In sommige gevallen kunnen deze derden hun verbintenissen met ons beëindigen. Als we alternatieve regelingen moeten treffen, zou dit onze ontdekkings- of productontwikkelingsactiviteiten vertragen.
Onze afhankelijkheid van deze derde partijen voor onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten zal onze controle over deze activiteiten verminderen, maar zal ons niet ontheven van onze regelgevende of contractuele verantwoordelijkheden. Wij zijn ervoor verantwoordelijk dat al onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken worden uitgevoerd in overeenstemming met het toepasselijke protocol, de wettelijke en regelgevende vereisten en wetenschappelijke normen. Wij zijn er bijvoorbeeld verantwoordelijk voor dat al onze klinische onderzoeken worden uitgevoerd in overeenstemming met het algemene onderzoeksplan en de protocollen voor de proef.
Bovendien vereist de FDA dat we voldoen aan GCP voor het uitvoeren, vastleggen en rapporteren van de resultaten van klinische onderzoeken om ervoor te zorgen dat gegevens en gerapporteerde resultaten geloofwaardig en nauwkeurig zijn en dat de rechten, integriteit en vertrouwelijkheid van proefdeelnemers worden beschermd. We zijn ook verplicht om lopende klinische onderzoeken te registreren en de resultaten van voltooide klinische onderzoeken binnen bepaalde termijnen op een door de overheid gesponsorde database, ClinicalTrials.gov, te plaatsen. Als u dit niet doet, kan dit leiden tot boetes, negatieve publiciteit en civiele en strafrechtelijke sancties. Voor elke overtreding van wet- en regelgeving tijdens het uitvoeren van onze preklinische onderzoeken en klinische proeven, kunnen we worden onderworpen aan waarschuwingsbrieven of handhavingsmaatregelen die kunnen bestaan uit civielrechtelijke sancties tot en met strafrechtelijke vervolging.
Wij en onze CRO’s zijn verplicht om te voldoen aan regelgeving, waaronder GCP, voor het uitvoeren, monitoren, vastleggen en rapporteren van de resultaten van preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken om ervoor te zorgen dat de gegevens en resultaten wetenschappelijk geloofwaardig en
46
nauwkeurig zijn en dat de deelnemers aan het onderzoek onder meer adequaat worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s van deelname aan klinische onderzoeken. We zijn er ook verantwoordelijk voor dat de rechten van onze deelnemers aan klinische onderzoeken worden beschermd. Deze voorschriften worden gehandhaafd door de FDA, de regelgevende instanties van de EU-lidstaten en vergelijkbare regelgevende instanties van andere rechtsgebieden voor productkandidaten in klinische ontwikkeling. De FDA handhaaft de GCP-regelgeving door middel van periodieke inspecties van sponsors van klinische proeven, hoofdonderzoekers en proeflocaties. Als wij of onze CRO’s niet voldoen aan de toepasselijke GCP, de klinische gegevens die in onze klinische onderzoeken worden gegenereerd, kunnen als onbetrouwbaar worden beschouwd en de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties van andere rechtsgebieden kunnen van ons eisen dat we aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren voordat onze marketingtoepassingen worden goedgekeurd. We kunnen er niet zeker van zijn dat de FDA bij inspectie zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen. de FDA zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen. de FDA zal bepalen dat al onze toekomstige klinische onderzoeken zullen voldoen aan GCP. Bovendien moeten onze klinische proeven worden uitgevoerd met kandidaat-producten die zijn geproduceerd in overeenstemming met de vereisten van de GMP-regelgeving. Ons falen of het falen van onze CRO’s om aan deze regelgeving te voldoen, kan ertoe leiden dat we klinische onderzoeken moeten herhalen, wat het goedkeuringsproces van de regelgevende instanties zou vertragen en ons ook zou kunnen onderwerpen aan handhavingsmaatregelen.Hoewel we de klinische proeven voor bepaalde van onze productkandidaten hebben ontworpen en in de toekomst zullen ontwerpen, zullen onze medewerkers de klinische proeven ontwerpen die zij beheren (in sommige gevallen met onze input) en in het geval van gecontroleerde klinische proeven door ons verwachten we dat CRO’s alle klinische onderzoeken zullen uitvoeren. Als gevolg hiervan vallen veel belangrijke aspecten van onze ontwikkelingsprogramma’s, inclusief hun uitvoering en timing, buiten onze directe controle. Onze afhankelijkheid van derde partijen voor het uitvoeren van toekomstige preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken resulteert in minder directe controle over het beheer van gegevens die zijn ontwikkeld via preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken dan het geval zou zijn als we volledig op ons eigen personeel zouden vertrouwen. Communiceren met externe partijen kan ook leiden tot fouten en tot problemen bij het coördineren van activiteiten. Externe partijen kunnen:
• personeelsproblemen hebben;
• contractuele verplichtingen niet nakomen;
• problemen hebben met de naleving van regelgeving;
• veranderingen in prioriteiten ondergaan of in financiële moeilijkheden raken;
• relaties aangaan met andere entiteiten, waarvan sommige onze concurrenten kunnen zijn;
• menselijke fouten hebben, of
• onderworpen zijn aan cyberaanvallen.
Deze factoren kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op de bereidheid of het vermogen van derden om onze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken uit te voeren en kunnen ons blootstellen aan onverwachte kostenstijgingen die buiten onze controle liggen. Als de CRO’s preklinische studies en klinische proeven niet op een bevredigende manier uitvoeren, hun verplichtingen jegens ons schenden of niet voldoen aan de wettelijke vereisten, kan de ontwikkeling, wettelijke goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten vertraging oplopen, zijn we mogelijk niet in staat om wettelijke goedkeuring verkrijgen en onze productkandidaten op de markt brengen, anders kunnen onze ontwikkelingsprogramma’s materiële en onomkeerbare schade oplopen. Als we niet kunnen vertrouwen op preklinische en klinische gegevens die door onze CRO’s zijn verzameld, kunnen we worden verplicht om de duur van,We vertrouwen ook op andere derde partijen voor het transporteren, opslaan en distribueren van de benodigde materialen voor onze klinische onderzoeken. In het verleden hebben sommige van onze externe leveranciers onze materialen verkeerd behandeld, wat heeft geleid tot het verlies van volledige of gedeeltelijke partijen materiaal. Elke verdere prestatiefout van deze derde partijen kan leiden tot beschadigde producten en zou de klinische ontwikkeling of marketinggoedkeuring van eventuele productkandidaten die we kunnen ontwikkelen of de commercialisering van onze medicijnen kunnen vertragen, indien goedgekeurd, extra verliezen veroorzaken en ons potentiële productverkoop ontnemen inkomsten, waardoor we onze contractuele verplichtingen niet nakomen, verliezen die niet door verzekering worden gedekt, schade toebrengen aan onze reputatie en de algehele perceptie van onze producten op de markt.
Onze bestaande samenwerkingen, of eventuele toekomstige samenwerkingsovereenkomsten die we aangaan, zijn mogelijk niet succesvol, wat de waarschijnlijkheid van het ontvangen van de potentiële economische voordelen van de samenwerking aanzienlijk zou kunnen beperken en een negatieve invloed zou kunnen hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen en te commercialiseren.
We zijn samenwerkingsverbanden aangegaan waarbij onze medewerkers hebben gezorgd voor financiering en andere middelen voor de ontwikkeling en commercialisering van onze productkandidaten, en in de toekomst mogelijk zullen leveren. We verwachten aan te gaan in aanvullende
47
samenwerkingen om in de toekomst toegang te krijgen tot aanvullende financiering, capaciteiten en expertise. Onze bestaande samenwerkingen, en eventuele toekomstige samenwerkingen die we aangaan, kunnen een aantal risico’s met zich meebrengen, waaronder de volgende:
• medewerkers kunnen hun verplichtingen niet uitvoeren of prioriteren zoals verwacht;
• de klinische proeven die in het kader van dergelijke samenwerkingen worden uitgevoerd, kunnen mogelijk niet succesvol zijn;
• medewerkers mogen geen ontwikkeling en commercialisering nastreven van productkandidaten die door de regelgevende instanties zijn goedgekeurd of kunnen ervoor kiezen om de ontwikkeling of commercialisering van programma’s niet voort te zetten of te vernieuwen op basis van klinische onderzoeksresultaten, veranderingen in de focus van de medewerkers of beschikbare financiering, of externe factoren, zoals als een acquisitie, die middelen omleiden of concurrerende prioriteiten creëren;
• medewerkers kunnen klinische proeven uitstellen, onvoldoende financiering verstrekken voor klinische proeven, een klinische proef stopzetten, een productkandidaat verlaten, nieuwe klinische proeven herhalen of uitvoeren, of een nieuwe formulering van een kandidaat-product voor klinische tests eisen;
• medewerkers kunnen onafhankelijk, of met derden, producten ontwikkelen die direct of indirect concurreren met onze productkandidaten als de medewerkers van mening zijn dat concurrerende producten meer kans hebben om met succes te worden ontwikkeld of gecommercialiseerd kunnen worden onder voorwaarden die economisch aantrekkelijker zijn dan de onze;
• productkandidaten die in samenwerking met ons zijn ontwikkeld, kunnen door onze medewerkers worden gezien als concurrerend met hun eigen productkandidaten of producten, wat ertoe kan leiden dat medewerkers niet langer middelen besteden aan de ontwikkeling of commercialisering van onze productkandidaten;
• een medewerker met marketing- en distributierechten voor een of meer van onze productkandidaten die door de regelgevende instanties worden goedgekeurd, kan mogelijk niet voldoende middelen inzetten voor de marketing en distributie van een dergelijk product;
• meningsverschillen met medewerkers, inclusief meningsverschillen over eigendomsrechten, contractinterpretatie of de voorkeursontwikkeling van productkandidaten, kunnen vertragingen of beëindiging van het onderzoek, de ontwikkeling of commercialisering van dergelijke productkandidaten veroorzaken, en kunnen leiden tot extra verantwoordelijkheden voor ons met betrekking tot aan dergelijke kandidaat-producten, of kan leiden tot rechtszaken of arbitrage, die allemaal tijdrovend en duur zouden zijn;
• medewerkers kunnen onze intellectuele eigendomsrechten niet naar behoren handhaven, beschermen, verdedigen of afdwingen of kunnen onze eigendomsinformatie gebruiken op een manier die aanleiding geeft tot rechtszaken die onze intellectuele eigendom of eigendomsinformatie in gevaar kunnen brengen of ongeldig maken of ons blootstellen aan mogelijke rechtszaken;
• er kunnen geschillen ontstaan met betrekking tot het eigendom van intellectueel eigendom dat is ontwikkeld in het kader van onze samenwerkingen;
• medewerkers kunnen de intellectuele eigendomsrechten van derden schenden, misbruiken of anderszins schenden, wat ons kan blootstellen aan rechtszaken en mogelijke aansprakelijkheid;
• samenwerkingen kunnen worden beëindigd voor het gemak van de medewerker en, indien beëindigd, kan de ontwikkeling van onze productkandidaten worden vertraagd, en kan het zijn dat we extra kapitaal moeten aantrekken om verdere ontwikkeling of commercialisering van de toepasselijke productkandidaten na te streven;
• toekomstige relaties kunnen ertoe leiden dat we eenmalige en andere kosten moeten maken, onze uitgaven op korte en lange termijn moeten verhogen, effecten moeten uitgeven die onze bestaande aandeelhouders verwateren, of ons management en bedrijf verstoren;
• we zouden kunnen worden geconfronteerd met aanzienlijke concurrentie bij het zoeken naar geschikte medewerkers, en het onderhandelingsproces is tijdrovend en complex; en
• onze internationale activiteiten via toekomstige samenwerkingen, overnames of joint ventures kunnen ons blootstellen aan bepaalde operationele, juridische en andere risico’s die we niet tegenkomen in de Verenigde Staten.
Als onze samenwerkingen niet resulteren in de succesvolle ontwikkeling en commercialisering van programma’s, of als een van onze medewerkers zijn overeenkomst met ons beëindigt, ontvangen we mogelijk geen toekomstige onderzoeksfinanciering of mijlpaalbetalingen, earn-out, royalty’s of andere voorwaardelijke betalingen in het kader van de samenwerkingen . Als we niet de financiering ontvangen die we volgens deze overeenkomsten verwachten, kan onze ontwikkeling van productkandidaten vertraging oplopen en hebben we mogelijk extra middelen nodig om onze productkandidaten te ontwikkelen. Bovendien hebben onze medewerkers over het algemeen het recht om hun overeenkomst met ons gemakshalve te beëindigen. Als een van onze medewerkers zijn overeenkomst met ons beëindigt, kunnen we het moeilijker vinden om nieuwe medewerkers aan te trekken en kan de perceptie van ons in de zakelijke en financiële gemeenschap negatief worden beïnvloed.
48
Als we er niet in slagen samenwerkingen tot stand te brengen tegen commercieel redelijke voorwaarden, moeten we mogelijk onze onderzoeks-, ontwikkelings- en commercialiseringsplannen wijzigen.
Onze onderzoeks- en productontwikkelingsprogramma’s en de mogelijke commercialisering van productkandidaten die we alleen of met medewerkers ontwikkelen, zullen aanzienlijke extra contanten vergen om de kosten te financieren, en we verwachten dat we zullen blijven zoeken naar samenwerkingsovereenkomsten met anderen in verband met de ontwikkeling en mogelijke commercialisering van huidige en toekomstige productkandidaten of de ontwikkeling van ondersteunende technologieën. We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie bij het aangaan van relaties met geschikte medewerkers. Daarnaast is er een aanzienlijk aantal recente bedrijfscombinaties geweest tussen grote farmaceutische bedrijven die hebben geleid tot een verminderd aantal potentiële toekomstige medewerkers. Of we tot een definitief akkoord komen voor een samenwerking hangt onder meer af van op onze beoordeling van de middelen en expertise van de medewerker, de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de evaluatie van de voorgestelde medewerker van een aantal factoren. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen. de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de beoordeling van een aantal factoren door de voorgestelde medewerker. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen. de voorwaarden van de voorgestelde samenwerking en de beoordeling van een aantal factoren door de voorgestelde medewerker. Die factoren kunnen onder meer zijn en voor zover van toepassing op het type potentieel product of technologie, een beoordeling van de kansen en risico’s van onze technologie, het ontwerp of de resultaten van studies of proeven, de waarschijnlijkheid van goedkeuring, indien nodig, van de FDA of vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten, de potentiële markt voor het betreffende kandidaat-product, de kosten en complexiteit van de productie en levering van een dergelijk kandidaat-product aan patiënten, het potentieel van concurrerende producten en technologieën en industrie- en marktomstandigheden in het algemeen.
Huidige of toekomstige medewerkers kunnen ook alternatieve productkandidaten of technologieën overwegen voor vergelijkbare indicaties die mogelijk beschikbaar zijn om aan samen te werken en of een dergelijke samenwerking aantrekkelijker kan zijn dan die met ons. Bovendien kunnen we op grond van bestaande samenwerkingsovereenkomsten worden beperkt in het aangaan van toekomstige overeenkomsten onder bepaalde voorwaarden of voor bepaalde ontwikkelingsactiviteiten met potentiële medewerkers. We hebben bijvoorbeeld exclusieve rechten of opties aan Pfizer verleend voor bepaalde doelen, en onder de voorwaarden van onze respectieve samenwerkingsovereenkomsten met hen, zullen we worden beperkt in het verlenen van rechten aan andere partijen om onze mRNA-technologie te gebruiken om potentiële producten na te streven die deze doelen aanpakken. doelen. evenzo,Samenwerkingen zijn complex en tijdrovend om te onderhandelen en te documenteren. We zijn misschien niet in staat om tijdig, tegen aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet over samenwerkingen te onderhandelen. Als we aanvullende samenwerkingsovereenkomsten aangaan, kunnen de onderhandelde voorwaarden ons ertoe dwingen afstand te doen van rechten die onze potentiële winstgevendheid verminderen door de ontwikkeling en commercialisering van de betreffende productkandidaten of anderen. Als we niet in staat zijn om aanvullende samenwerkingsovereenkomsten aan te gaan, moeten we mogelijk het onderzoek en de ontwikkeling van het kandidaat-product of de technologie waarvoor we willen samenwerken, inperken, onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma’s verminderen of vertragen, potentiële commercialiseringstijdlijnen vertragen, de reikwijdte verkleinen van enige verkoop- of marketingactiviteiten of het ondernemen van onderzoeks-, ontwikkelings- of commercialiseringsactiviteiten op onze eigen kosten.
We zijn in-licentieovereenkomsten aangegaan en kunnen in de toekomst aanvullende licentieovereenkomsten vormen of proberen aan te gaan, en het is mogelijk dat we de voordelen van dergelijke licentieovereenkomsten niet realiseren.
We zijn partij bij licenties die ons rechten geven op intellectueel eigendom van derden, inclusief patenten en patentaanvragen, die nodig of nuttig zijn voor ons bedrijf. In het bijzonder hebben we licenties verkregen van Actuitas Therapeutics, CellScript LLC en zijn dochteronderneming, mRNA RiboTherapeutics, Inc., voor octrooirechten die bepaalde toepassingen van gemodificeerd RNA claimen, evenals licenties van bepaalde andere partijen voor intellectueel eigendom dat nuttig is in farmaceutische formuleringen. We kunnen in de toekomst aanvullende licenties aangaan voor intellectueel eigendom van derden.
Het succes van producten die zijn ontwikkeld op basis van in-licensed technologie zal gedeeltelijk afhangen van het vermogen van onze huidige en toekomstige licentiegevers om octrooibescherming voor onze in-licensed intellectuele eigendom te vervolgen, verkrijgen, handhaven, beschermen, afdwingen en verdedigen. Het is mogelijk dat onze huidige en toekomstige licentiegevers de octrooiaanvragen die we in licentie geven niet succesvol vervolgen. Zelfs als er octrooien zijn verleend met betrekking tot deze octrooiaanvragen, kunnen onze licentiegevers er niet in slagen deze octrooien te handhaven, kunnen zij besluiten geen rechtszaken aan te spannen tegen andere bedrijven die inbreuk maken op deze octrooien, of kunnen zij dergelijke rechtszaken minder agressief aanspannen dan wij zouden doen. Zonder bescherming van het intellectuele eigendom dat we in licentie geven, kunnen andere bedrijven in wezen identieke producten te koop aanbieden, die een negatieve invloed kunnen hebben op onze concurrentiepositie en onze zakelijke vooruitzichten kunnen schaden. Daarnaast geven we onze rechten onder verschillende licenties van derden in sublicentie aan onze medewerkers. Elke aantasting van deze in sublicentie gegeven rechten kan leiden tot lagere inkomsten onder onze samenwerkingsovereenkomsten of tot beëindiging van een overeenkomst door een of meer van onze medewerkers.
49
Er kunnen ook geschillen ontstaan tussen ons en onze licentiegevers met betrekking tot intellectueel eigendom dat onderworpen is aan een licentieovereenkomst, waaronder:
• de reikwijdte van de rechten die zijn verleend onder de licentieovereenkomst en andere interpretatiegerelateerde kwesties;
• of en in hoeverre onze technologie en processen inbreuk maken op, misbruik maken van of anderszins inbreuk maken op het intellectuele eigendom van de licentiegever die niet onder de licentieovereenkomst valt;
• ons recht om octrooi- en andere intellectuele eigendomsrechten in sublicentie te geven aan derden in het kader van samenwerkingsrelaties;
• onze zorgvuldigheidsverplichtingen met betrekking tot het gebruik van de in licentie gegeven intellectuele eigendom en technologie met betrekking tot onze ontwikkeling en commercialisering van onze productkandidaten, en welke activiteiten voldoen aan deze zorgvuldigheidsverplichtingen;
• het eigendom van uitvindingen, handelsgeheimen, knowhow en ander intellectueel eigendom dat voortvloeit uit de gezamenlijke creatie of het gebruik van intellectueel eigendom door onze licentiegevers en ons en onze medewerkers; en• de prioriteit van de uitvinding van gepatenteerde technologie; en
• inclusief te betalen bedragen uit hoofde van royaltyverplichtingen, inclusief het ontstaan van royaltyverplichtingen en uit hoofde daarvan te betalen bedragen.
Als geschillen over intellectueel eigendom waarover we een licentie hebben of andere gerelateerde contractuele rechten ons vermogen om onze huidige licentieovereenkomsten tegen gunstige voorwaarden te handhaven, verhinderen of aantasten, zijn we mogelijk niet in staat om de betrokken productkandidaten met succes te ontwikkelen en op de markt te brengen.
We zijn over het algemeen ook onderworpen aan dezelfde risico’s met betrekking tot de bescherming van intellectueel eigendom die we in licentie geven, als voor intellectueel eigendom dat we bezitten, die hieronder worden beschreven. Als wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers dit intellectuele eigendom niet adequaat beschermen, verdedigen, onderhouden of afdwingen, kan ons vermogen om producten op de markt te brengen eronder lijden.
Als we bepaalde materiële inbreuken plegen en deze niet verhelpen (als een dergelijke inbreuk te genezen is), zijn we verplicht om aandelen terug te kopen die worden gehouden door de Bill & Melinda Gates Foundation.
Als we een gespecificeerde materiële schending begaan onder de briefovereenkomst met de Bill & Melinda Gates Foundation, of BMGF, en een dergelijke schending niet wordt verholpen na een bepaalde periode (indien herstelbaar), zijn we verplicht om ofwel (i) de gehouden aandelen terug te kopen door BMGF of een derde partij zoeken om de aandelen van BMGF te kopen, in beide gevallen tegen een prijs die hoger is dan de oorspronkelijke aankoopprijs of de reële marktwaarde van de aandelen op het moment van terugkoop, of (ii) als we niet voldoen aan de vereisten onder (i) (bijvoorbeeld omdat we niet over voldoende kasreserves beschikken), dan moeten we ons best doen om het opnamerecht van BMGF zo snel mogelijk uit te voeren, wat kan betekenen dat de aandelen in de loop van de tijd in tranches moeten worden verworven. Als we genoodzaakt zijn om de aandelen van BMGF terug te kopen, kan dat onze financiële positie materieel en nadelig beïnvloeden.
We vertrouwen op derden om bepaalde van onze klinische productbenodigdheden te produceren, en we moeten mogelijk afhankelijk zijn van derden om onze productkandidaten te produceren en te verwerken, indien goedgekeurd.
Hoewel we verwachten onze eigen klinische productiefaciliteiten te blijven gebruiken, vertrouwen we ook op externe leveranciers om benodigdheden te produceren en onze productkandidaten te verwerken. We zijn pas onlangs begonnen met de productie van ons COVID-19-vaccin op commerciële schaal en zijn mogelijk niet in staat om productie en verwerking op commerciële schaal voor onze productkandidaten te realiseren, indien goedgekeurd, en zijn mogelijk niet in staat om een inventaris te maken van in massa geproduceerde, kant-en-klaar product om te voldoen aan de vraag naar onze productkandidaten, indien goedgekeurd.
We hebben nog niet voldoende informatie om een betrouwbare schatting te maken van de kosten van de commerciële productie en verwerking van onze productkandidaten, en de werkelijke kosten voor de productie en verwerking van onze productkandidaten kunnen de commerciële levensvatbaarheid van onze productkandidaten aanzienlijk en nadelig beïnvloeden. Als gevolg hiervan kunnen we mogelijk geen ander commercieel levensvatbare producten ontwikkelen dan ons COVID-19-vaccin.
Bovendien stelt onze afhankelijkheid van een beperkt aantal CMO’s ons bloot aan de volgende risico’s:
• we zijn mogelijk niet in staat fabrikanten op aanvaardbare voorwaarden of helemaal niet te identificeren omdat het aantal potentiële fabrikanten beperkt is en de FDA of andere regelgevende instanties mogelijk vragen hebben over een vervangende aannemer. Dit kan nieuwe testen en regelgevende interacties vereisen. Daarnaast een nieuwe
50
fabrikant zou moeten worden opgeleid in, of in wezen gelijkwaardige processen ontwikkelen voor, de productie van onze producten na ontvangst van eventuele vragen van regelgevende instanties;
• onze CMO’s zijn mogelijk niet in staat om ons product tijdig te formuleren en te produceren of om de hoeveelheid en kwaliteit te produceren die nodig zijn om aan onze klinische en commerciële behoeften te voldoen, indien van toepassing;
• CMO’s zijn mogelijk niet in staat om onze productieprocedures naar behoren uit te voeren;
• het is mogelijk dat onze toekomstige CMO’s niet presteren zoals overeengekomen of niet in de contractproductiesector blijven gedurende de tijd die nodig is om onze klinische proeven te leveren of om onze producten met succes te produceren, op te slaan en te distribueren;
• fabrikanten zijn onderworpen aan voortdurende periodieke onaangekondigde inspecties door de FDA, de Amerikaanse Drug Enforcement Administration en overeenkomstige overheidsinstanties en door regelgevende instanties in andere rechtsgebieden om strikte naleving van GMP en andere overheidsvoorschriften en overeenkomstige normen in andere rechtsgebieden te garanderen. We hebben geen controle over de naleving door CMO’s van deze voorschriften en normen;
• het is mogelijk dat we niet de intellectuele eigendomsrechten bezitten of moeten delen met betrekking tot verbeteringen die zijn aangebracht in het fabricageproces van onze producten;
• onze CMO’s hun overeenkomst met ons kunnen schenden of beëindigen; en
• onze CMO’s zouden ook onderworpen zijn aan dezelfde risico’s waarmee we worden geconfronteerd bij het ontwikkelen van onze eigen productiecapaciteiten, zoals hierboven beschreven.
Elk van deze risico’s kan onze klinische onderzoeken, de eventuele goedkeuring van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten vertragen door de FDA of regelgevende instanties in andere rechtsgebieden of de commercialisering van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten, of resulteren in hogere kosten of ons beroven van potentiële inkomsten uit productverkoop. Bovendien zullen we op derden vertrouwen om vrijgavetests uit te voeren op onze COVID-19 of onze productkandidaten voorafgaand aan levering aan patiënten. Als deze tests niet op de juiste manier worden uitgevoerd en de testgegevens niet betrouwbaar zijn, kunnen patiënten ernstig letsel oplopen.
We zijn afhankelijk van enkele leveranciers voor sommige componenten en materialen die worden gebruikt in, en de processen die nodig zijn om ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten te ontwikkelen.
We zijn momenteel afhankelijk van enkele leveranciers voor sommige van de componenten en materialen die worden gebruikt in, en productieprocessen die nodig zijn om onze COVID-19 en onze productkandidaten te ontwikkelen. We kunnen niet garanderen dat deze leveranciers of dienstverleners in bedrijf blijven, of voldoende capaciteit of aanbod hebben om aan onze behoeften te voldoen, of dat ze niet zullen worden gekocht door een van onze concurrenten of een ander bedrijf dat niet geïnteresseerd is om met ons verder te werken . Ons gebruik van single source leveranciers van grondstoffen, componenten, belangrijke processen en eindproducten stelt ons bloot aan verschillende risico’s, waaronder onderbrekingen in de aanvoer, prijsstijgingen of late leveringen. Er zijn over het algemeen relatief weinig alternatieve leveranciers voor vervangende componenten. Deze leveranciers kunnen of willen mogelijk niet voldoen aan onze toekomstige eisen voor onze klinische proeven of commerciële verkoop. Het opzetten van aanvullende of vervangende leveranciers voor deze componenten, materialen en processen kan een aanzienlijke hoeveelheid tijd vergen en het kan moeilijk zijn om vervangende leveranciers te vinden die aan de wettelijke vereisten voldoen. Elke onderbreking van de levering door een enkele leverancier of dienstverlener kan leiden tot vertragingen of onderbrekingen van de levering die schade zouden kunnen toebrengen aan ons bedrijf, onze financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Als we moeten overschakelen naar een vervangende leverancier, kan de productie en levering van onze productkandidaten voor een langere periode worden onderbroken, wat nadelige gevolgen kan hebben voor onze bedrijfsvoering. Het opzetten van aanvullende of vervangende leveranciers voor een van de componenten of processen die worden gebruikt in ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, indien nodig, zal mogelijk niet snel worden voltooid. Als we een vervangende leverancier kunnen vinden, moet de vervangende leverancier gekwalificeerd zijn en mogelijk aanvullende goedkeuring van de regelgevende instantie vereisen, wat tot verdere vertraging kan leiden. Hoewel we ernaar streven om een adequate inventaris aan te houden van de componenten en materialen uit één bron die worden gebruikt in ons COVID-19-vaccin en onze productkandidaten, kunnen onderbrekingen of vertragingen in de levering van componenten of materialen,Daarnaast zullen we, als onderdeel van de goedkeuring door de FDA van onze productkandidaten, ook een FDA-beoordeling eisen van de individuele componenten van ons proces, waaronder de productieprocessen en faciliteiten van onze single source leveranciers.
Onze afhankelijkheid van deze leveranciers, dienstverleners en fabrikanten stelt ons bloot aan een aantal risico’s die onze reputatie, zakelijke en financiële toestand kunnen schaden, waaronder onder andere:
51
• vertragingen in de ontwikkelingstijdlijnen voor onze productkandidaten;
• onderbreking van de levering als gevolg van wijziging of stopzetting van de activiteiten van een leverancier;
• vertragingen in productverzendingen als gevolg van niet-gecorrigeerde defecten, betrouwbaarheidsproblemen of een variatie van een leverancier in een onderdeel;
• een gebrek aan leveringsafspraken op lange termijn voor belangrijke componenten met onze leveranciers;
• onvermogen om tijdig voldoende aanbod te verkrijgen, of om voldoende aanbod te verkrijgen tegen commercieel redelijke voorwaarden;
• moeilijkheden en kosten in verband met het tijdig lokaliseren en kwalificeren van alternatieve leveranciers voor onze componenten;• productievertragingen in verband met de evaluatie en het testen van componenten van alternatieve leveranciers, en overeenkomstige wettelijke kwalificaties;
• vertraging in de levering doordat onze leveranciers andere klantenorders voorrang geven boven de onze;• schade aan onze reputatie veroorzaakt door defecte onderdelen geproduceerd door onze leveranciers; en
• fluctuatie in de levering door onze leveranciers als gevolg van veranderingen in de vraag van ons of hun andere klanten.
Als een van deze risico’s werkelijkheid wordt, kunnen de kosten aanzienlijk stijgen en kan dit gevolgen hebben voor ons vermogen om aan de vraag naar onze producten te voldoen
Risico’s met betrekking tot ons intellectueel eigendom
Als onze inspanningen om het intellectuele eigendom met betrekking tot ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en technologieën te verkrijgen, behouden, beschermen, verdedigen en/of afdwingen niet adequaat zijn, kunnen we mogelijk niet effectief concurreren op onze markt.
Ons commerciële succes hangt gedeeltelijk af van ons vermogen om octrooien en ander intellectueel eigendom te verkrijgen, te behouden, te beschermen, te verdedigen en af te dwingen, inclusief handelsgeheimen en knowhow, bescherming voor ons COVID-19-vaccin en voor onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik, evenals ons vermogen om ons COVID-19-vaccin of een of meer van onze productkandidaten te exploiteren, ontwikkelen, produceren en commercialiseren zonder de intellectuele eigendom of andere eigendomsrechten van onze concurrenten of andere derde partijen te schenden, verduisteren of anderszins te schenden , met inbegrip van niet-praktiserende entiteiten of entiteiten die octrooi claimen. Over het algemeen proberen we onze intellectuele eigendomspositie te beschermen door octrooiaanvragen in te dienen en/of in licentie te geven in de Verenigde Staten en in het buitenland met betrekking tot onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën (inclusief fabricagemethoden) en hun gebruik die belangrijk zijn voor ons bedrijf. Onze octrooiaanvragen kunnen niet worden afgedwongen tegen derden die de technologie gebruiken die in dergelijke toepassingen wordt geclaimd, tenzij en totdat octrooien worden verleend op basis van dergelijke toepassingen, en dan alleen voor zover de verleende claims de activiteiten van derden dekken in de landen waarin ze worden uitgevoerd . We kunnen er niet zeker van zijn dat de claims in een van onze octrooiaanvragen als octrooieerbaar zullen worden beschouwd door het United States Patent and Trademark Office, of de USPTO, rechtbanken in de Verenigde Staten of de octrooibureaus en rechtbanken in andere rechtsgebieden, waaronder Europa, noch kunnen we we zijn er zeker van dat elke claim in onze verleende patenten niet ongeldig of niet-afdwingbaar zal worden bevonden als ze wordt aangevochten. Overeenkomstig, er kan geen garantie zijn dat onze octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers zullen leiden tot het verlenen van aanvullende octrooien of dat verleende octrooien ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten adequaat zullen dekken, of anderszins voldoende bescherming zullen bieden tegen concurrenten met vergelijkbare technologie, noch kan er enige garantie zijn dat verleende octrooien niet worden geschonden, ontworpen, ongeldig gemaakt of niet-afdwingbaar worden gehouden. Bovendien zijn we mogelijk niet in staat om tijdig, tegen redelijke kosten, in alle rechtsgebieden of helemaal geen patenten aan te vragen op bepaalde aspecten van onze huidige of toekomstige producten of productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik. octrooibescherming die we verkrijgen mogelijk niet voldoende is om substantiële concurrentie te voorkomen.
Zelfs claims van verleende octrooien kunnen later ongeldig of niet-afdwingbaar worden bevonden, of kunnen worden gewijzigd of ingetrokken in procedures voor verschillende octrooibureaus of in rechtbanken in de Verenigde Staten, Europa of andere rechtsgebieden. De mate van toekomstige bescherming van onze intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten is onzeker. Er is mogelijk slechts beperkte bescherming beschikbaar en deze beschermt onze rechten mogelijk niet adequaat of stelt ons niet in staat enig concurrentievoordeel te behalen of te behouden. Als we onze intellectuele eigendom en gepatenteerde technologie niet adequaat verkrijgen, onderhouden, beschermen, verdedigen en afdwingen, kunnen concurrenten mogelijk onze productkandidaten en gepatenteerde technologieën gebruiken en elk concurrentievoordeel dat we hebben, uithollen of tenietdoen, wat een wezenlijk nadelig effect kan hebben. effect op onze financiële toestand en bedrijfsresultaten.
52
Het octrooiaanvraagproces is onderhevig aan tal van risico’s en onzekerheden, en er kan geen garantie worden gegeven dat wij of een van onze huidige of toekomstige licentiegevers of medewerkers succesvol zullen zijn in het vervolgen, verkrijgen, beschermen, handhaven, afdwingen of verdedigen van octrooien en octrooiaanvragen die nodig zijn of nuttig zijn om onze producten of productkandidaten, gepatenteerde technologieën (inclusief fabricagemethoden) en hun gebruik te beschermen. Deze risico’s en onzekerheden omvatten, van tijd tot tijd, de volgende:
• de USPTO en verschillende andere overheidsoctrooibureaus eisen naleving van een aantal procedurele, documentaire, vergoedings- en andere bepalingen tijdens het octrooiproces, waarvan de niet-naleving kan leiden tot stopzetting of verval van een octrooi of octrooiaanvraag of de vaststelling dat een octrooi is niet-afdwingbaar, en gedeeltelijk of volledig verlies van octrooirechten in de relevante jurisdictie;
• octrooiaanvragen mogen niet leiden tot octrooiverlening;
• claims van uitgegeven octrooien die wij (alleen of gezamenlijk) bezitten of in licentie hebben, kunnen worden betwist, ongeldig gemaakt, gewijzigd, ingetrokken, omzeild, niet-afdwingbaar worden bevonden of anderszins geen concurrentievoordeel opleveren;
• andere partijen hebben mogelijk ontworpen rond onze octrooiclaims of technologieën ontwikkeld die mogelijk verband houden met of concurrerend zijn met ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of andere technologieën, die mogelijk octrooiaanvragen hebben ingediend of indienen en mogelijk octrooien hebben ontvangen of ontvangen die onze octrooiaanvragen overlappen of in strijd zijn, hetzij door dezelfde of overlappende methoden, producten, reagentia, gereedschappen of apparaten te claimen, hetzij door onderwerp te claimen dat een of meer van onze octrooiclaims zou kunnen domineren;
• elke succesvolle oppositie tegen claims van patenten die eigendom zijn van of in licentie zijn gegeven aan ons kan ons de rechten ontnemen die nodig zijn voor de ontwikkeling en exploitatie van ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën, of de succesvolle commercialisering van productkandidaten en andere technologieën die we mogelijk ontwikkelen;
• omdat octrooiaanvragen in de Verenigde Staten en de meeste andere rechtsgebieden gedurende een bepaalde periode na indiening vertrouwelijk zijn, kunnen we er niet zeker van zijn dat wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers de eersten waren die een octrooiaanvraag met betrekking tot onze productkandidaten indienden, gepatenteerde technologieën en hun gebruik;
• een procedure bij een rechtbank of octrooibureau, zoals een afgeleide actie of inmenging, kan worden uitgelokt of ingesteld door een derde partij of een octrooibureau, en kan bepalen dat een of meer van de uitvindingen die worden beschreven in onze octrooiaanvragen of in die die wij hebben in licentie gegeven, eerst door iemand anders is uitgevonden, zodat we de rechten op dergelijke uitvinding(en) kunnen verliezen;
• een rechtbank of andere octrooiprocedure, zoals een beoordeling tussen partijen, beoordeling na toekenning of oppositie, kan worden ingesteld door een derde partij om het uitvinderschap, de reikwijdte, geldigheid en/of afdwingbaarheid van onze octrooiclaims aan te vechten en kan leiden tot ongeldigheid of herziening van een of meer van onze octrooiconclusies, of in een vaststelling dat dergelijke claims niet afdwingbaar zijn;
• er kan aanzienlijke druk zijn op de Amerikaanse regering en internationale overheidsinstanties om de reikwijdte van octrooibescherming zowel binnen als buiten de Verenigde Staten te beperken voor ziektebehandelingen die succesvol blijken te zijn, als een kwestie van openbaar beleid met betrekking tot wereldwijde gezondheidsproblemen; bestaande wetgeving (bijvoorbeeld in de Verenigde Staten, de Public Readiness and Emergency Preparedness Act, enz.) kan worden geïnterpreteerd en er kan nieuwe wetgeving worden aangenomen om het gebruik door derden van gepatenteerde technologieën die verband houden met een volksgezondheidsprobleem toe te staan (voor bijvoorbeeld de COVID-19-pandemie), met weinig of geen vergoeding aan de octrooihouder(s); en
• andere landen dan de Verenigde Staten kunnen octrooiwetten hebben die minder gunstig zijn voor octrooihouders dan die welke worden gehandhaafd door Amerikaanse rechtbanken, waardoor concurrenten een betere kans krijgen om concurrerende productkandidaten te creëren, te ontwikkelen en op de markt te brengen.
De octrooipositie van biofarmaceutische bedrijven is over het algemeen zeer onzeker, brengt complexe juridische en feitelijke vragen met zich mee en is de afgelopen jaren onderwerp geweest van veel rechtszaken. De normen die de USPTO en zijn tegenhangers gebruiken om octrooien te verlenen, worden niet altijd voorspelbaar of uniform toegepast en kunnen veranderen. Evenzo blijft de uiteindelijke mate van bescherming die zal worden geboden aan biotechnologische uitvindingen, waaronder de onze, in de Verenigde Staten en andere landen, onzeker en hangt deze af van de omvang van de bescherming waartoe door octrooibureaus, rechtbanken en wetgevers wordt besloten. Bovendien zijn er periodieke wijzigingen in het octrooirecht, evenals discussies in het Amerikaanse Congres en in internationale jurisdicties over het wijzigen van verschillende aspecten van het octrooirecht. Er is geen uniform, wereldwijd beleid met betrekking tot het onderwerp en de reikwijdte van verleende of toegestane claims in farmaceutische of biotechnologische octrooien. In bepaalde landen zijn bijvoorbeeld methoden voor de medische behandeling van mensen niet octrooieerbaar. Meer in het algemeen doen de wetten van sommige landen dat wel:
53
intellectuele-eigendomsrechten niet in dezelfde mate beschermen als de Amerikaanse wetten, en die landen kunnen onvoldoende regels en procedures hebben voor het verlenen, handhaven, beschermen, verdedigen en afdwingen van onze intellectuele-eigendomsrechten.
Bovendien is het proces van octrooivervolging duur en tijdrovend, en zijn we mogelijk niet in staat om alle noodzakelijke of wenselijke octrooien of octrooiaanvragen, indien van toepassing, tegen redelijke kosten of Tijdig. Het is mogelijk dat we er niet in slagen om op tijd octrooieerbare aspecten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsoutput te identificeren om octrooibescherming te verkrijgen. Hoewel we geheimhoudings- en vertrouwelijkheidsovereenkomsten aangaan met partijen die toegang hebben tot vertrouwelijke of octrooieerbare aspecten van onze onderzoeks- en ontwikkelingsoutput, zoals onze werknemers, zakelijke medewerkers, externe wetenschappelijke medewerkers, CRO’s, CMO’s, consultants, adviseurs en andere derde partijen , als een van deze partijen dergelijke overeenkomsten zou schenden en dergelijke output op ongepaste wijze openbaar zou maken voordat een octrooiaanvraag wordt ingediend, zou dit ons vermogen om octrooibescherming te zoeken in gevaar kunnen brengen. We vertrouwen ook tot op zekere hoogte op handelsgeheimen, knowhow en technologie, die niet worden beschermd door octrooien, om onze concurrentiepositie te behouden. Als een handelsgeheim, knowhow of andere technologie die niet door een octrooi wordt beschermd, zou worden bekendgemaakt aan of onafhankelijk zou worden ontwikkeld door een concurrent, zou dit een wezenlijk nadelige invloed kunnen hebben op onze zakelijke en financiële toestand.
De afgifte van een octrooi is niet afdoende met betrekking tot het uitvinderschap, de prioriteitsdatum, reikwijdte, termijn, geldigheid of afdwingbaarheid, zodat eventuele octrooien die kunnen worden verleend of die wij in licentie kunnen geven, kunnen worden aangevochten bij de rechtbanken of octrooibureaus in de Verenigde Staten, Europa en andere rechtsgebieden. Wanneer octrooien eenmaal zijn verleend, kunnen zij voor een groot aantal uitdagingen blijven staan, waaronder oppositie, inmenging, heronderzoek, toetsing na verlening, toetsing tussen partijen, vordering tot nietigverklaring of afleiding voor de rechtbank of voor octrooibureaus of soortgelijke procedures, en kunnen bovendien worden aangevochten als verdediging in elke handhavingsactie die we zouden kunnen ondernemen; verschillende derde partijen hebben bijvoorbeeld oppositiepapieren ingediend tegen ons verleende EP-octrooinummer 2714071, dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten, en in wiens claims stappen worden vermeld met betrekking tot de selectie van neoantigenen.
Hoewel de vorderingen van ons verleende EP-octrooi 2714071 na oppositie werden gegrond verklaard, loopt er momenteel een beroep tegen de oppositiebeslissing.
Dergelijke uitdagingen kunnen resulteren in verlies van exclusiviteit of in octrooiclaims die worden beperkt, beëindigd, afgewezen, ongeldig verklaard, aan anderen toegewezen of niet-afdwingbaar worden gehouden, wat allemaal ons vermogen zou kunnen beperken om anderen te beletten soortgelijke of identieke producten te gebruiken of te commercialiseren, of de reikwijdte en/of de duur van de octrooibescherming van onze producten en productkandidaten beperken en/of deze volledig elimineren, waardoor ons vermogen wordt belemmerd of verwijderd om derden te beperken in het maken, gebruiken of verkopen van producten of technologieën die vergelijkbaar of identiek zijn aan de onze, en/of het verminderen of elimineren van royaltybetalingen aan ons door onze licentiehouders. Gezien de hoeveelheid tijd die nodig is voor de ontwikkeling, het testen en de regelgevende beoordeling van nieuwe productkandidaten, kunnen octrooien die dergelijke kandidaten beschermen, verlopen voordat of kort nadat dergelijke kandidaten op de markt zijn gebracht. Bovendien mogen onze lopende en toekomstige octrooiaanvragen er niet toe leiden dat octrooien worden verleend die onze technologie of onze product(en) of productkandidaten beschermen, of die anderen effectief verhinderen concurrerende technologieën en producten op de markt te brengen. Als gevolg hiervan kan ons intellectuele eigendom ons niet voldoende rechten geven om anderen uit te sluiten van het commercialiseren van producten die vergelijkbaar of identiek zijn aan de onze.
Ons vermogen om onze gepatenteerde en in licentie gegeven octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten af te dwingen, hangt af van ons vermogen om inbreuk, verduistering en andere schending van dergelijke octrooien en ander intellectueel eigendom te detecteren. Het kan moeilijk zijn om inbreukmakers, verduisteraars en andere overtreders op te sporen die geen reclame maken voor de componenten of methoden die worden gebruikt in verband met hun producten en diensten. Bovendien kan het moeilijk of onmogelijk zijn om bewijs te verkrijgen van inbreuk, verduistering of andere schending van het product of de dienst van een concurrent of potentiële concurrent, en in sommige gevallen zijn we mogelijk niet in staat om verkregen bewijs in een procedure te introduceren of anderszins te gebruiken om met succes inbreuk aantonen.
Bovendien kunnen patenten of andere intellectuele eigendomsrechten die we mogelijk kunnen verkrijgen voor ons COVID-19-vaccin of onze andere COVID-19-vaccinkandidaten, worden beperkt of uitgesloten als regeringen bepalen dat ze geen dwanglicenties zullen afdwingen of vereisen van, technologieën die nuttig zijn om de COVID-19-pandemie aan te pakken.
Bovendien kunnen procedures voor het afdwingen of verdedigen van onze octrooien in eigendom of onder licentie van ons ertoe leiden dat onze octrooien ongeldig worden verklaard, niet-afdwingbaar worden geacht of eng worden geïnterpreteerd. Dergelijke procedures kunnen derden er ook toe aanzetten om claims tegen ons te doen gelden, waaronder het feit dat sommige of alle claims in een of meer van onze patenten ongeldig of anderszins niet-afdwingbaar zijn. Dergelijke uitdagingen kunnen leiden tot het verlies van octrooirechten, verlies van exclusiviteit, of tot het beperken, ongeldig maken of niet-afdwingen van octrooiclaims, wat ons vermogen zou kunnen beperken om anderen ervan te weerhouden soortgelijke of identieke technologie en producten te gebruiken of te commercialiseren, of de duur van de octrooibescherming van onze technologie en productkandidaten. Als een van onze patenten in eigendom of in licentie voor onze productkandidaten of andere technologieën wordt beperkt,
54
kandidaten of andere technologieën, kan onze concurrentiepositie worden geschaad of moeten we aanzienlijke kosten maken om onze rechten te beschermen, af te dwingen of te verdedigen. Als we rechtszaken aanspannen om onze patenten te beschermen, verdedigen of afdwingen, of procederen tegen claims van derden, zouden dergelijke procedures duur zijn en de aandacht van ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden, zelfs als de uiteindelijke uitkomst gunstig voor ons is .De mate van toekomstige bescherming van onze intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten is onzeker en we kunnen niet garanderen dat:• al onze octrooien, of al onze lopende octrooiaanvragen, indien verleend, of die van onze licentiegevers, zullen claims bevatten die voldoende zijn om ons product(en), onze productkandidaten en andere technologieën te beschermen;• al onze lopende octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers kunnen worden uitgegeven als octrooien;• anderen zullen of zullen mogelijk niet in staat zijn om producten te maken, te gebruiken, te verkopen of te verkopen die hetzelfde zijn als of vergelijkbaar zijn met de onze, maar die niet worden gedekt door de claims van de patenten die we bezitten of in licentie geven;• we zullen in staat zijn om onze producten met succes op een substantiële schaal te commercialiseren, indien goedgekeurd, voordat de relevante patenten die we bezitten of in licentie geven verlopen;• we waren de eersten die de uitvindingen maakten die vallen onder elk van de patenten en lopende patentaanvragen die we bezitten of in licentie geven;• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers waren de eersten die octrooiaanvragen voor deze uitvindingen hebben ingediend;• anderen zullen geen vergelijkbare of alternatieve producten of technologieën ontwikkelen die geen inbreuk maken op de patenten die we bezitten of in licentie geven;• alle claims van patenten die we bezitten of in licentie geven uiteindelijk geldig en afdwingbaar blijken te zijn;• alle aan ons of onze licentiegevers verleende octrooien zullen een basis vormen voor een exclusieve markt voor onze commercieel levensvatbare productkandidaten en andere technologieën of zullen ons concurrentievoordelen opleveren;• een derde partij mag de claims van patenten die we bezitten of in licentie geven niet aanvechten en, indien aangevochten, zou een rechtbank oordelen dat dergelijke patentclaims geldig, afdwingbaar en geschonden zijn;• we kunnen aanvullende gepatenteerde technologieën ontwikkelen of in licentie geven die octrooieerbaar zijn;• de octrooien van anderen geen nadelig effect zullen hebben op ons vermogen om octrooien af te geven, of anderszins op ons bedrijf;• onze concurrenten voeren geen onderzoeks-, ontwikkelings-, test- of commercialiseringsactiviteiten uit in landen waar we geen afdwingbare octrooirechten hebben en gebruiken vervolgens de informatie die uit dergelijke activiteiten is verkregen om concurrerende producten te ontwikkelen voor verkoop in onze belangrijkste commerciële markten;• we zullen aanvullende gepatenteerde technologieën, product(en) of productkandidaten ontwikkelen die afzonderlijk octrooieerbaar zijn; en• onze of onze medewerkers; ontwikkelings- en commercialiseringsactiviteiten, met inbegrip van onze productieprocessen, of producten zullen geen inbreuk maken op octrooien van onze concurrenten of andere derde partijen, met inbegrip van niet-praktiserende entiteiten of entiteiten die octrooien claimen.
Andere bedrijven of organisaties kunnen onze intellectuele eigendomsrechten of de intellectuele eigendomsrechten van onze partners betwisten of kunnen intellectuele eigendomsrechten doen gelden die ons of onze partners ervan weerhouden ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten en andere technologieën te ontwikkelen en op de markt te brengen.
We oefenen in nieuwe en zich ontwikkelende wetenschappelijke gebieden, waarvan de voortdurende ontwikkeling en het potentiële gebruik heeft geresulteerd in veel verschillende octrooien en octrooiaanvragen van organisaties en individuen die op zoek zijn naar bescherming van intellectueel eigendom op deze gebieden. We zijn eigenaar van en hebben patentaanvragen in licentie gegeven en hebben patenten uitgegeven die bepaalde technologieën beschrijven en/of claimen, waaronder producten, reagentia, formuleringen, gereedschappen en methoden, inclusief gebruik en productiemethoden, of kenmerken of aspecten van een van deze. Deze verleende octrooien en hangende octrooiaanvragen claimen bepaalde samenstellingen van materie en methoden met betrekking tot de ontdekking, ontwikkeling, testen, vervaardiging en commercialisering van therapeutische modaliteiten en onze leveringstechnologieën, inclusief lipidenanodeeltjes of LNP’s. Als wij,
55
Naarmate de wetenschappelijke velden volwassener worden, hebben onze bekende concurrenten en andere derde partijen een aanvraag ingediend, van wie velen aanzienlijk meer middelen hebben dan wij en velen van hen aanzienlijke investeringen hebben gedaan in concurrerende technologieën, mogelijk octrooien zoeken of al hebben verkregen, en zullen doorgaan om octrooiaanvragen in te dienen die uitvindingen claimen op het gebied in de Verenigde Staten en in het buitenland. Dit kan ons vermogen en het vermogen van onze partners beperken, verstoren of eliminerenom ons COVID-19-vaccin of onze productkandidaten of andere technologieën te maken, gebruiken, verkopen, importeren of anderszins exploiteren. Er is onzekerheid over welke octrooien zullen worden verleend, en zo ja, wanneer, aan wie en met welke claims. Met betrekking tot zowel in-licensed als in eigendom zijnde intellectuele eigendom, kunnen we niet voorspellen of de octrooiaanvragen die wij en onze licentiegevers momenteel nastreven, als octrooien zullen worden uitgegeven in een bepaald rechtsgebied of dat de claims van verleende octrooien voldoende bescherming zullen bieden tegen concurrenten.
Wij, onze mede-eigenaren, onze partners of onze licentiegevers kunnen in de toekomst partij worden bij octrooiprocedures of prioriteitsgeschillen in de Verenigde Staten, Europa of andere rechtsgebieden. De Leahy-Smith America Invents Act, of de America Invents Act, bevat een aantal belangrijke wijzigingen die van invloed zijn op de manier waarop octrooiaanvragen worden vervolgd en die ook van invloed kunnen zijn op octrooigeschillen. Deze omvatten het toestaan door derden van indiening van stand van de techniek aan de USPTO tijdens octrooivervolging en aanvullende procedures om de geldigheid van een octrooi aan te vallen door middel van door de USPTO beheerde procedures na verlening, waaronder beoordeling na verlening, toetsing tussen partijen en afleidingsprocedures. We verwachten dat onze concurrenten en andere derde partijen rechtszaken en andere procedures zullen aanspannen, zoals inmenging, heronderzoek en oppositieprocedures, evenals inter partes en post-grant herzieningsprocedures tegen ons en de octrooien en octrooiaanvragen die wij bezitten en in licentie hebben. Verschillende derde partijen hebben bijvoorbeeld oppositie ingediend tegen ons verleende EP-octrooi 2714071 dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten, en wiens claims stappen bevatten met betrekking tot neoantigeenselectie.
Hoewel het octrooi via de oppositieprocedure werd gehandhaafd, is een van de opposanten in beroep gegaan tegen die beslissing.
Met betrekking tot COVID-19-vaccins zijn, hoewel we momenteel geen partij zijn bij lopende of dreigende rechtszaken, zowel Moderna als onze partner Pfizer genoemd als gedaagden in lopende rechtszaken over COVID-19-vaccinoctrooien. We kunnen niet garanderen dat we in de toekomst niet het slachtoffer zullen worden van rechtszaken over inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi. Bovendien, mocht Pfizer niet zegevieren in zijn lopende rechtszaak wegens inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi, kan Pfizer ons vragen om Pfizer schadeloos te stellen voor de verliezen die hierdoor worden geleden, evenals voor eventuele verliezen als gevolg van toekomstige rechtszaken wegens inbreuk op het COVID-19-vaccinoctrooi. .
We verwachten dat we in Europa of andere buitenlandse jurisdicties met betrekking tot octrooien en octrooiaanvragen in onze portefeuille onderworpen zullen blijven aan soortgelijke procedures of prioriteitsgeschillen, waaronder opposities.
Als wij, onze mede-eigenaren, onze partners of onze licentiegevers niet succesvol zijn in een interferentieprocedure of andere prioriteits- of geldigheidsgeschillen, inclusief eventuele afleidingen, beoordeling na de toekenning, beoordeling inter partes of opposities, waaraan wij of zij zijn onderworpen, kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten verliezen door de vernauwing of het verlies van een of meer octrooien die eigendom zijn van of in licentie zijn gegeven, of onze octrooiclaims die eigendom zijn of in licentie zijn gegeven, kunnen worden beperkt, ongeldig verklaard of niet-afdwingbaar worden geacht. In veel gevallen bestaat de mogelijkheid van beroep voor ons of onze tegenstanders, en het kan jaren duren voordat definitieve, onaantrekkelijke uitspraken worden gedaan met betrekking tot deze octrooien in bepaalde jurisdicties. De timing en uitkomst van deze en andere procedures is onzeker en kan een negatieve invloed hebben op ons bedrijf als we er niet in slagen de octrooieerbaarheid en reikwijdte van onze hangende en uitgegeven octrooiclaims te verdedigen. Zelfs als onze rechten niet direct worden aangevochten, kunnen geschillen leiden tot verzwakking van onze intellectuele eigendomsrechten. Onze verdediging tegen elke poging van derden om onze intellectuele eigendomsrechten te omzeilen of ongeldig te maken, kan kostbaar voor ons zijn, kan aanzienlijke tijd en aandacht van ons management vergen,technisch personeel en andere werknemers en kan een wezenlijk nadelig effect hebben op ons bedrijf en ons vermogen om met succes te concurreren met onze huidige en toekomstige concurrenten.
Er zijn veel uitgegeven en hangende octrooiaanvragen die aspecten claimen van technologieën die we mogelijk nodig hebben voor onze mRNA-producten of productkandidaten, of andere productkandidaten, inclusief octrooiaanvragen die betrekking hebben op relevante leveringstechnologieën. Er zijn ook veel verleende patenten die claimen gericht te zijn op genen of delen van genen die relevant kunnen zijn voor immuuntherapieën die we willen ontwikkelen. Bovendien, zoals blijkt uit de rechtszaken die zijn aangespannen tegen Moderna en Pfizer,er kunnen uitgegeven en hangende octrooiaanvragen zijn die tegen ons kunnen worden ingediend in een gerechtelijke procedure of anderszins gebaseerd op de overtuiging van de claimende partij dat we dergelijke octrooien mogelijk nodig hebben voor de ontwikkeling, productie, testen en commercialisering van ons COVID-19-vaccin of van onze product kandidaten. Het is dus mogelijk dat een of meer organisaties, variërend van onze concurrenten tot niet-praktiserende entiteiten of octrooiaanvragen, octrooirechten hebben of zullen hebben waarvoor we mogelijk een licentie nodig hebben, of octrooirechten hebben die tegen ons kunnen worden ingeroepen. Dergelijke licenties zijn mogelijk niet of niet tegen commercieel redelijke voorwaarden beschikbaar, of zijn niet-exclusief. Als die organisaties weigeren ons een licentie op dergelijke octrooirechten te verlenen tegen redelijke voorwaarden, als we er niet in slagen om relevante octrooien ongeldig te verklaren, of als een rechtbank of andere56
instantie bepaalt dat we dergelijke octrooirechten nodig hebben die tegen ons zijn ingeroepen en we niet in staat zijn om een licentie te verkrijgen tegen redelijke voorwaarden of helemaal niet, we mogelijk niet in staat zijn om onderzoek en ontwikkeling of andere activiteiten uit te voeren of producten op de markt te brengen die onder dergelijke patenten vallen, en het kan zijn dat we moeten stoppen met de ontwikkeling, productie, testen en commercialisering van een of meer van de productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. Elk van het voorgaande kan leiden tot een wezenlijk nadelig effect op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten of vooruitzichten.H
et is mogelijk dat we er niet in slagen de noodzakelijke intellectuele eigendomsrechten te verkrijgen, te behouden, te beschermen of te verdedigen om ons in staat te stellen productkandidaten te identificeren, te ontwikkelen en productcomponenten en productieprocessen voor onze ontwikkelingspijplijn te testen.
We hebben momenteel rechten op bepaalde intellectuele eigendom via onze eigen en in licentie gegeven patenten en andere intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot identificatie, ontwikkeling en testen van onze productkandidaten of andere technologieën. Aangezien onze pijplijn aanvullende productkandidaten kan bevatten die het gebruik van intellectueel eigendom en andere eigendomsrechten van derden kunnen vereisen, kan de groei van ons bedrijf gedeeltelijk afhangen van ons vermogen om dergelijk intellectueel eigendom en eigendomsrechten te verwerven, in licentie te geven of te gebruiken rechten. Bovendien kunnen onze productkandidaten specifieke formuleringen nodig hebben om effectief en efficiënt te werken en kunnen deze intellectuele eigendomsrechten en andere eigendomsrechten in handen zijn van anderen. We zijn mogelijk niet in staat om dergelijke licenties te verkrijgen of anderszins composities, gebruiksmethoden, processen of andere intellectuele eigendomsrechten van derden van derden die wij als noodzakelijk beschouwen, tegen redelijke voorwaarden, of helemaal niet, voor productkandidaten en andere technologieën die wij mogelijk ontwikkelen. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering. Het licentiëren en verwerven van intellectuele-eigendomsrechten van derden is een competitief gebied, en een aantal meer gevestigde bedrijven volgen ook strategieën om intellectuele-eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven die wij aantrekkelijk of noodzakelijk achten. Deze gevestigde bedrijven hebben mogelijk een concurrentievoordeel ten opzichte van ons vanwege hun omvang, contante middelen en grotere mogelijkheden voor klinische ontwikkeling en commercialisering.
We werken soms samen met academische instellingen en/of maken gebruik van diensten van CRO’s en CMO’s. in bepaalde aspecten van ons onderzoek of onze ontwikkeling onder schriftelijke overeenkomsten met deze partijen. Deze overeenkomsten bieden mogelijk geen bescherming van intellectuele eigendomsrechten op ontwikkelde technologie, of bieden ons mogelijk onvoldoende controle over of toegang tot dergelijke intellectuele eigendomsrechten. Bijvoorbeeld overeenkomsten metdeze academische instellingen bieden ons doorgaans een optie om te onderhandelen over een licentie voor een van de rechten van de instelling op technologie die voortvloeit uit de samenwerking. Het is echter mogelijk dat deze instellingen onze optie en het recht van eerste onderhandelingen voor intellectuele eigendomsrechten niet nakomen of dat we anderszins niet in staat zijn om over een licentie te onderhandelen binnen het gespecificeerde tijdsbestek of onder voorwaarden die voor ons acceptabel zijn. Als we niet in staat zijn om dit te doen, kan de instelling de intellectuele eigendomsrechten aan andere partijen aanbieden, wat ons mogelijk blokkeert om ons programma voort te zetten of anderszins door te gaan met het ontwikkelen van bepaalde productkandidaten of andere technologieën. CRO’s en/of CMO’skan bepaalde technologieën beheersen die werden gebruikt in en/of ontwikkeld door werk namens ons, en mag geen bescherming van dergelijke technologieën nastreven, of kan ons alleen niet-exclusieve rechten op dergelijke technologieën verlenen, zodat relevante technologieën kunnen worden gedeeld met andere partijen, waaronder onze concurrenten. In elke relatie met een derde partij bestaat het risico van onenigheid over intellectuele eigendomsrechten (inclusief uitvinder of eigendom van, rechten om te beschermen en/of af te dwingen, en/of gebruiksrechten) in gebruikte of ontwikkelde technologieën.
Bovendien zijn sommige van onze octrooien en octrooiaanvragen in eigendom, en kunnen in de toekomst in mede-eigendom zijn met derden. Als we niet in staat zijn om exclusieve rechten te verkrijgen of te behouden op het belang van dergelijke derde mede-eigenaars in dergelijke octrooien of octrooiaanvragen, kunnen dergelijke mede-eigenaars hun rechten mogelijk in licentie geven aan andere derde partijen, inclusief onze concurrenten, en onze concurrenten zouden concurrerende producten en technologieën op de markt kunnen brengen. Daarnaast is het mogelijk dat we de medewerking van dergelijke mede-eigenaren van onze octrooien nodig hebben om dergelijke octrooien tegen derden af te dwingen, en dergelijke medewerking wordt mogelijk niet aan ons verleend. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Bovendien zijn derde partijen die ons als een concurrent beschouwen, mogelijk niet bereid om rechten aan ons toe te wijzen of in licentie te geven. We zijn mogelijk ook niet in staat om intellectuele eigendomsrechten van derden in licentie te geven of te verwerven onder voorwaarden die ons in staat zouden stellen een passend rendement op onze investering te behalen. Als we niet in staat zijn om met succes rechten te verkrijgen op de vereiste intellectuele eigendomsrechten van derden of de bestaande intellectuele eigendomsrechten die we hebben te behouden, beschermen, verdedigen of af te dwingen, moeten we mogelijk de ontwikkeling en commercialisering van het relevante programma of productkandidaat staken, wat een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
57
De levensduur van onze patenten is mogelijk niet voldoende om onze producten of kandidaat-producten, technologieën en activiteiten effectief te beschermen.
Octrooien hebben een beperkte levensduur. In de Verenigde Staten verloopt de natuurlijke vervaldatum van een octrooi doorgaans 20 jaar na de eerste effectieve, niet-voorlopige indieningsdatum, ervan uitgaande dat de onderhoudsvergoedingen tijdig worden betaald nadat het octrooi is verleend. De meeste buitenlandse jurisdicties bieden ook een nominale octrooitermijn van 20 jaar, hoewel veel ervan de betaling van regelmatige, vaak jaarlijkse, lijfrentes vereisen om een aanvraag of de levensvatbaarheid van een uitgegeven octrooi in afwachting te houden. In sommige rechtsgebieden kunnen een of meer opties voor verlenging van een octrooitermijn beschikbaar zijn, maar zelfs met dergelijke verlengingen is de levensduur van een octrooi en de bescherming die het biedt beperkt. Zelfs als patenten voor onze productkandidaten, gepatenteerde technologieën en hun gebruik worden verkregen, zodra de patenttermijn is verstreken, we kunnen onderhevig zijn aan concurrentie van derden die vervolgens de uitvindingen in dergelijke octrooien kunnen gebruiken om concurrerende producten en technologieën te creëren. Bovendien, hoewel bij uitgifte in de Verenigde Staten de levensduur van een octrooi kan worden verlengd op basis van bepaalde vertragingen veroorzaakt door de USPTO, kan deze verlenging worden verminderd of geëlimineerd op basis van bepaalde vertragingen veroorzaakt door de octrooiaanvrager tijdens de octrooivervolging.
De USPTO kan in bepaalde omstandigheden ook eisen dat de vervaldatum van een onderhavig octrooi wordt verkort door het indienen van een terminaldisclaimer voor een of meer octrooien die mogelijk eerder verlopen dan het betreffende octrooi.
Gezien de hoeveelheid tijd die nodig is voor de ontwikkeling, het testen en de regelgevende beoordeling van nieuwe kandidaat-producten, kunnen octrooien die dergelijke kandidaat-producten beschermen, verlopen voordat of kort nadat dergelijke kandidaten op de markt zijn gebracht. Als patenten die we bezitten of in licentie hebben verlopen, zouden we anderen er niet van kunnen weerhouden om vergelijkbare of identieke technologie en producten te gebruiken of te commercialiseren, en onze concurrenten zouden concurrerende producten en technologie op de markt kunnen brengen. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Als we geen verlenging van de octrooitermijn en data-exclusiviteit verkrijgen voor eventuele productkandidaten die we ontwikkelen, kan ons bedrijf materiële schade oplopen.
Afhankelijk van de timing, duur en bijzonderheden van een FDA-marketinggoedkeuring van eventuele productkandidaten die we ontwikkelen, kunnen een of meer van onze Amerikaanse patenten in aanmerking komen voor een beperkte verlenging van de patenttermijn onder de Drug Price Competition and Patent Term Restoration Action van 1984, of Hatch-Waxman-wijzigingen. De Hatch-Waxman-wijzigingen staan een octrooiverlenging toe van maximaal vijf jaar als compensatie voor de octrooitermijn die verloren is gegaan tijdens het FDA-regelgevingsproces voor een geneesmiddel dat onderworpen is aan de bepalingen van de Hatch-Waxman Act. Een verlenging van de octrooitermijn kan de resterende looptijd van een octrooi niet verlengen tot meer dan 14 jaar vanaf de datum van productgoedkeuring. Er kan slechts één octrooi worden verlengd en alleen die claims die betrekking hebben op het goedgekeurde geneesmiddel, een methode om het te gebruiken of een methode voor fabricage kan worden uitgebreid. Het is echter mogelijk dat we geen uitstel krijgen, bijvoorbeeld omdat we tijdens de testfase of het beoordelingsproces door de regelgevende instanties niet de nodige zorgvuldigheid hebben betracht, niet binnen de toepasselijke deadlines een aanvraag hebben ingediend, niet hebben aangevraagd voordat de relevante octrooien verlopen, of anderszins niet hebben voldaan aan voldoen aan de geldende eisen. We hebben bijvoorbeeld geen patent verlengd voor ons COVID-19-vaccin.
Bovendien kan de toepasselijke termijn of de reikwijdte van de verleende octrooibescherming korter zijn dan wij vragen. Als we niet in staat zijn om een verlenging van de octrooitermijn te verkrijgen of als de duur van een dergelijke verlenging korter is dan we hebben aangevraagd, kunnen onze concurrenten goedkeuring krijgen van concurrerende producten nadat ons octrooi is verlopen, en kunnen onze zakelijke, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten aanzienlijk benadeeld.
Als we niet voldoen aan onze verplichtingen in de overeenkomsten op grond waarvan we intellectuele eigendomsrechten van derden in licentie geven of anderszins verstoringen ervaren in onze zakelijke relaties met onze licentiegevers, kunnen we licentierechten verliezen die belangrijk zijn voor ons bedrijf.
We zijn sterk afhankelijk van licenties voor bepaalde intellectuele eigendomsrechten en andere eigendomsrechten van derden die belangrijk of noodzakelijk zijn voor de ontwikkeling en commercialisering van onze technologie en product(en) of productkandidaten, en we verwachten soortgelijke licentieovereenkomsten aan te gaan in de toekomst. Het verlenen van licenties voor intellectueel eigendom is belangrijk voor ons bedrijf en omvat complexe juridische, zakelijke en wetenschappelijke kwesties en wordt bemoeilijkt door het snelle tempo van wetenschappelijke ontdekkingen in onze branche. Onze licenties bieden mogelijk geen exclusieve rechten voor het gebruik van dergelijke intellectuele eigendom en technologie in alle relevante gebruiksgebieden en in alle gebieden waar we onze technologie en producten in de toekomst mogelijk willen ontwikkelen, testen of commercialiseren. Als gevolg hiervan kunnen we mogelijk niet voorkomen dat concurrenten zich ontwikkelen en commercialiserenconcurrerende producten in gebieden die zijn opgenomen in een of al onze licenties.
Wanneer we licenties verkrijgen van, of samenwerken met, derde partijen, hebben we in sommige omstandigheden mogelijk niet het recht om de voorbereiding, indiening, vervolging, onderhoud, handhaving en verdediging van octrooien en octrooiaanvragen die betrekking hebben op de technologie waarvan we een licentie hebben, of die ontstaat door samenwerking met dergelijke derden, of dergelijke activiteiten, indien door ons gecontroleerd, kan de inbreng van dergelijke derden vereisen. In sommige gevallen kan octrooivervolging (inclusief
58
voorbereiding en archivering) van onze in-licensed intellectuele eigendom of van intellectuele eigendom ontwikkeld door middel van samenwerking, wordt uitsluitend gecontroleerd door de licentiegever of medewerker. We kunnen ook de toestemming en/of medewerking van onze licentiegevers en medewerkers nodig hebben om in licentie gegeven octrooirechten te beschermen, af te dwingen, te gebruiken of te verdedigen, en een dergelijke overeenkomst en/of samenwerking wordt mogelijk niet verleend. Daarom kunnen we er niet zeker van zijn dat deze octrooien en octrooiaanvragen zullen worden opgesteld, ingediend, vervolgd, onderhouden, beschermd, afgedwongen of verdedigd op een manier die in overeenstemming is met de belangen van ons bedrijf. Alle patenten of patentaanvragen die we in licentie hebben, kunnen worden aangevochten, beperkt, omzeild, ongeldig of niet-afdwingbaar worden gehouden, of onze licentiegevers mogen nietdergelijke octrooien of octrooiaanvragen correct te handhaven en deze kunnen vervallen. Als onze licentiegevers er niet in slagen om het intellectuele eigendom dat we van hen in licentie hebben te verkrijgen, behouden, verdedigen, beschermen of afdwingen, kunnen we onze rechten op het intellectuele eigendom verliezen en kunnen onze concurrenten concurrerende producten op de markt brengen met behulp van de uitvindingen in dergelijk intellectueel eigendom. In bepaalde gevallen controleren we de vervolging van patenten die zijn opgenomen in in licentie gegeven technologie. In het geval dat we een van onze verplichtingen met betrekking tot dergelijke vervolging schenden, kunnen we aanzienlijke aansprakelijkheid oplopen jegens onze medewerkers. Als wij en onze licentiegevers of medewerkers het oneens zijn over IP-beschermingsstrategieën voor relevante technologieën, kunnen er geschillen ontstaan en kunnen we de toegang tot of controle over de bescherming van technologieën die belangrijk zijn voor ons bedrijf verliezen. Als, we zijn mogelijk niet in staat om onze product(en) of productkandidaat(en) adequaat te beschermen, inclusief niet in staat zijn om te voorkomen dat een concurrent of andere derde partij dezelfde product(en) of productkandidaat(en) ontwikkelt voor hetzelfde of een ander gebruik. Elk van het voorgaande kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Bovendien kan het niet-nakomen van verplichtingen of enige materiële schending onder een van onze licenties aan intellectuelen van derden of eventuele meningsverschillen tussen ons en onze licentiegever(s) de licentiegever(s) mogelijk het recht of de reden geven om de licentie te beëindigen of om de optie van een niet-exclusieve licentie uitoefenen, waardoor onze concurrenten toegang zouden hebben tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie die aan ons in licentie is gegeven. Onze bestaande licentieovereenkomsten leggen ons diverse verplichtingen op het gebied van zorgvuldigheid, mijlpaalbetalingen en royalty’s, exclusiviteit en andere verplichtingen op, en we verwachten dat toekomstige licentieovereenkomsten dit zullen opleggen. Als we onze verplichtingen uit hoofde van deze overeenkomsten, inclusief royaltybetalingen, niet nakomen, of als we failliet gaan, kan de licentiegever het recht hebben om de licentieovereenkomst te beëindigen, waarbij evt.
en we zouden niet in staat zijn om product(en) of productkandidaten die onder de licentieovereenkomst vallen, te ontwikkelen, op de markt te brengen en te commercialiseren. Ondanks onze inspanningen en zelfs als we het niet eens zijn, kunnen onze licentiegevers nog steeds concluderen dat we onze licentieovereenkomsten wezenlijk hebben geschonden en daarom de licentieovereenkomsten kunnen beëindigen, waardoor wij niet meer in staat zijn het product of de producten te ontwikkelen, te testen en te commercialiseren kandidaten die onder deze licentieovereenkomsten vallen. In het geval dat een van onze licentieovereenkomsten zou worden beëindigd door de licentiegever, moeten we mogelijk onderhandelen over nieuwe of herstelde overeenkomsten, die mogelijk niet voor ons beschikbaar zijn tegen even gunstige voorwaarden, of helemaal niet. Indien deze licentieovereenkomsten worden beëindigd, of indien de onderliggende octrooien of ander intellectueel eigendom niet de beoogde exclusiviteit bieden, concurrenten zouden de vrijheid hebben om wettelijke goedkeuring te vragen voor, en producten op de markt te brengen en te commercialiseren die vergelijkbaar zijn met of identiek zijn aan de onze. Daarnaast kunnen we proberen aanvullende licenties van onze licentiegevers te verkrijgen en, in verband met het verkrijgen van dergelijke licenties, kunnen we ermee instemmen onze bestaande licentieovereenkomsten te wijzigen op een manier die gunstiger kan zijn voor de licentiegevers, onder meer door akkoord te gaan met voorwaarden die derden (mogelijk inclusief onze concurrenten) in staat stellen licenties te ontvangen voor een deel van het intellectuele eigendom dat onder onze bestaande licenties valt.
We zijn over het algemeen ook onderworpen aan dezelfde risico’s met betrekking tot de bescherming van intellectueel eigendom dat we in licentie geven, als voor intellectueel eigendom dat we bezitten, die in deze sectie worden beschreven. Als wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers er niet in slagen om dit intellectuele eigendom adequaat te beschermen, kan ons vermogen om onze product(en) of productkandidaten te ontwikkelen, testen, op de markt brengen en commercialiseren eronder lijden. Bovendien, als geschillen over intellectueel eigendom dat we in licentie hebben gegeven, ons vermogen om onze huidige licentieovereenkomsten tegen commercieel aanvaardbare voorwaarden te handhaven, verhinderen of aantasten, zijn we mogelijk niet in staat om de betrokken producten of producten met succes te ontwikkelen, testen, op de markt te brengen en op de markt te brengen. kandidaten, die een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Een deel van onze in-licensed intellectuele eigendom is ontdekt via door de overheid gefinancierde programma’s en kan dus onderworpen zijn aan federale regelgeving zoals “inmars”-rechten en bepaalde rapportagevereisten, en naleving van dergelijke regelgeving kan onze exclusieve rechten en ons vermogen beperken contracten sluiten met fabrikanten.
Bepaalde intellectuele eigendomsrechten die in licentie zijn gegeven, waaronder patentaanvragen en patenten die we in licentie hebben gegeven van de University of Pennsylvania, de Louisiana State University, het Broad Institute, het National Institute of Health (NIH), Genevant en Cellscript, zijn gegenereerd door het gebruik van Amerikaanse overheidsfinanciering en zijn daarom onderworpen aan bepaalde federale voorschriften. Als gevolg hiervan kan de Amerikaanse overheid bepaalde rechten op intellectueel eigendom hebben die zijn vastgelegd in onze huidige of toekomstige productkandidaten in overeenstemming met de Bayh-Dole Act van 1980 of de Bayh-Dole Act. Deze rechten van de Amerikaanse overheid kunnen een niet-exclusieve, niet-overdraagbare, onherroepelijke wereldwijde licentie omvatten om uitvindingen te gebruiken
59
die onder die wet vallen voor enig overheidsdoel. Bovendien kan de Amerikaanse regering het recht hebben, onder bepaalde beperkte omstandigheden, van de licentiegever te verlangen dat deze exclusieve, gedeeltelijk exclusieve of niet-exclusieve licenties verleent voor een van deze uitvindingen aan een derde partij indien zij vaststelt dat (i) adequate maatregelen zijn genomen niet is genomen om de uitvinding op de markt te brengen, (ii) overheidsmaatregelen zijn nodig om te voldoen aan de behoeften op het gebied van de volksgezondheid of veiligheid of (iii) overheidsmaatregelen zijn nodig om te voldoen aan de vereisten voor openbaar gebruik onder federale regelgeving (ook gezamenlijk aangeduid als “inmarsrechten” ”). De Amerikaanse overheid kan ook het recht hebben om eigendom van deze uitvindingen te krijgen als de licentiegever de uitvinding niet openbaar maakt aan de overheid of er niet in slaagt om een aanvraag in te dienen om het intellectuele eigendom binnen de gespecificeerde termijnen te registreren. Elke uitoefening door de overheid van dergelijke rechten kan onze concurrentiepositie, bedrijf, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten schaden. Intellectueel eigendom dat wordt gegenereerd in het kader van een door de overheid gefinancierd programma is ook onderworpen aan bepaalde rapportagevereisten, waarvan de naleving mogelijk vereist dat we aanzienlijke middelen besteden.
Bovendien vereist de Amerikaanse regering dat alle producten die een van deze uitvindingen belichamen of die worden geproduceerd door het gebruik van een van deze uitvindingen, in hoofdzaak in de Verenigde Staten worden vervaardigd. Van deze voorkeur voor de Amerikaanse industrie kan worden afgezien door de federale instantie die de financiering heeft verstrekt als de eigenaar of rechtverkrijgende van het intellectuele eigendom kan aantonen dat redelijke, maar onsuccesvolle pogingen zijn gedaan om licenties onder vergelijkbare voorwaarden te verlenen aan potentiële licentiehouders die waarschijnlijk zouden produceren de producten substantieel in de Verenigde Staten zijn of dat binnenlandse productie onder de omstandigheden niet commercieel haalbaar is. Het is mogelijk dat we geen verklaring van afstand kunnen krijgen van deze voorkeur voor de Amerikaanse industrie, en deze voorkeur kan ons vermogen beperken om contracten af te sluiten met niet-Amerikaanse productfabrikanten voor producten die onder dergelijk intellectueel eigendom vallen. Voor zover een van onze toekomstige intellectuele eigendommen in eigendom of in licentie van ons wordt gegenereerd door het gebruik van Amerikaanse overheidsfinanciering, kunnen de bepalingen van de Bayh-Dole Act op soortgelijke wijze van toepassing zijn. Als we geen vrijstelling van deze fabricagevereisten kunnen krijgen,
als we ze naleven, of als we niet in staat zijn om ze na te leven, kunnen we een wezenlijk nadelig effect ervaren op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Onze huidige eigendomspositie voor bepaalde producten en productkandidaten hangt af van onze octrooiaanvragen in eigendom of in licentie die betrekking hebben op componenten, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden, die een concurrent of andere derde partij mogelijk niet voldoende beletten om de dezelfde productkandidaat voor hetzelfde of een ander gebruik.
Samenstelling van octrooibescherming wordt over het algemeen als wenselijk beschouwd omdat het bescherming biedt zonder rekening te houden met een bepaalde methode van gebruik of vervaardiging of formulering. Hoewel we octrooibescherming hebben nagestreefd of verkregen voor componenten van bepaalde kandidaat-producten en tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden, hebben we nog geen octrooibescherming verkregen voor alle componenten van bepaalde kandidaat-producten en tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden. We hebben momenteel bijvoorbeeld geen claims in onze eigen of in licentie uitgegeven Amerikaanse patenten die betrekking hebben op het algehele construct dat wordt gebruikt in ons COVID-19-vaccin, of dat wordt gebruikt in onze iNeST-productkandidaten. We kunnen er ook niet zeker van zijn dat claims in toekomstige octrooien die voortvloeien uit onze lopende octrooiaanvragen in eigendom of in licentie of onze toekomstige octrooiaanvragen in eigendom of in licentie, betrekking zullen hebben op de samenstelling van de materie, tests, productiegerelateerde methoden, formuleringen en/of gebruiksmethoden van onze huidige of toekomstige productkandidaten. Gebruiksoctrooien beschermen het gebruik van een product voor de gespecificeerde methode en formuleringsoctrooien dekken formuleringen om therapieën te leveren. Dit soort octrooien belet een concurrent of andere derde niet om een soortgelijk of identiek product te ontwikkelen, testen, op de markt te brengen of op de markt te brengen voor een indicatie die buiten de reikwijdte van de geoctrooieerde methode valt of om een andere formulering te ontwikkelen die buiten de reikwijdte van de gepatenteerde formulering. Bovendien, met betrekking tot octrooien voor gebruiksmethoden, zelfs als concurrenten of andere derde partijen hun product niet actief promoten voor onze gerichte indicaties of toepassingen waarvoor we patenten kunnen verkrijgen, kunnen artsen patiënten aanbevelen deze producten off-label te gebruiken, of patiënten kunnen dit zelf doen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen. Hoewel off-label gebruik een inbreuk kan vormen op of ertoe kan bijdragen dat octrooien voor gebruiksmethoden worden geschonden, is de praktijk gebruikelijk en is dit type inbreuk moeilijk te voorkomen of af te dwingen. Daarom kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in de Verenigde Staten of in het buitenland toepassen.
Bovendien kunnen we er niet zeker van zijn dat onze bedrijfseigen technische informatie en gerelateerde vertrouwelijke documenten die we hebben gedeeld met onze medewerkers en/of die we hebben ingediend bij overheidsinstanties, inclusief regelgevende instanties voor evaluatie en toezicht op farmaceutische producten, niet openbaar zullen worden gemaakt of dat concurrenten niet anderszins toegang krijgen tot onze dergelijke informatie. Zo heeft een voormalige werknemer van onze COVID-19-vaccinmedewerker, Pfizer, naar verluidt handelsgeheimen over ons COVID-19-vaccin verduisterd. Er is onrechtmatig toegang verkregen tot bepaalde documenten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin na een cyberaanval op het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in december 2020. Als we niet kunnen voorkomen dat onbevoegde materiële openbaarmaking van ons intellectuele eigendom aan derden wordt voorkomen,
60
Intellectuele eigendomsrechten van derden kunnen een negatieve invloed hebben op ons vermogen om onze producten en productkandidaten te commercialiseren, en het kan zijn dat we moeten procederen of licenties van derden moeten verkrijgen om onze producten en producten te ontwikkelen, testen of op de markt te brengen. kandidaten.
Omdat onze producten en productkandidaten zich nog in de vroege stadia van ontwikkeling, testen of commercialisering bevinden, en een of meer kenmerken van de producten of productkandidaten, of gerelateerde technologieën zoals hun fabricage, formulering, testen of gebruik, nog kunnen veranderen, kunnen we niet er zeker van zijn dat we op de hoogte zijn van alle intellectuele eigendom van derden die relevant kan zijn voor producten die we uiteindelijk hopen te commercialiseren.
Bovendien, zelfs als alle aspecten van ons product of onze productkandidaten of van andere technologie bekend zouden zijn, is het mogelijk dat intellectueel eigendom van derden, dat al dan niet momenteel openbaar is, zich zou kunnen ontwikkelen in een manier (bijvoorbeeld door uitgifte van aanvullende patenten) die ons vermogen zou kunnen belemmeren om relevante producten of kandidaat-producten of andere technologie te maken of te gebruiken. Verschillende externe concurrenten oefenen in relevante ruimten en hebben mogelijk patenten uitgegeven, of patentaanvragen die in de toekomst als patenten zullen worden uitgegeven, die ons vermogen om producten op de markt te brengen, zullen belemmeren of uitsluiten.
Bovendien, terwijl Amerikaanse octrooiwetten een “veilige haven” bieden aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, vervalt die vrijstelling wanneer een NDA of BLA wordt ingediend.
Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekend octrooiwetten bieden een “veilige haven” aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, die vrijstelling vervalt wanneer een NDA of BLA is ingediend.
Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekend octrooiwetten bieden een “veilige haven” aan onze klinische productkandidaten onder 35 USC § 271(e)(1), die vrijstelt van octrooi-inbreukactiviteiten met betrekking tot het nastreven van FDA-goedkeuring voor een geneesmiddel, die vrijstelling vervalt wanneer een NDA of BLA is ingediend.
Dienovereenkomstig werd ons COVID-19-vaccin volledig toegekendFDA-goedkeuring voor personen van 16 jaar en ouder op 23 augustus 2021 (na indiening van de BLA op 18 mei 2021) en autorisatie voor noodgevallen voor personen van 5 tot 16 jaar oud, na beide waarbij de 271(e)(1) veilige haven mogelijk niet langer hetzelfde niveau van bescherming biedt tegen claims van derden voor octrooi-inbreuk voor dat product.
We kunnen worden blootgesteld aan een of meer rechtszaken van derden die van mening zijn dat ons COVID-19-vaccin inbreuk maakt op hun patenten. Meer in het algemeen kunnen we, gezien de onzekerheid van klinische proeven, niet zeker zijn van de timing van hun voltooiing en het is mogelijk dat we een NDA of BLA willen indienen op een moment dat een of meer relevante octrooien van derden van kracht zijn. Het is dus mogelijk dat op het moment dat we onze productkandidaten op de markt brengen, een of meer derde partijen octrooiclaims hebben uitgegeven die betrekking hebben op onze producten of kritieke kenmerken van hun productie, testen of gebruik. Het is mogelijk dat we onze producten niet op de markt kunnen brengen als octrooien die aan derden zijn verleend of andere intellectuele eigendomsrechten van derden betrekking hebben op onze producten of elementen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op dat moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. onze producten of onderdelen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op het moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. onze producten of onderdelen daarvan, of hun fabricage-, test- of gebruiksmethoden op het moment dat we ze willen commercialiseren. In dergelijke gevallen zijn we mogelijk niet in een positie om productkandidaten te ontwikkelen, testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te verklaren, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s) van het intellectuele eigendomsrecht. Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. productkandidaten testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te maken, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s van het intellectuele eigendomsrecht). Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn. productkandidaten testen of commercialiseren, tenzij we met succes rechtszaken aanspannen om het betreffende intellectuele eigendomsrecht van derden teniet te doen of ongeldig te maken, met succes rond hun claims te ontwerpen of een licentieovereenkomst aan te gaan met de houder(s van het intellectuele eigendomsrecht). Dergelijke rechtszaken of licenties kunnen duur zijn of niet beschikbaar zijn tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, en design-around kan onbetaalbaar of onmogelijk zijn.
Bovendien is het met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en onze andere kandidaat-producten voor COVID-19 en gerelateerde technologieën onduidelijk of de Amerikaanse regering, of andere regeringen over de hele wereld, vaccinfabrikanten zullen beschermen tegen aansprakelijkheid voor inbreuk op intellectueel eigendom van derden , althans tijdens de pandemie. Het is dus mogelijk dat derden intellectuele eigendomsrechten tegen ons doen gelden met betrekking tot ons COVID-19-vaccin, en dat we er niet in zullen slagen te beweren dat de commercialisering van ons COVID-19-vaccin is vrijgesteld van inbreuk en/of aansprakelijkheid voor inbreuk(bijvoorbeeld onder 35 USC § 271(e)(1), hierboven besproken, of onder de Public Readiness and Emergency Preparedness Act, of de PREP Act, enz.).
Bovendien, zelfs als een dergelijke commercialisering wordt geacht te zijn beschermd tegen inbreuk tijdens de periode van pandemische crisis, kan een dergelijke vrijstelling, zodra die periode is verstreken, of zoals anders zou kunnen worden vastgesteld, worden beëindigd, zodat voortzetting van de commercialisering ons zou kunnen blootstellen aan aansprakelijkheid, en zelfs worden uitgesloten als derde(n) die over relevante intellectuele eigendomsrechten beschikken in staat zijn om gerechtelijk bevel(en) te verkrijgen of niet bereid zijn om ons een licentie te verlenen op commercieel haalbare voorwaarden.
Het is ook mogelijk dat we er niet in zijn geslaagd om relevante octrooien van derden te identificeren die een of meer aspecten van ons platform of onze product(en) en productkandidaten dekken, of toepassingen die zullen uitgroeien tot octrooien die dekking bieden. Aangezien in de meeste rechtsgebieden een octrooiaanvraag vertrouwelijk is wanneer deze in eerste instantie wordt ingediend, en dit doorgaans zo blijft totdat deze ongeveer 18 maanden na de eerste indiening wordt gepubliceerd, is het voor ons wellicht niet mogelijk om bepaalde relevante deponeringen op tijd te identificeren om het gebruik van de technologie die ze beweren. Bovendien kunnen de claims van lopende octrooiaanvragen, onderhevig aan bepaalde beperkingen, in de loop van de tijd worden gewijzigd, zodat zelfs octrooiaanvragen waarvan de claims onze producten of activiteiten niet dekten toen ze werden gepubliceerd, konden worden gewijzigd om een of meer aspecten van ons platform of product te dekken kandidaten in de loop van de tijd,
We kunnen betrokken zijn bij rechtszaken of andere juridische procedures om ons intellectuele eigendom of het intellectuele eigendom van onze licentiegevers te beschermen of af te dwingen, of om ons te verdedigen tegen claims van derden die we schenden, misbruiken of
61
anderszins de intellectuele eigendom van dergelijke derden schenden, die elk duur, tijdrovend en onsuccesvol kunnen zijn.
Er is een aanzienlijke hoeveelheid rechtszaken, zowel binnen als buiten de Verenigde Staten, die betrekking hebben op octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten in de biotechnologische en farmaceutische industrie, waaronder rechtszaken wegens inbreuk op octrooien, inmenging, opposities, ex parte heronderzoeken, beoordeling na toekenning en inter partes herzieningsprocedure voor de USPTO en overeenkomstige Europese en andere niet-Amerikaanse octrooibureaus.
Concurrenten en andere derden kunnen onze intellectuele eigendomsrechten of die van onze licentiegevers schenden, misbruiken of anderszins schenden. Om inbreuk, verduistering of ander ongeoorloofd gebruik te voorkomen, moeten we mogelijk claims indienen, wat duur en tijdrovend kan zijn. In bepaalde gevallen hebben wij op het gebied van immunotherapie procedures tegen verleende Amerikaanse octrooien en oppositieprocedures tegen Europese octrooien in eigendom van derden ingesteld en kunnen wij in de toekomst inter partes herzieningsprocedures instellen. We hebben een aantal van deze oppositieprocedures lopen bij het Europees Octrooibureau tegen octrooien van derden met betrekking tot mRNA-technologieën; er zijn ook meerdere opposities ingediend tegen ons EP-octrooinummer 2714071, dat betrekking heeft op onze iNeST-productkandidaten,Hoewel de claims van ons verleende EP-octrooi 2714071 werden bevestigd na oppositie, is er momenteel een beroepsprocedure in behandeling. Naarmate de biotechnologische en farmaceutische industrie zich uitbreiden en er meer octrooien worden verleend, neemt het risico toe dat onze kandidaat-producten worden onderworpen aan claims wegens inbreuk op de octrooirechten van derden.
Bovendien kunnen in een procedure voor octrooi-inbreuk onze octrooien in eigendom of in licentie worden aangevochten en kan een rechtbank beslissen dat een octrooi dat wij bezitten of in licentie hebben niet geldig is, niet-afdwingbaar is en/of dat er geen inbreuk op wordt gemaakt. Als wij of een van onze potentiële toekomstige medewerkers een gerechtelijke procedure zouden starten tegen een derde partij om een octrooi af te dwingen dat gericht is op een van onze producten en/of productkandidaten, zou de verweerder kunnen beweren dat ons octrooi ongeldig en/of niet-afdwingbaar is geheel of gedeeltelijk. In octrooigeschillen in de Verenigde Staten zijn tegenvorderingen van gedaagden op grond van ongeldigheid en/of niet-afdwingbaarheid aan de orde van de dag. Redenen voor een betwisting van de geldigheid zijn onder meer een vermeende niet-naleving van een van de verschillende wettelijke vereisten, waaronder nieuwheid, niet-duidelijkheid, geschiktheid of schriftelijke beschrijving. Gronden voor een niet-afdwingbaarheidsverklaring kunnen een bewering zijn dat iemand die betrokken is bij de vervolging van het octrooi relevante informatie voor de USPTO heeft achtergehouden of een misleidende verklaring heeft afgelegd tijdens de vervolging. Derden kunnen ook soortgelijke claims indienen bij de USPTO, zelfs buiten de context van een rechtszaak. Soortgelijke mechanismen voor het betwisten van de geldigheid en afdwingbaarheid van een octrooi bestaan in voormalige Amerikaanse octrooibureaus en kunnen leiden tot de intrekking, annulering of wijziging van alle voormalige Amerikaanse octrooien die we in de toekomst hebben. Het resultaat na juridische beweringen van ongeldigheid en niet-afdwingbaarheid is onvoorspelbaar, en de stand van de techniek zou onze patenten of die van onze licentiegevers ongeldig kunnen maken. Als een verweerder zou prevaleren op een juridische bewering van ongeldigheid en/of niet-afdwingbaarheid, zouden we op zijn minst een deel, en misschien alle, kunnen verliezen, van de octrooibescherming op een product en/of productkandidaat. Een dergelijk verlies van octrooibescherming zou een wezenlijk nadelig effect hebben op onze concurrentiepositie, activiteiten, financiële omstandigheden, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Derden, met inbegrip van onze concurrenten van niet-praktiserende entiteiten of octrooiaanvragen, kunnen beweren dat we hun intellectuele eigendom en andere gepatenteerde technologie zonder toestemming gebruiken. Er kunnen octrooien of octrooiaanvragen van derden zijn met claims op materialen, formuleringen, testen, fabricagemethoden of methoden voor behandeling met betrekking tot het gebruik, de ontwikkeling, het testen, de fabricage of commercialisering van ons COVID-19-vaccin of productkandidaten. Aangezien octrooiaanvragen vele jaren in beslag kunnen nemen om uit te geven, kunnen er momenteel octrooiaanvragen in behandeling zijn die later kunnen resulteren in verleende octrooien waarop onze product(en) en/of productkandidaten mogelijk inbreuk maken. Bovendien kunnen derden in de toekomst octrooien verkrijgen en beweren dat onze technologieën inbreuk maken op deze octrooien. Indien octrooien van derden door een bevoegde rechtbank werden gehouden ter dekking van de test- of fabricageprocessen van een van onze producten en/of productkandidaten, moleculen gevormd tijdens de test- en fabricageprocessen of enig eindproduct zelf, de houders van dergelijke patenten kunnen een gerechtelijk bevel of andere billijke vrijstelling verkrijgen, die ons vermogen om een dergelijk product en/of kandidaat-product te ontwikkelen, testen en commercialiseren effectief zou kunnen blokkeren, tenzij we een licentie hebben verkregen onder de toepasselijke patenten, of totdat dergelijke patenten verlopen. Evenzo, als octrooien van derden door een bevoegde rechtbank werden gehouden om aspecten van onze formuleringen, processen voor testen of fabricage of gebruiksmethoden, inclusief combinatietherapie, te dekken, kunnen de houders van dergelijke octrooien ons vermogen blokkeren ontwikkelen, het toepasselijke product en/of productkandidaat testen en commercialiseren, tenzij we een licentie hebben verkregen of totdat een dergelijk octrooi verloopt. In beide gevallen is het mogelijk dat een dergelijke licentie niet of niet tegen commercieel redelijke voorwaarden beschikbaar is, of niet-exclusief is.
Inmenging of afleidingsprocedures uitgelokt door derden of door ons ingesteld of verklaard door de USPTO kunnen nodig zijn om de prioriteit van uitvindingen te bepalen met betrekking tot onze octrooien of octrooiaanvragen of die van onze licentiegevers. Een ongunstige uitkomst kan ertoe leiden dat we het gebruik van de gerelateerde technologie moeten staken of proberen de rechten daarop te licentiëren van de
62
heersende partij. Ons bedrijf kan worden geschaad als de winnende partij ons geen licentie aanbiedt tegen commercieel redelijke voorwaarden of helemaal niet, of als een niet-exclusieve licentie wordt aangeboden en onze concurrenten toegang krijgen tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie. Onze verdediging van rechtszaken, inmenging, afleiding of soortgelijke procedures kan mislukken en, zelfs als ze succesvol zijn, kan leiden tot aanzienlijke kosten en ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden. Bovendien kunnen de onzekerheden die gepaard gaan met rechtszaken een wezenlijk nadelig effect hebben op ons vermogen om de fondsen te werven die we nodig hebben om onze klinische proeven en onderzoeksprogramma’s voort te zetten, om de noodzakelijke technologie van derden in licentie te geven of om ontwikkelings- of productiesamenwerkingen aan te gaan die zouden helpen wij brengen onze product(en) en/of productkandidaten op de markt.
Zelfs als ze in ons voordeel worden opgelost, kunnen rechtszaken of andere juridische procedures met betrekking tot onze intellectuele eigendomsrechten ertoe leiden dat we aanzienlijke kosten moeten maken en kunnen ze ons management, technisch personeel en andere werknemers afleiden van hun normale verantwoordelijkheden. Dergelijke rechtszaken of procedures zouden onze bedrijfsverliezen aanzienlijk kunnen vergroten en de beschikbare middelen voor ontwikkelingsactiviteiten of toekomstige verkoop-, marketing- of distributieactiviteiten kunnen verminderen. Het is mogelijk dat we niet over voldoende financiële of andere middelen beschikken om dergelijke rechtszaken of procedures adequaat te voeren. Sommige van onze concurrenten zijn mogelijk in staat om de kosten van dergelijke rechtszaken of procedures effectiever te dragen dan wij vanwege hun grotere middelen in een of meer aspecten, of om andere redenen. Onzekerheden als gevolg van het starten en voortzetten van octrooigeschillen of andere procedures kunnen ons vermogen om op de markt te concurreren in gevaar brengen.
In het geval van een succesvolle claim van inbreuk, verduistering of andere schending tegen ons, moeten we mogelijk een aanzienlijke schadevergoeding betalen, waaronder driedubbele schadevergoeding en advocatenhonoraria voor opzettelijke inbreuk, royalty’s betalen, onze inbreukmakende producten opnieuw ontwerpen of een of meer licenties verkrijgen van derden, die mogelijk niet of niet tegen commercieel gunstige voorwaarden beschikbaar worden gesteld, of die aanzienlijke tijd en kosten vergen.Dergelijke licenties zijn waarschijnlijk niet-exclusief en daarom kunnen onze concurrenten toegang hebben tot hetzelfde intellectuele eigendom en dezelfde technologie die aan ons in licentie is gegeven. Als we er niet in slagen de vereiste licentie te verkrijgen en niet in staat zijn om rond een octrooi te ontwerpen, zijn we mogelijk niet in staat om sommige van onze technologie en product(en) en/of productkandidaten effectief op de markt te brengen, wat ons vermogen om inkomsten te genereren of om winstgevendheid te behouden en mogelijk te voorkomen dat we voldoende inkomsten genereren om onze activiteiten te ondersteunen. Bovendien voorzien sommige van onze samenwerkingen in, en we verwachten dat aanvullende samenwerkingen zullen opleveren, dat royalty’s die aan ons moeten worden betaald voor licenties op ons intellectueel eigendom kunnen worden gecompenseerd door bedragen die onze medewerkers aan derden betalen voor licenties op het intellectuele eigendom van dergelijke derden in de relevante velden,
Daarnaast zijn we in verband met bepaalde licentie- en samenwerkingsovereenkomsten overeengekomen om bepaalde derden schadeloos te stellen voor bepaalde kosten die worden gemaakt in verband met geschillen met betrekking tot intellectuele eigendomsrechten of het onderwerp van de overeenkomsten. De kosten voor ons van een rechtszaak of andere procedure met betrekking tot intellectuele eigendomsrechten, zelfs als deze in ons voordeel wordt opgelost, kunnen aanzienlijk zijn.
Bovendien bestaat er, vanwege de aanzienlijke hoeveelheid ontdekking die vereist is in verband met geschillen over intellectueel eigendom, een risico dat sommige van onze vertrouwelijke informatie in gevaar kan worden gebracht door openbaarmaking tijdens dit soort rechtszaken. Er kunnen ook openbare aankondigingen zijn van de resultaten van hoorzittingen, moties of andere kortgedingprocedures of ontwikkelingen in rechtszaken of andere intellectuele eigendomsprocedures. Als effectenanalisten of beleggers deze resultaten als negatief ervaren, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op de prijs van de ADS’en.
Het verkrijgen en behouden van onze octrooibescherming hangt af van de naleving van verschillende procedurele vereisten, indiening van documenten, betaling van vergoedingen en andere vereisten die worden opgelegd door overheidsoctrooibureaus, en onze octrooibescherming kan worden verminderd of geëlimineerd als deze vereisten niet worden nageleefd.
Periodieke onderhoudskosten, verlengingskosten, lijfrentevergoedingen en diverse andere overheidsvergoedingen voor octrooien en aanvragen zullen gedurende de looptijd van de octrooien of aanvragen in verschillende fasen worden betaald aan de USPTO en verschillende overheidsoctrooibureaus buiten de Verenigde Staten. We hebben systemen om ons eraan te herinneren deze vergoedingen te betalen en we hebben een extern bedrijf in dienst en vertrouwen op onze externe raadsman om deze vergoedingen te betalen die verschuldigd zijn aan niet-Amerikaanse octrooibureaus; we kunnen echter niet garanderen dat we deze vergoedingen met succes zullen betalen. De USPTO en verschillende niet-Amerikaanse overheidsoctrooibureaus vereisen naleving van een aantal procedurele, documentaire bepalingen, betaling van vergoedingen en andere soortgelijke bepalingen tijdens het octrooiaanvraagproces. We hebben gerenommeerde advocatenkantoren en andere professionals in dienst om ons te helpen voldoen, en in veel gevallen, een onopzettelijk verval kan worden hersteld door betaling van een te late vergoeding of op andere wijze in overeenstemming met de toepasselijke regels. Er zijn echter situaties waarin niet-naleving kan leiden tot stopzetting of verval van het octrooi of de octrooiaanvraag, resulterend in gedeeltelijk of volledig verlies van octrooirechten in de betreffende jurisdictie. We zijn ook afhankelijk van onze licentiegevers om de nodige actie te ondernemen om te voldoen aan deze vereisten met betrekking tot ons in licentie gegeven intellectuele eigendom, en we
63
kan niet garanderen dat ze dit zullen doen. In een dergelijk geval kunnen onze concurrenten de markt betreden met vergelijkbare of identieke producten of technologie, en dit zou een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Wijzigingen in de octrooiwetgeving in de Verenigde Staten of in andere landen kunnen de waarde van octrooien in het algemeen verminderen, waardoor ons vermogen om onze producten te beschermen wordt aangetast.
Zoals het geval is met andere biotechnologiebedrijven, hangt ons succes sterk af van onze intellectuele eigendomsrechten, met name patenten die we bezitten en in licentie hebben. Het verkrijgen en handhaven van octrooien in de biotechnologie-industrie brengt zowel technologische als juridische complexiteit met zich mee, en daarom is het verkrijgen en handhaven van biotechnologieoctrooien kostbaar, tijdrovend en inherent onzeker. Bovendien zijn er periodieke wijzigingen in het octrooirecht. Zo zijn de Verenigde Staten na maart 2013 op grond van de America Invents Act overgestapt op een eerste uitvinder-naar-bestandssysteem waarin, ervan uitgaande dat aan andere vereisten voor octrooieerbaarheid is voldaan, de eerste uitvinder die een octrooiaanvraag indient, recht heeft op het octrooi op een uitvinding, ongeacht of een derde partij de eerste was die de geclaimde uitvinding uitvond. De America Invents Act bevat ook een aantal belangrijke wijzigingen die van invloed zijn geweest op de manier waarop octrooiaanvragen worden vervolgd en ook van invloed zijn op octrooigeschillen. Dergelijke wetgeving en de implementatie ervan zouden de onzekerheden en kosten kunnen vergroten rond de vervolging van onze octrooiaanvragen en de handhaving of verdediging van onze verleende octrooien, die allemaal een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Bovendien kunnen beslissingen van rechtbanken en overheidsinstanties in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden de waarde van octrooiaanvragen, verleende octrooien of ander intellectueel eigendom dat wij bezitten of in licentie hebben, beïnvloeden. Zo hebben recente uitspraken van het Amerikaanse Hooggerechtshof de reikwijdte van octrooibescherming die in bepaalde omstandigheden beschikbaar is, beperkt en de rechten van octrooihouders in bepaalde situaties verzwakt. Naast de toenemende onzekerheid met betrekking tot ons vermogen om in de toekomst octrooien te verkrijgen, heeft deze combinatie van gebeurtenissen geleid tot onzekerheid met betrekking tot de waarde van octrooien, eenmaal verkregen. Afhankelijk van beslissingen van het Amerikaanse Congres, de federale rechtbanken, de USPTO, USPTO en andere administratieve instanties,en hun equivalenten in andere rechtsgebieden, kunnen de wet- en regelgeving met betrekking tot octrooien op onvoorspelbare manieren veranderen die een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze bestaande octrooiportfolio en ons vermogen om ons intellectueel eigendom in de toekomst te verkrijgen, te behouden, te beschermen, te verdedigen of af te dwingen.
Als we de vertrouwelijkheid van onze handelsgeheimen niet kunnen beschermen, zouden onze zakelijke en concurrentiepositie worden geschaad.
Naast het zoeken naar octrooibescherming voor sommige van onze technologie, product(en) en productkandidaten, proberen we ook te vertrouwen op de bescherming van handelsgeheimen en vertrouwelijkheidsovereenkomsten om onze concurrentiepositie te behouden en gepatenteerde knowhow te beschermen die niet octrooieerbaar is, processen voor welke octrooien moeilijk afdwingbaar zijn en alle andere elementen van onze ontwikkelings-, test-, productie- en commercialiseringsprocessen voor productontdekking die betrekking hebben op gepatenteerde knowhow, informatie of technologie die niet door octrooien wordt gedekt. Handelsgeheimen en knowhow kunnen echter moeilijk te beschermen zijn.
We proberen deze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie te beschermen, gedeeltelijk door geheimhoudings- en vertrouwelijkheidsovereenkomsten aan te gaan met partijen die er toegang toe hebben, zoals onze werknemers, zakelijke medewerkers, externe wetenschappelijke medewerkers, CRO’s, CMO’s, consultants, adviseurs en andere derden. We gaan ook vertrouwelijkheids- en uitvindings- of octrooiovereenkomsten aan met onze werknemers en consultants en eisen dat al onze werknemers en belangrijke consultants die toegang hebben tot onze handelsgeheimen, bedrijfseigen knowhow, informatie of technologie vertrouwelijkheidsovereenkomsten aangaan. We kunnen niet garanderen dat we dergelijke overeenkomsten zijn aangegaan met elke partij die mogelijk toegang heeft of heeft gehad tot onze handelsgeheimen of gepatenteerde technologie en processen. Voor zover we betrokken raken bij rechtszaken die mogelijk de ontdekking van onze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie vereisen, proberen we beschermende bevelen van de rechtbank te verkrijgen die de partijen met toegang tot de ontdekte informatie binden. Ondanks onze inspanningen kunnen we er niet zeker van zijn dat onze handelsgeheimen en andere vertrouwelijke eigendomsinformatie niet openbaar zullen worden gemaakt of dat concurrenten op een andere manier geen toegang zullen krijgen tot onze handelsgeheimen of onafhankelijk substantieel gelijkwaardige informatie en technieken zullen ontwikkelen. Elk van deze partijen die toegang hebben tot onze handelsgeheimen, knowhow en andere gepatenteerde technologie, kan dergelijke overeenkomsten of bestellingen schenden. Zo heeft een voormalige werknemer van onze COVID-19-vaccinmedewerker, Pfizer, naar verluidt handelsgeheimen over ons COVID-19-vaccin verduisterd. Het is mogelijk dat we niet in staat zijn om adequate rechtsmiddelen te verkrijgen voor dergelijke inbreuken. Het afdwingen van een claim dat een partij een handelsgeheim of knowhow illegaal heeft bekendgemaakt of verduisterd, is moeilijk, duur en tijdrovend, en de uitkomst is onvoorspelbaar. Bovendien zijn sommige rechtbanken binnen en buiten de Verenigde Staten minder bereid of niet bereid om handelsgeheimen en knowhow te beschermen. Bovendien kunnen we niet
64
zeker dat onze bedrijfseigen technische informatie en gerelateerde vertrouwelijke documenten die we hebben gedeeld met onze medewerkers en/of hebben ingediend bij overheidsinstanties, inclusief regelgevende instanties, voor evaluatie van en toezicht op farmaceutische producten, vertrouwelijk zullen worden behandeld. Er is bijvoorbeeld onrechtmatig toegang verkregen tot bepaalde documenten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin na een cyberaanval op het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in december 2020. Als een van onze handelsgeheimen of knowhow rechtmatig zou zijn verkregen of onafhankelijk ontwikkeld door een concurrent of andere derde partij, zouden we niet het recht hebben om te voorkomen dat ze die technologie of informatie gebruiken om met ons te concurreren. Als we niet in staat zijn om ongeautoriseerde materiële openbaarmaking van ons intellectuele eigendom aan derden te voorkomen,
We kunnen te maken krijgen met claims dat we ten onrechte een werknemer van een concurrent hebben aangenomen, of dat onze werknemers, consultants of onafhankelijke contractanten op onrechtmatige wijze vertrouwelijke informatie van derden hebben gebruikt of openbaar gemaakt, inclusief vermeende handelsgeheimen van hun voormalige werkgevers.
We hebben vertrouwelijke en bedrijfseigen informatie van derden ontvangen in de loop van ons onderzoek en andere samenwerkingen met anderen in de industrie, academische instellingen en andere derden. Bovendien zijn veel van onze medewerkers, consultants en adviseurs momenteel of waren eerder werkzaam bij universiteiten of andere biotechnologische of farmaceutische bedrijven, inclusief onze concurrenten of potentiële concurrenten. Hoewel we proberen ervoor te zorgen dat onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten en adviseurs de vertrouwelijke of bedrijfseigen informatie, handelsgeheimen of knowhow van anderen niet gebruiken in hun werk voor ons, kunnen we onderhevig zijn aan claims die we per ongeluk of anderszins hebben vertrouwelijke of eigendomsinformatie, handelsgeheimen of knowhow van deze derden heeft gebruikt of bekendgemaakt, of dat onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten of adviseurs hebben onbedoeld of anderszins vertrouwelijke informatie, handelsgeheimen of knowhow van de huidige of voormalige werkgever van een dergelijke persoon gebruikt of bekendgemaakt. Als we er niet in slagen om dergelijke claims te verdedigen, kunnen we, naast het betalen van geldelijke schadevergoedingen, waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management we kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management we kunnen waardevolle intellectuele eigendomsrechten of personeel verliezen. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen deze claims, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor ons management, technisch personeel en andere medewerkers . Beweringen dat wij, onze werknemers, consultants of adviseurs de vertrouwelijke of bedrijfseigen informatie, handelsgeheimen of knowhow van derden hebben misbruikt, kunnen een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
We kunnen onderhevig zijn aan claims die het uitvinderschap of eigendom van onze patenten en ander intellectueel eigendom aanvechten.
In de toekomst kunnen we te maken krijgen met claims dat huidige of voormalige werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers of andere derde partijen als uitvinder of mede-uitvinder een belang hebben in onze octrooien of ander intellectueel eigendom. Hoewel het ons beleid is om van onze werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers en andere derde partijen die betrokken kunnen zijn bij het bedenken, ontwikkelen of in praktijk brengen van intellectueel eigendom te eisen dat ze overeenkomsten uitvoeren waarbij dergelijk intellectueel eigendom aan ons wordt toegewezen, kunnen we niet succesvol zijn. bij het uitvoeren van een dergelijke overeenkomst met elke partij die in feite dergelijke intellectuele eigendom die wij als de onze beschouwen, bedenkt, ontwikkelt of reduceert om te gebruiken. Bovendien zijn bepaalde van dergelijke overeenkomsten, zelfs indien succesvol uitgevoerd, het eigendom of de controle over intellectuele eigendomsrechten tussen of tussen partijen kan verdelen, bijvoorbeeld op basis van het onderwerp, de relatie met ander intellectueel eigendom en/of een of meer aspecten van de ontwikkeling van het intellectuele eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden. en/of een of meer aspecten van ontwikkeling van het intellectueel eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden. en/of een of meer aspecten van ontwikkeling van het intellectueel eigendom; nadat de overeenkomsten tot stand zijn gekomen, kunnen er geschillen ontstaan over dergelijke distributieprincipes of over de juiste behandeling van bepaalde ontwikkelde intellectuele eigendom in overeenstemming met deze. Meningsverschillen kunnen moeilijk of onmogelijk op te lossen zijn, kunnen duur zijn om aan te pakken en kunnen ertoe leiden dat wij er niet in slagen het eigendom of de controle over intellectueel eigendom dat nodig of belangrijk is voor ons bedrijf veilig te stellen of te behouden.
De overdracht van intellectuele eigendomsrechten kan niet zelfuitvoerend zijn, of de overdrachtsovereenkomsten kunnen worden geschonden. We kunnen bijvoorbeeld uitvinders- of eigendomsgeschillen hebben die voortkomen uit tegenstrijdige verplichtingen van werknemers, consultants, onafhankelijke contractanten, medewerkers of andere derde partijen die betrokken zijn bij de ontwikkeling en commercialisering van onze product(en) en/of productkandidaten. Procesvoering kan nodig zijn om u te verdedigen tegen deze en andere claims die het uitvinderschap of eigendom in twijfel trekken. Als we er niet in slagen om dergelijke claims te verdedigen, kunnen we, naast het betalen van geldelijke schadevergoedingen, waardevolle intellectuele eigendomsrechten verliezen, zoals het exclusieve eigendom van of het gebruiksrecht van waardevol intellectueel eigendom. Een dergelijk resultaat zou een wezenlijk nadelig effect kunnen hebben op onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand.
65
Bovendien beschermen de wetten van sommige andere landen de intellectuele eigendom en andere eigendomsrechten niet en stellen ze het eigendom van uitvindingen niet in dezelfde mate of op dezelfde manier vast als de Amerikaanse wetten. Een meerderheid van onze medewerkers werkt in Duitsland en is onderworpen aan het Duitse arbeidsrecht. Ideeën, ontwikkelingen, ontdekkingen en uitvindingen die door dergelijke werknemers en adviseurs zijn gedaan, zijn onderworpen aan de bepalingen van de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers, die het eigendom van en de vergoeding voor uitvindingen van werknemers regelt. We lopen het risico dat er geschillen kunnen ontstaan tussen ons en onze werknemers of voormalige werknemers met betrekking tot vermeende niet-naleving van de bepalingen van deze wet, die kostbaar kunnen zijn om te verdedigen en op te nemen tegen de belangen van ons management, technisch personeel en andere werknemers. tijd en inspanningen, of we nu winnen of falen in een dergelijk geschil. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed. Het risico bestaat dat de vergoeding die we hebben gegeven aan werknemers die ons octrooien toekennen, als onvoldoende wordt beschouwd en dat we volgens de Duitse wet verplicht kunnen zijn om de vergoeding die aan dergelijke werknemers verschuldigd is voor het gebruik van de octrooien te verhogen. In die gevallen, waarin de rechten van werknemers niet aan ons zijn overgedragen, moeten we mogelijk een vergoeding betalen voor het gebruik van die octrooien. Als we aanvullende vergoedingen moeten betalen of andere geschillen onder de Duitse wet op de uitvindingen van werknemers moeten aangaan, kunnen onze activiteiten, bedrijfsresultaten en financiële toestand nadelig worden beïnvloed.
We zullen niet proberen onze intellectuele eigendomsrechten te beschermen in alle rechtsgebieden over de hele wereld, en we zijn mogelijk niet in staat om onze intellectuele eigendomsrechten adequaat af te dwingen, zelfs niet in de rechtsgebieden waar we bescherming zoeken.
Het indienen, vervolgen en verdedigen van octrooien op product(en) en/of productkandidaten in alle landen over de hele wereld zou onbetaalbaar zijn, en onze intellectuele eigendomsrechten in sommige landen buiten de Verenigde Staten kunnen minder uitgebreid zijn dan die in de Verenigde Staten. Bovendien beschermen de wetten van sommige landen intellectuele eigendomsrechten niet in dezelfde mate als de wetten in Duitsland en de Verenigde Staten. Bijgevolg kunnen we mogelijk niet voorkomen dat derden onze uitvindingen in alle landen buiten de Verenigde Staten in dezelfde mate toepassen als binnen de Verenigde Staten, of producten die met onze uitvindingen zijn gemaakt, verkopen of importeren in en naar de Verenigde Staten of andere rechtsgebieden. Concurrenten kunnen onze technologieën gebruiken in rechtsgebieden waar we geen octrooibescherming hebben verkregen om hun eigen productkandidaten te ontwikkelen en kunnen verder anderszins inbreukmakende producten exporteren naar gebieden waar we octrooibescherming hebben, maar de handhaving is niet zo sterk als die in de Verenigde Staten. Deze producten kunnen concurreren met onze product(en) en/of productkandidaten, en onze patenten of andere intellectuele eigendomsrechten zijn mogelijk niet effectief of voldoende om te voorkomen dat ze concurreren.
Veel bedrijven hebben aanzienlijke problemen ondervonden bij het beschermen en verdedigen van intellectuele eigendomsrechten in bepaalde rechtsgebieden, met name buiten de Verenigde Staten. De rechtsstelsels van bepaalde landen, met name bepaalde ontwikkelingslanden, zijn geen voorstander van de handhaving van octrooien, handelsgeheimen en andere bescherming van intellectuele eigendom, met name die met betrekking tot biotechnologische producten, waardoor het voor ons moeilijk zou kunnen zijn om de inbreuk, verduistering of andere schending van onze patenten en ander intellectueel eigendom of ontwikkeling, testen, marketing en commercialisering van concurrerende producten in strijd met ons intellectueel eigendom of in licentie gegeven intellectueel eigendom en andere eigendomsrechten in het algemeen. Procedures om onze intellectuele eigendomsrechten in dergelijke rechtsgebieden af te dwingen, kunnen aanzienlijke kosten met zich meebrengen en onze inspanningen en aandacht afleiden van andere aspecten van ons bedrijf, het risico lopen dat onze octrooien ongeldig worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en dat onze octrooiaanvragen het risico lopen dat ze niet worden uitgegeven en derden ertoe kunnen aanzetten om aanspraken tegen ons te doen gelden. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven. onze octrooien het risico kunnen lopen ongeldig te worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en onze octrooiaanvragen het risico lopen niet te worden afgegeven en kunnen derden ertoe aanzetten om claims tegen ons in te dienen. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven. onze octrooien het risico kunnen lopen ongeldig te worden verklaard of eng worden geïnterpreteerd en onze octrooiaanvragen het risico lopen niet te worden afgegeven en kunnen derden ertoe aanzetten om claims tegen ons in te dienen. We hebben mogelijk geen voorrang in eventuele rechtszaken die we starten en de eventuele schadevergoeding of andere vergoedingen die worden toegekend, zijn mogelijk niet commercieel zinvol. Dienovereenkomstig kunnen onze inspanningen om onze intellectuele eigendomsrechten over de hele wereld af te dwingen ontoereikend zijn om een aanzienlijk commercieel voordeel te verkrijgen uit het intellectuele eigendom dat we ontwikkelen of in licentie geven.Veel landen hebben dwanglicentiewetten op grond waarvan een octrooihouder kan worden gedwongen licenties aan derden te verlenen. Bovendien beperken veel landen de afdwingbaarheid van octrooien tegen overheidsinstanties of overheidscontractanten. In deze landen kan de octrooihouder beperkte rechtsmiddelen hebben, die de waarde van een dergelijk octrooi aanzienlijk kunnen verminderen. Als wij of een van onze licentiegevers gedwongen worden om een licentie te verlenen aan derden met betrekking tot octrooien die relevant zijn voor ons bedrijf, kan onze concurrentiepositie worden aangetast en kunnen onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten nadelig worden beïnvloed.
Als onze handelsmerken en handelsnamen niet voldoende worden beschermd, kunnen we mogelijk geen naamsbekendheid opbouwen in onze interessante markten en kan ons bedrijf nadelig worden beïnvloed.
Onze geregistreerde of niet-geregistreerde handelsmerken of handelsnamen kunnen worden aangevochten, geschonden, omzeild of generiek worden verklaard, of er kan worden vastgesteld dat ze inbreuk maken op andere merken. We zijn mogelijk niet in staat onze rechten op deze handelsmerken en handelsnamen te beschermen, die we nodig hebben om naamsbekendheid op te bouwen bij potentiële medewerkers of klanten in onze interessemarkten. Soms kunnen concurrenten handelsnamen of handelsmerken aannemen die vergelijkbaar zijn met de onze , of medewerkers kunnen onze
66
handelsnamen of handelsmerken , waardoor ons vermogen om merkidentiteit op te bouwen wordt belemmerd en mogelijk tot marktverwarring leidt. Daarnaast kunnen er mogelijke claims zijn ingediend door eigenaren van andere handelsmerken of handelsmerken die variaties van onze geregistreerde of niet-geregistreerde handelsmerken of handelsnamen bevatten. Als we op de lange termijn geen naamsbekendheid kunnen vestigen op basis van onze handelsmerken en handelsnamen, zijn we mogelijk niet in staat om effectief te concurreren en kan ons bedrijf nadelig worden beïnvloed. We kunnen onze handelsmerken en handelsnamen in licentie geven aan derden, zoals distributeurs en medewerkers . Hoewel deze licentieovereenkomsten richtlijnen kunnen bevatten voor het gebruik van onze handelsmerken en handelsnamen, kan een schending van deze overeenkomsten of misbruikof het niet gebruiken van onze handelsmerken en handelsnamen door onze licentiehouders kan onze rechten op onze handelsmerken en handelsnamen in gevaar brengen of de goodwill verminderen. Onze inspanningen om onze eigendomsrechten met betrekking tot handelsmerken, handelsnamen, handelsgeheimen, knowhow, domeinnamen, auteursrechten of ander intellectueel eigendom af te dwingen of te beschermen, kunnen ineffectief zijn en kunnen leiden tot aanzienlijke kosten en misbruik van middelen en kunnen een negatieve invloed hebben op ons bedrijf , financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Intellectuele eigendomsrechten pakken niet noodzakelijk alle potentiële bedreigingen voor ons concurrentievoordeel aan.
De mate van toekomstige bescherming die wordt geboden door onze intellectuele eigendomsrechten is onzeker omdat intellectuele eigendomsrechten beperkingen hebben en ons bedrijf mogelijk niet adequaat beschermen of ons in staat stellen ons concurrentievoordeel te behouden. Bijvoorbeeld:
• anderen kunnen mogelijk COVID-19-vaccins of -therapieën en/of gepersonaliseerde kankerimmunotherapieën maken die vergelijkbaar zijn met ons COVID-19-vaccin en/of productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen en commercialiseren of soortgelijke technologieën gebruiken die niet onder de claims van de patenten die we nu of in de toekomst bezitten of exclusief in licentie hebben;
• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers of toekomstige medewerkers zijn misschien niet de eersten geweest die de uitvindingen hebben gemaakt die vallen onder de verleende octrooien of hangende octrooiaanvragen waarvan wij eigenaar zijn of waarvan wij de exclusieve licentie hebben;
• wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers of toekomstige medewerkers zijn misschien niet de eersten geweest die octrooiaanvragen hebben ingediend voor bepaalde van onze of hun uitvindingen;
• anderen kunnen onafhankelijk soortgelijke of alternatieve technologieën ontwikkelen of onze technologieën dupliceren zonder inbreuk te maken op onze intellectuele eigendomsrechten die eigendom zijn of in licentie zijn gegeven;
• het is mogelijk dat onze lopende octrooiaanvragen of de octrooiaanvragen die wij in de toekomst bezitten of in licentie zullen hebben, niet zullen leiden tot verleende octrooien;
• claims van uitgegeven octrooien die wij bezitten of waarvan wij de exclusieve licentie hebben, kunnen ongeldig of niet-afdwingbaar worden geacht, ook als gevolg van juridische uitdagingen door onze concurrenten;
• onze concurrenten kunnen onderzoeks-, ontwikkelings-, test- of commercialiseringsactiviteiten uitvoeren in landen waar we geen octrooirechten hebben en vervolgens de informatie die uit dergelijke activiteiten wordt verkregen gebruiken om concurrerende producten te ontwikkelen voor verkoop in onze belangrijkste commerciële markten;
• we mogen geen aanvullende gepatenteerde technologieën ontwikkelen die octrooieerbaar zijn;
• de octrooien van anderen kunnen een negatief effect hebben op ons bedrijf; en
• we kunnen ervoor kiezen om geen patent in te dienen om bepaalde handelsgeheimen of knowhow te behouden, en een derde partij kan vervolgens een patent indienen voor dergelijk intellectueel eigendom.
Als een van deze gebeurtenissen zich voordoet, kan dit een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.
Risico’s in verband met overheidsreguleringHet is mogelijk dat we geen goedkeuring kunnen ontwikkelen of verkrijgen voor begeleidende diagnostiek die vereist is voor de commercialisering van sommige van onze productkandidaten.
Toediening van sommige van onze productkandidaten kan het gebruik van immunoassays en bio-informatische hulpmiddelen vereisen waarbij patiënten worden gescreend op optimale doelantigenen van onze productkandidaten. Als veilig en effectief gebruik van een biologisch product afhankelijk is van een in-vitrodiagnostiek, vereist de FDA over het algemeen goedkeuring of goedkeuring van de diagnostiek, ook wel een begeleidende diagnostiek genoemd, gelijktijdig met de goedkeuring van het therapeutische product. Tot op heden heeft de FDA in het algemeen in-vitro-companion-diagnostiek geëist die bedoeld is om de patiënten die zullen reageren op kankerbehandeling te selecteren om een pre-market-goedkeuring, of PMA, te verkrijgen voor die diagnostiek, wat tot meerdere jaren kan duren, gelijktijdig met de goedkeuring van het biologische product. Evenzo mag in de Europese Unie een in-vitro-companion diagnostic alleen op de markt worden gebracht als het:
67
voldoet aan bepaalde “essentiële vereisten” en is voorzien van het Conformité Européene Mark of CE Mark. Het conformiteitsbeoordelingsproces om de CE-markering te verkrijgen kan lang duren en het kan zijn dat we een dergelijke conformiteit niet kunnen aantonen. Verder wordt verwacht dat het toepasselijke regelgevingskader voor in-vitrodiagnostiek in de EU vanaf 26 mei 2022 zal veranderen wanneer een nieuwe EU-verordening met strengere wettelijke vereisten voor in-vitrodiagnostiek van toepassing wordt.Voor onze geïndividualiseerde immunotherapiekandidaten kunnen de FDA en vergelijkbare regelgevende instanties buiten de Verenigde Staten de ontwikkeling en wettelijke goedkeuring van een begeleidende diagnostische test vereisen als voorwaarde voor goedkeuring. De FDA kan aanvullende PMA-goedkeuringen eisen voor het gebruik van diezelfde begeleidende diagnostiek als voorwaarde voor goedkeuring van aanvullende geïndividualiseerde therapeutische kandidaten. We hebben geen ervaring of capaciteiten in het ontwikkelen of op de markt brengen van begeleidende diagnostiek en zijn van plan grotendeels op derden te vertrouwen om deze functies uit te voeren. Companion diagnostische tests zijn onderworpen aan regelgeving door de FDA en andere vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden als medische hulpmiddelen en vereisen afzonderlijke goedkeuring van de regelgevende instantie voorafgaand aan het gebruik van dergelijke diagnostische tests met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten. Als wij, of enige derde partij die we inschakelen om ons te helpen, niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische testen te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om goedkeuring van de regelgevende instantie te verkrijgen of vertragingen ondervinden bij de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring door de regelgevende instanties, kunnen wij niet in staat zijn om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische tests te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om wettelijke goedkeuring te verkrijgen of vertragingen op te lopen in de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instantie, zijn we mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor inschrijving in onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. niet in staat zijn om met succes begeleidende diagnostische tests te ontwikkelen voor gebruik met onze geïndividualiseerde therapeutische kandidaten, of niet in staat zijn om wettelijke goedkeuring te verkrijgen of vertragingen op te lopen in de ontwikkeling of het verkrijgen van goedkeuring van de regelgevende instantie, zijn we mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor inschrijving in onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. we zijn mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden. we zijn mogelijk niet in staat om patiënten te identificeren met het specifieke profiel waarop onze productkandidaten zich richten voor deelname aan onze klinische onderzoeken. Dienovereenkomstig kunnen verdere investeringen nodig zijn om de vereiste wettelijke goedkeuring voor de relevante begeleidende diagnostische test verder te ontwikkelen of te verkrijgen, wat ons vermogen om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren of wettelijke goedkeuring te verkrijgen, zou vertragen of aanzienlijk zou beïnvloeden.
Omdat we een aantal van onze productkandidaten ontwikkelen voor de behandeling van ziekten waarbij er weinig klinische ervaring is en, in sommige gevallen, nieuwe eindpunten of methodologieën gebruiken, is het mogelijk dat de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties de eindpunten van onze klinische onderzoeken om klinisch betekenisvolle resultaten op te leveren.Er zijn mogelijk geen farmacologische therapieën goedgekeurd om de onderliggende oorzaken van veel ziekten te behandelen die we in de toekomst kunnen aanpakken. Zo passen wij en onze medewerkers onze technologie toe om therapieën te ontwikkelen voor indicaties zoals bepaalde zeldzame ziekten, waaronder enkele waarvoor geen of weinig klinische onderzoeken zijn uitgevoerd. Als gevolg hiervan kan het ontwerp en de uitvoering van klinische proeven met kandidaat-producten voor de behandeling van bepaalde zeldzame ziekten in de toekomst langer duren, duurder zijn of minder effectief zijn als onderdeel van de nieuwe ontwikkeling van deze ziekten. Zelfs als we besluiten klinische proeven uit te voeren en de FDA vindt dat onze succescriteria voldoende gevalideerd en klinisch zinvol zijn, het is mogelijk dat we het vooraf gespecificeerde eindpunt niet in een bepaalde mate van statistische significantie bereiken in cruciale of andere klinische onderzoeken die wij of onze medewerkers kunnen uitvoeren voor onze programma’s. Verder, zelfs als we de vooraf gespecificeerde criteria halen, kunnen onze onderzoeken resultaten opleveren die onvoorspelbaar of inconsistent zijn met de resultaten van de meer traditionele werkzaamheidseindpunten in de studie. De FDA zou ook zwaarder kunnen wegen aan andere werkzaamheidseindpunten dan een primair eindpunt, zelfs als we statistisch significante resultaten behalen op dat eindpunt, als we dat niet doen op onze secundaire werkzaamheidseindpunten. De FDA weegt ook de voordelen van een product af tegen de risico’s ervan en de FDA kan de werkzaamheidsresultaten in de context van veiligheid beschouwen als niet ondersteunend voor de licentiestatus.De FDA, de EMA of andere vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met ons regelgevend plan en het kan zijn dat wij er niet in slagen de regelgevende goedkeuring van onze productkandidaten te verkrijgen.Als de resultaten van onze klinische onderzoeken voldoende overtuigend zijn, zijn wij of onze medewerkers van plan om met de FDA en regelgevende instanties in andere landen de indiening van een BLA of respectieve aanvragen in andere landen voor onze productkandidaten te bespreken. We hebben echter geen overeenkomst of advies van de FDA dat onze plannen voor de ontwikkeling van regelgeving voldoende zullen zijn voor het indienen van een BLA voor een van onze productkandidaten. De FDA, de EMA of andere regelgevende instanties kunnen versnelde goedkeuring verlenen voor onze productkandidaten en, als voorwaarde voor versnelde goedkeuring, kunnen de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties eisen dat een sponsor van een geneesmiddel of biologisch middel dat versnelde goedkeuring ontvangt, post -marketingonderzoeken om het voorspelde effect op onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit of ander klinisch eindpunt te verifiëren en te beschrijven, en het medicijn of de biologische stof kan onderworpen zijn aan terugtrekkingsprocedures door de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties die sneller zijn dan die beschikbaar zijn voor reguliere goedkeuringen. Bovendien kan de zorgstandaard veranderen met de goedkeuring van nieuwe producten in dezelfde indicaties die we bestuderen. Dit kan ertoe leiden dat de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties aanvullende onderzoeken vragen om aan te tonen dat ons kandidaat-product superieur is aan de nieuwe producten.Onze klinische onderzoeksresultaten ondersteunen mogelijk ook geen goedkeuring. Bovendien kunnen onze productkandidaten om vele redenen geen goedkeuring krijgen van de regelgevende instanties, waaronder de volgende:68
• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met het ontwerp of de implementatie van onze klinische onderzoeken;• we zijn mogelijk niet in staat om naar tevredenheid van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties aan te tonen dat onze kandidaat-producten veilig en effectief zijn voor een van hun voorgestelde indicaties;• de resultaten van klinische onderzoeken voldoen mogelijk niet aan het niveau van statistische significantie dat wordt vereist door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties voor goedkeuring, ook vanwege de heterogeniteit van patiëntenpopulaties;• we kunnen mogelijk niet aantonen dat de klinische en andere voordelen van onze kandidaat-producten opwegen tegen hun veiligheidsrisico’s;• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen het niet eens zijn met onze interpretatie van gegevens uit preklinische onderzoeken of klinische onderzoeken;• de gegevens die zijn verzameld uit klinische onderzoeken van onze productkandidaten zijn mogelijk niet voldoende tot tevredenheid van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties om de indiening van een BLA of andere vergelijkbare indieningen te ondersteunen of om wettelijke goedkeuring te verkrijgen in de Verenigde Staten of elders ;• de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties onze productiefaciliteiten inspecteren en onze faciliteiten of onze productieprocessen en controles mogelijk niet goedkeuren; en• het goedkeuringsbeleid of de regelgeving van de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties kunnen aanzienlijk veranderen op een manier waardoor onze klinische gegevens onvoldoende zijn voor goedkeuring.We kunnen mogelijk geen IND’s indienen bij de FDA, aanvragen voor klinische proeven bij de bevoegde autoriteiten van de lidstaten van de Europese Unie of soortgelijke aanvragen bij andere vergelijkbare regelgevende instanties om aanvullende klinische proeven te starten binnen de tijdlijnen die we verwachten, en zelfs als we kunnen, kunnen een of meer van deze regelgevende instanties ons niet toestaan door te gaan.De timing van de indiening van onze productkandidaten is afhankelijk van verder preklinisch, klinisch en productiesucces. We kunnen er niet zeker van zijn dat het indienen van een IND- of IND-wijziging bij de FDA, een aanvraag voor een klinische proef bij de regelgevende instanties van de EU-lidstaten of een vergelijkbare aanvraag bij andere vergelijkbare regelgevende instanties ertoe zal leiden dat de FDA, de regelgevende instanties van het EU-lid staten of een vergelijkbare regelgevende instantie die het starten van tests en klinische proeven toestaan, of dat, als ze eenmaal zijn begonnen, er geen problemen zullen ontstaan die leiden tot de opschorting of beëindiging van dergelijke klinische proeven. Bovendien, zelfs als dergelijke regelgevende instanties instemmen met het ontwerp en de uitvoering van de klinische proeven uiteengezet in een IND, aanvraag voor klinische proeven of soortgelijke aanvragen,We kunnen de aanwijzing als weesgeneesmiddel aanvragen voor sommige of al onze kandidaat-producten voor verschillende indicaties, maar we zijn mogelijk niet in staat om dergelijke aanduidingen te verkrijgen of om de voordelen verbonden aan de aanwijzing als weesgeneesmiddel te behouden, inclusief marktexclusiviteit, waardoor onze inkomsten, indien van toepassing , te verminderen.Onze strategie omvat het aanvragen van de aanwijzing als weesgeneesmiddel indien beschikbaar voor onze productkandidaten. Op grond van de Orphan Drug Act kan de FDA de aanwijzing als weesgeneesmiddel toekennen aan een geneesmiddel of biologisch middel dat bedoeld is voor de behandeling van een zeldzame ziekte of aandoening, die wordt gedefinieerd als een die voorkomt in een patiëntenpopulatie van minder dan 200.000 in de Verenigde Staten, of een patiëntenpopulatie van 200.000 of meer in de Verenigde Staten waar er geen redelijke verwachting is dat de kosten voor het ontwikkelen van het medicijn of de biologische stof zullen worden terugverdiend uit de verkoop in de Verenigde Staten. In de Verenigde Staten geeft de aanwijzing als weesgeneesmiddel een partij recht op financiële prikkels, zoals mogelijkheden voor subsidies voor de kosten van klinische proeven, belastingvoordelen en vrijstellingen van gebruikersvergoedingen. In aanvulling, als een product met de aanduiding weesgeneesmiddel vervolgens de eerste FDA-goedkeuring krijgt voor de ziekte waarvoor het een dergelijke aanduiding heeft, heeft het product recht op weesgeneesmiddelexclusiviteit, wat betekent dat de FDA geen andere aanvragen mag goedkeuren, inclusief een volledig nieuw geneesmiddel aanvraag of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat is om voldoende product te garanderen aantal stuks. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen. waaronder een volledige aanvraag voor een nieuw geneesmiddel of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat om voldoende producthoeveelheid te garanderen. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen. waaronder een volledige aanvraag voor een nieuw geneesmiddel of een BLA, om hetzelfde geneesmiddel of biologisch geneesmiddel voor dezelfde indicatie gedurende zeven jaar op de markt te brengen, behalve in beperkte omstandigheden, zoals het aantonen van klinische superioriteit ten opzichte van het product met exclusiviteit van weesgeneesmiddelen of wanneer de oorspronkelijke fabrikant niet in staat om voldoende producthoeveelheid te garanderen. Soortgelijke regels gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen.Bovendien kunnen exclusieve marketingrechten in de Verenigde Staten worden beperkt als we goedkeuring zoeken voor een indicatie die breder is dan de als weesgeneesmiddel aangewezen indicatie, of kunnen ze verloren gaan als de FDA later vaststelt dat het verzoek om aanwijzing wezenlijk gebrekkig was. Verder, zelfs als we exclusiviteit voor weesgeneesmiddelen voor een product verkrijgen, is het mogelijk dat die exclusiviteit het product niet effectief beschermt tegen concurrentie, omdat verschillende geneesmiddelen met verschillende actieve delen voor dezelfde aandoening kunnen worden ontvangen en goedgekeurd, en alleen de eerste aanvrager die goedkeuring ontvangt, ontvangt de voordelen van marketing69
exclusiviteit. Zelfs nadat een als weesgeneesmiddel aangewezen product is goedgekeurd, kan de FDA vervolgens een later geneesmiddel met hetzelfde actieve deel voor dezelfde aandoening goedkeuren als de FDA concludeert dat het latere geneesmiddel klinisch superieur is als is aangetoond dat het veiliger, effectiever of effectiever is. levert een belangrijke bijdrage aan de patiëntenzorg. Soortgelijke overwegingen gelden in de Europese Unie met betrekking tot geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen die als weesgeneesmiddelen zijn aangewezen. De aanwijzing als weesgeneesmiddel verkort de ontwikkelingstijd of de beoordelingstijd van een geneesmiddel niet, en geeft het geneesmiddel ook geen voordeel in het beoordelings- of goedkeuringsproces door de regelgevende instanties. Bovendien, hoewel we de aanwijzing als weesgeneesmiddel voor onze productkandidaten kunnen aanvragen, is het mogelijk dat we dergelijke aanduidingen nooit zullen ontvangen.We kunnen een doorbraaktherapie of versnelde aanduiding zoeken voor een of meer van onze productkandidaten, maar het is mogelijk dat we dergelijke aanduidingen niet ontvangen. Zelfs als we dat doen, leidt dit mogelijk niet tot een sneller proces voor ontwikkeling of regelgevende beoordeling of goedkeuring, en het vergroot mogelijk niet de kans dat dergelijke kandidaat-producten marketinggoedkeuring krijgen.Mogelijk zoeken we in de Verenigde Staten naar een doorbraak als therapie voor een of meer van onze productkandidaten. Een doorbraaktherapie wordt gedefinieerd als een geneesmiddel dat bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere geneesmiddelen, om een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening te behandelen, en voorlopig klinisch bewijs geeft aan dat het geneesmiddel een aanzienlijke verbetering kan vertonen ten opzichte van bestaande therapieën op een of meer klinisch significante eindpunten, zoals substantiële behandelingseffecten die vroeg in de klinische ontwikkeling werden waargenomen. Voor geneesmiddelen die zijn aangewezen als baanbrekende therapieën, kan interactie en communicatie tussen de FDA en de sponsor van de studie helpen om het meest efficiënte pad voor klinische ontwikkeling te identificeren, terwijl het aantal patiënten dat in niet-effectieve controleregimes wordt geplaatst, wordt geminimaliseerd.Aanwijzing als een doorbraaktherapie is ter beoordeling van de FDA. Dienovereenkomstig, zelfs als we van mening zijn dat een van onze productkandidaten voldoet aan de criteria voor aanwijzing als een doorbraaktherapie, kan de FDA het daar niet mee eens zijn en in plaats daarvan besluiten om een dergelijke aanwijzing niet te doen. Hoe dan ook, de ontvangst van een aanduiding van een doorbraaktherapie voor een geneesmiddel leidt mogelijk niet tot een sneller ontwikkelingsproces, beoordeling of goedkeuring in vergelijking met geneesmiddelen die in aanmerking komen voor goedkeuring volgens conventionele FDA-procedures en het zou geen uiteindelijke goedkeuring door de FDA garanderen. Bovendien, zelfs als een of meer van onze productkandidaten kwalificeren als doorbraaktherapieën, kan de FDA later besluiten dat het kandidaatproduct niet langer voldoet aan de voorwaarden voor kwalificatie of kan zij besluiten dat de tijdsperiode voor beoordeling of goedkeuring door de FDA niet zal worden verkort .We kunnen voor sommige van onze productkandidaten ook een Fast Track Designation aanvragen in de Verenigde Staten. Als een therapie bedoeld is voor de behandeling van een ernstige of levensbedreigende aandoening en de therapie het potentieel aantoont om tegemoet te komen aan significante onvervulde medische behoeften voor deze aandoening, kan de medicijnsponsor een Fast Track-aanduiding aanvragen. De FDA heeft een ruime beoordelingsvrijheid om deze aanwijzing al dan niet toe te kennen, en zelfs als we denken dat een bepaald kandidaat-product in aanmerking komt voor deze aanwijzing, kunnen we er niet zeker van zijn dat de FDA zou besluiten om deze aanwijzing toe te kennen. Zelfs als we de Fast Track-aanduiding ontvangen, ervaren we mogelijk geen sneller ontwikkelingsproces, beoordeling of goedkeuring in vergelijking met conventionele FDA-procedures. De FDA kan de Fast Track-aanduiding intrekken als zij van mening is dat de aanduiding niet langer wordt ondersteund door gegevens uit ons klinische ontwikkelingsprogramma. Fast Track Designation alleen is geen garantie voor kwalificatie voor de prioritaire beoordelingsprocedures van de FDA.We verwachten dat sommige van de productkandidaten die we ontwikkelen in de Verenigde Staten zullen worden gereguleerd als biologische geneesmiddelen en daarom kunnen ze onderhevig zijn aan concurrentie van biosimilars die zijn goedgekeurd via een verkorte regelgevingsroute.De ACA bevat een ondertitel genaamd de Biologics Price Competition and Innovation Act van 2009 of de BPCIA, die een verkorte goedkeuringsroute heeft gecreëerd voor biologische producten die biosimilar zijn of uitwisselbaar zijn met een door de FDA goedgekeurd biologisch referentieproduct. Op grond van de BPCIA mag een aanvraag voor een biosimilar niet worden ingediend bij de FDA tot vier jaar na de datum waarop het referentieproduct voor het eerst is goedgekeurd door de FDA. Bovendien mag de goedkeuring van een biosimilar niet door de FDA van kracht worden tot 12 jaar vanaf de datum waarop het referentieproduct voor het eerst werd goedgekeurd.Tijdens deze exclusiviteitsperiode van 12 jaar mag een ander bedrijf nog steeds een concurrerende versie van het referentieproduct op de markt brengen als de FDA een BLA goedkeurt voor het concurrerende product met daarin de eigen preklinische gegevens van de sponsor en gegevens van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken om de veiligheid, zuiverheid en potentie van het product van het andere bedrijf. De wet is complex en wordt nog steeds geïnterpreteerd en geïmplementeerd door de FDA. Hierdoor zijn de uiteindelijke impact, uitvoering en betekenis onderhevig aan onzekerheid.70
Wij zijn van mening dat al onze kandidaat-producten die zijn goedgekeurd als biologisch product onder een BLA, in aanmerking moeten komen voor een exclusiviteitsperiode van 12 jaar. Het risico bestaat echter dat deze exclusiviteit kan worden ingekort als gevolg van acties van het congres of anderszins, of dat de FDA onze productkandidaten niet zal beschouwen als referentieproducten voor concurrerende producten, waardoor de mogelijkheid voor generieke concurrentie mogelijk eerder dan verwacht wordt gecreëerd. Andere aspecten van de BPCIA, waarvan sommige van invloed kunnen zijn op de exclusiviteitsbepalingen van de BPCIA, zijn ook het onderwerp geweest van recente rechtszaken. Bovendien is het nog niet duidelijk in hoeverre een biosimilar, eenmaal goedgekeurd, een van onze referentieproducten zal vervangen op een manier die vergelijkbaar is met de traditionele generieke vervanging van niet-biologische producten.Sommige van onze productkandidaten zijn door de FDA en de EMA geclassificeerd als gentherapieën, en de FDA heeft aangegeven dat onze productkandidaten zullen worden beoordeeld binnen het Center for Biologics Evaluation and Research, of CBER. Hoewel onze mRNA-productkandidaten zijn ontworpen om een ander werkingsmechanisme te hebben dan gentherapieën, kan de associatie van onze productkandidaten met gentherapieën leiden tot verhoogde regeldruk, de reputatie van onze productkandidaten schaden of een negatief effect hebben op ons platform of onze bedrijf.Er zijn weinig goedkeuringen van gentherapieproducten in de Verenigde Staten en andere rechtsgebieden, en er zijn goed gerapporteerde significante bijwerkingen in verband met hun testen en gebruik. Gentherapieproducten hebben het effect dat ze nieuw DNA introduceren en mogelijk onomkeerbaar het DNA in een cel veranderen. Daarentegen is het zeer onwaarschijnlijk dat mRNA zich in de kern lokaliseert, in cel-DNA integreert of op een andere manier permanente veranderingen in cel-DNA aanbrengt. Bijgevolg verwachten we dat onze kandidaat-producten een ander potentieel neveneffectprofiel zullen hebben dan gentherapieën, omdat ze geen risico’s hebben die gepaard gaan met het onomkeerbaar veranderen van cel-DNA. Verder kunnen we gebruik maken van manieren om bijwerkingen te verminderen bij de ontwikkeling van onze productkandidaten om veiligheidsproblemen aan te pakken die niet beschikbaar zijn voor alle gentherapieën,Regelgevende vereisten voor gen- en celtherapieproducten zijn geëvolueerd en kunnen in de toekomst blijven veranderen, en de implicaties voor op mRNA gebaseerde therapieën zijn onbekend. De FDA heeft bijvoorbeeld het Office of Tissues and Advanced Therapies binnen CBER opgericht om de beoordeling van gentherapie en verwante producten te consolideren, en roept het adviescomité voor cel-, weefsel- en gentherapieën bijeen om CBER te adviseren over de beoordeling ervan. In de Europese Unie is mRNA gekarakteriseerd als geneesmiddel voor gentherapie. In bepaalde landen zijn mRNA-therapieën nog niet geclassificeerd of een dergelijke classificatie is ons niet bekend. Met name in Japan heeft de Pharmaceuticals and Medical Devices Agency geen standpunt ingenomen over de wettelijke classificatie. Ondanks de verschillen tussen onze mRNA-productkandidaten en gentherapieën, de classificatie van sommige van onze mRNA-productkandidaten als gentherapieën in de Verenigde Staten, de Europese Unie en mogelijk andere landen zou een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om onze productkandidaten te ontwikkelen, en zou een negatieve invloed kunnen hebben op ons platform en ons bedrijf. Een klinische greep op gentherapieproducten in het hele veld vanwege risico’s die gepaard gaan met het onomkeerbaar veranderen van cel-DNA, kan bijvoorbeeld van toepassing zijn op onze mRNA-productkandidaten, ongeacht de mechanistische verschillen tussen gentherapieën en mRNA.Bijwerkingen gemeld met betrekking tot gentherapieën of genoombewerkingstherapieën kunnen een of meer van onze programma’s nadelig beïnvloeden. Hoewel onze mRNA-productkandidaten zijn ontworpen om geen permanente veranderingen aan het cel-DNA aan te brengen, zouden regelgevende instanties of anderen kunnen geloven dat nadelige effecten van gentherapieproducten veroorzaakt door het introduceren van nieuw DNA en het onomkeerbaar veranderen van het DNA in een cel ook een risico kunnen zijn voor onze mRNA-onderzoekstherapieën, en als gevolg daarvan kunnen een of meer van onze onderzoeken worden vertraagd of aanvullende tests worden opgelegd voor bijwerkingen op de lange termijn. Alle nieuwe vereisten en richtlijnen die door regelgevende beoordelingsbureaus worden uitgevaardigd, kunnen een negatief effect hebben op ons bedrijf door het proces van wettelijke beoordeling te verlengen, ons te verplichten aanvullende of grotere onderzoeken uit te voeren of onze ontwikkelingskosten te verhogen, elk daarvan zou kunnen leiden tot veranderingen in regelgevende posities en interpretaties, de voortgang of goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten vertragen of verhinderen of leiden tot significante onderzoeken, beperkingen of beperkingen na goedkeuring. Naarmate we onze productkandidaten vooruithelpen, moeten we overleggen met deze regelgevende instanties en adviescommissies en moeten we voldoen aan de toepasselijke vereisten en richtlijnen. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten. we moeten deze regelgevende instanties en adviescommissies raadplegen en de toepasselijke vereisten en richtlijnen naleven. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten. we moeten deze regelgevende instanties en adviescommissies raadplegen en de toepasselijke vereisten en richtlijnen naleven. Als we dit niet doen, is het mogelijk dat we de ontwikkeling van sommige of al onze productkandidaten moeten vertragen of stopzetten.Het regelgevingslandschap dat onze productkandidaten zal beheersen, is onzeker. Regelgeving met betrekking tot meer gevestigde gentherapie- en celtherapieproducten is nog in ontwikkeling, en veranderingen in de wettelijke vereisten kunnen:71
resulteren in vertragingen of stopzetting van de ontwikkeling van onze productkandidaten of onverwachte kosten bij het verkrijgen van wettelijke goedkeuring.De wettelijke vereisten waaraan onze productkandidaten zullen worden onderworpen, zijn niet helemaal duidelijk. Zelfs met betrekking tot meer gevestigde producten die passen in de categorieën van gentherapieën of celtherapieën, ontwikkelt het regelgevingslandschap zich nog steeds. De wettelijke vereisten voor gentherapieproducten en celtherapieproducten zijn bijvoorbeeld vaak veranderd en kunnen in de toekomst blijven veranderen. Bovendien is er een aanzienlijke, en soms ongecoördineerde, overlap in degenen die verantwoordelijk zijn voor de regulering van bestaande gentherapieproducten en celtherapieproducten. Hoewel de FDA beslist of individuele gentherapieprotocollen mogen doorgaan, kunnen het beoordelingsproces en de bepalingen van andere beoordelingsinstanties de start van een klinische studie belemmeren of vertragen, zelfs als de FDA de studie heeft beoordeeld en de start ervan heeft goedgekeurd. Omgekeerd kan de FDA een IND-aanvraag klinisch in de wacht zetten, zelfs als dergelijke andere entiteiten een gunstige beoordeling hebben gegeven. Bovendien zijn klinische proeven met gentherapie ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen. klinische proeven op het gebied van gentherapie zijn ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen. klinische proeven op het gebied van gentherapie zijn ook onderworpen aan beoordeling en toezicht door een institutioneel bioveiligheidscomité, of IBC, een lokaal institutioneel comité dat het basis- en klinisch onderzoek dat wordt uitgevoerd in de instelling die aan de klinische proef deelneemt, beoordeelt en overziet. Bovendien kunnen ongunstige ontwikkelingen in klinische proeven met gentherapieproducten die door anderen zijn uitgevoerd, ertoe leiden dat de FDA of andere regelgevende instanties de vereisten voor goedkeuring van een van onze productkandidaten wijzigen.Er bestaan complexe regelgevingsomgevingen in andere rechtsgebieden waarin we zouden kunnen overwegen om wettelijke goedkeuringen te zoeken voor onze productkandidaten, wat het regelgevingslandschap verder compliceert. In de Europese Unie is bijvoorbeeld binnen het EMA een speciaal comité opgericht, het Comité voor geavanceerde therapieën of CAT genaamd, in overeenstemming met Verordening (EG) nr. 1394/2007 betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, of ATMP’s, om de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van ATMP’s, en het volgen van wetenschappelijke ontwikkelingen in het veld. ATMP’s omvatten producten voor gentherapie, producten voor somatische celtherapie en producten voor weefselmanipulatie.Deze verschillende regelgevende beoordelingscommissies en adviesgroepen en nieuwe of herziene richtlijnen die zij van tijd tot tijd afkondigen, kunnen het proces van herziening van de regelgeving verlengen, ons ertoe verplichten aanvullende onderzoeken uit te voeren, onze ontwikkelingskosten te verhogen, leiden tot veranderingen in regelgevende posities en interpretaties, vertragingen of goedkeuring en commercialisering van onze productkandidaten voorkomen of leiden tot aanzienlijke beperkingen of beperkingen na goedkeuring. Aangezien het regelgevingslandschap voor onze kandidaat-producten voor CAR-T-celimmunotherapie nieuw is, kunnen we te maken krijgen met nog omslachtigere en complexere regelgeving dan die voor gentherapieproducten en celtherapieproducten. Bovendien, zelfs als onze productkandidaten de vereiste wettelijke goedkeuringen verkrijgen,Vertraging of het niet verkrijgen, of onverwachte kosten bij het verkrijgen van de wettelijke goedkeuring die nodig is om een potentieel product op de markt te brengen, kan ons vermogen verminderen om voldoende productverkoopopbrengsten te genereren om onze activiteiten te behouden.We zijn mogelijk niet in staat om wettelijke goedkeuring te verkrijgen voor onze productkandidaten onder de toepasselijke internationale wettelijke vereisten.De weigering of vertraging van een dergelijke goedkeuring zou de commercialisering van onze productkandidaten vertragen en een negatieve invloed hebben op ons potentieel om inkomsten te genereren, ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten.Goedkeuring door de FDA in de Verenigde Staten, indien verkregen, garandeert geen goedkeuring door regelgevende instanties in andere landen of rechtsgebieden. Om onze productkandidaten in een ander rechtsgebied op de markt te brengen, moeten we per rechtsgebied talrijke en variërende wettelijke vereisten vaststellen en naleven met betrekking tot veiligheid en werkzaamheid. Bovendien kunnen klinische proeven die in het ene land zijn uitgevoerd, mogelijk niet worden geaccepteerd door regelgevende instanties in andere landen, en goedkeuring door regelgevende instanties in het ene land garandeert geen goedkeuring door de regelgevende instanties in een ander land. Goedkeuringsprocessen variëren van land tot land en kunnen aanvullende producttests en -validatie en aanvullende administratieve beoordelingsperioden met zich meebrengen.Het zoeken naar goedkeuring van de regelgevende instanties in andere rechtsgebieden kan voor ons problemen en kosten met zich meebrengen en aanvullende preklinische onderzoeken of klinische onderzoeken vereisen die kostbaar en tijdrovend kunnen zijn. De wettelijke vereisten kunnen van land tot land sterk verschillen en kunnen de introductie van onze producten in die landen vertragen of verhinderen. De goedkeuringsprocedures van de Europese Unie en andere rechtsgebieden brengen alle risico’s met zich mee die aan de FDA-goedkeuring zijn verbonden. Als we niet voldoen aan de wettelijke vereisten op internationale markten of om de vereiste goedkeuringen te verkrijgen en behouden, of als we de wettelijke goedkeuringen op internationale markten uitstellen, zal onze doelmarkt worden verkleind en zal ons vermogen om het volledige marktpotentieel van onze producten te realiseren niet worden gerealiseerd .72
Een onderzoeksgeneesmiddel van een derde partij dat in combinatie met onze productkandidaten wordt gebruikt, kan mogelijk geen wettelijke goedkeuring krijgen, wat de commercialisering van onze productkandidaten kan vertragen.We ontwikkelen verschillende van onze productkandidaten die kunnen worden gebruikt in combinatie met onze en geneesmiddelen van derden. Zelfs als een productkandidaat dat we ontwikkelen, goedkeuring zou krijgen voor het in de handel brengen of op de markt zou worden gebracht voor gebruik in combinatie met andere bestaande therapieën, zouden we onderworpen blijven aan de risico’s dat de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden de goedkeuring van de therapie die wordt gebruikt in combinatie met ons product of dat er problemen kunnen ontstaan met betrekking tot veiligheid, werkzaamheid, fabricage of levering met een van die bestaande therapieën. Als de therapieën die we gebruiken in combinatie met onze productkandidaten worden vervangen als de standaardzorg voor de indicaties die we kiezen voor een van onze productkandidaten, de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden kunnen van ons eisen dat we aanvullende klinische onderzoeken uitvoeren. Het optreden van een van deze risico’s kan ertoe leiden dat onze eigen producten, indien goedgekeurd, van de markt worden gehaald of commercieel minder succesvol zijn. We zijn ook van plan om huidige en toekomstige productkandidaten te evalueren in combinatie met een of meer therapieën die nog niet zijn goedgekeurd voor marketing door de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden. We zullen geen productkandidaat op de markt kunnen brengen dat we ontwikkelen in combinatie met een niet-goedgekeurde therapie als die niet-goedgekeurde therapie uiteindelijk geen marketinggoedkeuring krijgt. Bovendien lopen niet-goedgekeurde therapieën dezelfde risico’s als beschreven met betrekking tot onze productkandidaten die momenteel in ontwikkeling zijn en klinische proeven,Als de FDA, de EMA of vergelijkbare regelgevende instanties in andere rechtsgebieden deze andere geneesmiddelen niet goedkeuren of hun goedkeuring intrekken van, of als er veiligheids-, werkzaamheids-, fabricage- of leveringsproblemen optreden met, de geneesmiddelen die we kiezen om te evalueren in combinatie met een kandidaat-product we ontwikkelen, zijn we mogelijk niet in staat om goedkeuring te krijgen van een productkandidaat dat we ontwikkelen of op de markt te brengen.Ons COVID-19-vaccin en alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of autorisatie voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan voortdurend regelgevend toezicht, en we zullen onderworpen zijn aan voortdurende wettelijke verplichtingen en voortdurende herziening door de regelgevende instanties, wat kan leiden tot aanzienlijke extra kosten. We kunnen worden bestraft als we niet voldoen aan de wettelijke vereisten of als we onverwachte problemen ondervinden met onze productkandidaten.Ons COVID-19-vaccinen alle andere productkandidaten waarvoor we goedkeuring of toestemming voor gebruik in noodgevallen ontvangen, zijn onderworpen aan doorlopend regelgevend toezicht, inclusief de beoordeling van aanvullende veiligheidsinformatie, en de toepasselijke regelgevende instantie kan nog steeds aanzienlijke beperkingen opleggen aan het aangegeven gebruik of het op de markt brengen van ons product of opleggen voortdurende vereisten voor mogelijk kostbare onderzoeken na goedkeuring of toezicht na het in de handel brengen. Zo is de houder van een goedgekeurde BLA verplicht om ongewenste voorvallen en het niet voldoen van een product aan de specificaties in de BLA te monitoren en te melden. De houder van een goedgekeurde BLA moet ook nieuwe of aanvullende aanvragen indienen en FDA-goedkeuring verkrijgen voor bepaalde wijzigingen aan het goedgekeurde product, de productetikettering of het fabricageproces. Soortgelijke eisen gelden voor houders van (voorwaardelijke) goedkeuringen in andere landen. Reclame- en promotiemateriaal moet voldoen aan de FDA-regels en zijn onderworpen aan beoordeling door de FDA, naast andere mogelijk toepasselijke federale en staatswetten. In andere landen kunnen voor reclame- en promotiemateriaal soortgelijke regels gelden.Als we na goedkeuring van een van onze productkandidaten niet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten, kan een regelgevende instantie:• een waarschuwingsbrief afgeven waarin wordt beweerd dat we de wet overtreden;• een gerechtelijk bevel vragen of burgerlijke of strafrechtelijke sancties of geldboetes opleggen;• goedkeuring van de regelgevende instanties opschorten of intrekken of een vergunning intrekken;• lopende klinische onderzoeken opschorten;• weigeren een lopende BLA (of vergelijkbare goedkeuring) of aanvullingen op een door ons ingediende BLA (of vergelijkbare goedkeuring) goed te keuren;• product in beslag nemen, of• weigeren ons toe te staan leveringscontracten aan te gaan, inclusief overheidscontracten.Elk overheidsonderzoek naar vermeende wetsovertredingen kan ertoe leiden dat we veel tijd en middelen moeten besteden om te reageren en kan negatieve publiciteit genereren. Het optreden van een gebeurtenis of boete zoals hierboven beschreven, kan ons vermogen belemmeren om goedgekeurde producten te commercialiseren en inkomsten te genereren.73
Als een van onze kandidaat-producten ongewenste bijwerkingen veroorzaakt, kan dit hun wettelijke goedkeuring vertragen of voorkomen, het commerciële potentieel beperken of leiden tot significante negatieve gevolgen na een mogelijke marketinggoedkeuring. Productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen, kunnen in verband worden gebracht met een nadelige immuunrespons of andere ernstige bijwerkingen, ongewenste bijwerkingen of onverwachte kenmerken. Naast ernstige bijwerkingen of bijwerkingen veroorzaakt door een van onze productkandidaten, kunnen het toedieningsproces of gerelateerde procedures ook ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Als zich dergelijke gebeurtenissen voordoen, kunnen de klinische proeven van een van onze productkandidaten worden opgeschort of beëindigd.Als we in de toekomst niet kunnen aantonen dat dergelijke bijwerkingen werden veroorzaakt door andere factoren dan ons kandidaat-product, kunnen de FDA, de EMA of andere regelgevende instanties ons bevelen de verdere ontwikkeling van onze producten stop te zetten of de goedkeuring ervan te weigeren kandidaten voor een of alle gerichte indicaties. Zelfs als we kunnen aantonen dat alle toekomstige ernstige bijwerkingen niet productgerelateerd zijn, kunnen dergelijke voorvallen van invloed zijn op de werving van patiënten of het vermogen van ingeschreven proefdeelnemers om het onderzoek te voltooien. Bovendien, als we ervoor kiezen, of verplicht zijn, een klinische proef met een van onze productkandidaten uit te stellen, op te schorten of te beëindigen, kunnen de commerciële vooruitzichten van dergelijke productkandidaten worden geschaad en ons vermogen om inkomsten uit productverkoop te genereren uit een van deze productkandidaten kan worden uitgesteld of geëlimineerd.Bovendien, na goedkeuring door de regelgevende instanties van een kandidaat-product, zou de FDA of een andere regelgevende instantie ons kunnen verplichten om een REMS of een risicobeheerplan, of RMP, aan te nemen om ervoor te zorgen dat de voordelen van behandeling met een dergelijk kandidaat-product opwegen tegen de risico’s voor elke potentiële patiënt , die onder andere een medicatiehandleiding kan bevatten waarin de risico’s van het product voor distributie aan patiënten worden beschreven, een communicatieplan voor zorgverleners, uitgebreide patiëntbewaking of distributiesystemen en -processen die sterk gecontroleerd, beperkend en duurder zijn dan wat typisch is voor de branche.Bovendien, als wij of anderen later ongewenste bijwerkingen vaststellen die worden veroorzaakt door een product dat we ontwikkelen, kunnen er verschillende potentieel significante negatieve gevolgen zijn, waaronder:• regelgevende instanties kunnen goedkeuringen voor een dergelijk product opschorten of intrekken, of licenties intrekken;• regelgevende instanties kunnen aanvullende waarschuwingen op het etiket eisen;• we kunnen worden verplicht om de manier waarop een product wordt toegediend te veranderen of om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren;• we kunnen worden aangeklaagd en aansprakelijk gesteld voor schade die wordt toegebracht aan patiënten en hun kinderen; en• onze reputatie kan eronder lijden.Elk van deze gebeurtenissen kan ons ervan weerhouden marktacceptatie te bereiken of te behouden van producten die we mogelijk identificeren en ontwikkelen en kan een wezenlijk nadelig effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Als we erin slagen goedkeuring te krijgen voor een van onze productkandidaten, zullen we te maken blijven krijgen met aanzienlijk regelgevend toezicht op de productie en distributie van onze producten. Productfabrikanten en hun faciliteiten zijn onderworpen aan betaling van gebruikersvergoedingen en voortdurende beoordeling en periodieke inspecties door de FDA en andere regelgevende instanties voor naleving van GMP en naleving van toezeggingen die zijn gedaan in de BLA of vergelijkbare goedkeuring. Als wij of een regelgevende instantie voorheen onbekende problemen met een product ontdekken, zoals bijwerkingen van onverwachte ernst of frequentie, of problemen met de faciliteit waar het product wordt vervaardigd, kan een regelgevende instantie beperkingen opleggen met betrekking tot dat product of de productiefaciliteit,We kunnen direct of indirect onderworpen zijn aan federale en staatswetten op het gebied van fraude en misbruik in de gezondheidszorg, wetten inzake valse claims en andere wetten op het gebied van gezondheidszorg. Als we dergelijke wetten niet of niet volledig kunnen naleven, kunnen we aanzienlijke straffen krijgen.We kunnen onderworpen zijn aan aanvullende regelgeving en handhaving van de gezondheidszorg door de Amerikaanse federale overheid en door autoriteiten in de Verenigde Staten, de Europese Unie en andere rechtsgebieden waarin we zaken doen.Als we FDA-goedkeuring verkrijgen voor een van onze productkandidaten en beginnen met het op de markt brengen van die producten in de Verenigde Staten, zullen onze activiteiten direct of indirect via onze voorschrijvers, klanten en kopers plaatsvinden, onderhevig aan verschillende74
federale en staatswetten en -regelgeving op het gebied van fraude en misbruik, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, het federale anti-smeergeldstatuut van het gezondheidsprogramma, de federale burgerlijke en strafrechtelijke False Claims Act en de Physician Payments Sunshine Act en regelgeving. Veel staten en andere rechtsgebieden hebben vergelijkbare wet- en regelgeving, waarvan sommige een breder toepassingsgebied kunnen hebben. Deze wetten zullen onder andere van invloed zijn op onze voorgestelde verkoop-, marketing- en educatieve programma’s. Bovendien kunnen we onderworpen zijn aan de privacywetten van patiënten die zijn uitgevaardigd door zowel de federale overheid als de staten waarin we zaken doen. De wetten die van invloed zijn op onze activiteiten omvatten, maar zijn niet beperkt tot:•Het federale anti-smeergeldstatuut, dat onder meer verbiedt dat personen of entiteiten willens en wetens een vergoeding vragen, ontvangen, aanbieden of betalen (inclusief smeergeld, steekpenningen of kortingen), direct of indirect, openlijk of heimelijk, in contanten of in natura, in ruil voor de aankoop, aanbeveling, leasing of levering van een artikel of dienst die vergoed kan worden krachtens een federaal gezondheidszorgprogramma, zoals de Medicare- en Medicaid-programma’s. Dit statuut is zo geïnterpreteerd dat het van toepassing is op afspraken tussen farmaceutische fabrikanten enerzijds en voorschrijvers, inkopers en formulariumbeheerders anderzijds. De ACA wijzigt de intentievereiste van het federale anti-smeergeldstatuut om te bepalen dat een persoon of entiteit niet langer daadwerkelijk kennis hoeft te hebben van dit statuut of specifieke bedoelingen om het te schenden.• De federale burgerlijke en strafrechtelijke wetten inzake valse claims en burgerlijke wetten inzake geldboetes, die onder andere verbieden dat personen of entiteiten willens en wetens valse of frauduleuze claims voor betaling of goedkeuring van Medicare, Medicaid of een andere overheid indienen of laten indienen betalers. De ACA biedt, en recente overheidszaken tegen fabrikanten van farmaceutische en medische hulpmiddelen, de mening dat schendingen van de federale anti-smeergeldwet en bepaalde marketingpraktijken, waaronder off-label promotie, de False Claims Act kunnen impliceren.• De federale Health Insurance Portability and Accountability Act van 1996, of HIPAA, die nieuwe federale strafwetten in het leven heeft geroepen die een persoon verbieden willens en wetens een regeling uit te voeren of valse of frauduleuze verklaringen af te leggen om een uitkeringsprogramma voor gezondheidszorg te bedriegen, ongeacht de betaler ( bijv . openbaar of privé).• HIPAA, zoals gewijzigd door de Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act en hun uitvoeringsvoorschriften, die bepaalde vereisten oplegt met betrekking tot de privacy, beveiliging en verzending van individueel identificeerbare gezondheidsinformatie zonder de juiste toestemming van entiteiten die onderworpen zijn aan de regel, zoals gezondheidsplannen, clearinghouses voor de gezondheidszorg en zorgverleners.• De Amerikaanse Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, die onder meer vervalsing of verkeerde merkvermelding van medicijnen, biologische geneesmiddelen en medische hulpmiddelen verbiedt.• De US Public Health Service Act, die onder meer de introductie in de handel tussen staten van een biologisch product verbiedt, tenzij voor dat product een biologische licentie van kracht is.• Federale transparantiewetten, waaronder de federale Physician Payment Sunshine Act, die de openbaarmaking vereisen van betalingen en andere waardeoverdrachten die aan artsen en academische ziekenhuizen worden verstrekt, en eigendoms- en investeringsbelangen van artsen en andere zorgverleners en hun directe familieleden en de toepasselijke groep inkooporganisaties.• Staatswetsequivalenten van elk van de bovenstaande federale wetten, staatswetten die geneesmiddelenfabrikanten verplichten informatie te rapporteren met betrekking tot betalingen en andere waardeoverdrachten aan artsen en andere zorgverleners of marketinguitgaven, en staatswetten die de privacy en veiligheid van gezondheidsinformatie regelen in bepaalde omstandigheden die ook op ons van toepassing zijn, en veel ervan verschillen op significante manieren van elkaar en hebben mogelijk niet hetzelfde effect, waardoor nalevingsinspanningen in bepaalde omstandigheden worden bemoeilijkt.• De Amerikaanse Foreign Corrupt Practices Act van 1977, zoals gewijzigd, die onder meer Amerikaanse bedrijven en hun werknemers en agenten, evenals niet-Amerikaanse bedrijven die bij de SEC zijn geregistreerd, verbiedt toestemming te verlenen, te beloven, aan te bieden of te verstrekken , direct of indirect, corrupte of ongepaste betalingen of iets anders van waarde aan buitenlandse overheidsfunctionarissen, werknemers van openbare internationale organisaties en buitenlandse overheidsbedrijven of gelieerde entiteiten, kandidaten voor een buitenlands politiek ambt en buitenlandse politieke partijen of functionarissen daarvan; en• Vergelijkbare statuten, wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg in de Europese Unie en andere rechtsgebieden, inclusief rapportagevereisten waarin interacties met en betalingen aan zorgverleners worden beschreven.Vanwege de reikwijdte van deze wetten en de beperktheid van de beschikbare wettelijke uitzonderingen en veilige havens, is het mogelijk dat sommige van onze zakelijke activiteiten onderworpen kunnen worden aan een of meer van dergelijke wetten. Als blijkt dat onze activiteiten in strijd zijn met een van de hierboven beschreven wetten of andere overheidsvoorschriften die op ons van toepassing zijn, kunnen we worden onderworpen aan sancties, waaronder civiele en strafrechtelijke sancties, schadevergoedingen, boetes, uitsluiting van deelname aan75
gezondheidsprogramma’s van de overheid, zoals Medicare en Medicaid, gevangenisstraffen en de inperking of herstructurering van onze activiteiten, die allemaal een negatieve invloed kunnen hebben op ons vermogen om ons bedrijf en onze bedrijfsresultaten te runnen.Het verstrekken van voordelen of voordelen aan artsen om het voorschrijven, aanbevelen, bekrachtigen, kopen, afleveren, bestellen of gebruiken van geneesmiddelen aan te zetten of aan te moedigen, is in de Europese Unie verboden. Het verstrekken van voordelen of voordelen aan artsen valt ook onder de nationale anti-omkopingswetten van de lidstaten van de Europese Unie en andere rechtsgebieden, zoals de Britse Bribery Act 2010. Overtreding van deze wetten kan leiden tot aanzienlijke boetes en gevangenisstraffen.Betalingen aan artsen in bepaalde EU-lidstaten moeten openbaar worden gemaakt. Bovendien moeten overeenkomsten met artsen vaak vooraf worden aangemeld en goedgekeurd door de werkgever van de arts, zijn of haar bevoegde beroepsorganisatie of de regelgevende instanties van de afzonderlijke EU-lidstaten. Deze vereisten zijn opgenomen in de nationale wetten, branchecodes of professionele gedragscodes die van toepassing zijn in de EU-lidstaten. Het niet naleven van deze vereisten kan leiden tot reputatierisico, openbare berispingen, administratieve sancties, boetes of gevangenisstraf.We zijn onderworpen aan bepaalde anticorruptie-, anti-witwas-, exportcontrole-, sancties en andere handelswetten en -regelgeving. We kunnen ernstige gevolgen hebben voor overtredingen.Onder andere anti-corruptie, anti-witwassen van geld, exportcontrole, sancties en andere handelswetten en -regelgeving, die gezamenlijk “handelswetten” worden genoemd, verbieden bedrijven en hun werknemers, agenten, CRO’s, juridisch adviseurs, accountants , consultants, contractanten en andere medewerkers tegen het autoriseren, beloven, aanbieden, verstrekken, vragen of ontvangen van direct of indirect corrupte of ongepaste betalingen of iets anders van waarde aan of van ontvangers in de publieke of private sector. Overtredingen van handelswetten kunnen leiden tot aanzienlijke strafrechtelijke boetes en civielrechtelijke straffen, gevangenisstraf, het verlies van handelsprivileges, uitsluiting, belastingherzieningen, contractbreuk en fraudegeschillen, reputatieschade en andere gevolgen. We hebben directe of indirecte interacties met functionarissen en werknemers van overheidsinstanties of aan de overheid gelieerde ziekenhuizen, universiteiten en andere organisaties. We zijn van plan om derde partijen in te schakelen voor klinische proeven en/of om de nodige vergunningen, licenties, intellectueel eigendom (inclusief patenten) en andere wettelijke goedkeuringen te verkrijgen, en we kunnen aansprakelijk worden gesteld voor de corrupte of andere illegale activiteiten van ons personeel, agenten of medewerkers , zelfs als we dergelijke activiteiten niet expliciet toestaan of er geen voorkennis van hebben.We zijn onderworpen aan strikte privacywetten, informatiebeveiligingsbeleid en contractuele verplichtingen met betrekking tot het gebruik, de verwerking en de grensoverschrijdende overdracht van persoonlijke informatie en onze gegevensprivacy- en beveiligingspraktijken.We ontvangen, genereren en bewaren aanzienlijke en toenemende hoeveelheden gevoelige informatie, zoals werknemers-, persoonlijke en patiëntgegevens.We zijn onderworpen aan een verscheidenheid aan lokale, provinciale, nationale en internationale wetten, richtlijnen en voorschriften die van toepassing zijn op het verzamelen, gebruiken, opslaan, bewaren, beschermen, openbaar maken, overdragen en andere verwerking van persoonlijke gegevens, gezamenlijk aangeduid als “gegevensverwerking ”, in de verschillende rechtsgebieden waarin we actief zijn, inclusief uitgebreide regelgevende systemen in de Verenigde Staten en Europa. Wettelijke vereisten met betrekking tot gegevensverwerking blijven zich ontwikkelen en kunnen leiden tot steeds grotere publieke controle en escalerende niveaus van handhaving, sancties en hogere nalevingskosten.Naleving van de Amerikaanse en internationale wet- en regelgeving op het gebied van gegevensbescherming kan ertoe leiden dat we aanzienlijke kosten moeten maken of dat we onze zakelijke praktijken en nalevingsprocedures moeten wijzigen op een manier die nadelig is voor ons bedrijf. Bovendien kan het naleven van deze verschillende wetten van ons eisen dat we zwaardere verplichtingen op zich nemen in onze contracten, ons vermogen om gegevens te verzamelen, gebruiken en vrijgeven te beperken, of in sommige gevallen van invloed zijn op ons vermogen om in bepaalde rechtsgebieden te opereren. Het niet naleven van de Amerikaanse en internationale wet- en regelgeving op het gebied van gegevensbescherming kan leiden tot handhavingsacties van de overheid (waaronder civiele of strafrechtelijke sancties), particuliere rechtszaken en/of negatieve publiciteit en kan een negatieve invloed hebben op onze bedrijfsresultaten en activiteiten. Claims dat we de privacyrechten van individuen hebben geschonden,Het verzamelen en gebruiken van persoonsgegevens in de Europese Unie was voorheen geregeld door de bepalingen van de EU-richtlijn inzake gegevensbescherming, die EU-lidstaten moesten implementeren. Hoewel de gegevensbeschermingsrichtlijn niet van toepassing was op organisaties die buiten de Europese Unie zijn gevestigd, heeft de AVG haar bereik uitgebreid tot elk bedrijf,76
ongeacht de locatie, die zich richt op goederen of diensten voor inwoners van de Europese Unie of die hun gedrag in de Europese Unie “bewaakt”. De AVG stelt strikte eisen aan verwerkingsverantwoordelijken en verwerkers van persoonsgegevens, waaronder speciale bescherming voor “gevoelige informatie”, waaronder gezondheids- en genetische informatie van patiënten die in de Europese Unie wonen. De AVG stelt ook strikte regels voor de overdracht van persoonsgegevens vanuit de Europese Unie naar de Verenigde Staten en andere landen. Daarnaast bepaalt de AVG dat EU-lidstaten hun eigen verdere wet- en regelgeving kunnen maken die de verwerking van persoonsgegevens, waaronder genetische, biometrische of gezondheidsgegevens, beperkt.Omdat we ons in de Europese Unie bevinden, zijn we onderworpen aan de AVG. Bovendien, aangezien de AVG extraterritoriaal van toepassing is, zijn we ook onderworpen aan de AVG, zelfs wanneer onze gegevensverwerkingsactiviteiten plaatsvinden buiten de Europese Unie als dergelijke activiteiten betrekking hebben op de persoonlijke gegevens van personen die zich in de Europese Unie bevinden en de bovengenoemde toepasselijke wettelijke triggers van toepassing zijn . De AVG-regelgeving heeft extra verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid opgelegd met betrekking tot de persoonsgegevens die we verwerken en het kan zijn dat we aanvullende mechanismen moeten instellen om de naleving van de nieuwe regels voor gegevensbescherming te waarborgen. Dit kan belastend zijn en onze ontwikkelingsactiviteiten onderbreken of vertragen, en een negatieve invloed hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten.Andere rechtsgebieden buiten de Europese Unie introduceren of verbeteren op vergelijkbare wijze privacy- en gegevensbeveiligingswetten, -regels en -regelgeving, wat onze nalevingskosten en de risico’s die gepaard gaan met niet-naleving zou kunnen verhogen. We kunnen niet garanderen dat we in overeenstemming zijn of zullen zijn met alle toepasselijke internationale regelgeving zoals deze nu wordt gehandhaafd of zich ontwikkelt. Ons privacybeleid kan bijvoorbeeld onvoldoende zijn om de persoonlijke informatie die we verzamelen te beschermen, of voldoen mogelijk niet aan de toepasselijke wetgeving, in welk geval we kunnen worden onderworpen aan regelgevende handhavingsacties, rechtszaken of reputatieschade, die allemaal een negatieve invloed kunnen hebben op ons bedrijf . Er is grote onzekerheid over de manier waarop gegevensbeschermingsautoriteiten zullen trachten de naleving van de AVG en andere internationale gegevensbeschermingsregels af te dwingen, vooral met betrekking tot klinische proefactiviteiten. Het is bijvoorbeeld niet duidelijk of de autoriteiten willekeurige audits zullen uitvoeren bij bedrijven die zaken doen in de Europese Unie, of dat de autoriteiten zullen wachten tot klachten worden ingediend door personen die beweren dat hun rechten zijn geschonden, aangezien de handhavingspraktijken per land verschillen. naar land. Onzekerheid over de handhaving en de kosten die gepaard gaan met het waarborgen van naleving van de AVG kunnen belastend zijn en een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten. Als we de AVG en de toepasselijke nationale gegevensbeschermingswetten van de EU-lidstaten niet naleven, of als regelgevers beweren dat we deze wetten niet hebben nageleefd, kan dit leiden tot regelgevende handhavingsacties, die kunnen leiden tot geldboetes van maximaal tot € 20.000, 000 of tot 4% van de totale wereldwijde jaaromzet van het voorgaande boekjaar, indien dit hoger is, en andere administratieve boetes. Als een van deze gebeurtenissen zich zou voordoen, kunnen onze zakelijke en financiële resultaten aanzienlijk worden verstoord en nadelig worden beïnvloed.Hoewel we maatregelen nemen om gevoelige gegevens te beschermen tegen ongeoorloofde toegang, gebruik of openbaarmaking, kan onze informatietechnologie en infrastructuur kwetsbaar zijn voor aanvallen door hackers of virussen of worden geschonden als gevolg van fouten van medewerkers, misdrijf of andere kwaadwillige of onopzettelijke verstoringen. Een dergelijke inbreuk of onderbreking kan onze netwerken in gevaar brengen en de informatie die daar is opgeslagen, kan worden geopend door onbevoegde partijen, gemanipuleerd, openbaar worden gemaakt, verloren gaan of worden gestolen. Dergelijke toegang tot, inbreuk op of ander verlies van informatie kan leiden tot juridische claims of procedures, en aansprakelijkheid onder federale of staatswetten die de privacy van persoonlijke informatie beschermen, evenals reglementaire sancties. In veel rechtsgebieden zijn er wettelijke vereisten om in bepaalde omstandigheden inbreuken te melden aan betrokken personen en/of regelgevende instanties. Een dergelijke kennisgeving kan onze reputatie en ons concurrentievermogen schaden. Regelgevers kunnen ook de vrijheid hebben om sancties op te leggen zonder te proberen schendingen op informele wijze op te lossen. Hoewel we beveiligingsmaatregelen hebben geïmplementeerd om ongeautoriseerde toegang tot patiëntgegevens te voorkomen, zijn dergelijke gegevens momenteel toegankelijk via meerdere kanalen, en er is geen garantie dat we onze gegevens kunnen beschermen tegen inbreuken. Ongeautoriseerde toegang, verlies of verspreiding kan ook onze reputatie schaden of onze activiteiten verstoren, inclusief ons vermogen om onze analyses uit te voeren, testresultaten te leveren, claims en beroepen te verwerken, klantenbijstand te bieden, onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten uit te voeren, financiële gegevens van het bedrijf te verzamelen, te verwerken en voor te bereiden. informatie,Als wij of onze externe leveranciers de wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid niet naleven, kunnen we boetes of straffen krijgen of kosten maken die schadelijk kunnen zijn voor ons bedrijf.We zijn onderworpen aan tal van wetten en voorschriften op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid, waaronder die met betrekking tot laboratoriumprocedures en de behandeling, het gebruik, de opslag, de behandeling en de verwijdering van gevaarlijke materialen en afval. Onze activiteiten omvatten het gebruik van gevaarlijke en ontvlambare materialen, waaronder chemicaliën en biologische materialen. Onze activiteiten kunnen ook gevaarlijke afvalproducten produceren. Over het algemeen verwachten we contracten met derden te sluiten voor de verwijdering van deze materialen en afvalstoffen. We kunnen het risico op besmetting of letsel door deze materialen niet uitsluiten. In het geval van besmetting of letsel als gevolg van het gebruik door ons van gevaarlijke materialen, kunnen we worden gehouden77
aansprakelijk voor alle daaruit voortvloeiende schade, en elke aansprakelijkheid kan onze middelen te boven gaan. We kunnen ook aanzienlijke kosten oplopen in verband met civiel- of strafrechtelijke boetes en straffen voor het niet naleven van dergelijke wet- en regelgeving.Hoewel we een arbeidsongevallenverzekering hebben om ons te dekken voor kosten en uitgaven die we kunnen oplopen als gevolg van verwondingen van onze werknemers als gevolg van het gebruik van gevaarlijke materialen, biedt deze verzekering mogelijk onvoldoende dekking tegen mogelijke aansprakelijkheden.Bovendien kunnen we aanzienlijke kosten maken om te voldoen aan de huidige of toekomstige wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid. Deze huidige of toekomstige wet- en regelgeving kan onze onderzoeks-, ontwikkelings- of productie-inspanningen schaden. Het niet naleven van deze wet- en regelgeving kan ook leiden tot aanzienlijke boetes, straffen of andere sancties.Onze bedrijfsactiviteiten en huidige en toekomstige relaties met onderzoekers, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, adviseurs, derdebetalers, patiëntenorganisaties en klanten zijn onderworpen aan de toepasselijke wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg, wat ons zou kunnen blootstellen aan boetes.Onze bedrijfsvoering en huidige en toekomstige afspraken met onderzoekers, beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, adviseurs, derdebetalers, patiëntenorganisaties en klanten, kunnen ons blootstellen aan breed toepasbare fraude en misbruik en andere wet- en regelgeving in de gezondheidszorg. Deze wetten kunnen de zakelijke of financiële regelingen en relaties waarmee we onze activiteiten uitvoeren, beperken, inclusief hoe we onze productkandidaten onderzoeken, op de markt brengen, verkopen en distribueren, indien goedgekeurd.Ervoor zorgen dat onze interne activiteiten en toekomstige zakelijke afspraken met derden voldoen aan de toepasselijke wet- en regelgeving op het gebied van gezondheidszorg, brengt aanzienlijke kosten met zich mee. Het is mogelijk dat overheidsinstanties tot de conclusie komen dat onze zakelijke praktijken niet in overeenstemming zijn met de huidige of toekomstige statuten, voorschriften, richtlijnen van instanties of jurisprudentie met betrekking tot toepasselijke fraude en misbruik of andere wet- en regelgeving in de gezondheidszorg.Als een van de artsen of andere aanbieders of entiteiten waarmee we verwachten zaken te doen, niet in overeenstemming is met de toepasselijke wetgeving, kunnen ze worden onderworpen aan strafrechtelijke, civielrechtelijke of administratieve sancties, waaronder uitsluitingen van door de overheid gefinancierde gezondheidszorgprogramma’s en gevangenisstraf , die van invloed kunnen zijn op ons vermogen om ons bedrijf te runnen. Verder kan de verdediging tegen dergelijke acties kostbaar en tijdrovend zijn en kan aanzienlijke personele middelen vergen. Daarom, zelfs als we erin slagen ons te verdedigen tegen dergelijke acties die tegen ons kunnen worden ingesteld, kan ons bedrijf worden geschaad.Risico’s in verband met eigendom van de ADS’enWe hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de marktprijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, en zullen dit mogelijk blijven ervaren.Biofarmaceutische bedrijven die potentiële therapieën en vaccins ontwikkelen om COVID-19 te bestrijden, waaronder BioNTech SE, hebben aanzienlijke volatiliteit ervaren in de prijs van hun effecten na publicatie van preklinische en klinische gegevens, evenals nieuws over hun ontwikkelingsprogramma’s. In 2021 bijvoorbeeld varieerde de slotverkoopprijs van de ADS’s die onze gewone aandelen vertegenwoordigen op de Nasdaq Global Select Market van $ 85,73 tot $ 447,23, met aanzienlijke volatiliteit kort na aankondigingen met betrekking tot regelgevende en aankoopaankondigingen met betrekking tot ons COVID-19-vaccin en tot andere COVID-19-vaccins. Bovendien hebben we gezien dat de handelsprijs van de ADS’s aanzienlijk reageert op nieuws en verklaringen van ons, overheidsinstanties, concurrerende vaccinontwikkelaars, financiële analisten of anderen met betrekking tot andere COVID-19-vaccins en COVID-19-therapieën en de pandemie in het algemeen, zelfs in gevallen waarin we denken dat het nieuws geen specifieke invloed heeft op ons bedrijf of vaccin. Gezien de aandacht die wordt besteed aan de COVID-19-pandemie en het publieke toezicht op de aankondigingen van de ontwikkeling en commercialisering van COVID-19, en gezien het feit dat ons COVID-19-vaccin een van de eerste vaccins is die toestemming voor gebruik in noodgevallen heeft gekregen, verwachten we dat de openbare aankondigingen die we en Pfizer van plan zijn in de komende maanden aanvullende leveringsovereenkomsten te sluiten en al het nieuws over de productie en distributie van ons COVID-19-vaccin of onverwachte bijwerkingen van ons COVID-19-vaccin, al dan niet nauwkeurig, zal aanzienlijke aandacht en nauwkeurig onderzoek trekken en dat , als gevolg,78
Als we toekomstige overnames, joint ventures of samenwerkingen aangaan, kan dit onze kapitaalvereisten verhogen, onze aandeelhouders verwateren, ertoe leiden dat we schulden aangaan of voorwaardelijke verplichtingen aangaan, en ons blootstellen aan andere risico’s. Het is mogelijk dat we de voordelen van deze acquisities, joint ventures of samenwerkingen niet realiseren.We kunnen verschillende acquisities en samenwerkingen evalueren, waaronder licenties of het verwerven van complementaire producten, intellectuele eigendomsrechten, technologieën of bedrijven. Elke mogelijke overname, joint venture of samenwerking kan tal van risico’s met zich meebrengen, waaronder:• hogere bedrijfskosten en kasbehoeften;• het aangaan van aanvullende schulden of voorwaardelijke verplichtingen;• assimilatie van operaties, intellectueel eigendom en producten van een overgenomen bedrijf, inclusief moeilijkheden in verband met de integratie van nieuw personeel;• het afleiden van de aandacht van ons management van onze bestaande productprogramma’s en initiatieven bij het nastreven van een dergelijke strategische fusie of overname;• het behoud van sleutelpersoneel, het verlies van sleutelpersoneel en onzekerheden in ons vermogen om belangrijke zakelijke relaties te onderhouden;• risico’s en onzekerheden verbonden aan de andere partij bij een dergelijke transactie, inclusief de vooruitzichten van die partij en hun bestaande producten of productkandidaten en wettelijke goedkeuringen; en• ons onvermogen om inkomsten te genereren uit aangekochte technologie of producten die voldoende zijn om onze doelstellingen bij het uitvoeren van de overname te bereiken of zelfs om de bijbehorende aanschaf- en onderhoudskosten te compenseren.Als we acquisities doen, kunnen we bovendien onze contanten gebruiken, verwaterende effecten uitgeven, schuldverplichtingen aangaan of aangaan, grote eenmalige kosten maken en immateriële activa verwerven die kunnen leiden tot aanzienlijke toekomstige afschrijvingskosten.Bovendien zijn we misschien niet in staat om geschikte acquisitie- of samenwerkingsmogelijkheden te vinden en dit onvermogen kan ons vermogen om te groeien of toegang te krijgen tot technologie of producten die belangrijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van ons bedrijf, aantasten.Onze statuten wijzen specifieke rechtbanken in de Verenigde Staten aan als het exclusieve forum voor bepaalde Amerikaanse rechtszaken die door onze aandeelhouders kunnen worden aangespannen, wat het vermogen van onze aandeelhouders om een gunstig gerechtelijk forum voor geschillen met ons te verkrijgen, zou kunnen beperken.In onze statuten is bepaald dat de Amerikaanse districtsrechtbank voor het zuidelijke district van New York de bevoegde rechtbank is voor de beslechting van geschillen op grond van of in verband met de Amerikaanse federale of staatskapitaalmarktwetten. Bij het ontbreken van deze bepalingen, volgens de Securities Act van 1933, zoals gewijzigd, of de Securities Act, is vastgesteld dat Amerikaanse federale en staatsrechtbanken gelijktijdige jurisdictie hebben over rechtszaken die zijn aangespannen om plichten of aansprakelijkheden af te dwingen die zijn gecreëerd door de Securities Act. Deze forumkeuzebepaling is niet van toepassing op rechtszaken die zijn aangespannen om plichten of aansprakelijkheden af te dwingen die zijn ingesteld door de Securities Exchange Act van 1934, zoals gewijzigd, die al bepaalt dat dergelijke federale districtsrechtbanken exclusieve jurisdictie hebben over dergelijke rechtszaken.De keuze van de forumbepaling in onze statuten kan het vermogen van een aandeelhouder om een claim in te dienen in een gerechtelijk forum dat hij gunstig acht voor geschillen met ons of onze leidinggevende functionarissen, directeuren of andere werknemers beperken, of kan extra proceskosten opleggen aan aandeelhouders bij het nastreven van dergelijke claims, met name als de aandeelhouders niet in of nabij de staat New York wonen, wat dergelijke rechtszaken kan ontmoedigen. Bovendien, terwijl het Hooggerechtshof van Delaware in maart 2020 oordeelde dat federale forumselectiebepalingen die beweren te eisen dat vorderingen op grond van de Securities Act voor de federale rechtbank worden gebracht, volgens de wet van Delaware “aanzienlijk geldig” zijn, bestaat er onzekerheid over de vraag of andere Amerikaanse of Duitse rechtbanken zal onze keuze van forumbepaling afdwingen. De afdwingbaarheid van soortgelijke forumkeuzebepalingen in de bestuursdocumenten van andere bedrijven is in recente gerechtelijke procedures aangevochten, en het is mogelijk dat een rechtbank in de relevante jurisdicties met betrekking tot ons zou kunnen vaststellen dat de forumkeuzebepaling onze statuten bevatte om niet van toepassing of niet-afdwingbaar zijn. Als de relevante rechtbank zou oordelen dat de forumkeuzebepaling in onze statuten niet van toepassing of niet-afdwingbaar is, kunnen we extra kosten maken in verband met het oplossen van dergelijke zaken in andere rechtsgebieden, wat een nadelige invloed zou kunnen hebben op onze activiteiten, financiële toestand en bedrijfsresultaten . De forumkeuzebepaling kan ook leiden tot extra proceskosten voor aandeelhouders die beweren dat de bepaling niet afdwingbaar of ongeldig is.79
resultaten dan andere rechtbanken, met inbegrip van rechtbanken waar een aandeelhouder die een in de VS gevestigde procedure overweegt, kan worden gelokaliseerd of er anderszins voor zou kiezen om de actie aanhangig te maken, en dergelijke uitspraken kunnen voor ons meer of minder gunstig zijn dan voor onze aandeelhouders.Houders van de ADS’s kunnen mogelijk niet deelnemen aan toekomstige uitgiften van preferente inschrijvingsrechten of ervoor kiezen om dividenden in aandelen te ontvangen, wat een extra verwatering van hun bezit kan veroorzaken.Naar Duits recht hebben de bestaande aandeelhouders van een vennootschap in het algemeen een voorkeursrecht naar evenredigheid van het aantal aandelen dat zij houden in verband met de uitgifte van gewone aandelen, converteerbare obligaties, obligaties met warrants, winstdelingsrechten en participatieobligaties. Onze aandeelhouders kunnen in een aandeelhoudersvergadering echter met een meerderheid van ten minste drie vierde van het op de vergadering vertegenwoordigde aandelenkapitaal stemmen om afstand te doen van dit voorkeursrecht, op voorwaarde dat er vanuit het perspectief van de vennootschap goede en objectieve redenen zijn om dergelijke vrijstelling.De depositoovereenkomst bepaalt dat de bewaarder geen rechten aan u ter beschikking hoeft te stellen, tenzij de uitkering aan ADS-houders van zowel de rechten als alle gerelateerde effecten geregistreerd zijn onder de Securities Act of vrijgesteld zijn van registratie onder de Securities Act. Wij zijn niet verplicht om een registratieverklaring in te dienen met betrekking tot dergelijke rechten of zekerheden of om te proberen een dergelijke registratieverklaring van kracht te laten worden. Bovendien kunnen we mogelijk geen vrijstelling van registratie vaststellen op grond van de Securities Act. Dienovereenkomstig kunnen ADS-houders mogelijk niet deelnemen aan ons toekomstige aanbod van rechten en kunnen ze verwatering in hun bezit ervaren. ADS-houders konden bijvoorbeeld niet deelnemen aan ons aanbod van rechten voor de zomer van 2020. In aanvulling,Het bedrag en de frequentie van onze dividenden en terugkopen van ADS kunnen fluctueren.Het bedrag, de timing en de uitvoering van ons ADS-inkoopprogramma en het bedrag en de timing van eventuele dividenden die we uitkeren, kunnen fluctueren op basis van onze prioriteiten voor het gebruik van contant geld voor andere doeleinden, en eventuele ADS-inkopen zijn onderworpen aan de parameters in onze terugkoop plan. Deze doeleinden omvatten operationele uitgaven, kapitaaluitgaven, acquisities en terugbetaling van schulden. Bovendien kunnen we ervoor kiezen om ADS’en terug te kopen, zodat dergelijke ADS’s kunnen worden gebruikt om uitstaande en toekomstige aandelentoekenningen die aan onze werknemers worden toegekend, af te wikkelen. Veranderingen in kasstromen, belastingwetten en de prijs van de ADS’en kunnen ook van invloed zijn op ons terugkoopprogramma van ADS. We zijn niet verplicht om een bepaald aantal ADS’en terug te kopen en het ADS-inkoopprogramma kan op elk moment worden opgeschort of beëindigd. Aanvullend,Onze hoofdaandeelhouders en management bezitten een aanzienlijk percentage van onze gewone aandelen en zullen in staat zijn om significante controle uit te oefenen over zaken die onderworpen zijn aan de goedkeuring van de aandeelhouders.Onze uitvoerende functionarissen, directeuren, vijf procent aandeelhouders en hun gelieerde ondernemingen bezitten vanaf 31 december 2021 een meerderheid van onze gewone aandelen (inclusief gewone aandelen vertegenwoordigd door ADS’en) en zullen de mogelijkheid hebben om ons te beïnvloeden via hun eigendomsposities. Deze aandeelhouders kunnen bijvoorbeeld, samen handelend, aanzienlijke invloed uitoefenen op zaken zoals de verkiezing van bestuurders, wijzigingen van onze organisatiedocumenten of goedkeuring van een fusie, verkoop van activa of andere belangrijke zakelijke transacties. Dit kan ongevraagde overnamevoorstellen of aanbiedingen op onze gewone aandelen voorkomen of ontmoedigen waarvan aandeelhouders denken dat ze in hun belang zijn. Dergelijke insiders kunnen ook in overleg optreden om afstand te doen van rechten om deel te nemen aan het aanbieden van rechten, zoals werd gedaan in ons aanbod van rechten voor de zomer van 2020,Het grote aantal aandelen dat in aanmerking komt voor verkoop of onderworpen is aan rechten die ons verplichten ze te registreren voor verkoop, kan ertoe leiden dat de marktprijs van de ADS’s aanzienlijk daalt, zelfs als ons bedrijf goed presteert.We hebben een registratieverklaring ingediend op formulier S-8 onder de Securities Act, om alle gewone aandelen te registreren die zijn uitgegeven of uitgegeven onder onze aandelenplannen. Dergelijke registratieverklaringen op formulier S-8 en alle andere registratieverklaringen op formulier S-8 die we in de toekomst indienen, worden van kracht na indiening, waarna aandelen die zijn geregistreerd onder dergelijke registratieverklaringen beschikbaar komen voor verkoop op de open markt.Bovendien omvatten bepaalde verkopen van ADS’en of onze gewone aandelen die we hebben gedaan, beperkingen op de houdperiode of registratierechten. De verkoop van ADS’en of onze gewone aandelen als beperkingen eindigen of op grond van registratierechten kan het voor ons moeilijker maken om onze activiteiten in de toekomst te financieren door middel van de verkoop van aandelen, op een moment en tegen een prijs die80
wij passend achten. Deze verkopen kunnen er ook voor zorgen dat de handelsprijs van de ADS’en daalt en het moeilijker wordt om de ADS’en tegen gunstige voorwaarden te verkopen.Punt 4. Informatie over het bedrijfA. Geschiedenis en ontwikkeling van het bedrijfWe zetten ons in voor het verbeteren van de gezondheid van mensen over de hele wereld met ons fundamentele onderzoek naar en de ontwikkeling van immuuntherapieën. Wetenschappelijke nauwkeurigheid, innovatie en passie zijn onze drijfveren. BioNTech is opgericht door wetenschappers en artsen om wetenschap om te zetten in overleving door fundamenteel onderzoek en operationele uitmuntendheid te combineren.We zijn opgericht en opgericht op 2 juni 2008 als Petersberg 91, V AG, een Duitse naamloze vennootschap (Aktiengesellschaft). We hebben onze naam op 11 december 2008 veranderd in BioNTech AG. Op 8 maart 2019 zijn we overgegaan tot een Europese naamloze vennootschap (Societas Europaea, of SE) naar de wetten van Duitsland en de Europese Unie, genaamd BioNTech SE. We hebben onze eerste openbare aanbieding in oktober 2019 afgerond. ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, zijn momenteel genoteerd op de Nasdaq Global Select Market onder het symbool “BNTX”.Onze belangrijkste directiekantoren bevinden zich op An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Duitsland. Ons telefoonnummer is +49 6131-9084-0. Ons websiteadres is http://www.biontech.de. De informatie op of toegankelijk via onze website maakt geen deel uit van dit document. Onze agent voor processervice in de Verenigde Staten is c/o BioNTech US Inc., 40 Erie Street, Suite 110, Cambridge, Massachusetts 02139, +1 (617) 337-4701.B. BedrijfsoverzichtI. OverzichtWij zijn een volledig geïntegreerd wereldwijd biotechnologiebedrijf dat gespecialiseerd is in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op het snijvlak van immunologie en synthetische biologie. Sinds onze oprichting in 2008 hebben we ons gericht op het benutten van de kracht van het immuunsysteem om menselijke ziekten met onvervulde medische behoeften en grote gezondheidslasten aan te pakken. Ons volledig geïntegreerde model combineert tientallen jaren van onderzoek op het gebied van immunologie, het ontdekken en ontwikkelen van translationele geneesmiddelen, een technologie-agnostische innovatiemotor, GMP-productie en commerciële capaciteiten om snel potentiële vaccins en therapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen om een reeks ernstige indicaties op wereldwijde schaal aan te pakken. .
Een krachtpatser voor immunotherapie uit de 21e eeuw
We hebben een brede toolkit opgebouwd over meerdere technologieplatforms, waaronder een breed scala aan potentieel eersteklas therapeutische benaderingen. Dit omvat mRNA-vaccins, cel- en gentherapieën, gerichte antilichamen, immunomodulatoren met kleine moleculen, ribologische middelen en immunomodulatoren van de volgende generatie. Onze aanpak heeft geleid tot een robuuste en gediversifieerde productpijplijn voor infectieziekten en oncologie, bestaande uit ons eerste commerciële product, BNT162b281
(COMIRNATY), de allereerste goedgekeurde mRNA-therapie, meer dan 17 productkandidaten in de klinische fase en meer dan 30 onderzoeksprogramma’s.De kern van onze zakelijke praktijken is ervoor te zorgen dat mensen over de hele wereld profiteren van onze inspanningen. Als onderdeel van deze inspanning zijn we van plan onze aandacht te blijven richten op hoge medische behoeften en de toegang tot medische zorg te democratiserennieuwe medicijnen. We zijn van mening dat we goed gepositioneerd zijn om de volgende generatie immunotherapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen met het potentieel om de behandelingsparadigma’s voor veel ernstige ziekten te transformeren en de klinische resultaten voor patiënten aanzienlijk te verbeteren. BioNTech ondersteunt de Sustainable Development Goals (SDG’s) van de Verenigde Naties. Onze inspanningen op het gebied van onderzoek en productontwikkeling leveren een relevante bijdrage aan de ondersteuning van de derde Duurzame Ontwikkelingsdoelstelling van de Verenigde Naties (SDG 3): zorgen voor een gezond leven en het bevorderen van welzijn voor alle mensen van alle leeftijden. Dit sluit aan bij ons streven naar wereldwijde maatschappelijke verantwoordelijkheid.
Ons eerste product in de commerciële fase is BNT162b2, ons mRNA-vaccinprogramma om COVID-19 te voorkomen. We ontwikkelen BNT162b2 samen met Pfizer, Inc., of Pfizer, wereldwijd (ex-China) en met Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd., of Fosun Pharma in China. Begin 2020 erkenden we het begin van de COVID-19-pandemie als een wereldwijde bedreiging en hebben we onze technologieën gebruikt om deze wereldwijde gezondheidsuitdaging aan te pakken en BNT162b2 ontwikkeld, dat het allereerste goedgekeurde op mRNA gebaseerde product werd, en, voor zover wij weten, het snelste farmaceutische product ooit ontwikkeld. Onze inspanningen hebben geresulteerd in meer dan een miljard gevaccineerde mensen over de hele wereld. BioNTech en Pfizer blijven plannen voor wereldwijd COVID-19-vaccinleiderschap uitvoeren met meerdere nieuwe productlanceringen, waaronder labeluitbreidingen,Vanaf februari 2022 is ons COVID-19-vaccin geautoriseerd of goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen of tijdelijk gebruik of is het in meer dan 100 landen en regio’s over de hele wereld goedgekeurd voor het in de handel brengen. In augustus 2021 ontving ons COVID-19-vaccin als eerste volledige FDA-goedkeuring in de Verenigde Staten voor gebruik bij personen van 16 jaar en ouder. In 2021 hebben wij en Pfizer meer dan 2,6 miljard doses van ons COVID-19-vaccin geleverd aan meer dan 165 landen en regio’s wereldwijd, waaronder ongeveer 1 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden. Vanaf begin maart 2022 hebben wij en Pfizer meer dan 3,1 miljard doses geleverd aan meer dan 170 landen en regio’s, waaronder ongeveer 1,3 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden.In onze klinische oncologische programma’s hebben we tot op heden meer dan 900 patiënten behandeld voor meer dan 20 solide tumortypes. We hebben nu vijf lopende, gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken, waarvan er vier zijn gestart in 2021. We zijn in 2021 ook begonnen met vier eerste-in-mens klinische onderzoeken in diverse therapeutische programma’s en een andere eerste-in-mens-studie begon in januari 2022.Naast verschillende gegevensuitlezingen voor ons BNT162b2-programma, hadden we in 2021 verschillende klinische gegevensupdates in onze oncologieprogramma’s, waaronder presentaties op grote medische conferenties. Op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2021 presenteerden we klinische fase 1-gegevensupdates over zes programma’s en vier therapeutische platforms in twee mondelinge presentaties en vijf posters. Er werden gegevens gepresenteerd voor onze FixVac-programma’s (BNT111 en BNT112), onze CAR-T-celimmunotherapie (BNT211), onze bispecifieke antilichamen (BNT311 en BNT312, die samenwerken met Genmab) en onze immunomodulator met kleine moleculen (BNT411). Voor alle zes programma’s lieten de gepresenteerde gegevens gunstige veiligheidsprofielen en veelbelovende tekenen van klinische activiteit zien.Het brede succes van ons COVID-19-vaccin heeft de weg vrijgemaakt voor een nieuw tijdperk van mRNA-technologie en synthetische biologie. Onze huidige positie weerspiegelt een uniek rijke pijplijn, waaronder meerdere eersteklas benaderingen die ons positioneren om het therapeutische landschap opnieuw te bedenken, gepersonaliseerde zorg mogelijk te maken en superieure patiëntresultaten bij verschillende ziekten te stimuleren. De huidige kapitaalallocatie plaatst ons in een uitzonderlijke positie om een multi-platformstrategie aan te sturen en een volledig geïntegreerd wereldwijd biotechnologiebedrijf te leveren.Op het gebied van R&D richten we ons op de ontwikkeling van de volgende generatie COVID-19-vaccins om het leiderschap en de paraatheid voor pandemieën te behouden en het label van en de toegang tot het vaccin te verbreden. We zijn ook van plan fors te investeren om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen, waarbij we talent binnenhalen met klinische en regelgevende expertise die nodig is om onze gediversifieerde klinische pijplijn snel vooruit te helpen. Bovendien versnellen we de klinische ontwikkeling, versterken we de aanwezigheid van oncologie in de midden- en late stadia en verbreden we onze pijplijn door de start van nieuwe programma’s op het gebied van oncologie en infectieziekten. We maken ook van de gelegenheid gebruik om onze voetafdruk op het therapeutische gebied te diversifiëren, waardoor we het potentieel van iedereen volledig kunnen benutten82
technologieplatforms voor auto-immuunziekten, ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en regeneratieve geneesmiddelen.M&A- en bedrijfsontwikkelingsinspanningen zijn gericht op het versterken van technologieplatforms en digitale capaciteiten door middel van geselecteerde strategische partnerschappen en acquisities. We zijn ook van plan om onze capaciteiten uit te breiden door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie.Om ons toekomstige traject te ondersteunen, is het van het grootste belang om de organisatie te laten groeien en ons team uit te breiden. We zijn op weg om onze wereldwijde aanwezigheid te ontwikkelen in belangrijke regio’s, waaronder Europa, de Verenigde Staten, Azië en Afrika. Bovendien blijven investeringen in productiemogelijkheden voor sleuteltechnologieën en het inzetten van onze pandemieresponscapaciteiten prioriteiten voor ons.II. De BioNTech-aanpakWe zijn gericht op het ontwikkelen van de volgende generatie immunotherapieën door gebruik te maken van een multi-platformstrategie, aangedreven door een technologie-agnostische innovatiemotor, gekoppeld aan een sterke expertise in opkomende technologieën in mRNA en synthetische biologie. Met de goedkeuring van ons COVID-19-vaccin ter ondersteuning van de validatie van mRNA-vaccins als een nieuwe medicijnklasse, zijn we van mening dat we een nieuw tijdperk van mRNA-technologie ingaan. Ons doel is om deze transformatie te stimuleren door de volgende principes toe te passen:• Het volledige potentieel van het immuunsysteem benutten. Onze brede pijplijn omvat op mRNA gebaseerde vaccins, waaronder kankervaccins, antigeenspecifieke tolerantievaccins en profylactische vaccins voor infectieziekten. Bovendien omvat onze pijplijn op mRNA gebaseerde immuunactivatoren, antigeengerichte T-cellen en antilichamen, en gedefinieerde immunomodulatoren van verschillende immuuncelmechanismen. Deze portfolio is ontworpen om de evolutie van het immuunsysteem te weerspiegelen om te vertrouwen op meerdere complementaire routes.• Voortgang van programma’s ter bestrijding van grote gezondheidslasten. Onze productstrategie voor infectieziekten is geworteld in onze wereldwijde maatschappelijke verantwoordelijkheid en we streven ernaar om de wereldwijde toegang tot mRNA-medicijnen te helpen democratiseren. Onze toolkit voor infectieziekten omvat meerdere technologieplatforms, waaronder mRNA-vaccins, profylactische vaccins voor infectieziekten en een nieuwe klasse van precisie-antibacteriële middelen, synthetische lysins.• Uitbreiding van het universum van patiënten die baat hebben bij immunotherapie tegen kanker. We ontdekken en exploiteren nieuwe doelwitten en doelwitcombinaties. Ons doel is om het nut van immunotherapie uit te breiden tot patiëntenpopulaties die momenteel niet ontvankelijk zijn of niet profiteren van de doelen van huidige immunotherapieën.• Verbetering van het slagingspercentage. We ontwikkelen en ontwikkelen zeer krachtige kandidaat-geneesmiddelen die zijn ontworpen om precies te zijn voor het specifieke doelwit. We vergroten de activiteit verder en gaan resistentiemechanismen tegen door verbindingen te combineren met niet-overlappende, synergetische werkingsmechanismen, zoals het combineren van onze FixVac-immunotherapie, CARVac, met onze nieuwe CAR-T-therapieën.• Focussen op curatieve en geïndividualiseerde benaderingen. De hoofdoorzaak van recidief of het ontbreken van tumoruitroeiing is interindividuele variabiliteit en heterogeniteit van kanker. Het aanpakken van deze biologische realiteit is een van de verplichte ontwerpaspecten van de productkandidaten die we ontwikkelen. Elk van onze immuuntherapieën voor kanker omvat bijvoorbeeld meerdere doelen om rekening te houden met deze variabiliteit.III. Multi-platformstrategie: technologie-agnostische innovatie-engineWe hebben deze leidende principes toegepast op een brede reeks therapeutische platforms die zijn geoptimaliseerd voor een duidelijk werkingsmechanisme, zeer nauwkeurige targeting, hoge potentie en werkzaamheid. We verwachten dat elk platform een pijplijn van kandidaat-geneesmiddelen zal opleveren voor verdere ontwikkeling. Wij zijn van mening dat deze technologie-agnostische combinatie van platforms en productkandidaten ons positioneert om in de voorhoede te blijven van de verschuiving naar een individueel op maat gemaakte, patiëntgerichte therapeutische benadering in de oncologie.Evenzo zetten we bij infectieziekten onze volledige reeks technologieën en ons immunotherapeutische begrip in om mRNA-vaccins tegen infectieziekten, zoals COVID-19, te ontwikkelen op een manier die is ontworpen om sneller en gemakkelijker schaalbaar te zijn, en met meer flexibele constructen, dan de traditionele ontwikkeling van vaccins.Onze huidige kandidaat-immunotherapieproducten die in klinische onderzoeken worden getest, omvatten vier verschillende medicijnklassen:83
• mRNA-therapieën.We gebruiken boodschapper-ribonucleïnezuur, of mRNA, om genetische informatie aan cellen te leveren, waar het wordt gebruikt om eiwitten tot expressie te brengen voor een therapeutisch effect. Bij infectieziekten maken we gebruik van onze mRNA-technologie om profylactische vaccins voor infectieziekten te ontwikkelen om COVID-19, griep, gordelroos, malaria, tuberculose, HSV 2 en andere infectieziekten aan te pakken. In de oncologie ontwikkelen we een portfolio van immunotherapieën die gebruik maken van vier verschillende mRNA-formaten en drie verschillende formuleringen om vijf verschillende platforms voor de behandeling van kanker af te leiden. Al onze platforms worden klinisch getest voor oncologie: (i) onze kant-en-klare gedeelde antigeen-immunotherapie, of FixVac; met twee FixVac-productkandidaten die momenteel worden getest in gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken, (ii) onze geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapie, of iNeST, in samenwerking met Genentech, Inc.; met twee lopende Fase 2 klinische onderzoeken (iii) onze intratumorale immunotherapie in samenwerking met Sanofi, SA; (iv) ons mRNA dat codeert voor specifieke cytokinen, of RiboCytokinen; en (v) onze mRNA-gecodeerde antilichamen, of RiboMabs, die in januari 2022 klinisch werden getest.• Celtherapieën. We ontwikkelen een reeks celtherapieën, waaronder chimere antigeenreceptor-T-cellen, of CAR-T, op neoantigenen gebaseerde T-celtherapieën en T-celreceptor- of TCR-therapieën, waarbij de T-cellen van de patiënt worden gemodificeerd of voorbereid om kanker te bestrijden -specifieke antigenen. We combineren ook ons mRNA FixVac-platform met onze eerste CAR-T-productkandidaten om de persistentie van CAR-T-cellen in vivo te verbeteren . Onze eerste CARVac-productkandidaat is in februari 2021 klinisch getest op solide tumoren en onze eerste op neoantigeen gerichte T-celtherapiekandidaat is in april 2021 klinisch getest.• Antilichamen. In samenwerking met Genmab A/S ontwikkelen we bispecifieke antilichamen van de volgende generatie die zijn ontworpen om immuuncontrolepunten aan te pakken die de immuunrespons van de patiënt op kanker moduleren. Onze eerste twee productkandidaten in het kader van deze samenwerking zijn in klinische tests, waaronder één gerandomiseerde fase 2-klinische studie die in december 2021 van start ging. We onderzoeken ook aanvullende gerichte benaderingen van kankerantilichamen met behulp van onze interne capaciteiten.• Kleinmoleculaire immunomodulatoren. We gebruiken kleine moleculen om de activiteit van andere medicijnklassen te vergroten door specifieke en discrete patronen van immunomodulatie te induceren. Het eerste programma is een kleine molecuul toll-like receptor 7, of TLR7, immunomodulator voor de behandeling van solide tumoren die momenteel in fase 1 klinische testen zit.We hebben gebruik gemaakt van deze vier medicijnklassen om een robuuste pijplijn op te bouwen van meer dan 20 productkandidaten in oncologie en aanvullende productkandidaten voor infectieziekten. Op de langere termijn zien we toepassingen voor de technologie op het gebied van auto-immuunziekten, ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve ziekten en regeneratieve geneesmiddelen.IV. Ons team en cultuurOns succes wordt gedreven door mensen. We hebben ons team uitgebreid tot meer dan 3.000 medewerkers door wereldwijd toptalent aan te trekken en ons diverse personeelsbestand vertegenwoordigt meer dan 60 landen. De ambitie en toewijding van mensen die onze visie delen om immuniteit te ontwikkelen om menselijke ziekten te bestrijden, vormen de basis om onze visie om te zetten in realiteit.Ons managementteam combineert bewezen biotechnologische ondernemers, wereldberoemde immunologen en geavanceerde biofarmaceutische investeerders. We zijn in 2008 opgericht door onze wetenschappelijke oprichters, Prof. Ugur Sahin, MD, Prof. Christoph Huber, MD en Prof. Özlem Türeci, MD, met een startinvestering van € 150 miljoen van de familie Strüngmann, via haar investeringsvehikel, AT Impf GmbH, en MIG Fonds, of MIG. Andreas en Thomas Strüngmann zijn seriële ondernemers, die medeoprichter waren van Hexal AG, een Duits farmaceutisch bedrijf, dat ze hebben gebouwd en verkocht aan Novartis, samen met hun meerderheidsbelang in Eon Labs, Inc., een Amerikaans openbaar farmaceutisch bedrijf, voor een gecombineerde € 5,6 miljard (toen $ 8,3 miljard). Helmut Jeggle en Michael Motschmann, respectievelijk namens de familie Strüngmann en MIG, samen met Christoph Huber,Onze eerste groep wetenschappelijke oprichters is vergezeld door ervaren farmaceutische managers, immunologen en investeerders in biotechnologie-specialiteiten. Sean Marett, onze Chief Business Officer en Chief Commercial Officer, leidde de business development-teams van Evotec en was eerder executive bij GlaxoSmithKline in de Verenigde Staten. Dr. Sierk Poëtting, onze Chief Operating Officer, kwam bij ons vanuit Sandoz, waar hij de Chief Financial Officer in Noord-Amerika was. Ryan Richardson, onze Chief Strategy Officer, kwam bij ons van JP Morgan Securities LLC, waar hij werkzaam was als Executive Director, Healthcare Investment Banking. Jens Holstein, onze Chief Financial Officer, trad in dienst per 1 juli 2021. Daarvoor was hij Chief Financial Officer bij MorphoSys AG. We hebben ook getalenteerde wetenschappers aangetrokken zoals Katalin Karikó,84
werken met RNA, heeft meer dan 70 peer-reviewed artikelen gepubliceerd en is mede-uitvinder van mRNA-gerelateerde patenten, waaronder een fundamenteel patent met betrekking tot gemodificeerd mRNA.BioNTech wordt sinds de oprichting ondersteund door Prof. Rolf Zinkernagel, MD, Ph.D. en Prof. Hans Hengartner, Ph.D., die zitting hebben in onze wetenschappelijke adviesraad. Prof. Zinkernagel is emeritus hoogleraar aan de Universiteit van Zürich, Universitair Ziekenhuis, en voormalig hoofd van het Instituut voor Experimentele Immunologie in Zürich. Hij kreeg in 1996 de Nobelprijs voor de ontdekking van hoe het immuunsysteem met virus geïnfecteerde cellen herkent. Prof. Hengartner is een wereldberoemde immunoloog en emeritus hoogleraar aan het Federale Instituut voor Technologie ETH Zürich en de Universiteit van Zürich.Onze bedrijfscultuur is het afgelopen decennium een van onze belangrijkste succesfactoren geweest en blijft essentieel voor onze voortdurende innovatiemotor en -uitvoering om nieuwe medicijnen bij mensen te brengen. Zowel de Raad van Bestuur als de Raad van Commissarissen erkennen dat het handhaven van onze oorspronkelijke cultuur, geïllustreerd door “Project Lightspeed”, dat leidde tot de snelle en succesvolle ontwikkeling van ons COVID-19-vaccin, een fundamenteel onderdeel is van onze strategie voor het beheren van onze verwachte toekomstige organisatiegroei.Het belang van de bedrijfscultuur heeft geleid tot de oprichting van de “Culture Campus”, een projectteam binnen BioNTech, dat rechtstreeks rapporteert aan het senior management, gericht op codificatie, sensing, vormgeving, implementatie, borging, ontwikkeling en communicatie van de bedrijfscultuur van BioNTech . De groep heeft aanzienlijke inspanningen geleverd om de belangrijkste componenten van onze huidige cultuur te identificeren door middel van empirisch sociaal onderzoek, met inbegrip van focusgroepen voor medewerkers, onderzoek en gestructureerde feedbacklussen. Op basis van dit gegevensgestuurde proces hebben we de belangrijkste feiten van onze bedrijfscultuur geïdentificeerd: een sterk gevoel van doelgerichtheid, een focus op het omarmen van een bijdrage en reactievermogen.Wetenschappelijke nauwkeurigheid, innovatie en passie drijven onze geest. We stimuleren het zelfvertrouwen van onze medewerkers, geven de ambitie om pioniers te zijn en grenzen te doorbreken, en nemen ook de tijd om onze eigen prestaties te vieren. Eendrachtig zijn is een belangrijk onderdeel van onze cultuur, waarbij de nadruk ligt op samenwerking, teamwerk en een leercultuur die zowel successen als fouten beschouwt als kansen voor groei. Ondanks onze aanzienlijke groei willen we wendbaar blijven, wat cruciaal is voor innovatie, efficiëntie en het herkennen van mogelijkheden en kansen. Ten slotte blijven we verantwoordelijk, handelen we met integriteit en nemen we beslissingen op basis van duurzaamheid, waarden en wetenschappelijke gegevens.We hebben een hoog niveau van bewustzijn, zowel in Duitsland als wereldwijd. Veel medewerkers identificeren zich sterk met onze visie en laten zich inspireren door onze sterke bedrijfscultuur. Hierdoor worden we wereldwijd beschouwd als een aantrekkelijke werkgever, zowel voor wetenschappelijke als operationele en administratieve functies.85
V. Product en pijplijn van productkandidatenWe bevorderen onze brede portfolio van productkandidaten die zijn afgeleid van onze vier medicijnklassen en meerdere platforms die zijn gericht op immunotherapieën voor de behandeling van kanker en mRNA-vaccins om infectieziekten te voorkomen of te behandelen.
86
A. Infectieziekteprogramma’sWe breiden onze pijplijn voor infectieziekten van mRNA-vaccins uit om wereldwijde gezondheidsproblemen aan te pakken. Naast onze COVID-19-, griep- en gordelroosvaccinprogramma’s, die samenwerken met Pfizer, hebben we actief onderzoek en preklinische ontwikkelingsprogramma’s tegen meer dan 10 andere verschillende infectieziekten, die zowel vaccin- als therapeutische benaderingen omvatten. Zoals aangetoond met ons COVID-19-vaccin, is onze productstrategie voor infectieziekten geworteld in onze verantwoordelijkheid om wereldwijde en sociale impact te maken met onze medicijnen. Ons doel is om onze infectieziekteprogramma’s en pijplijn te bevorderen en uit te breiden om grote gezondheidslasten te bestrijden en tegelijkertijd de toegang tot mRNA-medicijnen te democratiseren.We beschouwen de ontwikkeling van vaccins en therapieën voor infectieziekten als een groeipijler op de lange termijn en we zijn van mening dat de technologie achter ons COVID-19-vaccin potentieel heeft tegen meerdere andere infectieziekten, evenals het potentieel om een belangrijke rol te spelen bij de voorbereiding op een pandemie in de toekomst . Het doel van het bedrijf is om een leider te zijn in mRNA-vaccins voor infectieziekten. Net als bij ons COVID-19-vaccin, zijn verschillende van onze infectieziektevaccins gebaseerd op onze lipide-nanodeeltjes-geformuleerde mRNA-vaccintechnologie, die nauwkeurige genetische informatie van het immunogeen aan antigeenpresenterende cellen levert en krachtige immuunresponsen oproept. mRNA wordt tijdelijk tot expressie gebracht, integreert niet in het genoom en wordt afgebroken door fysiologische routes. mRNA-vaccins zijn moleculair goed gedefinieerd en efficiënt gesynthetiseerd uit DNA-templates doorin vitro transcriptie. mRNA-productie en formulering van lipidenanodeeltjes zijn snel en zeer schaalbaar, wat deze technologie geschikt maakt voor de snelle ontwikkeling en levering van vaccins tijdens pandemische scenario’s.
Eerste commerciële product: COVID-19-vaccin BNT162b2Ons op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccinproduct is geautoriseerd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik of voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, inclusief de Verenigde Staten en de Europese Unie, met ingang van december 2021. In augustus 2021 ons vaccin ontving de volledige FDA Biologics License Application, of BLA, goedkeuring voor personen van 16 jaar en ouder. Vanaf februari 2022 waren op basis van gegevens van de Centers for Disease Control and Prevention, of CDC, ongeveer zes van de tien doses die in de Verenigde Staten werden toegediend, ons COVID-19-vaccin. Voor Europa en de Verenigde Staten samen was ons COVID-19-vaccin verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de doses die vanaf 5 februari 2022 zijn verdeeld, volgens “Our World in Data Coronavirus (COVID-19) Vaccinations.”We streven naar langetermijnwaarde in ons COVID-19-vaccinprogramma door de toegang van patiënten te vergroten door de productie- en leveringscapaciteiten te vergroten, een wereldwijd klinisch programma uit te voeren om gegevens te genereren ter ondersteuning van aanvullende labeluitbreidingen, door de regelgeving in andere regio’s te verbeteren, de formulering te optimaliseren om de toegang tot vaccins wereldwijd te vereenvoudigen en door de afnemende immuunresponsen en opkomende SARS-CoV-2-varianten aan te pakken.
Als onderdeel van onze toewijding aan wereldwijde sociale verantwoordelijkheid, zijn wij en Pfizer toegewijd aan het werken aan eerlijke en betaalbare toegang tot COVID-19-vaccins voor alle mensen over de hele wereld en werken we actief samen met regeringen en gezondheidspartners over de hele wereld. Als onderdeel van deze verbintenis hebben wij en Pfizer beloofd om tot eind 2022 twee miljard doses te verstrekken aan lage- en middeninkomenslanden, waarvan we in 2021 ongeveer 1 miljard doses hebben geleverd. Tegen begin maart 2022 zullen ongeveer 1,3 miljard doses aan deze landen zijn geleverd.87
Door onze samenwerking met Pfizer zijn wij de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Canada en andere landen, en de houder van vergunningen voor noodgevallen of equivalenten in de Verenigde Staten (samen met Pfizer) en andere landen . Pfizer heeft wereldwijd marketing- en distributierechten, met uitzondering van China, Duitsland en Turkije. Fosun Pharma heeft marketing- en distributierechten op het vasteland van China, de speciale administratieve regio van Hong Kong, of SAR, Macau SAR en de regio van Taiwan.Andere infectieziekteprogramma’sWe investeren in mRNA-vaccinprogramma’s om ziekten aan te pakken die een grote impact hebben op de gezondheid van de wereldbevolking en op mensen in lage-inkomenslanden. Naast ons COVID-19-vaccin werken we samen met Pfizer aan de ontwikkeling van mRNA-vaccins voor griep en gordelroos. We ontwikkelen ook meerdere andere infectieziekteprogramma’s om dringende indicaties aan te pakken, zoals malaria, tuberculose, HSV 2 en hiv. De WHO schat dat er jaarlijks meer dan 200 miljoen gevallen van malaria worden ontdekt, waarbij jonge kinderen het zwaarst worden getroffen omdat ze geen immuniteit hebben tegen de ziekteverwekker. Daarnaast heeft de WHOschat dat in 2019 10 miljoen mensen tuberculose hebben opgelopen. HSV 2 heeft een geschatte wereldwijde incidentie van meer dan 27 miljoen gevallen bij volwassenen en naar schatting 10.000 gevallen van neonatale HSV 2-infecties per jaar. Voor hiv schat de WHO dat er tegenwoordig meer dan 35 miljoen mensen met hiv leven, waarvan tweederde in de Afrikaanse regio van de WHO.Als onderdeel van ons plan om duurzame vaccinproductie en end-to-end leveringsoplossingen op het Afrikaanse continent te ontwikkelen, onderzoeken we de mogelijkheden om state-of-the-art mRNA-productiefaciliteiten in Afrika op te zetten, met partners of alleen. Onze inspanningen worden ondersteund door zowel de WHO als de Africa Centers for Disease Control and Prevention. De Europese Gemeenschap en andere organisaties zijn ook betrokken geweest bij de vroege planningsfase van het project en hebben hun steun aangeboden bij het identificeren en opzetten van de benodigde infrastructuur. Ons malariaproject maakt deel uit van het ‘eradicateMalaria’-initiatief, een programma van Stichting kENUP.Sinds 2019 werken we samen met de Bill and Melinda Gates Foundation om hiv- en tuberculoseprogramma’s voor mensen te ontwikkelen en betaalbare toegang tot vaccins te bieden aan lage- en middeninkomenslanden. Naast mRNA-vaccins omvat onze toolkit voor infectieziekten andere meervoudige technologieplatforms, waaronder Ribologicals en een nieuwe klasse van precisie-antibacteriële middelen, Synthetic Lysins, die we in 2021 aan onze onderzoekstoolkit hebben toegevoegd.1. COVID-19-vaccinprogramma – BNT162b2In januari 2020 werd duidelijk dat een nieuw Coronavirus (2019-nCoV) de onderliggende oorzaak was van een longontsteking die zich in december 2019 had voorgedaan in Wuhan, China. Begin januari 2020 kwam de genetische sequentie van de 2019-nCoV beschikbaar voor de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het publiek (MN908947.3) en werd het virus gecategoriseerd in de subfamilie Betacoronavirus. Sequentieanalyse onthulde een nauwere relatie met isolaten van het SARS-virus (Severe Acute Respiratory Syndrome) dan met andere coronavirussen die mensen infecteren, waaronder het coronavirus van het Middle East Respiratory Syndrome (MERS). SARS-CoV-2-infecties en de daaruit voortvloeiende ziekte, COVID-19, hebben zich wereldwijd verspreid en hebben een groeiend aantal landen getroffen en in maart 2020 karakteriseerde de WHO de uitbraak van COVID-19 als een pandemie. Zeer effectieve en veilige vaccins en medicijnen om COVID-19 te voorkomen en te behandelen, vormden een grote onvervulde medische behoefte. Vaccinatie is de meest effectieve medische tegenmaatregel om het risico te verminderen en de verspreiding van SARS-CoV-2 te beperken. Vaccinatie met een veilig en effectief COVID-19-vaccin is een cruciaal onderdeel van de wereldwijde strategie om COVID-19-gerelateerde ziekten, ziekenhuisopnames en sterfgevallen te verminderen en het maatschappelijk functioneren te helpen herstellen.Als reactie op de COVID-19-pandemie hebben we ons COVID-19-vaccinontwikkelingsprogramma, BNT162, gestart, gebruikmakend van ons eigen mRNA-platform. Eind januari 2020 hebben we een wereldwijd consortium van partners samengesteld, waaronder Pfizer en Fosun Pharma, en in december 2020 werd BNT162b2 het eerste COVID-19-vaccin en het eerste mRNA-product dat geautoriseerd is voor gebruik in zowel de Verenigde Staten als de Europese Unie. De autorisaties waren gebaseerd op klinische resultaten van BNT162b2 in een wereldwijde fase 3-studie. De onderzoeksresultaten toonden aan dat BNT162b2 symptomatische COVID-19 voorkomt met een goed verdragen veiligheidsprofiel. De belangrijkste kenmerken van BNT162b2 zijn het brede immunogeniciteitsprofiel dat zowel poly-epitopisch als multi-effector is. BNT162b2 induceert hoge titers van neutraliserende antilichamen en robuuste CD4+- en CD8+-T-celreacties die samen ziekte voorkomen.Op basis van een uitgebreid gegevenspakket met de follow-upgegevens van de fase 3-studie, keurde de FDA vervolgens de BLA voor BNT162b2 goed om COVID-19 te voorkomen bij personen van 16 jaar en ouder, waardoor BNT162b2 het eerste COVID-19-vaccin is volledige goedkeuring te krijgen van de FDA. Inzendingen voor het nastreven van wettelijke goedkeuringen in die landen waar in eerste instantie noodtoestemmingen voor gebruik of gelijkwaardig werden verleend, zijn aan de gang.88
a) Commerciële updateMedio maart 2022 hebben wij en onze partner Pfizer orders getekend voor ongeveer 2,4 miljard doses die in 2022 moeten worden geleverd. Dit omvat overeenkomsten met de regeringen van de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Japan, Canada en de Europese Unie. Verdere besprekingen voor aanvullende dosistoezeggingen zijn aan de gang en het orderboek zal naar verwachting verder groeien. Op basis van ons orderboek en de verwachte aanhoudende behoefte aan boostervaccinaties en vaccinaties bij de pediatrische populatie, zijn wij en Pfizer goed gepositioneerd om een wereldleider te blijven in vaccins voor de preventie van COVID-19.Wij en Pfizer hebben een overeenkomst met de Europese Commissie, of de EC, die inhoudt dat we tegen eind 2021 600 miljoen doses van ons COVID-19-vaccin aan de 27 EU-lidstaten moeten leveren, en 900 miljoen doses in 2022 en 2023, met optie om tot 900 miljoen extra doses aan te vragen. Dit zou ook betrekking hebben op mogelijke vaccins die zijn aangepast aan varianten zonder extra kosten, als wordt vastgesteld dat een variantvaccin nodig is en vervolgens wordt goedgekeurd of goedgekeurd. Het is de bedoeling dat alle doses voor de EG in de EU worden geproduceerd.In december 2021 kondigden wij en Pfizer een overeenkomst aan met de EC en haar lidstaten, op grond waarvan de EC gebruik maakte van haar optie om meer dan 200 miljoen extra vaccindoses te kopen. De 200 miljoen doses komen bovenop de 450 miljoen doses die al gepland zijn om in 2022 te worden afgeleverd, op basis van een in mei 2021 ondertekende overeenkomst. Het aantal doses dat in 2022 aan de EG-lidstaten moet worden afgeleverd, zal nu in totaal meer dan 650 miljoen doses bedragen . In totaal zal het totale aantal potentiële doses dat aan de EG wordt geleverd, inclusief alle overeenkomsten, tegen eind 2023 oplopen tot 2,4 miljard .De Amerikaanse regering heeft in het kader van een leveringsovereenkomst met ons en Pfizer in totaal 600 miljoen doses veiliggesteld, inclusief doses voor pediatrische vaccinaties, en exclusief een miljard doses die moeten worden geleverd tegen een prijs zonder winstoogmerk voor donatie. De Amerikaanse regering heeft ook de mogelijkheid om een bijgewerkte versie van het vaccin aan te schaffen die nieuwe formuleringen bevat of mogelijke virale varianten aanpakt, indien beschikbaar en geautoriseerd.Wij en Pfizer zijn van plan om de regering van de Verenigde Staten tegen het einde van de eerste helft van 2022 een miljard doses te verstrekken tegen een prijs zonder winstoogmerk. De regering van de Verenigde Staten zal vaccindoses doneren aan lage en lagere midden -inkomenslanden en organisaties die hen steunen. Deze doses maken deel uit van de eerder aangekondigde belofte van BioNTech en Pfizer om tegen eind 2022 twee miljard doses van het COVID-19-vaccin te verstrekken aan lage- en middeninkomenslanden.b) Productie:In 2021 hebben wij en Pfizer in totaal meer dan 2,6 miljard doses BNT162b2-vaccin geleverd aan meer dan 165 landen en gebieden over de hele wereld. Voor 2022 verwachten wij en Pfizer een capaciteit om tot vier miljard doses te produceren.Wij en Pfizer blijven samenwerken met regeringen en ministeries van Volksgezondheid over de hele wereld die het vaccin zullen distribueren, afhankelijk van de goedkeuring of goedkeuring van het land en leveringsvoorwaarden, om ervoor te zorgen dat het de meest behoeftigen zo snel mogelijk kan bereiken. Samen met Pfizer hebben we een wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins ontwikkeld, die nu vier continenten bestrijken en meer dan 20 productiefaciliteiten omvatten.Onze productiefaciliteit in Marburg is een van de grootste productielocaties voor mRNA-vaccins ter wereld. De faciliteit bereikte in 2021 een jaarlijkse capaciteit van maximaal 1 miljard doses mRNA-geneesmiddelsubstantie. De eerste batches vaccins die in de fabriek in Marburg werden geproduceerd, werden medio april 2021 geleverd. Voor 2022 zijn wij en Pfizer van plan de wereldwijde productiecapaciteit uit te breiden tot vier miljard doses. De bedrijven hebben een wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins ontwikkeld, die nu vier continenten omspannen en meer dan 20 productiefaciliteiten omvatten.Wij en Pfizer maken ook gebruik van de productielocatie van Pfizer in Puurs, België, een van de grootste steriele injecteerbare locaties van Pfizer, voor Europese levering en als back-uplevering aan de primaire productielocatie voor de Amerikaanse markt, in Kalamazoo, Michigan.Naarmate onze wereldwijde voetafdruk blijft groeien, breiden we ook onze productiecapaciteit uit door nieuwe productielocaties op te richten.89
We hebben onlangs onze productieoplossing aangekondigd, genaamd “BioNTainer”, die de bereiding van mRNA-vaccins in bulk mogelijk zal maken. BioNTainers zullen worden uitgerust om een reeks op mRNA gebaseerde vaccins te produceren die zijn gericht op de behoeften van de lidstaten van de Afrikaanse Unie. De oprichting van de eerste mRNA-productiefaciliteit in de Afrikaanse Unie zal naar verwachting medio 2022 beginnen en de eerste BioNTainer zal naar verwachting in de tweede helft van 2022 in Afrika aankomen.We zijn van plan om een volledig geïntegreerde mRNA-productiefaciliteit in Singapore op te zetten met steun van de Singapore Economic Development Board (EDB), evenals ons eerste regionale hoofdkantoor voor Zuidoost-Azië. De nieuwe faciliteit zal gebruik maken van de allernieuwste productie en digitale infrastructuur en zal worden uitgerust om een reeks nieuwe mRNA-vaccins en therapieën te produceren. De beoogde locatie zal sterk geautomatiseerde en end-to-end mRNA-productiemogelijkheden bieden. De faciliteit, met een geschatte jaarlijkse capaciteit van enkele honderden miljoenen doses, zal zorgen voor regionale en wereldwijde leveringscapaciteit, evenals een snelle responscapaciteit voor Zuidoost-Azië om potentiële pandemische dreigingen aan te pakken. We verwachten dat de site al in 2023 operationeel kan zijn.We hebben een intentieverklaring ondertekend met The Biovac Institute (Pty) Ltd., een in Kaapstad gevestigd, Zuid-Afrikaans biofarmaceutisch bedrijf, voor de productie van vaccins voor distributie binnen de Afrikaanse Unie. Biovac zal de productie- en distributieactiviteiten voor het vullen en afwerken uitvoeren binnen onze en Pfizer’s wereldwijde toeleveringsketen en productienetwerk voor COVID-19-vaccins. BioVac moet in 2022 beginnen met de productie van maximaal 100 miljoen doses per jaar. Alle doses zullen exclusief worden gedistribueerd binnen de 55 lidstaten die deel uitmaken van de Afrikaanse Unie.In augustus 2021 ondertekenden we ook een intentieverklaring met Eurofarma Laboratórios SA, een Braziliaans biofarmaceutisch bedrijf, om vaccin te produceren voor distributie in Latijns-Amerika. Eurofarma zal geneesmiddelen verkrijgen van faciliteiten in de Verenigde Staten, en de productie van afgewerkte doses zal naar verwachting in 2022 beginnen. Bij volledige operationele capaciteit zal de jaarlijkse productie naar verwachting meer dan 100 miljoen afgewerkte COVID-19-doses overschrijden.c) Klinisch onderzoek en ontwikkeling en regelgevingDe klinische fase 3-studie om de veiligheid, immuunrespons en werkzaamheid van BNT162b2 te evalueren, begon in juli 2020 en omvatte meer dan 44.000 deelnemers van ongeveer 150 klinische onderzoekslocaties in de Verenigde Staten, Duitsland, Turkije, Zuid-Afrika, Brazilië en Argentinië. Wij en Pfizer voeren een robuust ontwikkelingsprogramma voor boosters uit om de afnemende werkzaamheid en gedeeltelijke ontsnappingsvarianten aan te pakken en om voortdurende bescherming door het vaccin te garanderen.Bovendien blijven wij en Pfizer de bescherming van BNT162b2 tegen opkomende SARS-CoV-2-varianten monitoren. BNT162b2 biedt een hoog niveau van bescherming tegen zorgwekkende varianten, waaronder Alpha, Beta en Delta, en recente laboratoriumstudies die in Science zijn gepubliceerd, hebben aangetoond dat drie doses BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant neutraliseren.Wij en Pfizer evalueren op varianten gebaseerde versies van het vaccin, inclusief op Omicron gebaseerde kandidaten, en evalueren ook multivalente vaccins. De onderzoeken maken deel uit van voortdurende inspanningen om de afnemende werkzaamheid van Omicron aan te pakken en om de behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins te bepalen.Werkzaamheid en veiligheidIn de definitieve werkzaamheidsanalyse van het wereldwijde klinische fase 3-onderzoek voldeed BNT162b2 aan alle primaire werkzaamheidseindpunten van het onderzoek. De resultaten toonden aan dat BNT162b2 symptomatische COVID-19 kan voorkomen met een goed verdragen veiligheidsprofiel. BNT162b2 toonde 95% werkzaamheid aan in de bevolkingsgroep van 16 jaar en ouder, inclusief 94% werkzaamheid bij deelnemers ouder dan 65 jaar. Het veiligheidsprofiel was gunstig, met een lage frequentie van graad 3 bijwerkingen en meestal typische vaccingerelateerde bijwerkingen.De zes maanden durende follow-upgegevens van de fase 3-studie van BNT162b2 bevestigden het gunstige veiligheidsprofiel en lieten een aanhoudend hoge werkzaamheid zien tot zes maanden na de tweede dosis. BNT162b2 was 91,3% effectief tegen COVID-19, gemeten zeven dagen tot zes maanden na de tweede dosis. Het vaccin was ook voor 96,7% effectief tegen ernstige ziekten, gemeten zeven dagen na de tweede dosis. De verzamelde veiligheidsgegevens lieten een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien met een acceptabel profiel van ongewenste voorvallen. De gegevens werden in november 2021 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, of NEJM. Een aanvullende verkennende analyse van 800 proefdeelnemers die in Zuid-Afrika waren ingeschreven, bevestigde 100% werkzaamheid tegen SARS-CoV-2-lijn B.1.351 (bèta-variant), wat de meest voorkomende variant was op het moment dat de analyse werd uitgevoerd.90
De wereldwijde verspreiding van BNT162b2 heeft ook geleid tot een breed scala aan real-world gegevens over de effectiviteit van vaccins in diverse populaties. De werkzaamheid van het vaccin na de eerste twee doses toonde bescherming aan tegen symptomatische infecties, asymptomatische infecties, ernstige infecties, ziekenhuisopnames en sterfgevallen in praktijkonderzoeken naar de werkzaamheid van vaccins, wat de hoge werkzaamheid weerspiegelt en de veiligheid bevestigt die werd waargenomen in onze klinische fase 3-studie.SARS-CoV-2 variantenBNT162b2 biedt een hoog niveau van bescherming tegen zorgwekkende varianten, waaronder Alpha, Beta en Delta. Recente laboratoriumstudies hebben aangetoond dat drie doses BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant neutraliseren.Om opkomende zorgwekkende varianten aan te pakken, evalueren wij en Pfizer op varianten gebaseerde versies van het vaccin, inclusief op Omicron gebaseerde vaccinkandidaten, en evalueren we ook bivalente vaccins, gericht tegen de Omicron- en Wuhan-stammen van SARS-CoV-2. De onderzoeken maken deel uit van voortdurende inspanningen om de duurzaamheid van de werkzaamheid te beoordelen en om de behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins te bepalen. We ontwikkelen ook een Early Warning System in samenwerking met InstaDeep op basis van een nieuwe computationele methode die wereldwijd beschikbare sequentiegegevens analyseert en risicovolle varianten van SARS-CoV-2 voorspelt.In onze lopende Fase 3 klinische studie om een monovalent bèta-variant specifiek vaccin te evalueren, werd het vaccin toegediend aan 300 gevaccineerde personen als een derde dosis, en aan 300 vaccinnaïeve personen.Daarnaast voeren we een klinische proef uit om een multivalent Delta/Alpha-variant-coderend vaccin en monovalente vaccins die ofwel de Delta- ofwel de Alpha-variant coderen, te evalueren. De studie zal naar verwachting inschrijven ongeveer 1.200 volwassenen van 18 tot 85 jaar oud. In dit onderzoek ontvangen deelnemers zes maanden na de tweede dosis van de primaire reeks van twee doses BNT162b2 een dosis van 30 µg van een multivalente Delta- en Alpha-versie van het vaccin, of monovalente Delta- of Alpha-versies. Vaccin- en SARS-CoV-2-naïeve deelnemers aan het onderzoek krijgen twee doses van het multivalente Delta- en Alpha-vaccin toegediend met een tussenpoos van 21 dagen. Gegevens uit deze proeven kunnen een flexibele platformbenadering voor productaanpassing ondersteunen, mocht dat nodig zijn.In januari 2022 publiceerden wij en Pfizer de resultaten van een laboratoriumonderzoek in Sciencewat aantoont dat serumantilichamen geïnduceerd door BNT162b2 de SARS-CoV-2 Omicron-variant na drie doses neutraliseren. Sera verkregen van gevaccineerde personen één maand na ontvangst van de boosterdosis neutraliseerden de Omicron-variant op niveaus die vergelijkbaar waren met die waargenomen voor het wildtype SARS-CoV-2 spike-eiwit na twee doses. Een maand na de derde dosis BNT162b2 stegen de neutraliserende antilichaamtiters tegen de Omicron-variant 23,4-voudig ten opzichte van hun niveaus 21 dagen na de tweede dosis (geometrisch gemiddelde titer van 164 versus 7) en waren vergelijkbaar met neutraliserende antilichaamtiters tegen de wildtype virus 21 dagen na twee doses BNT162b2 (geometrisch gemiddelde titer van 164 versus 160). Verminderde neutraliserende titers werden aangetoond met het primaire regime van twee doses tegen Omicron. Op basis van waarnemingen dat ongeveer 85% van de epitopen in het spike-eiwit dat wordt herkend door CD8+ T-cellen niet worden beïnvloed door de mutaties in de Omicron-variant, zijn de bedrijven van mening dat twee doses nog steeds bescherming kunnen bieden tegen ernstige ziekten. Deze gegevens bevestigen eerder aangekondigde eerste onderzoeksresultaten.Wij en Pfizer zullen doorgaan met het verzamelen van meer laboratoriumgegevens en het evalueren van de werkelijke effectiviteit om de bescherming tegen de Omicron-variant te beoordelen en te bevestigen en om de meest effectieve weg vooruit te informeren.Als onderdeel van onze inspanningen om de mogelijke behoefte aan op varianten gebaseerde vaccins vast te stellen, zijn wij en Pfizer klinische proeven gestart om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van een op Omicron gebaseerd vaccin bij gezonde volwassenen van 18 tot 55 jaar te evalueren. De studie evalueert ongeveer 2.150 deelnemers in meerdere cohorten die verschillende regimes van het huidige COVID-19-vaccin of een op Omicron gebaseerd vaccin onderzoeken bij zowel ervaren als naïeve proefpersonen. De studie werd uitgebreid met meerdere nieuwe cohorten, waaronder een cohort die een combinatie van een op Omicron gebaseerd vaccin en BNT162b2 evalueerde, evenals een verkennend cohort dat een bivalent Omicron-vaccin evalueerde. We hebben de productie opgeschaald en zijn begonnen met de productie van ons op Omicron gebaseerde vaccin dat risico loopt.
91
boosterdosisKlinische gegevens voor BNT162b2 ondersteunen een derde dosis-booster van het vaccin om de vaccinbescherming in de loop van de tijd te vergroten. Het is aangetoond dat een derde boosterdosis BNT162b2 hoge neutraliserende antilichaamtiters geeft tegen het SARS-CoV-2 wildtype-virus en ook tegen de bèta- en delta-varianten. Gegevens tonen aan dat de titers na een boosterdosis hoger zijn dan de niveaus die zijn waargenomen na de primaire reeks van twee doses.Gegevens uit de praktijk bevestigen dat de werkzaamheid van het vaccin in de loop van de tijd afneemt naarmate het interval na de tweede dosis toeneemt, terwijl de werkzaamheid van het vaccin tegen ziekenhuisopname hoog blijft. De afnemende effectiviteit van het vaccin, waargenomen in de praktijk, viel samen met de wereldwijde verspreiding van de Delta-variant. Bewijs uit de praktijk toont ook aan dat een hoge vaccineffectiviteit wordt hersteld met een derde dosis-booster, zowel tegen ernstige ziekten als tegen bevestigde infecties, inclusief infecties veroorzaakt door de Delta-variant.In een fase 1/2/3-boosteronderzoek van BNT162b2 veroorzaakte een boosterdosis significant hogere SARS-CoV-2-neutraliserende antilichaamtiters tegen de wildtype-stam in vergelijking met de niveaus die werden waargenomen na de primaire reeks van twee doses. Deze fase 3-gegevens die in september 2021 werden aangekondigd, omvatten 306 deelnemers in de leeftijd van 18 tot 55 jaar die ongeveer zes maanden na voltooiing van het primaire regime van twee doses een boosterdosis kregen, met een mediane follow-uptijd van 2,6 maanden na de derde dosis. De boosterdosistiters tegen wildtype virus waren meer dan 5 keer zo hoog een maand na de derde dosis vergeleken met 1 maand na de primaire reeks van twee doses. Het veiligheidsprofiel was gunstig en vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel na dosis twee van de primaire serie en over het algemeen consistent met andere klinische gegevens voor BNT162b2.Resultaten van een lopende klinische fase 3-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van een boosterdosis van 30 µg versus placebo bij meer dan 10.000 deelnemers te evalueren, toonden aan dat een boosterdosis de vaccinbescherming herstelde tot de hoge niveaus die werden bereikt na de tweede dosis, wat een relatief vaccin aantoont werkzaamheid van 95,6% vergeleken met degenen die geen boosterdosis kregen. De deelnemers waren 16 jaar en ouder en hadden eerder ten minste zes maanden voorafgaand aan randomisatie twee doses BNT162b2 gekregen. Deze eerste resultaten van een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met een boosterdosis COVID-19-vaccin werden aangekondigd in oktober 2021. Uit meerdere subgroepanalyses bleek dat de werkzaamheid consistent was, ongeacht leeftijd, geslacht, ras, etniciteit en comorbiditeit. Het bijwerkingenprofiel was consistent met eerdere klinische veiligheidsgegevens.Op basis van deze gegevens uit onze boosteronderzoeken werd een derde dosis booster van BNT162b2 goedgekeurd door de FDA voor gebruik in noodgevallen na voltooiing van een primaire serie bij personen van 18 jaar en ouder. In januari 2022 breidde de FDA de autorisatie voor noodgebruik van een boosterdosis uit tot personen van 12 jaar en ouder. De boosterdosis heeft dezelfde doseringssterkte, 30 µg, als de dosis die is goedgekeurd in de primaire serie.De EC keurde een wijziging van de CMA goed voor de toediening van een derde dosis booster van BNT162b2 ten minste zes maanden na de tweede dosis bij personen van 18 jaar en ouder, en van een derde dosis bij personen met een ernstig verzwakt immuunsysteem ten minste 28 dagen na hun tweede dosis. In februari 2022 keurde de EC een wijziging van de CMA goed om de toediening van BNT162b2 als boosterdosis bij adolescenten van 12 tot en met 17 jaar op te nemen. De gegevens worden ook wereldwijd doorgegeven aan andere regelgevende instanties.In maart 2022 breidde de Amerikaanse FDA de EUA voor het COVID-19-vaccin uit met een tweede boosterdosis voor personen van 50 jaar en ouder die eerder een booster van een geautoriseerd of goedgekeurd COVID-19-vaccin hebben gekregen. De FDA keurde ook een tweede boosterdosis goed voor personen van 12 jaar en ouder bij wie is vastgesteld dat ze bepaalde vormen van immuungecompromitteerd zijn en die een eerste boosterdosis hebben gekregen van een geautoriseerd of goedgekeurd COVID-19-vaccin. De tweede booster moet ten minste vier maanden na de eerste booster worden toegediend en heeft dezelfde formulering en sterkte als eerdere doses.Een analyse van de dossiers van het Israëlische Ministerie van Volksgezondheid werd uitgevoerd voor meer dan 1,1 miljoen volwassenen van 60 jaar en ouder die geen bekende geschiedenis van SARS-CoV-2-infectie hadden en in aanmerking kwamen voor een extra (vierde dosis) booster. Het percentage bevestigde infecties was 2 keer lager en het percentage ernstige ziekte was 4 keer lager bij personen die een extra boosterdosis kregen toegediend ten minste vier maanden na een initiële boosterdosis (derde) in vergelijking met degenen die slechts één boosterdosis kregen in deze analyse .92
In de inzending waren ook de resultaten opgenomen van een lopend, open-label, niet-gerandomiseerd klinisch onderzoek bij gezondheidswerkers van 18 jaar en ouder in een enkel studiecentrum in Israël dat was gevaccineerd met drie doses. Van de 154 (van de 700) deelnemers die ten minste vier maanden na de eerste booster een extra booster (vierde) dosis kregen, stegen neutraliserende antilichaamtiters ongeveer 7-voudig tot 8-voudig twee en drie weken na de extra booster (vierde ) dosis vergeleken met vijf maanden na de eerste booster (derde) dosis. Er was ook een 8-voudige en 10-voudige toename in neutraliserende antilichaamtiters tegen de Omicron-variant (B.1.1.529) na respectievelijk één en twee weken na de extra boosterdosis, vergeleken met vijf maanden na de eerste booster.LabeluitbreidingGegevens van een fase 3-onderzoek bij adolescenten van 12 tot 15 jaar toonden aan dat BNT162b2 100% werkzaamheid en robuuste antilichaamrespons had bij adolescenten van 12 tot 15 jaar met of zonder voorafgaand bewijs van SARS-CoV-2-infectie. Aan de fase 3-studie namen 2.260 adolescenten in de Verenigde Staten deel. In de proef werden 18 gevallen van COVID-19 waargenomen in de placebogroep (n=1.129) versus geen in de gevaccineerde groep (n=1.131). Vaccinatie met BNT162b2 veroorzaakte hoge neutraliserende antilichaamtiters, die een maand na de tweede dosis een sterke immunogeniciteit aantoonden bij een subgroep van adolescenten. Toediening van BNT162b2 werd over het algemeen goed verdragen. Op basis van deze gegevens heeft BNT162b2 uitgebreide machtigingen voor gebruik in noodgevallen, voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen of gelijkwaardig ontvangen voor adolescenten van 12 jaar en ouder in de Verenigde Staten,Wij en Pfizer hebben een aanvullende Biologics License Application (sBLA) ingediend bij de Amerikaanse FDA om de goedkeuring van BNT162b2 uit te breiden tot personen van 12 tot 15 jaar. De sBLA bevat bijgewerkte follow-upgegevens op langere termijn van ons cruciale klinische fase 3-onderzoek met 2.228 deelnemers van 12 tot en met 15 jaar. In de proef was een reeks van twee doses BNT162b2, 30 µg per dosis, 100% effectief tegen COVID-19, gemeten zeven dagen tot meer dan vier maanden na de tweede dosis. Dit was in een tijd dat de Delta-variant de dominante circulerende soort was. Van de 30 bevestigde symptomatische gevallen van COVID-19 in het onderzoek, met en zonder bewijs van eerdere infectie met SARS-CoV-2, bevonden alle gevallen van COVID-19 zich in de placebogroep (n=1.129) en waren er geen gevallen in de BNT162b2 groep (n=1.131). Het bijwerkingenprofiel was over het algemeen consistent met andere klinische veiligheidsgegevens voor het vaccin, waarbij een gunstig veiligheidsprofiel werd waargenomen bij personen met een veiligheidscontrole van ten minste 6 maanden na de tweede dosis. Wij en Pfizer hebben deze gegevens ook ingediend bij de EMA en zijn van plan deze gegevens in te dienen bij andere regelgevende instanties over de hele wereld.Om de uitbreiding van het vaccinlabel voor kinderen onder de 12 jaar te ondersteunen, voeren wij en Pfizer een fase 1/2/3-onderzoek uit bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 12 jaar, waarbij tot 4.500 deelnemers worden ingeschreven op meer dan 90 klinische proeflocaties. De proef was bedoeld om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van BNT162b2 te evalueren op een schema van twee doses (ongeveer 21 dagen uit elkaar) in drie leeftijdsgroepen: in de leeftijd van 5 tot onder de 12 jaar; leeftijden 2 tot onder de 5 jaar; en in de leeftijd van 6 maanden tot jonger dan 2 jaar. Op basis van het fase 1-dosis-escalatiegedeelte van het onderzoek kregen kinderen van 5 tot jonger dan 12 jaar een schema van twee doses van elk 10 µg, terwijl kinderen jonger dan 5 jaar een lagere dosis van 3 µg kregen voor elke injectie in de fase 2/ 3 studie. Aan de studie namen kinderen deel met of zonder voorafgaand bewijs van SARS-CoV-2-infectie.Op basis van door de bedrijven gedeeld wetenschappelijk bewijs, waaronder resultaten van het fase 2/3-kindercohort met ongeveer 4.500 kinderen van 5 tot onder de 12 jaar (2.268 van de oorspronkelijke groep en 2.379 van de aanvullende veiligheidsgroep), ontving BNT162b2 de eerste FDA EUA voor een COVID-19-vaccin bij kinderen van 5 tot en met 11 jaar en de EC keurde ook de toediening van BNT162b2 aan kinderen van 5 tot jonger dan 12 jaar goed, waarmee dit het eerste COVID-19-vaccin is dat in de Europese Unie is goedgekeurd in deze populatie.Na een routinematige beoordeling door het externe onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC), hebben wij en Pfizer besloten om de klinische studie bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar aan te passen. De studie omvat nu de evaluatie van een derde dosis van 3 µg, ten minste twee maanden na de tweede dosis van de reeks van twee doses, om een hoge mate van bescherming te bieden aan deze jonge leeftijdsgroep. Terwijl het onderzoek aan de gang is en geblindeerd blijft, werd een maand na de tweede dosis een vooraf gespecificeerde immunogeniciteitsanalyse uitgevoerd op een subgroep van de onderzoekspopulatie. Vergeleken met de 16- tot 25-jarige populatie waarin een hoge werkzaamheid werd aangetoond, werd aan non-inferioriteit voldaan voor de populatie van 6 tot 24 maanden oud, maar niet voor de populatie van 2 tot jonger dan 5 jaar in deze analyse. Er werden geen veiligheidsproblemen vastgesteld en de dosis van 3 µg vertoonde een gunstig veiligheidsprofiel bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar. Wij en Pfizer zijn van mening dat een regime van drie doses kan zorgen voor een93
hoger beschermingsniveau in deze leeftijdsgroep. Dit wordt ook ondersteund door observaties van boostergegevens met drie doses in verschillende andere leeftijdsgroepen die de neutraliserende antilichaamniveaus en echte vaccinbescherming voor Omicron aanzienlijk lijken te verhogen in vergelijking met het regime van twee doses. De gegevens over de bescherming van drie doses bij kinderen van 6 maanden tot jonger dan 5 jaar zullen naar verwachting begin april 2022 beschikbaar zijn. De gegevens zullen worden ingediend bij de FDA en andere regelgevende instanties ter ondersteuning van de uitbreiding van autorisaties en goedkeuringen voor deze leeftijdsgroep . Wij en Pfizer evalueren ook een derde dosis van de 10 µg formulering bij kinderen van 5 tot onder de 12 jaar.Naar aanleiding van een verzoek van de FDA hebben wij en Pfizer een voortschrijdende indiening gestart om de EUA te wijzigen om kinderen van 6 maanden tot en met 4 jaar op te nemen als antwoord op de dringende behoefte aan volksgezondheid in deze populatie. De aanvraag was voor autorisatie van de eerste twee doses van 3 µg van een geplande primaire reeks van drie doses in deze leeftijdsgroep. Vervolgens hebben wij en Pfizer plannen aangekondigd om de voortschrijdende indiening uit te breiden. Gegevens van de eerste twee doses worden gedeeld met de FDA en gevallen blijven zich ophopen en er worden meer gegevens gegenereerd omdat het aantal infecties en ziektes hoog blijft in deze leeftijdsgroep, vooral gezien de recente toename van Omicron-varianten. De bedrijven zijn van mening dat het belangrijk is om te wachten op de gegevens over drie doses, omdat de bedrijven denken dat drie doses een hoger niveau van bescherming zullen bieden in deze leeftijdsgroep.Om bescherming tegen COVID-19 bij zwangere vrouwen te garanderen, voeren we een wereldwijde Fase 2/3-studie uit om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van BNT162b2 bij het voorkomen van COVID-19 bij gezonde zwangere vrouwen van 18 jaar en ouder te evalueren. De studie zal ook de veiligheid beoordelen bij zuigelingen van gevaccineerde zwangere vrouwen en de overdracht van potentieel beschermende antilichamen op hun zuigelingen.In februari 2022 is de EU-productinformatie van COMIRNATY® bijgewerkt om het gebruik van het vaccin tijdens de zwangerschap op te nemen. Een grote hoeveelheid gegevens van zwangere vrouwen die tijdens het tweede of derde trimester van hun zwangerschap met BNT162b2 zijn gevaccineerd, is geanalyseerd en toonde geen toename van zwangerschapscomplicaties. Hoewel de gegevens in het eerste trimester van de zwangerschap beperkter zijn, werd geen verhoogd risico op een miskraam gezien. De EU-productinformatie is ook bijgewerkt om het gebruik tijdens borstvoeding op te nemen. Gegevens van vrouwen die borstvoeding gaven na vaccinatie hebben geen risico op bijwerkingen aangetoond bij baby’s die borstvoeding krijgen.d) Formulering en stabiliteitHet afgelopen jaar zijn we doorgegaan met het verder optimaliseren van onze vaccinformuleringen en met het verbeteren van de opslag- en transportomstandigheden om de toegang wereldwijd te vereenvoudigen. De FDA en de EMA en andere regelgevende instanties over de hele wereld hebben toestemming gegeven voor de verlenging van de houdbaarheid van het COVID-19-vaccin van zes tot negen maanden indien bewaard bij -90 o C tot -60 o C.Regelgevende instanties over de hele wereld hebben ook goedgekeurd dat onverdunde ingevroren injectieflacons met BNT162b2 gedurende een periode van maximaal tot twee weken, en dat ontdooide, onverdunde injectieflacons maximaal een maand (31 dagen) bij koelkasttemperaturen van 2 °C tot 8 °C mogen worden vervoerd en bewaard.De EC en de FDA hebben ook toestemming gegeven voor een nieuwe formulering van BNT162b2, die de behandeling van vaccins verder vereenvoudigt. De nieuwe formulering maakt ook een langere opslag mogelijk, aangezien flacons 10 weken kunnen worden bewaard bij koelkasttemperaturen van 2 ° C tot 8 ° C, en na de eerste punctie kunnen worden bewaard en vervoerd bij 2 ° C tot 30 ° C en binnen worden gebruikt. 12 uren. De nieuwe formulering werd in november 2021 in de Verenigde Staten en in december 2021 in de EU uitgerold. Tot op heden geleverd aan meer dan 50 landen.e) Fase 2 klinische proef in ChinaIn het kader van onze samenwerking met Fosun voeren we een Fase 2 klinische studie uit met BNT162b2 in de provincie Jiangsu, China om de veiligheid en immunogeniciteit van BNT162b2 te beoordelen en om een toekomstige biologische licentieaanvraag in China te ondersteunen.2. Influenzavaccinatieprogramma – BNT161We werken samen met Pfizer om een griepvaccin te ontwikkelen op basis van onze reeks mRNA-platforms.a. BNT161Op 27 september 2021 werden de eerste deelnemers gedoseerd in een fase 1-klinische studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van een quadrivalent mRNA-vaccin met een enkele dosis, BNT161, tegen griep te evalueren bij gezonde volwassenen van 65 tot 85 jaar.94
jaar oud, met een door de FDA goedgekeurd standaard quadrivalent griepvaccin als controle. BNT161 codeert voor door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen stammen. Gegevens van de proef worden in de eerste helft van 2022 verwacht.b. saRNA-influenzavaccinWij en Pfizer zijn van plan een klinische studie te starten om een zelfversterkend mRNA- of saRNA- vaccin tegen griep te evalueren. Deze geplande dosisbepalingsstudie zal de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van het saRNA-vaccin tegen influenza evalueren bij gezonde volwassenen van 18 tot 49 jaar.3. GordelroosvaccinprogrammaIn januari 2022 ondertekenden Pfizer en BioNTech een nieuwe wereldwijde overeenkomst om de eerste op mRNA gebaseerde kandidaat-vaccin tegen gordelroos te ontwikkelen. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zullen de bedrijven gebruikmaken van een gepatenteerde antigeentechnologie die is geïdentificeerd door de wetenschappers van Pfizer en onze gepatenteerde mRNA-platformtechnologie die wordt gebruikt in het COVID-19-vaccin van de bedrijven. Het doel is om een mRNA-vaccin te ontwikkelen met een gunstig veiligheidsprofiel en hoge werkzaamheid, gebruikmakend van een schaalbare productietechnologie om wereldwijde toegang te ondersteunen. De start van klinische proeven is gepland in de tweede helft van 2022 .4. MalariavaccinprogrammaWe zijn van plan een kandidaat-mRNA-vaccin te ontwikkelen om mogelijk malaria en ziektegerelateerde sterfte te voorkomen. We zullen meerdere vaccinkandidaten beoordelen met bekende doelwitten zoals circumsporozoite-eiwit (CSP) en nieuw ontdekte antigenen.In 2019 waren er volgens de WHO naar schatting 229 miljoen gevallen van malaria wereldwijd. Het geschatte aantal sterfgevallen door malaria bedroeg 409.000 in 2019. Kinderen onder de 5 jaar zijn de meest kwetsbare groep die door malaria wordt getroffen. In 2019 waren ze verantwoordelijk voor 67% (274.000) van alle malariadoden wereldwijd. De Afrikaanse regio van de WHO draagt een onevenredig groot deel van de wereldwijde malaria-last. In 2019 werd 94% van de malariagevallen en sterfgevallen wereldwijd gemeld op het Afrikaanse continent .Een klinische proef voor een op mRNA gebaseerd malariavaccin is gepland om in de tweede helft van 2022 te beginnen.5. Tuberculosevaccinatieprogramma – BNT164We werken sinds 2019 samen met de Bill and Melinda Gates Foundation om kandidaat-vaccins te ontwikkelen die gericht zijn op het voorkomen van tuberculose-infectie en ziekte.Tuberculose is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van een infectieziekte, op de tweede plaats na COVID-19. In 2020 ontwikkelden ongeveer 10 miljoen mensen actieve tuberculose en stierven 1,3 miljoen mensen aan deze ziekte. De WHO schat dat 25% van de wereldbevolking latent besmet is met Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die verantwoordelijk is voor de ziekte, en dat ongeveer 5 tot 10% van de geïnfecteerde personen tuberculose zal ontwikkelen.Er is nog steeds een grote onvervulde medische behoefte aan een veilig, effectief en duurzaam vaccin om de ontwikkeling en verspreiding van longtuberculose te voorkomen.De samenwerking zal in eerste instantie de eerste mRNA-vaccinkandidaten ontwikkelen die gericht zijn op tuberculose.Een klinische proef voor een kandidaat-tuberculosevaccin is gepland om te beginnen in de tweede helft van 2022, slechts twee jaar na de start van het tuberculoseprogramma.6. HSV 2-vaccinprogrammaWe ontwikkelen een HSV 2-vaccinkandidaat in het kader van onze preklinische samenwerking met de Universiteit van Pennsylvania.HSV 2 treft naar schatting 491 miljoen (13%) mensen van 15-49 jaar wereldwijd (gegevens uit 2016).De start van een klinische proef is gepland in de tweede helft van 2022.
95
7. Antibacteriële middelenIn oktober 2021 hebben we PhagoMed overgenomen, een biotechnologiebedrijf gevestigd in Wenen, Oostenrijk. De overname breidt onze toolkit voor infectieziekten uit met synthetische lysines, een nieuwe klasse van Precision Anti-bacteriële middelen, waarvan we denken dat ze het potentieel hebben om een breed scala aan pathogenen aan te pakken en ook de wereldwijde uitdaging van antimicrobiële resistentie.De overname omvat de LysinBuilder-technologie van PhagoMed, een gepatenteerd in silico – therapeutisch platform dat is ontworpen om de snelle productie van recombinante natuurlijke lysines mogelijk te maken die zijn geoptimaliseerd voor potentie, stabiliteit en productieopbrengst.8. Andere infectieziekteprogramma’sWe hebben een onderzoekssamenwerking met de Universiteit van Pennsylvania, waardoor we de exclusieve optie hebben om profylactische mRNA-immunotherapieën te ontwikkelen en op de markt te brengen voor de behandeling van maximaal 10 infectieziekte-indicaties.Onze portefeuille met infectieziekten omvat ook een hiv-vaccin (in samenwerking met de Bill & Melinda Gates Foundation) en nog eens vijf niet-openbaar gemaakte programma’s.B. Oncologieprogramma’sOnze immuno-oncologische strategie is gebaseerd op baanbrekende benaderingen om de immuunrespons voor de behandeling van kanker te moduleren. We hebben meerdere troeven in verschillende therapeutische klassen met het potentieel om tumoren aan te pakken met behulp van complementaire strategieën, hetzij door tumorcellen direct te targeten, hetzij door de immuunrespons tegen de tumor te moduleren. Onze oncologische pijlers omvatten therapeutische mRNA-vaccins, CAR-T-immunotherapieën, celtherapieën, geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapieën, RiboMabs, checkpoint-immunomodulatoren van de volgende generatie, antitumorantilichamen en kleine moleculen. Veel productkandidaten hebben het potentieel om te worden gecombineerd met andere pijplijnactiva of eerder goedgekeurde therapieën.Deze diverse toolkit van verschillende technologieën en werkingsmechanismen heeft het potentieel om een breed scala aan solide tumoren in verschillende ziektestadia aan te pakken, met behulp van zowel kant-en-klare als geïndividualiseerde benaderingen. We hebben bibliotheken samengesteld van meer dan 300 gepatenteerde of bekende gedeelde antigenen en hebben voorspellende algoritmen ontwikkeld die in staat zijn om meerdere neo-antigenen efficiënt te identificeren op een geïndividualiseerde basis voor elke patiënt.We hebben in 2021 een sterke klinische uitvoering gerealiseerd met de vooruitgang van vier immuno-oncologieprogramma’s in gerandomiseerde fase 2-onderzoeken en vijf eerste in de start van proeven bij mensen, waardoor onze klinische pijplijn op een totaal van 16 productkandidaten in 20 lopende klinische onderzoeken komt. Onze pijplijn voor oncologie in de klinische fase omvat nu vijf gerandomiseerde klinische fase 2-onderzoeken: twee FixVac-programma’s (BNT111 en BNT113), twee indicaties voor het iNeST-kandidaat-product autogene cevumeran (BNT122, RO7198457) en de bispecifieke antilichaamcontrolepunt-immunomodulator BNT311 (GEN1046). Ook werd in januari 2022 een eerste proef bij mensen gestart voor het eerste kandidaat-product uit ons RiboMabs-programma, BNT141. We verwachten een verdere ontwikkeling en uitbreiding van de pijplijn in 2022.96
1. mRNA-productklasse in oncologiea) FixVacFixVac is ons volledige, systemische, kant-en-klare mRNA-gebaseerde kankerimmunotherapieplatform, van waaruit we verschillende first-in-human en potentiële first-in-class productkandidaten ontwikkelen. Onze FixVac-productkandidaten bevatten geselecteerde combinaties van farmacologisch geoptimaliseerd uridine-mRNA dat codeert voor bekende kankerspecifieke gedeelde antigenen. FixVac-productkandidaten bevatten onze gepatenteerde immunogene mRNA-ruggengraat en gepatenteerde RNA-LPX-afgifteformulering voor intraveneuze toediening, die zijn ontworpen om de stabiliteit en translatie te verbeteren en zowel aangeboren als adaptieve immuunresponsen teweeg te brengen. FixVac-productkandidaten kunnen van klinisch nut zijn in combinatie met anti-PD1 bij patiënten met een lagere mutatielast, inclusief degenen die al een behandeling met checkpointremmer (CPI) hebben ondergaan.
i. BNT111: onze FixVac-immunotherapie voor kanker voor de behandeling van gevorderd melanoomWe ontwikkelen onze op mRNA gebaseerde FixVac-productkandidaat BNT111 voor de behandeling van gevorderd melanoom bij patiënten met uitgezaaide tumoren. We bestuderen momenteel BNT111 in een lopende fase 1-studie en we zijn in juni 2021 begonnen met een gerandomiseerde fase 2-klinische studie.Onze BNT111-doelenBNT111 is ontworpen om een immuunrespons op te wekken tegen de volgende vier antigenen waarvan is vastgesteld dat ze elk geassocieerd zijn met melanoom:• New York oesofageaal plaveiselcelcarcinoom 1, of NY-ESO-1, een bekend kanker-testis-antigeen dat ook tot expressie wordt gebracht in tal van kankers, waaronder melanoom;97
• melanoom-geassocieerd antigeen A3, of MAGE-A3, dat niet tot expressie wordt gebracht in normale weefsels, behalve de testis;• tyrosinase, een enzym dat nodig is voor de aanmaak van melanine en dat in hoge concentraties tot expressie wordt gebracht bij melanoom; en• transmembraanfosfatase met tensine-homologie, of TPTE, een nieuw kanker/testis-antigeen dat we intern hebben ontdekt.Sequentiegegevens van 337 melanoomtumoren toonden aan dat ten minste één van deze vier antigenen wordt gedetecteerd in meer dan 90% van dergelijke melanoomtumoren.
BNT111-antigenen gedetecteerd in meer dan 90% van de melanoomtumoren. De bovenstaande afbeelding toont de expressie van BNT111-doelantigenen per patiënt. Elke rij onder aan de afbeelding stelt een antigeen voor en elke verticale lijn stelt een patiënt voor, die aangeeft of de tumor van die patiënt elk antigeen tot expressie bracht. Rood/geel = antigeen wordt tot expressie gebracht in de tumor van de patiënt; wit = geen uitdrukking.98
Onze BNT111 klinische onderzoekenLopende fase 2-studie met anti-PD-1-therapieIn juni 2021 hebben we de eerste patiënt gedoseerd in een gerandomiseerde fase 2-studie voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom tijdens of na eerdere therapie met een PD-1-remmer. De studie, die we uitvoeren in samenwerking met Regeneron, is een wereldwijde, driearmige fase 2-studie waarin BNT111 wordt geëvalueerd in combinatie met cemiplimab (Regeneron en Sanofi’s Libtayo®), versus beide middelen als monotherapie, bij 180 patiënten met anti-PD- 1-refractair/recidief inoperabel stadium III of IV melanoom. Het primaire eindpunt is het totale responspercentage in de BNT111 plus cemiplimab-arm.In 2021 ontving BNT111 twee FDA-aanduidingen. In november 2021 verleende de FDA Fast Track Designation voor BNT111 in combinatie met cemiplimab bij patiënten met anti-PD-1-refractair/recidiverend, inoperabel stadium III of IV melanoom. In september 2021 verleende de FDA de weesgeneesmiddelaanduiding voor de behandeling van stadium IIB tot en met IV-melanoom.Melanoom blijft een van de dodelijkste vormen van huidkanker met een 5-jaarsoverleving voor stadium IV metastatische ziekte van slechts 22,5%. In de refractaire of recidiverende setting kan de overleving zo kort zijn als zes maanden, afhankelijk van risicofactoren. Tot 50% van de patiënten boekt vooruitgang na behandeling met checkpointremmers.
Onderzoeksontwerp van BNT111 Global Phase 2 Clinical Trial bij patiënten met anti-PD-1 recidiverend/refractair melanoomLopende fase 1-studie bij patiënten met gevorderde melanoom (LIPOMERIT-studie)We voeren een multicenter, open-label, first-in-human, fase 1-dosisescalatiestudie uit om de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere intraveneuze toedieningen van BNT111 bij patiënten met gevorderd melanoom te evalueren. Dit is de eerste klinische studie ter wereld waarin een op mRNA gebaseerde kankerimmunotherapie intraveneus wordt toegediend voor systemische behandeling.De studie maakte gebruik van een conventioneel 3+3-ontwerp waarbij patiënten in groepen van drie werden gedoseerd in stapsgewijs hogere doseringen totdat de maximaal getolereerde dosis was vastgesteld, tijdens de dosis-escalatiefase, die vervolgens werd gevolgd door uitgebreide dosiscohorten. Patiënten werden behandeld met doses van 7,2 µg tot de hoogste toegediende dosis van 400 µg totaal RNA.November 2021 Gegevensupdate van BNT111 Lipo-MERIT TrialOp SITC 2021 hebben we aanvullende gegevens gepresenteerd van de lopende fase 1-studie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van BNT111 bij patiënten met gevorderd melanoom, met een focus op patiënten zonder bewijs van ziekte (NED) die BNT111 als monotherapie kregen voor 8 vaccinaties. Over het algemeen lieten de gegevens een gunstig veiligheidsprofiel zien voor BNT111, met vergelijkbare veiligheid bij patiënten met bewijs van ziekte (ED) en NED. De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren koorts, gevolgd door meestal milde tot matige griepachtige systemen. Over het algemeen was het aantal ernstige bijwerkingen laag.Vanaf 24 mei 2021 werd bij alle 15 patiënten (9 ED-patiënten en 6 NED-patiënten) bij alle 15 patiënten (9 ED-patiënten en 6 NED-patiënten) met beschikbare monsters een T-celrespons waargenomen tegen ten minste één tumorgeassocieerd antigeen (TAA) door middel van post-in-vitro-stimulatie (IVS) ELISpot-analyses. . EEN99
robuuste BNT111-geïnduceerde T-celresponsen zoals gedetecteerd door ex vivo ELISpot werd aangetoond bij 14 van de 22 (64%) patiënten met ED en 19 van de 28 (68%) patiënten met NED tegen ten minste één tumor-geassocieerd antigeen. Een aanzienlijk deel van de patiënten vertoonde de novo T-celresponsen die alleen na vaccinatie aanwezig waren. De mediane ziektevrije overleving van patiënten zonder bewijs van ziekte was 34,8 maanden, wat erop wijst dat BNT111-monotherapie veelbelovende signalen van langdurige ziektecontrole laat zien bij patiënten zonder bewijs van ziekte.
ii. BNT112: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van prostaatkankerWe ontwikkelen BNT112 voor de behandeling van prostaatkanker.Onze BNT112-doelenBNT112 is ontworpen om een immuunrespons op te wekken tegen vijf prostaatkankerspecifieke antigenen, waaronder prostaatspecifiek antigeen, of PSA, een transmembraaneiwit dat tot expressie wordt gebracht door vrijwel alle prostaatkankers, prostaatzuurfosfatase of PAP, en drie extra tumor-geassocieerde antigenen.
Onze BNT112 klinische onderzoekenLopende fase 1/2 klinische studie (PRO-MERIT)PRO-MERIT is een first-in-human, dosistitratie- en uitbreidingsstudie om de veiligheid, immunogeniciteit en voorlopige werkzaamheid van BNT112-monotherapie en in combinatie met cemiplimab te evalueren bij patiënten met prostaatkanker. De studie is een Fase 1/2, open-label, multicenter studie voor gelokaliseerde en gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten (mCRPC) en patiënten met hoogrisico, gelokaliseerde prostaatkanker (LPC) die in aanmerking komen voor behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT) gevolgd door radicale prostatectomie. De fase 1/2-studie bestaat uit twee delen: dosistitratie (deel 1) en dosisexpansie (deel 2). De proef begon eind 2019. In januari 2021 hebben we de eerste patiënt ingeschreven in het uitbreidingsgedeelte van de proef.De primaire doelstellingen van deze studie zijn het vaststellen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van BNT112-monotherapie of in combinatie met cemiplimab (deel 1 en 2), en het evalueren van de voorlopige antitumoractiviteit van BNT112-monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten met op mCRPC gebaseerde op ORR (deel 2). De secundaire doelstellingen van de studie zijn het onderzoeken van de immunogeniciteit van BNT112 alleen of in combinatie met cemiplimab, het evalueren van de antitumoractiviteit op basis van de PSA-waarden en het evalueren van de voorlopige antitumoractiviteit van BNT112 monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten. met mCRPC op basis van ORR (deel 1) en bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde LPC.Deel 1 is een first-in-human, eenarmig ontwerp voor mCRPC-patiënten. Het begint met een intra-patiënt dosistitratie in cyclus 1 voor de initiële veiligheidsbeoordeling en de aanbevolen beoordeling van het uitbreidingsdosisbereik. Deel 2 bestaat uit vier armen (1A, 1B,100
2 en 3), met vergelijkbare intra-patiëntdosistitratie in cyclus 1, voor zowel mCRPC- als LPC-indicaties, en gericht op het inschrijven van ongeveer 106 patiënten. Armen 1A en 1B zijn ontworpen om mCRPC-patiënten te behandelen met respectievelijk een combinatiebehandeling (BNT112 en cemiplimab) en monotherapie (BNT112). Armen 2 en 3 zijn ontworpen om LPC-patiënten te behandelen met respectievelijk een combinatiebehandeling (BNT112 en cemiplimab) en monotherapie (BNT112), plus een achtergrondmedicatie van een androgeendeprivatietherapie (bijv. goserelineacetaat).November 2021 Gegevensupdate van BNT112 PRO-MERIT TrialOp SITC 2021 presenteerden we gegevens van de lopende fase 1/2-studie van BNT112 als monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC). Vanaf juni 2021 werden negen patiënten behandeld met BNT112-monotherapie in deel 1 en vijf patiënten werden behandeld in deel 2, waarin patiënten alleen of in combinatie met cemiplimab BNT112 kregen. Over het algemeen waren de meeste bijwerkingen die optraden in deel 1 licht of matig. Er waren twee gevallen van graad 3 hypertensie die leidden tot dosisverlagingen; beide patiënten herstelden binnen 24 uur en deze voorvallen voldeden niet aan de criteria van dosisbeperkende toxiciteit. Alle gemelde ernstige bijwerkingen in deel 1 werden als niet gerelateerd aan BNT112 beschouwd. In deel 1 of het lopende deel 2 zijn geen veiligheidssignalen of problemen geconstateerd.Bovendien suggereren gegevens dat BNT112 robuuste immuunresponsen induceert, aangezien de novo inductie en expansie van reeds bestaande antigeenspecifieke T-celresponsen werd waargenomen bij alle patiënten met beschikbare Post-IVS-ELISpot. De gegevens toonden ook aan dat alle vijf tumor-geassocieerde antigenen immunogeen waren en dat T-celreacties op elk antigeen werden geïdentificeerd bij ten minste 2 patiënten. Twee patiënten met kanker in een laat stadium die werden behandeld met BNT112-monotherapie, hadden een verlaging van het prostaatspecifieke antigeen, een bekende biomarker voor prostaatkanker. Samengevat suggereren deze gegevens dat BNT112 een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft met het eerste signaal van activiteit bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.iii. BNT113: Onze FixVac Cancer-immunotherapie voor de behandeling van HPV16+ hoofd- en nekkankerWe ontwikkelen BNT113 voor de behandeling van HPV+ hoofd-halskanker.Onze BNT113 klinische onderzoekenLopende BNT113 Fase 2 TrialIn juli 2021 doseerden we de eerste patiënt in een open-label, gecontroleerde, multi-site, interventionele, 2-armige, fase 2-studie ter evaluatie van BNT113 in combinatie met pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met inoperabele recidiverende of gemetastaseerd HPV16+ PDL1+ hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) dat PD-L1 tot expressie brengt. De proef wordt uitgevoerd in de Verenigde Staten en de EU,BNT113 is niet eerder gecombineerd met anti-PD1-therapie en de fase 2-studie zal beginnen met een inloopgedeelte (deel A) dat is ontworpen om de veiligheid van de combinatie van BNT113 en pembrolizumab aan te tonen. De studie zal worden voortgezet naar deel B nadat de veiligheid en de aanbevolen fase 2-dosering is bevestigd (nadat ongeveer 12 tot 18 patiënten één cyclus in deel A hebben voltooid).Deel B is gepland om in totaal 267 patiënten in te schrijven. Primaire eindpunten zijn onder meer de totale overleving en het objectieve responspercentage. Secundaire eindpunten zijn onder meer progressievrije overleving, duurzame volledige responsen, duur van de respons, door de patiënt gerapporteerde resultaten en metingen van kwaliteit van leven.HPV-geassocieerde kankers nemen toe, waarbij HPV16+ HNSCC typisch voorkomt bij jongere mensen. De meeste patiënten met HPV16+ HNSCC worden gediagnosticeerd in meer gevorderde klinische stadia. BioNTech ziet een belangrijke kans om het behandelingslandschap met BNT113 te verbeteren, aangezien het de potentie heeft om de klinische respons te vergroten bij patiënten die worden behandeld met checkpointremmers.101
Proefopzet van BNT113 Fase 2-studie in HPV16+ en PD-L1+ HNSCCLopende fase 1/2 Basket Trial (door onderzoeker gesponsord)BNT113 wordt bestudeerd door de Universiteit van Southampton in een door een onderzoeker gesponsorde open-label, fase 1/2 dosis-escalatiemandstudie met twee verschillende armen bij ongeveer 44 patiënten met HPV16+ hoofd-halskanker en andere kankers. De eerste arm zal dosisescalatie uitvoeren bij patiënten met eerder behandelde HPV16+ hoofd- en nekkanker met behulp van twee dosiscohorten om een veilige, aanvaardbare en aanbevolen dosis BNT113 vast te stellen. De tweede arm zal dosisverhogingen uitvoeren bij patiënten met gevorderde HPV16+-kankers, waaronder hoofd- en nek-, anogenitale, penis- en baarmoederhalskanker, met behulp van een enkel cohort om een veilige, aanvaardbare en aanbevolen dosis vast te stellen.iv. BNT114: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van triple negatieve borstkankerWe bestuderen acht antigenen die zijn geselecteerd voor BNT114 in een driearmige klinische studie als zowel monotherapie als in combinatie met ons geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke vaccin bij patiënten met triple-negatieve borstkankers (TNBC).Onze BNT114-doelenPatiënten worden behandeld met geïndividualiseerde combinaties van BNT114-antigenen. BNT114 is ontworpen om patiënten te voorzien van een optimale combinatie van antigenen en om een immuunrespons op te wekken tegen geselecteerde antigenen die tot expressie worden gebracht in de tumor van de patiënt.Onze BNT114 klinische proefFase 1 klinische studie (BNT114 monotherapie en in combinatie met ons neoantigeenvaccin)In 2021 voltooiden we de hoofdstudiefase van een internationale, multicenter, open-label, driearmige fase 1-studie van BNT114 als monotherapie en in combinatie met onze geïndividualiseerde neo-antigeenspecifieke immunotherapie bij TNBC-patiënten die eerder de standaard van zorgtherapie (dwz chirurgie, chemotherapie en/of radiotherapie).Patiënten in de eerste arm ontvangen BNT114, patiënten in de tweede arm ontvangen een combinatie van optionele BNT114 gevolgd door geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke immunotherapie en patiënten in de derde arm ontvangen BNT114 in combinatie met RNA-LPX dat codeert voor tetanus-toxoïd-afgeleide helper-epitopen.De onderzoeksresultaten werden samengevat in een klinisch onderzoeksrapport. Er loopt een langdurige follow-upperiode tot 2023 voor patiënten die alleen het geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke vaccin krijgen. Behandeling met een op aanvraag vervaardigd BNT114-vaccin was haalbaar in termen van tijdlijnen, logistiek en patiëntbelasting in een standaard klinische zorgomgeving. Uit hoofdonderzoeksgegevens bleek dat behandeling met BNT114 een acceptabel veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel had, dat overeenkwam met het bekende werkingsmechanisme en gepaard ging met tijdelijke verhogingen van de cytokinespiegels.v. BNT115: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van eierstokkankerWe ontwikkelen BNT115 voor de behandeling van eierstokkanker. BNT115 wordt momenteel bestudeerd in een lopende, door onderzoekers geïnitieerde en gesponsorde fase 1-studie.102
Onze BNT115-doelenBNT115 is ontworpen om een immuunrespons op te wekken tegen geselecteerde antigenen die worden aangetroffen in epitheliale eierstokkankers.Onze BNT115 klinische proefLopende fase 1-studie (op initiatief van de onderzoeker en gesponsord)BNT115 wordt bestudeerd in een door de onderzoeker geïnitieerde en -gesponsorde, first-in-human, open-label, fase 1-dosisescalatiestudie bij 10 evalueerbare patiënten met eierstokkanker die in aanmerking komen voor standaardbehandeling met (neo-)adjuvante chemotherapie. Acht doses BNT115 zullen worden toegediend voorafgaand aan en in combinatie met de (neo-)adjuvante chemotherapie om een antitumorale immuunrespons te induceren. Systemische inductie en/of expansie van BNT115 vaccin antigeen-specifieke T-cellen, evenals intratumorale T-cel infiltratie, zullen worden geanalyseerd. De proef is momenteel aan het werven.vi. BNT116: Onze FixVac Cancer Immunotherapie voor de behandeling van niet-kleincellige longkankerWe ontwikkelen BNT116 voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.In maart 2022 kondigden we de uitbreiding van onze strategische samenwerking met Regeneron aan. Volgens de overeenkomst zal de combinatie van BNT116 en Libtayo naar verwachting worden gevorderd tot klinische ontwikkeling voor de behandeling van gevorderd NSCLC. Wij en Regeneron zullen gezamenlijk proeven uitvoeren om de combinatie bij verschillende patiëntenpopulaties te evalueren.Onze BNT116-doelenBNT116 is ontworpen om een immuunrespons op te wekken tegen 6 tumor-geassocieerde antigenen die tot 100% van de patiënten in alle belangrijke histologische subtypes van niet-kleincellige longkanker dekken.Onze BNT116 klinische proefGeplande fase 1-proefWe verwachten in de tweede helft van 2022 een eerste klinische studie bij mensen te starten om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van BNT116 alleen en in combinatie met Libtayo te evalueren bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker.b) Geïndividualiseerde Neoantigeen Specifieke Immunotherapie (iNeST)iNeST’s zijn geïndividualiseerde kankerimmunotherapieën die zich richten op specifieke neo-antigenen die aanwezig zijn op de tumor van een patiënt. Onze iNeST-immunotherapieën bevatten farmacologisch geoptimaliseerd uridine-mRNA dat codeert voor maximaal 20 patiëntspecifieke neo-antigenen, geleverd in onze gepatenteerde RNA-LPX-formulering. Individuele mRNA-kankervaccins gebruiken de eigen tumormutaties van de patiënt om neoantigeen-specifieke CD4- en CD8-T-celreacties in vivo te genereren. BioNTech is van mening dat deze modaliteit zeer geschikt is voor gebruik bij kanker in een vroeg stadium en in de adjuvante setting. We ontwikkelen ons iNeST autogene cevumeran in samenwerking met Genentech.i. Autogene cevumeran (BNT122): onze iNeST kankerimmunotherapie voor meerdere mogelijke indicatiesWij en onze medewerker Genentech ontwikkelen autogene cevumeran (BNT122) voor de behandeling van uitgezaaide kankers. We voeren momenteel een gerandomiseerde fase 2-studie uit van autogene cevumeran in samenwerking met Genentech bij eerstelijns melanoom in combinatie met pembrolizumab. In samenwerking met Genentech bestuderen we ook autogene cevumeran als monotherapie en in combinatie met atezolizumab in een fase 1a/1b-studie van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren (waaronder melanoom, niet-kleincellige longkanker, ook blaaskanker zoals andere solide tumoren). We gaan nu de adjuvante behandelingsruimte binnen met een gerandomiseerde fase 2-studie bij patiënten met colorectale kanker, waarvoor we de eerste patiënt aankondigden die in oktober 2021 werd gedoseerd.103
Onze autogene cevumeran (BNT122) doelenAutogene cevumeran (BNT122) is een geïndividualiseerde neoantigeen-specifieke immunotherapie. Elke dosis autogene cevumeran omvat maximaal 20 verschillende neo-antigenen die per patiënt worden geselecteerd. Wij zijn van mening dat neoantigenspecifieke T-cellen, geïnduceerd door autogene cevumeran, in staat kunnen zijn om de therapeutische werkzaamheid van blokkade van immuuncheckpoints te versterken.Onze autogene cevumeran (BNT122) klinische onderzoekenLopende fase 2 klinische studie (eerstelijns melanoom met pembrolizumab)Wij en Genentech onderzoeken de veiligheid en werkzaamheid van autogene cevumeran (BNT122) bij 126 patiënten met niet eerder behandeld gemetastaseerd melanoom in een fase 2, open-label, multicenter, gerandomiseerde klinische studie. Patiënten in de experimentele arm zullen om de drie weken pembrolizumab krijgen via intraveneuze infusie, plus een geselecteerde dosis autogene cevumeran met bepaalde tussenpozen. Patiënten in de actieve vergelijkingsarm zullen om de drie weken 200 mg pembrolizumab krijgen via intraveneuze infusie. Patiënten in de vergelijkingsarm die bevestigde ziekteprogressie ervaren, mogen overstappen op combinatietherapie met autogene cevumeran. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS) van patiënten die met autogene cevumeran worden behandeld in vergelijking met patiënten die alleen pembrolizumab krijgen, volgens RECIST v1. 1.We verwachten een data-update in de tweede helft van 2022.Lopende fase 2-studie bij adjuvante colorectale kankerIn oktober 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een gerandomiseerde, multi-site, open-label fase 2-studie in de adjuvante behandeling van circulerend tumor-DNA (ctDNA)-positieve, chirurgisch gereseceerde stadium II (hoog risico)/stadium III colorectale kanker. De studie is van plan om ongeveer 200 patiënten in te schrijven om de werkzaamheid van autogene cevumeran te evalueren in vergelijking met waakzaam wachten na chirurgie en chemotherapie, de huidige zorgstandaard voor deze risicopatiënten. Het primaire eindpunt voor de studie is ziektevrije overleving (DFS). Secundaire doelstellingen zijn onder meer algehele overleving (OS) en veiligheid. De proef is gestart in de Verenigde Staten, Duitsland, Spanje en België.De medische behoefte aan nieuwe therapieën voor de behandeling van colorectale kanker, als de op één na dodelijkste kanker ter wereld, blijft groot. De huidige zorgstandaard bij deze indicatie is afwachtend of tumoren terugkeren na verwijdering van de primaire tumor en adjuvante chemotherapie. Een deel van deze patiënten zal naar verwachting een recidief van hun tumor hebben binnen 2-3 jaar na hun operatie. Voor deze klinische studie zullen patiënten met een hoog risico op recidief worden geselecteerd met een zeer gevoelige bloedtest die circulerend tumor-DNA (ctDNA) detecteert. 104
Onderzoeksopzet van Autogene cevumeran (BNT122) Fase 2 klinische studie bij adjuvante colorectale kankerFase 1 klinische proefIn 2021 hebben we de inschrijving voor de Fase 1a (monotherapie)/1b (in combinatie met atezolizumab) studie van Autogene Cevumeran afgerond. De studie was een niet-registratie, signaalzoekend onderzoek bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren, waaronder patiënten met melanoom, niet-kleincellige longkanker, blaaskanker, colorectale kanker, TNBC, nierkanker, hoofd- en nekkanker en sarcomen evenals andere solide tumoren. De studie was opgezet om zowel patiënten met als zonder voorafgaande controlepuntremmers in te schrijven.Het primaire doel van het onderzoek was het beoordelen van de veiligheid (inclusief dosisbeperkende toxiciteiten), en aanvullende doelen waren onder meer de evaluatie van de immunogeniciteit en een voorlopige beoordeling van de antitumoractiviteit. De studie omvatte een dosisverhoging van fase 1a (monotherapie), een dosisverhoging van fase 1b (combinatie) en meerdere fase 1b-expansiecohorten. Patiënten kregen negen doses van het vaccin intraveneus toegediend met tussenpozen van een week en twee weken tijdens de 12 weken durende inductiefase en elke 24 weken tijdens de onderhoudsfase. In het fase 1b-gedeelte van het onderzoek werd atezolizumab toegediend op dag één van elke cyclus van 21 dagen.Autogene cevumeran werd per patiënt vervaardigd, inclusief interne bepaling van kankermutatieprofielen, computationele voorspelling van neoantigenen, ontwerp en productie van autogene cevumeran op basis van liposomaal geformuleerd RNA (RNA-LPX). Elk geneesmiddel bevat tot 20 patiëntspecifieke neoantigenen.Update monotherapiegegevens juni 2020 Fase 1a/mandonderzoekOp de AACR-conferentie van 2020 presenteerden we gegevens van monotherapie-dosisbepalingscohorten van onze autogene cevumeran fase 1-studie in meerdere solide tumoren waarin werd waargenomen dat autogene cevumeran een beheersbaar veiligheidsprofiel had en sterke neoantigeen-specifieke immuunresponsen induceerde bij patiënten met lage en intermediaire mutatiebelasting tumortypes. Deze gegevens hadden betrekking op 31 patiënten die deelnamen aan cohorten met doses variërend van 25-100 µg. De meeste patiënten die deelnamen, hadden een laag niveau van PD-L1-expressie in de tumor. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2 en omvatten infusiegerelateerde reactie (IRR), vermoeidheid, cytokine-afgiftesyndroom (CRS), misselijkheid en diarree. Een enkelvoudige dosisbeperkende toxiciteit van CRS van graad 3 trad op bij het dosisniveau van 100 µg. Geen van de patiënten stopte met autogene cevumeran vanwege bijwerkingen. Ex vivoT-celresponsen werden gedetecteerd bij ongeveer 86% van de patiënten die werden behandeld met autogene cevumeran als monotherapie. T-cellen tegen meerdere neoantigenen werden gedetecteerd in tumorbiopten na de behandeling. Van 26 patiënten met105
tumorbeoordeling, één patiënt met maagkanker en gemetastaseerde leverlaesies had een blijvende beste respons of bevestigde volledige respons en bleef op onderzoek na 1,5 jaar (3,8%) en 12 patiënten hadden stabiele ziekte (46,2%).Update combinatietherapie data juni 2020 Fase 1b/mand trialOp de AACR-conferentie 2020 presenteerden we gegevens van 142 patiënten die deelnamen aan cohorten met doses variërend van 15 µg tot 50 µg autogene cevumeran in combinatie met 1200 mg atezolizumab. De meest voorkomende tumortypen die deelnamen waren NSCLC, TNBC, melanoom en colorectale kanker met een mediaan van drie lijnen van eerdere therapieën (bereik 1-11). De patiëntenpopulatie omvatte zowel ervaren als onervaren patiënten met CPI, en de meeste patiënten die deelnamen, hadden een laag niveau van PD-L1-expressie in de tumor. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of graad 2, waaronder infusiegerelateerde reactie (IRR), vermoeidheid, misselijkheid, cytokine-release-syndroom (CRS) en diarree. Er waren geen dosisbeperkende toxiciteiten. Acht patiënten (5,6%) stopten vanwege bijwerkingen gerelateerd aan onderzoeksgeneesmiddelen. Autogene cevumeran induceerde bij elke dosis een zelfbeperkende toename van pro-inflammatoire cytokinen,Ex vivo T-celresponsen werden waargenomen in perifeer bloed bij 46 van de 63 (73%) patiënten. In het perifere bloed werd inductie van tot 5,7% MHC multimeergekleurde CD8+ T-cellen met een effectorgeheugenfenotype waargenomen. T-cellen tegen meerdere neoantigenen werden gedetecteerd in tumorbiopten na de behandeling. Een van de 108 patiënten met tumorbeoordeling had een volledige respons als hun beste respons (0,9%), 8 patiënten hadden een gedeeltelijke respons (7,4%) en 53 patiënten hadden een stabiele ziekte (49,1%).Op basis van gegevens uit onze studie van BNT121 (een eerdere iNeST-precursor van autogene cevumeran) als aanvulling op chirurgie bij patiënten met gemetastaseerd melanoom, zijn wij van mening dat autogene cevumeran mogelijk goed geschikt is om metastatische recidieven onder controle te houden bij patiënten met een lagere tumorlast. Bovendien is waargenomen dat autogene cevumeran als monotherapie en in combinatie met atezolizumab tot op heden een beheersbaar veiligheidsprofiel heeft en significante niveaus van neoantigeen-specifieke immuunresponsen induceert, zelfs bij patiënten in een laat stadium, zwaar voorbehandelde patiënten. Dienovereenkomstig zijn wij en onze medewerker, Genentech, van mening dat autogene cevumeran het meest geschikt is voor adjuvante en minimale restziekte.Voltooide fase 1 klinische studie (eerste generatie iNeST)In 2017 publiceerden we de resultaten van een eerste-in-mens-onderzoek bij 13 patiënten met ons eerste-generatie intranodale iNeST-productkandidaat bij patiënten met een maligne melanoom in een laat stadium. Het doel van deze klinische studie was om de haalbaarheid, veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en potentiële anti-tumoractiviteit van iNeST te bestuderen. Alle patiënten hadden een stabiele ziekte bij inschrijving met een hoog risico op terugval.Alle 13 patiënten ontwikkelden T-cel-immuunresponsen tegen meerdere immunotherapie-neoantigenen met tot hoge enkelcijferige percentages. Zoals hieronder getoond, wekte 60% van de geselecteerde neo-antigenen een T-celrespons op. De gedetecteerde immuunrespons omvatte zowel CD4+- als CD8+-T-cellen en het grootste deel van de respons werd de novo geïnduceerd , wat volgens ons een belangrijke vereiste is voor een effectieve immuunrespons en een bijkomend voordeel dat verder gaat dan alleen checkpointremming.106
In het onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Vaak voorkomende bijwerkingen waren griepachtige symptomen.
Immuunreacties gedocumenteerd in onze eerdere BNT121-studie . Patiënten vertoonden immuunresponsen, waaronder zowel CD4+- als CD8+-responsen, tegen meerdere neoantigenen. Bron: Nature 547, 222-226 (13 juli 2017) .Bovendien vertoonden metastasen die waren weggesneden van twee patiënten na behandeling met BNT121 bewijs van door BNT121 geïnduceerde infiltratie met neoantigeenspecifieke T-cellen en neoantigenspecifieke doding van tumorcellen. Het cumulatieve aantal gemetastaseerde voorvallen was significant verminderd na de start van de behandeling, wat resulteerde in een aanhoudende progressievrije overleving. Van de 13 patiënten die deelnamen aan de studie, waren acht patiënten die geen radiologisch detecteerbare laesies hadden bij het begin van de neoantigeenbehandeling, vrij van recidief en bleven deze vrij van recidief gedurende de gehele follow-upperiode (12 tot 23 maanden). Vijf patiënten kregen kort na opname in de studie een melanoomrecidief en ondanks de start van de standaardbehandeling hadden ze voortschrijdende metastasen bij het begin van hun BNT121-behandeling. Van deze, twee patiënten ontwikkelden BNT121-behandelingsgerelateerde objectieve klinische reacties. Een van deze patiënten vertoonde een volledige respons en bleef 26 maanden vrij van terugval. De tweede patiënt had een aan immunotherapie gerelateerde partiële respons. Deze patiënt had een late terugval als gevolg van uitgroei van ß2-microglobuline-deficiënte melanoomcellen als een verworven resistentiemechanisme. Een derde patiënt ontwikkelde een volledige respons op behandeling in combinatie met PD-1 blokkadetherapie.107
Vanaf oktober 2019 waren negen van de 13 patiënten recidiefvrij gebleven tot 60 maanden na de vaccinatie.
Gemetastaseerde recidieven voor en na behandeling met BNT121. De bovenstaande grafiek toont de 27 gemetastaseerde recidieven van patiënten voor en 3 na behandeling met BNT121. Elke horizontale lijn vertegenwoordigt het tijdsverloop van een enkele patiënt. De verticale lijn geeft de start van de behandeling van BNT121 aan. Bron: Nature 547, 222-226 (oktober 2019).c) Intratumorale immunotherapieIn samenwerking met Sanofi ontwikkelen we intratumorale immunotherapieën met behulp van onze gepatenteerde mRNA-technologie. Deze immunotherapieën zijn ontworpen om rechtstreeks in de tumor te worden toegediend om de micro-omgeving van de tumor te veranderen en het vermogen van het immuunsysteem om kankercellen in de tumor (proximaal) en op andere niet-geïnjecteerde tumorplaatsen (distaal) te herkennen en te bestrijden, te verbeteren.i. SAR441000 (BNT131): onze initiële intratumorale immunotherapie voor de behandeling van solide tumorenIn samenwerking met Sanofi ontwikkelen we SAR441000 (BNT131) als een nieuwe intratumorale immunotherapie voor de behandeling van solide tumoren. SAR441000 (BNT131) bestaat uit gemodificeerde mRNA’s die coderen voor immunomodulerende cytokines en wordt direct in de tumorplaatsen geïnjecteerd. In de tumor wordt verwacht dat de voor cytokine coderende mRNA’s worden opgenomen door tumorcellen en andere residente cellen en worden vertaald in functionele cytokine-eiwitten waarvan wordt verwacht dat ze in staat zijn om de micro-omgeving van de tumor te moduleren. SAR441000 (BNT131) wordt onderzocht in een door Sanofi gesponsorde fase 1-klinische studie als monotherapie en in combinatie met een anti-PD-1 checkpointremmer bij patiënten met gevorderde solide tumoren.Onze SAR441000 (BNT131)-doelenSAR441000 (BNT131) omvat vier mRNA’s die coderen voor de cytokinen IL-12sc, IL-15sushi, IFN-α en GM-CSF, die we hebben geïdentificeerd als mediatoren van tumorregressie in verschillende muizentumormodellen. Door deze cytokinen tot expressie te brengen in de micro-omgeving van de tumor, kan het immuunsysteem kankercellen gemakkelijker herkennen en bestrijden. Het combineren van de voor cytokine coderende mRNA’s met checkpointremmers versterkte de antitumorrespons in zowel geïnjecteerde als niet-geïnjecteerde tumoren, waardoor de overleving en tumorregressie bij muizen werd verbeterd.Onze SAR441000 (BNT131) klinische onderzoekenLopende fase 1 klinische studieSanofi is in samenwerking met ons begonnen met een eerste-in-mens, multicenter, open-label, fase 1, dosis-escalatie- en uitbreidingsstudie om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoractiviteit van SAR441000 (BNT131) toegediend te evalueren. intratumoraal als monotherapie en in combinatie met cemiplimab. In deze studie kunnen maximaal 231 patiënten met bepaalde vergevorderde solide tumoren worden opgenomen.In dit onderzoek worden in aanmerking komende patiënten behandeld met wekelijkse intratumorale toediening van SAR441000 (BNT131) in de monotherapie-arm of in combinatie met een vaste dosis van 350 mg cemiplimab q3wks in de combinatie-arm. Bloedmonsters en tumorbiopten worden verzameld om het farmacokinetische/farmacodynamische profiel van SAR441000 (BNT131), tumorinfiltratie van immuuncellen en de aanwezigheid van tumorpro-inflammatoire kenmerken te karakteriseren.108
Tussentijdse gegevens gepresenteerd op SITC 2020In juli 2020 hadden 17 patiënten van verschillende typen solide tumoren SAR441000 (BNT131) als monotherapie gekregen in verschillende dosisniveaus. Zes patiënten kregen SAR441000 (BNT131) in combinatietherapie. Er werden geen dosisbeperkte toxiciteiten waargenomen en er werden geen graad drie, vier of vijf bijwerkingen gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling gemeld. Bijwerkingen gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling bij twee of meer patiënten in beide behandelingsgroepen samen waren niet-ernstige CTCAE graad 1 of 2 vermoeidheid, braken, misselijkheid, lokale reactie op de injectieplaats, koude rillingen, diarree en huiduitslag. Bij sommige patiënten werden in tumorbiopten verhogingen van plasma IP10 en IFN-gamma en CD8+ T-celinfiltratie waargenomen.d) RiboMabsOnze RiboMab-productkandidaten, BNT141 en BNT142, coderen voor antistoffen tegen kankercellen. Deze productkandidaten maken gebruik van onze gepatenteerde geoptimaliseerde mRNA-technologie die nucleoside-modificaties combineert om immunogeniciteit en modificaties in de mRNA-backbone te minimaliseren om eiwitexpressie te maximaliseren. RiboMab-productkandidaten zijn geformuleerd met behulp van op de lever gerichte LNP’s voor intraveneuze toediening. RiboMabs pakken mogelijk de beperkingen van recombinante antilichamen aan, waaronder kostbare productieprocessen en ongunstige farmacokinetiek, zoals een korte plasmahalfwaardetijd.i. BNT141: onze eerste RiboMab voor de behandeling van solide tumorenBNT141 is onze RiboMab-productkandidaat voor de behandeling van solide tumoren. BNT141 codeert voor een IgG-antilichaam dat na injectie in de bloedbaan wordt uitgescheiden.Onze BNT141-doelenBNT141 is ontworpen om zich te richten op Claudin-18.2, een antigeen dat wordt aangetroffen in meerdere vaste epitheliale tumoren, waaronder maag- en pancreaskanker.Onze BNT141 klinische proefLopende fase 1-studieWe doseerden de eerste patiënt in januari 2022 in een open-label, multi-site, fase 1/2 dosis-escalatie, veiligheids- en farmacokinetische studie van BNT141, gevolgd door expansiecohorten bij patiënten met CLDN18.2-positieve tumoren.Het proefontwerp bestaat uit drie delen. Het eerste deel zal dosisescalatie uitvoeren als monotherapie bij patiënten met inoperabele of gemetastaseerde Claudin 18.2-positieve maagkanker, gastro-oesofageale overgang (GEJ) en slokdarmkanker van het subtype adenocarcinoom, colorectale kanker, pancreaskanker, galwegkanker en slijmvlieskanker. waarvoor er geen standaardtherapie beschikbaar is die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert. Deel 1B is een dosisverhoging in combinatie met de standaardzorg (SOC) nab-paclitaxel en gemcitabine bij patiënten met gevorderd inoperabel of gemetastaseerd CLDN18.2-positief pancreasadenocarcinoom of cholangiocarcinoom die in aanmerking komen voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 1B is bedoeld om de MTD en/of RP2D van de combinatie te definiëren. Deel 2 (expansie) bestaat uit de volgende vooraf gedefinieerde expansiecohorten: (1) CLDN18.2-positieve inoperabele lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreasadenocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine; en (2) CLDN18.2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC). 2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC). 2-positief inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom dat in aanmerking komt voor behandeling met de SOC nab-paclitaxel en gemcitabine. Deel 2 zal verder worden gedefinieerd via een wijziging na zorgvuldige evaluatie van alle beschikbare veiligheids-, PK- en PD- en werkzaamheidsgegevens die zijn gegenereerd in delen 1A en 1B door de Safety Review Committee (SRC).ii. BNT142: onze tweede RiboMab voor de behandeling van solide tumorenBNT142 is onze RiboMab-productkandidaat voor de behandeling van solide tumoren. BNT142 is ontworpen om te coderen voor een uitgescheiden bispecifiek antilichaam dat zich richt op CD3 en CLDN6.Onze BNT142-doelenBNT142 is ontworpen om te coderen voor bispecifieke antilichamen die gericht zijn op CD3, een T-celreceptorcomponent die een sleutelrol speelt bij de activering van T-cellen, en CLDN6, een zeer specifiek oncofetaal celoppervlakantigeen dat wordt aangetroffen in solide tumoren, maar niet in normale cellen .109
Geplande klinische proef BNT142We verwachten in de eerste helft van 2022 een eerste klinische fase 1-studie bij mensen voor BNT142 te starten.e) RiboCytokinesOnze RiboCytokine-productkandidaten BNT151 en BNT152+BNT153 zijn nucleoside-gemodificeerde mRNA’s die coderen voor menselijke cytokinen die zijn gefuseerd met menselijk serumalbumine. Het gemodificeerde mRNA is geformuleerd met LNP gericht op de lever voor intraveneuze toedieningOnze RiboCytokine-productkandidaten zijn ontworpen om de beperkingen van recombinant tot expressie gebrachte cytokinen aan te pakken, waaronder beperkte serumhalfwaardetijd en productiekosten. We ontwikkelen RiboCytokines die voornamelijk gebruikt kunnen worden in combinatie met andere geneesmiddelen, waaronder onze andere pijplijnkandidaten.i. BNT151: onze eerste ribocytokine voor de behandeling van solide tumorenWe ontwikkelen BNT151, onze RiboCytokine die is ontworpen om te coderen voor een aangepaste versie van het menselijke interleukine-2, of geoptimaliseerde IL-2, cytokine voor de behandeling van solide tumoren. BNT151 is ontworpen om T-cellen te stimuleren zonder immunosuppressie in de micro-omgeving van de tumor teweeg te brengen.Ons BNT151-doelwitBNT151 omvat ons nucleoside-gemodificeerde mRNA dat codeert voor mRNA voor een functie-gemodificeerd IL-2. IL-2 is een sleutelcytokine in de immuniteit van T-cellen en ondersteunt de differentiatie, proliferatie, overleving en effectorfuncties van T-cellen.Recombinant IL-2, aldesleukin, was de eerste goedgekeurde kankerimmunotherapie en wordt al tientallen jaren wereldwijd op de markt gebracht voor de behandeling van melanoom in een laat stadium en niercelkanker. De meeste patiënten met een volledige respons na behandeling met IL-2 blijven meer dan 25 jaar regressievrij na de initiële behandeling, maar de algemene responspercentages zijn laag, gedeeltelijk als gevolg van de beperkingen van recombinante cytokinen. Recombinant IL-2 heeft een zeer korte halfwaardetijd, waardoor hoge en frequente dosering en een gedeeltelijk ongunstig activiteitsprofiel nodig zijn, wat leidt tot verhoogde bijwerkingen, waardoor de bruikbaarheid ervan als kankerbehandeling wordt beperkt.Onze BNT151 klinische onderzoekenLopende fase 1/2-studieWe doseerden de eerste patiënt in februari 2021 in een open-label, multicenter Fase 1/2-studie. De studie evalueert dosisescalatie, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van BNT151 met expansiecohorten in meerdere indicaties voor solide tumoren, waaronder plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC), hepatocellulair carcinoom (HCC), niercelkanker (RCC), niet-kleincellig longkanker (NSCLC) en triple-negatieve borstkanker (TNBC). De dosisverhoging van monotherapie zal patiënten inschrijven met tumoren die gemetastaseerd of niet-reseceerbaar zijn zonder beschikbare standaardtherapie die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren. De proef is ook van plan om een biomarker-expansiecohort met longitudinale biopsieën te implementeren met als doel ideale partners voor medicijncombinaties te identificerenIn de gecombineerde dosisverhoging van de behandeling zullen patiënten met verschillende solide tumoren worden opgenomen en behandeld met BNT151 en de respectieve zorgstandaard. Deel 2B is de expansiefase waarin een vooraf bepaald aantal patiënten in elk indicatiecohort zal worden behandeld met de bevestigde aanbevolen fase 2-dosis van BNT151 in combinatie met de respectieve standaardbehandeling.ii. BNT152+BNT153: onze tweede ribocytokine voor de behandeling van solide tumorenWe ontwikkelen ons RiboCytokine-productkandidaat BNT152+BNT153 voor de behandeling van solide tumoren. BNT152 codeert voor IL-7 en BNT153 codeert voor IL-2.Onze BNT152+BNT153 klinische onderzoekenLopende fase 1-proef van BNT152 + 153110
In juni 2021 hebben we de eerste patiënt gedoseerd in een open-label, multisite Fase 1-dosisescalatiestudie, die de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek en voorlopige antitumoractiviteit van BNT152+BNT153 zal evalueren. De klinische proef zal ongeveer 72 patiënten inschrijven met verschillende solide tumoren die gemetastaseerd of niet-reseceerbaar zijn voor wie er geen beschikbare standaardtherapie is die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren, of patiënten die geen kandidaat zijn voor een dergelijke beschikbare therapie.De proef bestaat uit 2 delen met adaptieve ontwerpelementen. Deel 1 bestaat uit groep A en B.• Groep A is een dosisverhoging van de BNT153 monotherapie bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is gedefinieerd.• Groep B is een dosisverhoging van de BNT152-monotherapie bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten totdat de MTD of optimale biologische dosis (OBD) is gedefinieerd, afhankelijk van wat zich eerder voordoet.Deze proef is ook van plan om biomarker-expansiecohorten te implementeren nadat de dosisescalatie van BNT153 en/of BNT152 is voltooid. Het doel van de cohorten is het observeren van farmacodynamische activiteit en door geneesmiddelen veroorzaakte veranderingen in het bloed en de tumor. In elk cohort zullen maximaal 20 patiënten worden ingeschreven.Deel 2 begint zodra deel 1 is voltooid, dwz wanneer de dosisverhogingen voor zowel BNT152 als BNT153 monotherapie zijn voltooid, en zal de combinatiebehandeling van BNT152 en BNT153 evalueren.2. Kandidaten voor oncologieceltherapieeen wagenWe bevorderen meerdere CAR-T-productkandidaten, waarvan de meest geavanceerde, BNT211, zich richt op het nieuwe en zeer specifieke doelwit CLDN6+ in solide tumoren. We zijn van plan om onze eerste CAR-T-celproductkandidaten te gebruiken in combinatie met een FixVac-immunotherapie, een CAR-T-celversterkend RNA-vaccin, kortweg: CARVac, dat codeert voor het antigeen CLDN6 waarop de CAR-T-cellen zich richten. Het RNA-vaccin richt zich selectief op dendritische cellen, wat leidt tot opname, antigeenexpressie en rijping van de dendritische cellen. In preklinische studies is aangetoond dat de co-stimulatie door dendritische celrijping CAR-T-cellen in vivo versterkt en uitbreidt , wat leidt tot een verhoogde persistentie van de CAR-T.i. BNT211: Onze CAR-T-celtherapie voor de behandeling van CLDN6+ solide tumorenBNT211 is onze CAR-T-celtherapie voor de behandeling van CLDN6+ solide tumoren. BNT211 richt zich op CLDN6+ solide tumoren in combinatie met een CAR-T-cel-versterkend RNA-vaccin, of CARVac, dat codeert voor het antigeen CLDN6. Claudin-6 CAR-T-cellen zijn uitgerust met een chimere antigeenreceptor van de tweede generatie met een hoge gevoeligheid en specificiteit voor het tumorspecifieke carcino-embryonale antigeen Claudin-6. CARVac stimuleert in vivo expansie van overgedragen CAR-T-cellen, waardoor hun persistentie en werkzaamheid toenemen. BNT211 is ontworpen om de beperkingen van CAR-T-celtherapie bij patiënten met solide tumoren te overwinnen.Ons BNT211-doelwitBNT211 richt zich op Claudin 6, of CLDN6, een zeer specifiek oncofetaal celoppervlak-antigeen dat wordt aangetroffen in meerdere kankers, waaronder eierstok-, testikel- en longkanker, maar niet in normale cellen.Lopende fase 1/2 klinische studieWe zijn begonnen met een Fase 1/2 open-label, multicenter dosisescalatie- en dosisexpansiemandonderzoek van BNT211 met of zonder een CLDN6 CARVac-immunotherapie met de eerste patiënt die BNT211 kreeg in februari 2021. We schrijven patiënten in met CLDN6-positieve recidiverende of refractaire geavanceerde solide tumoren, waaronder ovarium- en teelbalkankers. De studie beoordeelt CLDN6 CAR-T-celimmunotherapie in combinatie met een CLDN6-RNA-vaccin voor verbeterde expansie en persistentie van CAR-T-cellen (CARVac). De primaire uitkomstmaat van de studie zal veiligheid zijn, met secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid die het objectieve responspercentage, het ziektecontrolepercentage en de duur van de respons omvatten. Deel 1 is de dosisverhoging met CLDN6 CAR-T celtherapie na lymfodepletie, gevolgd door dosisverhoging van deel 2 die CLDN6 CAR-T-celtherapie plus CLDN6 RNA-LPX-vaccinatie combineert. Binnen de Fase 1-studie zullen we een wijziging in het productieproces doorvoeren die zorgt voor een hoge mate van automatisering.111
We verwachten een data-update in de tweede helft van 2022.December 2021 Gegevensupdate van BNT211 Phase 1/2 TrialOp ESMO-IO 2021 presenteerden we een gegevensupdate van de fase 1/2-studie. Per 18 november 2021 zijn 15 patiënten behandeld, waaronder patiënten met teelbal-, eierstok-, endometrium-, eileiderkanker en sarcoom. 9 kregen CAR-T-cel monotherapie en 5 CAR-T-cellen plus CARVac-vaccin combinatietherapie. Over het algemeen bleef het veiligheidsprofiel voor Claudin-6 CAR-T-cellen als monotherapie of in combinatie met CARVac aanvaardbaar bij de geëvalueerde dosisniveaus. Er trad slechts één dosisbeperkende toxiciteit (DLT) op. De waargenomen DLT was langdurige pancytopenie na lymfodepletie. Om pancytopenie te voorkomen bij patiënten met een voorgeschiedenis van hooggedoseerde chemotherapie is een cohort zonder lymfodepletiechemotherapie geopend. 13 patiënten hadden bijwerkingen van graad drie of hoger waarvan werd vermoed dat ze verband hielden met de behandeling en die voornamelijk werden veroorzaakt door lymfodepletie of asymptomatische enzymverhogingen waren. Cytokine-afgiftesyndroom (CRS) werd waargenomen bij vier patiënten in de behandelarm met monotherapie en bij drie patiënten in de behandelarm met combinatietherapie.CRS – gevallen waren allemaal graad één of graad twee, vergezeld van IL-6-verhoging, en indien nodig te behandelen met tocilizumab . Patiënten die CARVac kregen in de combinatietherapie-arm hadden voorbijgaande griepachtige symptomen die binnen 24 uur verdwenen. Robuuste implantatie van CAR-T-cellen, resulterend in een totale hoeveelheid van ongeveer 109 CAR-T-cellen, werd bij de meeste patiënten bereikt en suggereert het potentieel voor klinische activiteit. 9 van de 10 patiënten die evalueerbaar waren voor beoordeling van de werkzaamheid vertoonden aanvankelijke ziektecontrole, waaronder 4 gedeeltelijke responsen en 5 stabiele ziektegevallen, waarvan er vier tekenen van klinische activiteit vertoonden met krimp van de doellaesies.ESMO-IO 2021/BNT211 Fase 1/2: CAR-T engraftment en aanvaardbaar veiligheidsprofiel met CLDN6 CAR-T zonder (deel 1) en met (deel 2) CARVac
b) Neoantigeen-gerichte T-cellen.Ons op neoantigeen gerichte T-celstimulatieplatform kan worden gebruikt om productkandidaten te ontwikkelen voor verschillende niet-gemanipuleerde en gemanipuleerde T-celtherapieën die op neoantigeen zijn gericht. Onze belangrijkste productkandidaat onder dit platform is onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie, BNT221.We ontwikkelen ook NEO-STC-01 (BNT222), gericht op gedeelde RAS-neoantigenen die voorkomen in veel solide tumortypen.i. BNT221 (NEO-PTC-01): onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie voor de behandeling van kankerBNT221 (NEO-PTC-01) is onze geïndividualiseerde neoantigeengerichte T-celtherapie voor de behandeling van kanker. BNT221 (NEO-PTC-01) richt zich op geselecteerde sets van geïndividualiseerde neoantigenen.112
Ons BNT221 (NEO-PTC-01) doelBNT221 (NEO-PTC-01) is een persoonlijke, op neoantigeen gerichte kandidaat voor T-celtherapie, afgeleid van de perifere bloedcellen van patiënten. Het product bestaat uit meerdere CD8+- en CD4+ T-celpopulaties die zich richten op meerdere geselecteerde neo-antigenen van de tumor van elke patiënt.Het gepatenteerde stimulatieproces maakt de inductie van T-cellen van de naïeve mensen mogelijk, evenals de uitbreiding van T-cellen uit het geheugencompartiment. Andere productkenmerken zijn i. cellen met een hoog specificiteitsprofiel voor het mutante epitoop; ii. cellen die meerdere effectorfuncties vertonen; iii. een product dat zowel centrale als effectorgeheugen-T-cellen bevat; iv. cellen die een cytotoxische respons hebben op endogeen verwerkte en gepresenteerde antigenen, evenals herkenning van autologe tumor.De neo-antigenen worden geselecteerd met behulp van onze eigen RECON bioinformatica-engine.Lopende fase 1 klinische studieIn april 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een eerste-in-mens fase 1-dosisescalatiestudie ter evaluatie van BNT221 (NEO-PTC-01) bij patiënten met niet-reagerende of refractaire gemetastaseerde melanoom van een checkpointremmer. Deel 1 van de studie bestaat uit een verhoging van de monotherapiedosis van BNT221 (NEO-PTC-01). In deel 2 wordt BNT221 (NEO-PTC-01) gedoseerd in combinatie met anti-PD-1 therapie na eerstelijnsbehandeling. Belangrijke doelstellingen van deze studie zijn onder meer evaluatie van de veiligheid en haalbaarheid van het toedienen van BNT221 (NEO-PTC-01), evenals evaluaties van immunogeniciteit en voorlopige werkzaamheid.Op basis van gegevens van de eerste proef bij mensen zullen we beslissen hoe we het beste verder kunnen gaan met de verdere klinische ontwikkeling van BNT221 (NEO-PTC-01), inclusief uitbreiding naar andere tumortypes en mogelijke ontwikkeling in de Verenigde Staten.3. Kandidaten voor antilichaamproducten in de oncologiea) Controlepuntimmunomodulatoren van de volgende generatieIn ons 50:50-samenwerkingsprogramma met Genmab bestuderen we momenteel twee bispecifieke antilichaam-checkpoint-immunomodulatoren. Onze Next Generation Immunomodulators zijn ontworpen om de antitumor-T-cel- en Natural Killer-celfunctie te activeren en te activeren.
i. GEN1046 (BNT311): ons gezamenlijk eigendom DuoBody® PD-L1x4-1BB bispecifiek antilichaam voor de behandeling van solide tumorenGEN1046 (BNT311), onze gezamenlijke PD-L1x4-1BB-productkandidaat, is een potentieel eersteklas bispecifiek antilichaam dat PD-L1-controlepuntremming combineert met 4-1BB-controlepuntactivering. Een fase 1/2-studie van GEN1046 (BNT311) voor de behandeling van kwaadaardige solide tumoren is aan de gang. In december 2021 doseerden we de eerste patiënt in een gerandomiseerde fase 2-studie van BNT311 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met recidiverend/refractair gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker.Onze GEN1046 (BNT311) doelenGEN1046 (BNT311) is een PD-L1x4-1BB bispecifiek antilichaam dat activering van T-cellen induceert door voorwaardelijke 4-1BB-stimulatie die afhankelijk is van gelijktijdige binding aan PD-L1. Bovendien functioneert de PD-L1-specifieke arm van DuoBody-PD-L1x4-1BB als een klassieke immuuncheckpointremmer door de PD-1/PD-L1-as te blokkeren, zelfs bij afwezigheid van 4-1BB-binding. PD-L1 is een gevalideerd doelwit dat tot expressie wordt gebracht op tumorcellen. 4-1BB is een transmembraan113
receptor die tot de TNF-superfamilie behoort en voornamelijk tot expressie wordt gebracht op geactiveerde T-cellen. DuoBody ® is een geregistreerd handelsmerk van Genmab.GEN1046 (BNT311) ProevenLopend fase 2-onderzoek bij gemetastaseerde NSCLCIn december 2021 werd de eerste patiënt gedoseerd in een fase 2, multicenter, gerandomiseerde, open-label studie van GEN1046 (BNT311) als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie bij proefpersonen met recidiverende/refractaire gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na behandeling met Standard of Care-therapie met een immuuncheckpointremmer. Deze driearmige studie zal naar verwachting tot 132 patiënten inschrijven met histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium 4 niet-kleincellige longkanker met ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie die een anti-PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam bevat en dat is gevorderd. Een ander inclusiecriterium is tumor PD-L1-expressie van tumorverhoudingsscore (TPS) ≥1%. Het primaire eindpunt is het objectieve responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1. Secundaire eindpunten zijn onder meer de responsduur (DOR),Longkanker is de 2e meest voorkomende vorm van kanker en de belangrijkste doodsoorzaak door kanker, met naar schatting bijna 2,1 miljoen nieuwe gevallen gediagnosticeerd in 2018, resulterend in naar schatting 1,8 miljoen doden wereldwijd (Bray et al., 2018). Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) vertegenwoordigt ongeveer 85% van de longkankers en omvat adenocarcinomen (50%), plaveiselcelcarcinomen (20%) en grootcellige carcinomen (10%). Refractaire/recidiverende NSCLC na behandeling met checkpointremmers heeft een bijzonder slechte prognose met een geschatte PFS van minder dan 6 maanden en OS van minder dan 1 jaar. Ondanks het succes van CPI’s bij NSCLC, reageert de meerderheid van de patiënten uiteindelijk niet op CPI-therapie vanwege de evolutie van primaire of secundaire resistentie.
Proefontwerp van BNT311 Fase 2-onderzoek bij R/R-gemetastaseerde NSCLCLopende fase 1/2 klinische studieDe lopende Fase 1/2, open-label, eenarmige GEN1046 (BNT311) studie met meerdere expansiecohorten, uitgevoerd in samenwerking met Genmab, zal naar verwachting ongeveer 192 patiënten met kwaadaardige solide tumoren inschrijven. De proef bestaat uit een dosis-escalatiedeel en een expansiedeel. Het deel van de dosisescalatie zal het veiligheidsprofiel van GEN1046 (BNT311) bepalen bij patiënten met bepaalde recidiverende of refractaire, gevorderde en/of gemetastaseerde kwaadaardige solide tumoren die niet langer in aanmerking komen voor standaardtherapie. Het expansiegedeelte wordt gestart zodra de aanbevolen expansiedosis is vastgesteld. In het expansiegedeelte zal GEN1046 (BNT311) eenmaal per 21 dagen intraveneus worden toegediend. De primaire eindpunten van de studie zijn dosisbeperkende toxiciteiten, bijwerkingen en veiligheidslaboratoriumparameters, waaronder hematologie, biochemie,Dosis-escalatie is afgerond en tien uitbreidingscohorten zijn momenteel aan de gang, waaronder patiënten met NSCLC, TNBC, urotheelkanker, SCCHN en baarmoederhalskanker. De dosis voor expansiefase 2 is 100 mg Q3W. .Tussentijdse gegevens van de fase 1/2-studie van GEN1046 (BNT311) (DuoBody-PD-L1x4-1BB) bij 61 zwaar voorbehandelde patiënten met gevorderde solide tumoren werden gepresenteerd op SITC 2020. In de dosisescalatiefase toonde GEN1046 (BNT311) een beheersbaar veiligheidsprofiel en het aanmoedigen van vroege klinische activiteit met een enkel middel. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig en behandelingsgerelateerde transaminaseverhogingen van graad 3 verdwenen met corticosteroïden. Geen behandelingsgerelateerd114
bilirubineverhogingen of transaminaseverhogingen van graad 4 werden waargenomen. Klinisch voordeel werd waargenomen bij alle tumortypes en dosisniveaus, inclusief bij patiënten die resistent waren tegen eerdere immunotherapie en bij tumortypes die minder gevoelig waren voor immuuncheckpointremmers. Ziektecontrole werd bereikt bij 65,6% van de patiënten in het dosisescalatiegedeelte, inclusief gedeeltelijke respons bij één TNBC-patiënt, één patiënt met eierstokkanker en twee voorbehandelde NSCLC-patiënten met immuuncheckpointremmer. In het expansiecohort, dat patiënten omvat met PD-L1 recidiverend/refractair NSCLC, bereikten twee van de 12 patiënten die objectief konden worden beoordeeld, bevestigde partiële responsen als monotherapie. Eén patiënt had een onbevestigde partiële respons en vier patiënten vertoonden een stabiele ziekte. De gegevens zijn gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Discovery.November 2021 Gegevensupdate van BNT311 Phase 1/2 TrialOp SITC 2021 presenteerden we bijgewerkte gegevens van de lopende fase 1/2-studie. Per 21 september 2021 werden 80 patiënten opgenomen in de analyse. BNT311 veroorzaakte farmacodynamische effecten die consistent zijn met het voorgestelde werkingsmechanisme. De gegevens toonden inductie van IFN-γ en expansie van CD8+ effectorgeheugen T-cellen en geactiveerde NK aan. Bovendien werden relaties waargenomen tussen ziektecontrole en PD-L1-tumorexpressie, evenals tijd vanaf de laatste eerdere anti-PD-1-therapie. Patiënten met tumorreductie hadden voornamelijk PD-L1-positieve tumoren. Een tumorreductie werd waargenomen bij zeven van de elf patiënten met PD-L1-positieve tumoren.ii. GEN1042 (BNT312): ons gezamenlijk eigendom DuoBody® CD40x4-1BB bispecifiek antilichaam voor de behandeling van solide tumorenGEN1042 (BNT312), onze gezamenlijke kandidaat-productkandidaat voor CD40x4-1BB-antilichaam, is een potentieel eersteklas bispecifiek antilichaam dat is ontworpen om voorwaardelijke immuunactivering te induceren door CD40- en 4-1BB-positieve cellen te verknopen.GEN1042 (BNT312) DoelenGEN1042 (BNT312) is een bispecifiek antilichaam dat is ontworpen om een antitumorimmuunrespons te versterken door CD-40 op antigeenpresenterende cellen te verknopen met 4-1BB+ T-cellen om voorwaardelijke stimulatie en co-stimulerende activiteit in beide soorten cellen te induceren. Het heeft ex vivo verhoogde tumorinfiltrerende lymfocytexpansie aangetoond in humane tumorweefselculturen en induceert activering van B-cellen in aanwezigheid van 4-1BB+-cellen. Zowel 4-1BB als CD40 zijn leden van de superfamilie van de tumornecrosefactorreceptor.GEN1042 (BNT312) ProevenLopende fase 1/2 klinische studieEen fase 1/2 dosis-escalatie-onderzoek met expansiecohorten ter evaluatie van de veiligheid en antitumoractiviteit van GEN1042 (BNT312) bij patiënten met solide tumoren is aan de gang. Een monotherapie-expansiecohort rekruteert patiënten met gevorderd of gemetastaseerd melanoom na behandeling met standaardzorg. GEN1042 (BNT312) wordt ook onderzocht in combinatie met andere antikankertherapieën bij personen met gevorderd of gemetastaseerd melanoom, niet-kleincellige longkanker, hoofd- en halskanker en pancreaskanker zonder voorafgaande systemische therapie. Expansiecohorten in melanoom, NSCLC, pancreas- en hoofd-halscarcinoom zijn actief aan het rekruteren.November 2021 Gegevensupdate van GEN1042 (BNT312) Fase 1/2 TrialOp SITC 2021 hebben we gegevens gepresenteerd van het dosisverhogingsgedeelte van de lopende fase 1/2-studie. Op 27 augustus 2021 hebben 50 patiënten GEN1042 (BNT312) monotherapie gekregen in het dosis-escalatiegedeelte. Over het algemeen lieten de gegevens een gunstig veiligheidsprofiel zien bij patiënten met gevorderde solide tumoren, evenals biologische en vroege antitumoractiviteit. De maximaal getolereerde dosis werd niet bereikt en de behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren meestal licht tot matig. Verhogingen van de cytokines van perifere monocyten en dendritische cellen en ook verhoogde niveaus van CD8+- en effectorgeheugen-T-cellen werden waargenomen, wat wijst op biologische activiteit die consistent is met het voorgestelde werkingsmechanisme voor GEN1042 (BNT312). Ziektecontrole werd bereikt bij 25 van de 50 (50%) patiënten, waaronder twee bevestigde gedeeltelijke responsen per RECIST1.b) Gerichte antistoffen tegen kankeri. BNT321 (MVT-5873): ons gerichte kankerantilichaam voor de behandeling van pancreaskankerIn 2019 hebben we bepaalde antilichaamactiva overgenomen van MabVax Therapeutics Holding, Inc., waaronder MVT-5873 (BNT321), een gericht kankerantilichaam in klinische fase.115
Ons MVT-5873 (BNT321) doelBNT321 (MVT-5873) is een volledig humaan IgG1-monoklonaal antilichaam gericht op sialyl Lewis A (sLea), een epitoop op CA19-9 dat tot expressie wordt gebracht in pancreas- en andere gastro-intestinale kankers die een rol spelen bij tumoradhesie en metastasevorming, en is een marker van een agressief kankerfenotype.Lopende BNT321 (MVT-5873) proefBNT321 (MVT-5873) wordt onderzocht in een open-label, multi-center, niet-gerandomiseerde dosis-escalatie/-expansiestudie ter evaluatie van de veiligheid en aanbevolen fase 2-dosis van BNT321 (MVT-5873) voor een Q2 en Q4 weekschema in ongeveer 108 patiënten met pancreas- en andere CA19-9+-maligniteiten. Secundaire doelstellingen zijn onder meer het evalueren van het tumorresponspercentage volgens RECIST 1.1, de duur van de respons en het bepalen van de farmacokinetiek. Deze studie maakt gebruik van een conventioneel 3+3-ontwerp om de aanbevolen fase 2-dosis te bepalen.4. Kandidaten voor oncologie klein molecuul immunomodulatori. BNT411: onze kleine molecuul TLR7-agonist voor de behandeling van solide tumoren, waaronder kleincellige longkankerBNT411 is onze nieuwe kleine molecule TLR7-agonistproductkandidaat. BNT411 is ontworpen om zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem te activeren via de TLR7-route. We ontwikkelen BNT411 om zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie en checkpointremmers te gebruiken.Ons BNT411-doelwitBNT411 is een TLR7-agonist die is ontworpen om zowel het adaptieve als het aangeboren immuunsysteem te activeren via de TLR7-route. Deze activiteit en de afgifte van cytokinen en chemokinen zijn ontworpen om te resulteren in de krachtige stimulatie van antigeenspecifieke CD8+ T-cellen, B-cellen en aangeboren immuuncellen zoals NK-cellen en macrofagen.Lopende fase 1/2 proefEen fase 1/2, first-in-human, open-label, dosis-escalatie-onderzoek met expansiecohorten evalueert de veiligheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van BNT411 als monotherapie bij patiënten met solide tumoren en in combinatie met atezolizumab, carboplatine en etoposide bij patiënten met chemotherapie-naïeve ES-SCLC is aan de gang. November 2021 Gegevensupdate van BNT411 Phase 1/2 TrialOp SITC 2021 hebben we gegevens gepresenteerd van de monotherapie-arm van het onderdeel dosisescalatie. Op 26 augustus 2021 vertoonde BNT411 een acceptabel veiligheidsprofiel bij alle geteste doses als monotherapie en in combinatie met atezolizumab, carboplatine en etoposide. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen en de enige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die werden gemeld, waren niet-ernstige koorts, koude rillingen en milde tot matige anemie. Op 26 augustus 2021 hebben 18 zwaar voorbehandelde patiënten BNT411 monotherapie gekregen. Farmacodynamische signalen waren bemoedigend en vertoonden een sterke inductie van type 1 interferon-gedomineerde cytokines in overeenstemming met het voorgestelde werkingsmechanisme. BNT411 vertoonde een vroeg signaal van verlenging van stabiele ziekte, zelfs bij zwaar voorbehandelde patiënten, waaronder post-anti-PD-1.C. Kandidaten voor het vervangen van mRNA voor eiwitvervanging bij zeldzame ziektenWe werken samen met Genevant om onze mRNA-technologie te combineren met de LNP-afgiftetechnologie van Genève, om tot vijf mRNA-eiwitvervangende therapieën te creëren voor de behandeling van zeldzame ziekten met hoge onvervulde medische behoeften. Het eerste productkandidaat onder de Genevant-samenwerking, BNT171, wordt ontwikkeld voor Ornithine Transcarbamylase (OTC)-deficiëntie. Onze mRNA-vervangingsproductkandidaat is geassocieerd met een gunstig verdraagbaarheidsprofiel en goede eiwitexpressie (in muizen) en toonde fenotype-redding aan in een muisziektemodel. Momenteel hebben we de programma’s herzien om ons op andere ziektegebieden te concentreren.VI. oncologische benadering116
A. Patiëntgerichte benaderingOnze patiëntgerichte benadering begint met profilering en diagnostiek door gebruik te maken van een doelidentificatie-engine. Deze engine combineert sequencing van de volgende generatie, genomica, bio-informatica, machine learning en kunstmatige intelligentie om (a) gentargets van belang te identificeren, (b) de functionele relevantie van deze targets te karakteriseren ( dwz het vermogen om een immuunrespons op of via een doelwit op te wekken ). ) en (c) demonstreren hun drugability. Vanaf het allereerste begin hebben we de nieuwe technologieën ontwikkeld die nodig zijn om de geïdentificeerde doelen te matchen met de optimale geïndividualiseerde behandelingsbenadering.
Onze patiëntgerichte benadering. Gebruikmakend van patiëntprofilering, diagnostiek en bio-informatica, selecteren we uit onze reeks geneesmiddelenklassen om een optimale, geïndividualiseerde behandeling te bieden. Onze behandelingen omvatten zowel kant-en-klare medicijnen als zeer op maat gemaakte immunotherapieën die op aanvraag voor de individuele patiënt worden geproduceerd.Gebruikmakend van deze aanpak:1. We ontwikkelen en benutten onze competenties op het gebied van target discovery, biomarkerwetenschap en computationele geneeskunde om het tumormonster en de immuuncellen van een patiënt grondig te profileren voor de selectie van geschikte doelwitten en behandelingen, en gebruiken deze gegevens om productkandidaten van de volgende generatie te ontwikkelen.2. Elk van onze therapeutische platforms bundelt innovaties die zijn ontworpen om een duidelijk werkingsmechanisme te bieden met een zeer nauwkeurige targeting, hoge potentie en werkzaamheid. Elk platform wordt ontwikkeld om een pijplijn van kandidaat-geneesmiddelen te bieden met complementaire en potentieel synergetische werkingsmechanismen.3. Onze geneesmiddelenplatforms zijn zeer veelzijdig en ondersteunen de snelle ontwikkeling van schaalbare productieprocessen. We ontwikkelen en vestigen sterk gedigitaliseerde en geautomatiseerde productietechnologieën en kwaliteit gecontroleerd117
processen die een snelle levering van op maat gemaakte therapieën mogelijk maken, bestaande uit kant-en-klare medicijnen, on-demand immunotherapieën en combinaties daarvan.Brede en potentieel synergetische reeks platformsWe zijn van mening dat de diepte en breedte van ons begrip van het immuunsysteem en de kankerbiologie ons in staat stelt een uitgebreide pijplijn van specifieke en potentieel effectieve productkandidaten te creëren. We maken gebruik van een uitgebreid repertoire van bekende en gepatenteerde therapeutisch relevante immuno-oncologische doelen en ontwikkelen een divers spectrum van immunotherapeutische benaderingen, zoals weergegeven in de onderstaande grafiek.
Wij zijn van mening dat het benutten van complementaire, potentieel synergetische werkingsmechanismen de kans op therapeutisch succes vergroot, het risico op het ontstaan van secundaire resistentiemechanismen vermindert en ook een grotere potentiële markt ontsluit. Van cruciaal belang is dat deze benadering ons in staat stelt een technologie-agnostische benadering na te streven, waarbij het meest geschikte therapeutische platform of een combinatie daarvan wordt geboden voor de beoogde patiënt en het beoogde doel.We zijn bijvoorbeeld van mening dat onze neoantigeen-immunotherapieën bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van kankers met een hoge mutatiebelasting in de adjuvante setting om te voorkomen dat de tumor zich verspreidt of terugkeert na een initiële behandeling, zoals een operatie. In deze setting zijn de tumorvolumes meestal laag en blijft er een potentieel voor sterke T-celreacties, aangezien het immuunsysteem van de patiënt niet is verzwakt door eerdere behandelingslijnen, en checkpointremming alleen biedt vaak een slecht risico-batenprofiel of een lage respons tarief. Evenzo zijn we van mening dat onze FixVac-, CAR-T-, neoantigeen-gerichte T-cel- en volgende generatie checkpoint-immunomodulatorplatforms een bijzonder sterk potentieel kunnen hebben bij tumoren met een lagere mutatiebelasting, zoals eierstok- of prostaatkanker, die een aanzienlijk deel van de tumoren omvatten en vaak ook een slechte respons op checkpoint-remming hebben. Evenzo zijn we van mening dat monoklonale gerichte kankerantilichamen en CAR-T-celtherapieën bijzonder geschikt zijn voor tumoren met defecten in hun antigeenpresentatiemachinerie.Wij zijn van mening dat onze breedte van onze technologie ons in staat stelt om werkingsmechanismen op een gecoördineerde manier te combineren om kanker op een effectievere manier te behandelen dan de huidige bestaande therapieën. We zijn verder van mening dat onze patiëntgerichte benadering118
en ons brede, potentieel synergetische portfolio van geneesmiddelenplatforms plaatst ons in de voorhoede van de paradigmaverschuiving naar geïndividualiseerde immunotherapieën.
Diversiteit van kankerpatiëntenpopulaties, uitdagingen en onze therapeutische strategieën. Wij zijn van mening dat onze gediversifieerde portefeuille ons in staat stelt om een groot deel van de kankerpatiënten aan te pakken. Afkortingen: B2M, beta-2 microglobuline, een bestanddeel van MHC.B. Uitdagingen en kansen van kankertherapieënKanker is het gevolg van een opeenstapeling van afwijkingen, bekend als somatische mutaties, in het genoom van cellen die in de loop van de tijd leiden tot kwaadaardige transformatie, gecombineerd met het falen van het immuunsysteem om dergelijke getransformeerde cellen te detecteren en uit te roeien. Vanwege hun willekeurige karakter is de overgrote meerderheid van deze afwijkingen uniek voor de individuele patiënt.Als gevolg hiervan is heterogeniteit een intrinsiek kenmerk van kanker, wat een belangrijke uitdaging vormt voor kankertherapie:• Interindividuele tumorheterogeniteit. Tumoren, zelfs binnen hetzelfde kankertype, verschillen op moleculair niveau. Twee patiënten met hetzelfde type kanker delen bijvoorbeeld gewoonlijk minder dan vijf procent van hun mutaties. Als gevolg hiervan reageren patiënten vaak heel verschillend op hetzelfde medicijn.• Intratumor heterogeniteit. Binnen dezelfde patiënt evolueert kanker ook in de loop van de tijd, zodat verschillende tumorcelklonen naast elkaar bestaan, op een manier die bekend staat als klonale evolutie. Als resultaat kan de kanker van een patiënt zowel intratumoraal als intertumoraal heterogeen zijn. Therapieën kunnen alleen gericht zijn op een subfractie van tumorcelklonen. Dit kan leiden tot ontsnapping van het immuunsysteem en therapiefalen.• Kankerevolutie en immuunontsnappingen . Kankercellen kunnen zich aanpassen aan therapeutische druk, wat resulteert in resistentie tegen de behandeling. Tijdens immunotherapie kunnen tumorcelklonen ontstaan die niet langer door T-cellen herkende antigenen tot expressie brengen of defecten hebben in hun antigeenpresentatiemachinerie.• Tumor micro-omgeving . Tumoren induceren verschillende vormen van immunosuppressieve micro-omgevingen die voorkomen dat T-cellen zich prolifereren en hun antitumoreffectorfunctie uitoefenen.• Gastheer, omgeving en immuunsysteem . De functionele toestand van het immuunsysteem van elke patiënt is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, genetische samenstelling en blootstelling aan de omgeving. Het HLA-haplotype, of de genetische samenstelling die codeert voor het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex, is bijvoorbeeld zeer individueel en beslissend voor welke epitopen van een antigeen aan T-cellen worden gepresenteerd. Terwijl een bepaald tumorantigeen bij de ene patiënt een goed doelwit kan zijn, kan een tweede patiënt er helemaal niet op reageren.119
De onderstaande afbeelding toont de interactie tussen drie sleutelfactoren die het unieke tumorprofiel van de patiënt beïnvloeden:
Interindividuele heterogeniteit van patiënten. De interactie tussen kanker en immuunsysteem wordt bepaald door verschillende gastheer-, tumor- en omgevingsfactoren. Het complexe samenspel van deze bronnen van heterogeniteit tussen patiënten beïnvloedt zowel het ziekteverloop als de werkzaamheid van immunotherapie.Samen maken deze factoren kanker tot een uiterst complexe en heterogene ziekte. Als gevolg hiervan hebben veel behandelde personen bij de meeste kankertypes geen baat bij zeer krachtige goedgekeurde therapieën en zijn de reacties vaak niet duurzaam. Hoewel deze kenmerken van kanker een uitdaging vormen voor kankertherapie, bieden ze ook kansen voor immunotherapie. Deze onderling verbonden lagen van complexiteit en variabiliteit vereisen een diep begrip van een individuele kanker en vragen om een patiëntgerichte benadering om een optimale behandeling te vinden.C. Selectie van therapeutische doelen en therapieënImmunotherapiedoelen kunnen worden gecategoriseerd als antigenen voor gerichte immunotherapie met op antilichamen of T-cellen gebaseerde effectormechanismen en immunomodulerende doelen die kunnen worden gebruikt om de antitumorfunctie van immuuncellen te verbeteren.1. Kankerantigenen richtenOm een zo groot mogelijk aantal patiënten te kunnen bereiken, omvat onze therapeutisch gerichte kankerantigeenbibliotheek tumor-geassocieerde antigenen, virale neo-antigenen en mutante neo-antigenen:a. Tumorgeassocieerde antigenenTumor-geassocieerde antigenen, of TAA’s, zijn kankerselectieve doelwitten die typisch een zeer beperkt expressiepatroon hebben in normale weefsels, maar vaak tot expressie worden gebracht in een breed scala van menselijke kankers. In de afgelopen 15 jaar hebben we een database opgebouwd van ongeveer 200 kankerselectieve antigenen, inclusief gepatenteerde ziektedoelen die kunnen worden gebruikt als doelwitten voor op immunotherapie gebaseerde benaderingen.120
• Kanker-kiembaan- en kanker-embryo-foetale antigenen, die normaal tot expressie komen tijdens de embryonale ontwikkeling en tot zwijgen worden gebracht na de geboorte of beperkt blijven tot kiembaancellen. Deze antigenen worden op afwijkende wijze tot expressie gebracht in een verscheidenheid aan menselijke maligniteiten en worden over het algemeen niet tot expressie gebracht in gezond weefsel, waardoor ze bijzonder geschikt zijn voor onze op FixVac-, antilichaam- en CAR-T-cellen gebaseerde therapeutische benaderingen.• Differentiatie-antigenen, die normaal gesproken op een zeer weefselspecifieke manier tot expressie worden gebracht in normale weefsels ( bijv . op melanocyten of op prostaatcellen), maar ook aanwezig zijn in een groot aantal tumoren die van deze weefsels zijn afgeleid, zijn zeer geschikt voor therapeutische targeting. met FixVac en antilichaambenaderingen.• Tumorgeassocieerde koolhydraatantigenen zijn op koolhydraten gebaseerde tumorantigenen op het celoppervlak die worden gegenereerd door kankercelspecifieke afwijkende glycosylering die de ontwikkeling van antilichaam- en CAR-T-celtherapieën mogelijk maken.b. Virale neoantigenenVirale oncoproteïnen, of virale neoantigenen, zijn van virussen afgeleide eiwitten die de oncogene transformatie van geïnfecteerde cellen aansturen door virussen die kanker kunnen veroorzaken. Voorbeelden zijn de E6- en E7-oncoproteïnen van het humaan papillomavirus of HPV. Virale oncoproteïnen worden algemeen erkend als veilige en veelbelovende doelwitten voor immunotherapie omdat ze (i) afwezig zijn in niet-geïnfecteerd weefsel, (ii) zeer immunogeen zijn omdat ze niet vatbaar zijn voor centrale tolerantiemechanismen en (iii) niet onderhevig zijn aan immuunontsnapping door genuitschakeling omdat ze cruciaal zijn voor het in stand houden van de getransformeerde toestand van de tumorcellen. We gebruiken virale neo-antigenen als doelwit voor ons BNT113 FixVac-programma bij HPV16+ hoofd- en nekkanker.c. Mutante neoantigenenSomatische mutaties, of mutaties van niet-kiemlijncellen, zijn een kenmerk van kanker. Bestuurdersmutaties bevorderen het oncogene proces, terwijl passagiersmutaties als functioneel irrelevant worden beschouwd. Beide typen mutaties kunnen echter de sequentie van eiwitten veranderen en nieuwe epitopen creëren die worden verwerkt en gepresenteerd op gespecialiseerde major histocompatibility complex, of MHC, moleculen. Gemuteerde epitopen die door T-cellen worden herkend, worden neo-epitopen genoemd en de sequentie-gewijzigde eiwitten waarvan ze zijn afgeleid, zijn neo-antigenen. Het zijn veelbelovende doelwitten voor kankerimmunotherapie aangezien (i) activering van het immuunsysteem tegen dergelijke antigenen zeer specifiek is (ze worden alleen tot expressie gebracht op kankercellen) en (ii) gemuteerde neo-antigenen zijn vrijgesteld van centrale tolerantie en dus kan T-celaffiniteit voor neo-antigenen mogelijk zijn. aanzienlijk superieur zijn.2. Immunomodulerende doelenDe activiteit van immuuncellen kan worden gecontroleerd of gemanipuleerd door het richten op receptoren die de belangrijkste biologische processen in deze cellen regelen, ook wel immunomodulatie genoemd. Immunomodulerende targetingstrategieën omvatten:a. Controlepunt remmingCheckpoint-remming is een therapeutische benadering waarbij de T-celfunctie wordt gestimuleerd met mAb’s die hun remmende receptoren blokkeren, die door kankercellen kunnen worden benut om de T-celactiviteit af te sluiten. Voorbeelden van checkpoint-doelen zijn PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIGIT, LAG3 en vele andere. Het concept staat bekend als “de remmen loslaten” en het is therapeutisch effectief gebleken bij tumoren met een sterke reeds bestaande infiltratie van immuuncellen. Onze productkandidaat GEN1046 (BNT311) is een bispecifieke controlepuntimmunomodulator van de volgende generatie, met één arm gericht op PD-L1.b. ImmunostimulatieImmunostimulerende benaderingen zijn gericht tegen receptoren waarvan bekend is dat ze immuuncellen direct activeren. Voorbeelden van deze doelen omvatten co-stimulerende moleculen zoals CD40 en 4-1BB of cytokinereceptoren zoals IL-2R, IL-7R en IL-12R. Immunostimulerende benaderingen bieden een krachtige mogelijkheid om de immuunactivatie te verbeteren, zelfs bij soorten kanker die niet reageren op checkpointremming vanwege een gebrek aan infiltratie van immuuncellen. Deze benadering wordt echter vaak beperkt door een smal therapeutisch venster dat verband houdt met dosisbeperkende toxiciteit.Wij zijn van mening dat beide concepten op een potentieel synergetische en veilige manier kunnen worden gecombineerd door nauwkeurig geconstrueerde moleculen te ontwikkelen, zoals ons BNT151 RiboCytokine-programma of GEN1042 (BNT312), onze bispecifieke controlepuntimmunomodulator van de volgende generatie die zich richt op zowel CD40 als 4-1BB.3. Computationele benadering van geïndividualiseerde immunotherapie121
Bio-informatica is van cruciaal belang bij de productie van geïndividualiseerde therapieën. We hebben een hoog niveau van ervaring opgebouwd in bio-informatische benaderingen van mutatiedetectie, kankergenomica en immunotherapie door ons lopende onderzoek en preklinische studies en klinische proeven.Ons gevalideerde, patiëntgerichte bio-informatische proces, zoals hieronder geïllustreerd, maakt de toepassing van complexe algoritmen op de gegevens van de patiënt mogelijk in de context van de productie van geneesmiddelen. Onze bio-informatica-processen zijn robuust en schaalbaar en integreren onze ervaring met het omgaan met genomische gegevens in een omgeving met hoge doorvoer, omdat we ernaar streven om on-demand productie van geïndividualiseerde immunotherapieën commercieel levensvatbaar te maken.
Van patiënt tot analyse. Ons bio-informaticaproces voor de selectie van neo-epitopen.a. Volgorde aanbrengen inWe sequencen de tumor- en gezonde weefselmonsters van de patiënt met behulp van NGS-technologie. Vergelijking van de gesequeneerde tumor van de patiënt en gezonde monsters levert ons de gegevens op waaruit we doelen kunnen identificeren voor het ontwerp van geïndividualiseerde kankerimmunotherapieën. Dit is een meerstapsproces waarbij mutatiedetectie en neoantigeenvoorspelling bijzonder belangrijk zijn.b. Mutatie DetectieMutatiedetectie, die definieert welke tumorspecifieke mutaties aanwezig zijn in elke vorm van kanker, is het startpunt voor het definiëren van doelen voor geïndividualiseerde immunotherapie. Het bepalen van mutaties uit NGS-gegevens met hoge precisie en gevoeligheid is een uitdaging omdat tal van factoren kunnen leiden tot valse positieven, die mutaties kunnen maskeren. Ondanks vooruitgang in het veld, vertonen veelgebruikte mutatiedetectiealgoritmen nog steeds hoge fout-positieve mutatiedetecties.c. Neoepitoop selectieSlechts een deel van de gemuteerde peptiden (neoepitopen) is geschikt om in vivo een immuunrespons op te wekken . Onze aanpak is gericht op het oproepen van reacties waarbij zowel CD8+ T-cellen als CD4+ T-cellen betrokken zijn. We doen dit door de waarschijnlijkheid van presentatie van het neo-epitoop aan de T-celreceptor als een MHC-peptidecomplex te onderscheiden met behulp van gegevens van mRNA-expressieniveaus en voorspellingen van MHC-bindingsaffiniteit, naast andere factoren. In onze eerste geïndividualiseerde klinische studie van neo-epitoop-immunotherapie ontwikkelden bijvoorbeeld alle 13 stadium III- en IV-melanoompatiënten die voor behandeling waren geselecteerd, een CD4+- en/of CD8+-T-celrespons, waarbij een algemeen immuunresponspercentage van 60% werd bereikt ten opzichte van voorspelde neo-epitopen.Presentatie van een neo-epitoop op een MHC-molecuul garandeert echter geen herkenning door T-cellen, en een geïntegreerd beeld dat verschillende eigenschappen combineert die van invloed zijn op de immunogeniciteit, is noodzakelijk. Onze algoritmen worden voortdurend verbeterd en uitgebreid met gegevensverzamelingen uit verschillende bronnen, zoals onze eerdere en huidige klinische onderzoeken en HLA-gegevens. Door machine learning-benaderingen te gebruiken die op deze grote datasets worden toegepast, willen we de voorspelling van de algehele presentatie van neo-epitopen die is afgestemd op de specifieke HLA-typen van patiënten verder verbeteren. Met onze acquisitie van Neon Therapeutics, Inc. of Neon hebben we onze selectiemogelijkheden voor neo-epitoop verder versterkt met de toevoeging van Neon’s RECON bio-informatica-engine. RECON gebruikt een aantal inputs van elke patiënt, waaronder DNA-sequenties van monsters van tumor en normaal weefsel, RNA-sequenties van tumormonsters en het specifieke MHC-allelprofiel van de patiënt. RECON verwerkt gegevens van deze invoer met behulp van een gepatenteerde combinatie van algoritmen om een geprioriteerde lijst van op neoantigeen gerichte peptiden te produceren die kunnen worden vervaardigd voor gebruik in onze productkandidaten.VII. mRNA-geneesmiddelklasseIn één oogopslag: mRNA als therapeutische geneesmiddelenklasse122
• Natuurlijk molecuul dat universeel in cellen wordt aangetroffen, met goed gekarakteriseerde eigenschappen.• Geschikt om te coderen voor antilichamen, antigenen, cytokinen en elk ander type eiwit.• Voorbijgaande, met aanpasbare activiteit en halfwaardetijd. Voorkomt genomische integratieproblemen die soms worden gezien bij gentherapie, wat mogelijk kan resulteren in een beter veiligheidsprofiel.• Kan farmacologisch en immunologisch worden ontworpen en geoptimaliseerd, waardoor het geschikt is voor een breed scala aan toepassingen.• Snelle produceerbaarheid, waardoor het een kosteneffectieve en flexibele therapie is om te produceren.• Ons mRNA-portfolio omvat BNT162b2, ons op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccin, dat in meer dan 100 landen toestemming of goedkeuring heeft gekregen voor nood- of tijdelijk gebruik of voorwaardelijke goedkeuring heeft gekregen voor het in de handel brengenIn de afgelopen tien jaar heeft mRNA zich ontwikkeld tot een veelbelovende nieuwe klasse van medicijnen, met het potentieel om een breed scala aan ziekten met hoge onvervulde medische behoeften te behandelen. mRNA is een lang, polymeer molecuul, samengesteld uit vier verschillende bouwstenen die nucleotiden worden genoemd. In mRNA zijn honderden of duizenden van deze nucleotiden in een unieke volgorde aan elkaar gekoppeld om genetische informatie naar cellen over te brengen, waar het wordt gebruikt om eiwitten met biologische effecten tot expressie te brengen.Aangezien al het mRNA wordt gegenereerd met vier verschillende bouwstenen, maar met een unieke sequentievolgorde, hebben alle therapeutische mRNA’s sterk vergelijkbare samenstellingen, terwijl ze het vermogen hebben om voor een verscheidenheid aan verschillende eiwitten te coderen. Deze kenmerken zorgen voor een snelle ontwikkeling van mRNA-therapieën die breed toepasbaar zijn voor de behandeling van vele ziekten, waaronder kanker, infectieziekten en zeldzame ziekten. Onze mRNA-pijplijn richt zich op al deze therapeutische gebieden.A. Algemene principes van mRNA-farmacologieAls medicijn geeft gefabriceerd mRNA instructies aan een doelcel om een gewenst therapeutisch eiwit te produceren. Een mRNA-medicijn zal tijdelijk de status van de doelcel veranderen waar deze instructies worden vertaald in eiwitten. Op basis van de informatie die door het mRNA wordt gecodeerd, zullen de eiwitten ofwel worden uitgescheiden of intracellulair blijven. Het mRNA-medicijn zal uiteindelijk worden afgebroken en uit het lichaam worden geëlimineerd.Onze mRNA-medicijnen worden gesynthetiseerd uit een DNA-sjabloon. Met uitzondering van de 5′-cap bepaalt de template alle structurele elementen van het mRNA. Het mRNA-molecuul bestaat uit:• een open leesraam, of ORF, dat codeert voor het eiwit van belang;• onvertaalde regio’s, of UTR’s, die de ORF flankeren; en• de dop en de poly(A)-staart, de twee terminale structuren van het lineaire mRNA, en zijn verantwoordelijk voor verhoogde stabiliteit en translatie-efficiëntie van mRNA.Het mRNA-medicijn moet op de juiste manier worden geformuleerd om het te beschermen tegen afbraak door extracellulaire RNAsen. De formulering wordt geselecteerd op basis van de beoogde toepassing en toedieningsroute. Na opname in de doelcel worden de mRNA-moleculen geladen in ribosomen, waar translatie naar eiwit plaatsvindt. Vervolgens wordt het mRNA afgebroken door cellulaire mechanismen. Bij een toepassing van immunotherapie wordt het eiwit afgebroken tot immunogene epitopen. Deze worden geladen op gespecialiseerde moleculen, namelijk MHC I of MHC II. Deze moleculen presenteren de epitopen aan123
immuuncellen om de gewenste immuunrespons uit te lokken. In het geval van andere mRNA-toepassingen codeert het mRNA voor eiwitten die door de cellen worden uitgescheiden, zoals antilichamen, en extracellulair functioneren.
Algemene principes van mRNA-farmacologie. Stap 1: mRNA wordt ofwel geleverd in een gebufferde oplossing als naakte moleculen of geformuleerd als nanodeeltjes om de afbraak door extracellulaire enzymen te beschermen en wordt opgenomen door cellen. Stap 2: Vervolgens wordt mRNA vrijgemaakt van endosomen in het cytoplasma. Stap 3: mRNA wordt vertaald door de eiwitsynthesemachinerie van gastheercellen. Stap 4: Beëindiging van de vertalingdoor afbraak van mRNA. Stap 5: Het vertaalde eiwitproduct werkt in de cel waarin het is gegenereerd. Stap 6: Als alternatief wordt het eiwitproduct uitgescheiden en kan het werken via autocriene, paracriene of systemische, lichaamsbrede mechanismen. Stappen 7 en 8: Voor vaccinactiviteit worden door mRNA gecodeerde antigenen afgebroken tot kortere fragmenten en geladen op MHC klasse I- en klasse II-moleculen. Stap 9: Van eiwit afgeleide epitopen kunnen vervolgens op het celoppervlak worden gepresenteerd door zowel MHC klasse I- als MHC klasse II-moleculen, waardoor stimulatie van CD8+- en CD4+ T-cellen mogelijk wordt.De structurele elementen van het mRNA hebben invloed op de prestaties. Dit omvat potentiële immunogeniciteit, werkzaamheid van translatie en stabiliteit van het molecuul. We maken gebruik van onze uitgebreide ervaring om ons therapeutische mRNA te ontwerpen, synthetiseren, produceren en formuleren, en de samenstelling ervan aan te passen aan de gewenste toepassing.124
B. mRNA-backboneconcepten en -technologieënOnze mRNA’s bevatten allemaal structurele basiselementen, waaronder de 5′-cap, de niet-vertaalde regio’s en de poly(A)-staart, naast een coderende sequentie, die allemaal worden gecodeerd door onze DNA-template.
• De dop wordt tijdens de synthese aan het 5′-uiteinde van het mRNA toegevoegd. Onze studies hebben aangetoond dat de opname van een unieke cap-analoog in het mRNA helpt om superieure translationele prestaties te bereiken door het mRNA-molecuul te stabiliseren en de immuunrespons te sturen. Deze unieke cap-analoog is uitermate nuttig voor onze immunotherapie-benaderingen.• De samenstelling en structuur van de 5′- en 3′-onvertaalde gebieden van het mRNA-molecuul zijn belangrijke determinanten van de intracellulaire stabiliteit van mRNA. Als resultaat van rigoureuze screening van verschillende mRNA-sequenties, identificeerden we specifieke UTR’s die een verhoogde eiwittranslatie gedurende lange tijd bevorderen.• We hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de structuur van de poly(A)-staart en de translationele prestatie van mRNA en hebben ons sjabloonontwerp daarop aangepast.De translationele prestatie van mRNA kan worden verhoogd door verontreinigend dubbelstrengs RNA uit het mRNA te verwijderen. We hebben uitgebreide expertise in verschillende mRNA-zuiveringsprocedures. We hebben ook een nieuwe mRNA-zuiveringsmethode uitgevonden die een grote invloed heeft op de vertaalbaarheid van ons mRNA. Afhankelijk van de eiwitkenmerken die nodig zijn voor de behandeling van een ziekte, optimaliseren we de DNA-template via een gepatenteerd codon-optimalisatieproces, waarbij de nucleotidesequentie van de template wordt gewijzigd zonder de aminozuursamenstelling van het gecodeerde eiwit te veranderen. Wij maken verder125
aanpassingen tijdens de mRNA-productie. Wij geloven dat deze fijnafstemmingen van de respectieve moleculen essentieel zijn voor de doelgerichte prestatie van ons mRNA.
Onze mRNA-formaten. Zoals hierboven weergegeven, hebben we vier mRNA-formaten ontwikkeld, elk geoptimaliseerd voor verschillende therapeutische toepassingen. Afkortingen: y, 1-methylpseudouridine; UTR, onvertaalde regio.Onze mRNA-formaten omvatten:1. Geoptimaliseerd Uridine-mRNA (uRNA)De nucleotidesequentie van mRNA bepaalt de aminozuursequentie van het eiwit. Bovendien kan de aard van de nucleosiden die worden gebruikt voor de productie van mRNA-geneesmiddelen ook de herkenning van het molecuul door het immuunsysteem beïnvloeden. De aanwezigheid van natuurlijk voorkomend uridine (U) in ons geoptimaliseerde uridine-mRNA maakt het immunogeen door immuunsensoren te activeren. We hebben ons uridine-mRNA verder geoptimaliseerd voor immunogeniciteit (verhoogde antigeenpresentatie op MHC I en MHC II) en farmacologische activiteit (verbeterde stabiliteit en translationele efficiëntie). Immunogeniciteit van het mRNA is een bijkomend voordeel wanneer mRNA wordt gebruikt voor immunotherapietoepassingen, doordat het werkt als een adjuvans voor immunotherapie. Dit maakt onze therapieën voor iNeST en FixVac nog krachtiger.2. Nucleoside-gemodificeerd mRNA (modRNA)Immunogene reacties tegen mRNA-medicijnen moeten worden vermeden in toepassingen waar therapeutische eiwitten worden geproduceerd, zoals in onze RiboMab- en RiboCytokine-platforms. We hebben diepgaande expertise in het opnemen van natuurlijk voorkomende gemodificeerde nucleosiden in onze therapeutische mRNA’s. We hebben aangetoond dat de aanwezigheid van een verscheidenheid aan gemodificeerde nucleosiden in het vervaardigde mRNA de intrinsieke immuunactivering ervan onderdrukt, terwijl het leidt tot superieure eiwitproductie gedurende lange tijd. Het deimmuniseren van mRNA door gemodificeerde nucleosiden op te nemen, helpt de productie van anti-drug-antilichamen te voorkomen en de therapeutische toepassing van dit soort mRNA-geneesmiddelen te verbreden. Wij geloven dat deze aanpassing heeft geresulteerd in therapeutisch mRNA dat zowel krachtig is als goed wordt verdragen.126
3. zelfversterkend mRNA (saRNA)Onze zelfversterkende mRNA-, of saRNA-medicijnen gebruiken het concept van virale replicatie, terwijl ze zelf geen besmettelijke ziekteverwekker zijn. saRNA lijkt op conventioneel mRNA dat codeert voor het eiwit van belang, maar codeert ook voor een polymerase, replicase genaamd, dat een deel van het mRNA in de doelcel vermenigvuldigt. Tijdens zelfversterking in de cel wordt een dubbelstrengs RNA-tussenproduct gegenereerd, dat wordt herkend door intracellulaire immuunsensoren. Dit maakt saRNA tot een zeer krachtige activator van het immuunsysteem en daarom een uitstekende categorie immunotherapie. Zoals we hebben aangetoond, zorgt ons saRNA voor een hoge mate van aanhoudende antigeenproductie met een kleine hoeveelheid initiële mRNA-invoer. Ons wetenschappelijk team heeft deze mRNA-technologie ontworpen om te fungeren als een krachtig hulpmiddel voor profylactische vaccinatie,4. trans-amplificatie van mRNA (taRNA)We hebben ook onze zelfversterkende mRNA-mogelijkheden uitgebreid en een nieuwe mRNA-amplificatietechnologie ontwikkeld door het doel-mRNA dat moet worden geamplificeerd en het replicase-coderende mRNA te scheiden. Deze vooruitgang verbreedt het spectrum van toepassingen door de ontwikkeling van therapeutische mRNA’s nog flexibeler te maken, aangezien de replicase de mRNA-codering van niet alleen één eiwit, maar van verschillende verschillende kan amplificeren. In het geval van vaccins stelt dit ons in staat om de replicase vooraf te produceren voor gebruik met verschillende vaccins. Ons trans-amplificerend mRNA is een eigen mRNA-formaat dat bijzonder geschikt is voor profylactische vaccins om infectieziekten te voorkomen.C. mRNA-afgifte formuleringstechnologieënWe hebben een diepe en brede expertise in de gerichte levering van mRNA-therapieën. We zijn ervan overtuigd dat onze ontwikkeling van geschikte afgifteformuleringen in combinatie met onze eigen therapeutische mRNA’s een belangrijk concurrentievoordeel is.We gebruiken meerdere mRNA-afgifteformuleringen, elk ontworpen voor verschillende functies en geoptimaliseerd voor therapeutische productbehoeften:• Lipoplex: onze lipoplex-formulering, of LPX, integreert het mRNA tussen een lipidedubbellaag, die wordt gebruikt voor onze FixVac- en iNeST-platforms. We gebruiken een eigen op grootte en lading gebaseerde niet-virale mRNA-lipoplex die is ontwikkeld om mRNA af te leveren aan dendritische cellen in lymfoïde compartimenten zoals de milt voor optimale antigeenpresentatie en activering van de immuunrespons.• LNP’s: voor andere toepassingen kapselen we ons mRNA in in lipidenanodeeltjes of LNP’s. Deze formuleringen zijn geschikt voor onze RiboMab, RiboCytokine en zeldzame ziekte eiwitvervangingsplatforms. Onze LNP-formuleringen kunnen worden aangepast aan onze behoeften voor levering aan bepaalde doelweefsels, zoals de lever in het geval van ons platform voor eiwitvervanging voor zeldzame ziekten.• Polyplexen: Ons portfolio omvat ook polyplexen, die worden gebruikt in bepaalde van onze ontdekkingsprogramma’s, waarbij het mRNA aan een polymeer wordt gebonden en vervolgens nanodeeltjes vormt.RNA-LPX-technologieIn één oogopslag: RNA-LPX kankerimmunotherapietechnologie• Potentiële eersteklas klinische intraveneuze mRNA-immunotherapie met nanodeeltjes, waardoor systemische toediening mogelijk is.• Sterke potentie door systemische targeting op dendritische cellen in lymfoïde weefsels.• Universeel toepasbaar voor alle kankerantigenen.• Mogelijkheid om meerdere antigenen parallel af te leveren, wat de inductie van polyspecifieke T-celreacties mogelijk maakt.• Gesynchroniseerd adjuvans effect gemedieerd door toll-like receptor 7 (TLR7)-triggering en type I interferon-gedreven aangeboren en adaptieve immuunstimulatie.• Preklinische antitumoractiviteit aangetoond tegen meerdere tumoren.• Ongekende klinische immuunresponsen tegen gedeelde TAA’s.• Gunstige klinische activiteit aangetoond bij patiënten met gevorderd melanoom.Om door te gaan van lokale naar systemische targeting op dendritische cellen, of DC, hebben we een innovatieve, op liposomen gebaseerde RNA-lipoplex-formulering, RNA-LPX, ontwikkeld die intraveneuze toediening van onze mRNA-immunotherapieën voor kanker mogelijk maakt. Wij127
hebben in de kliniek aangetoond dat systemische DC-targeting door mRNA-kankerimmunotherapieën kan resulteren in krachtige activiteit bij zeer lage doses. Bijgevolg is er minder materiaal nodig voor de behandeling van grote aantallen patiënten, waardoor de productie kosteneffectiever wordt.
Onze RNA-LPX-technologie. Onze gepatenteerde RNA-LPX-formulering is ontworpen om vaccin-mRNA precies af te leveren in DC’s en macrofagen in de milt en andere lymfoïde compartimenten. De RNA-LPX heeft een inherente adjuvansfunctie die de afgifte van cytokinen zoals IFN-a stimuleert, waardoor de activering van DC’s en de inductie van sterke T-celreacties wordt bevorderd. Afkortingen: BM, beenmerg; LN, lymfeklier; DC, dendritische cel; pDC, plasmacytoïde dendritische cel; Mø, macrofaag; IFN-a, interferon-alfa.RNA-LPX beschermt mRNA tegen afbraak buiten de cel en medieert de efficiënte opname en expressie van gecodeerde antigenen in verschillende dendritische celpopulaties. Onze RNA-LPX-technologie is ontworpen om een breed scala aan antigenen aan te pakken en kankerpatiënten met alle mogelijke HLA-haplotypes aan te pakken. Met behulp van RNA-LPX kunnen we vaste groepen van bekende gedeelde antigenen targeten met ons FixVac-platform en een hele nieuwe klasse van patiëntspecifieke neo-antigeentargets met ons iNeST-platform.RNA-Lipid Nanodeeltjesformulering voor vaccins tegen infectieziektenOns COVID-19-vaccin BNT162b2 is gebaseerd op een RNA-LNP-platform van nucleoside-gemodificeerd RNA, dat de aangeboren immuunsensoractiverende capaciteit heeft afgestompt en dus de antigeenexpressie heeft vergroot. BNT162b2 codeert voor een P2-mutant S (P2 S) en is geformuleerd in LNP’s. Inkapseling in LNP’s maakt transfectie van het RNA in gastheercellen mogelijk na intramusculaire injectie. Deze LNP’s zijn samengesteld uit vier verschillende lipiden in een gedefinieerde verhouding. Tijdens het mengen van het RNA en de opgeloste lipiden vormen de lipiden de nanodeeltjes die het RNA inkapselen. Na injectie worden de LNP’s door de cellen opgenomen en komt het RNA vrij in het cytosol. In het cytosol wordt het RNA vertaald naar het gecodeerde virale eiwit.D. mRNA-platformsWe ontwikkelen meerdere op mRNA gebaseerde therapeutische platforms. Deze omvatten FixVac, iNeST, op mRNA gebaseerde intratumorale immunotherapie, RiboMabs en RiboCytokines in de oncologische ruimte. Daarnaast hebben we mRNA-platforms geïmplementeerd voor de ontwikkeling van vaccins voor infectieziekten en eiwitvervangende therapieën voor zeldzame ziekten.128
Belangrijk is dat elk van deze platforms de ontwikkeling van meerdere kandidaat-geneesmiddelen of programma’s voor farmaceutische producten mogelijk maakt.
Onze mRNA-platforms. We hebben meerdere op mRNA gebaseerde platforms die verschillende mRNA-formaten en leveringsformuleringen gebruiken, gericht op een reeks biologische doelen in oncologie en infectieuze en zeldzame ziekten.1. Immunotherapieën tegen kankerOns doel is om veilige, krachtige, effectieve en kosteneffectieve immuuntherapieën voor kanker te ontwikkelen die tumorcelspecifieke CD4+- en CD8+-T-cellen bij kankerpatiënten stimuleren en krachtig uitbreiden. Onze ontwikkeling van kankerimmunotherapie integreert onze competenties op het gebied van mRNA-backbone-optimalisatie, formuleringsontwikkeling en immunologisch onderzoek.a) FixVacIn één oogopslag: ons FixVac-platform• Concept: immuuntherapieën tegen kanker die zich richten op gedeelde antigenen waarvan we hebben vastgesteld dat ze vaak tot expressie worden gebracht bij patiënten met een specifiek kankertype.• mRNA-formaat: geoptimaliseerd uridine-mRNA dat superieure immunogeniciteit biedt.• Formulering mRNA-afgifte: gepatenteerde op grootte en lading gebaseerde RNA-LPX gericht op dendritische cellen (DC’s).• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat : BNT111 voor gemetastaseerd melanoom.Onze FixVac-aanpak omvat kant-en-klare mRNA-immunotherapieën die zich richten op kankercel-specifieke gedeelde tumor-geassocieerde antigenen, of TAA’s, voor geselecteerde patiëntenpopulaties. Onze FixVac-productkandidaten richten zich op TAA’s die vaak worden uitgedrukt door een aanzienlijk deel van de patiënten bij een bepaald kankertype. We hebben een geavanceerd doelselectieproces ontwikkeld dat ons in staat stelt polyspecifieke FixVac-immunotherapieën te produceren die tot 95% van de patiënten met een bepaald kankertype dekken. Het gebruik van kant-en-klare FixVac-immunotherapieën zorgt voor productie in grote batches en snelle levering aan patiënten met gebruiksklare medicatie, wat zorgt voor een ongecompliceerd kosten- en tijdbesparend productieproces met een gunstige logistiek.Naast het richten op algemeen tot expressie gebrachte TAA’s, vergemakkelijkt onze doelselectiestrategie de identificatie van geschikte virale oncoproteïnen voor de behandeling van virusgeïnduceerde kankers zoals HPV+ hoofd- en nekkanker. Patiëntstratificatie, indien nodig, kan eenvoudig worden uitgevoerd op de klinische locatie of in een centraal laboratorium met behulp van standaard biotechnologische methoden, waardoor de behandelingskosten worden verlaagd. Aangezien het virale genoom relatief klein is en slechts voor een paar eiwitten codeert, zijn we van mening dat onze FixVac-aanpak bij uitstek geschikt is voor de behandeling van door virussen veroorzaakte kankers.129
b) Geïndividualiseerde Neoantigeen Specifieke Immunotherapie (iNeST)In één oogopslag: Ons iNeST-platform• Concept: geïndividualiseerde kankerimmunotherapie gericht op neo-antigenen die per patiënt worden geïdentificeerd en geselecteerd op immunogeniciteit.• mRNA-formaat: geoptimaliseerd uridine-mRNA dat superieure immunogeniciteit biedt.• Formulering voor mRNA-afgifte: eigen op grootte en lading gebaseerde RNA-LPX-targeting-DC’s.• Ontwikkelingsaanpak: 50:50 kostendeling met Genentech.• Hoofdkandidaat : autogene cevumeran (BNT122) als eerstelijns melanoomtherapie in combinatie met pembrolizumab.We zijn een pionier en wereldleider in het ontwikkelen van volledig geïndividualiseerde immuuntherapieën voor kanker. We hebben een uniek, on-demand productieproces ontwikkeld om elke individuele patiënt te behandelen op basis van het mutatieprofiel van de tumor van de patiënt. In samenwerking met Genentech onderzoeken we deze behandelaanpak in de kliniek.
Ons iNeST-proces. De afbeelding hierboven toont ons iNeST-proces voor de on-demand productie van geïndividualiseerde mRNA-immunotherapieën voor kanker.Ons iNeST-proces is hieronder samengevat:• Bij de patiënt wordt een bloedmonster en tumorbiopsie afgenomen om gezonde cellen en tumorweefsel te verkrijgen. We halen gezonde cellen uit het bloedmonster van de patiënt en tumorcellen uit het tumormonster. Met NGS analyseren we genetisch materiaal (DNA en RNA) van deze cellen om vast te stellen welke mutaties er in de kankercellen zitten in vergelijking met gezonde cellen.• We passen eigen bioinformatische algoritmen toe om tumorspecifieke mutaties te identificeren. De mutaties in een kankercel verschillen sterk van patiënt tot patiënt en vormen een unieke signatuur voor elke tumor. Deze genomische informatie kan verder worden gebruikt om tumorheterogeniteit en micro-omgeving te analyseren, evenals individuele aspecten van het immuunsysteem zoals het HLA-type.• Op basis van deze bioinformatische algoritmen selecteren we vervolgens mutaties die de meest veelbelovende therapeutische doelwitten zijn. De specifieke eigenschappen van het immuunsysteem van de patiënt, waaronder het HLA-type, zijn de sleutel tot de selectie van de meest geschikte doelwitten. Het kiezen van meerdere mutaties vergroot de kans om krachtige T-celreacties te induceren en vermindert het risico dat de tumor in de loop van de tijd de T-celaanval ontwijkt. We verklaren de heterogeniteit van elke tumor door bij voorkeur mutaties te selecteren die op alle tumorcellen tot expressie worden gebracht. Belangrijk is dat de geselecteerde mutaties bedoeld zijn om zowel CD4+- als CD8+-T-celinductie te verzekeren.• Na mutatieselectie ontwerpen we de structuur voor het iNeST-product. De gekozen mutaties moeten in een bepaalde volgorde worden gerangschikt en de DNA-volgorde van de mutaties moet worden geoptimaliseerd. Dit is belangrijk om te zorgen voor een robuuste productie van het uitgangsmateriaal, of DNA-matrix, voor de GMP-productie van het iNeST-product.• Vervolgens produceren we het patiëntspecifieke iNeST-product onder GMP-omstandigheden en ondergaat het iNeST-product tal van verschillende kwaliteitscontroletests.• Het iNeST-product wordt overgebracht naar het ziekenhuis en door de arts bij dezelfde patiënt geïnjecteerd.• Dit proces is ontworpen voor de on-demand levering van onze iNeST-producten en duurt momenteel ongeveer zes weken.130
We ontwikkelen momenteel iNeST-therapieën voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom en meerdere solide tumoren.c) Intratumorale mRNA-immunotherapieIn één oogopslag: ons intratumoraal mRNA-platform• Concept: Immunomodulator-coderend mRNA dat direct in de tumor wordt geïnjecteerd om off-target toxiciteit te voorkomen.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde cytokinen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende formuleringen, afgeleverd door middel van intratumorale injectie.• Development Approach: Co-ontwikkeling en co-commercialisatie, naar onze keuze, in samenwerking met Sanofi.• Hoofdkandidaat : SAR441000 (BNT131) voor gevorderde solide tumoren als monotherapie en in combinatie met cemiplimab.In samenwerking met Sanofi gebruiken we onze mRNA-technologie om intratumorale immunotherapieën te ontwikkelen voor de behandeling van solide tumoren. Intratumorale immunotherapie is ontworpen om aangeboren en adaptieve immuunresponsen tegen tumoren te bevorderen, zonder toxiciteiten die verband houden met systemische toediening. Onze intratumorale immunotherapie omvat injectie van voor cytokine coderend mRNA rechtstreeks in een tumor om de micro-omgeving van de tumor te veranderen en een grotere T-celactiviteit te bevorderen. In preklinische studies is gebleken dat deze benadering kankerspecifieke immuunresponsen lokaal stimuleert, terwijl het ook tumorresponsen produceert in afgelegen delen van het lichaam vanwege de circulatie van correct geactiveerde antitumor immuuncellen, bekend als een abscopal effect.Het eerste kandidaat-product voor intratumorale immunotherapie dat voortkomt uit onze samenwerking, SAR441000 (BNT131), omvat gemodificeerd mRNA dat codeert voor de IL-15sushi-, IL-12sc-, GM-CSF- en IFN-α-cytokines. Wij en Sanofi hebben in juli 2020 gegevens gepubliceerd uit onze fase 1-studie van SAR441000 (BNT131) als monotherapie en in combinatie met cemiplimab bij gevorderde solide tumoren, waarbij geen enkele patiënt een dosisbeperkende toxiciteit ervoer en geen graad 3, 4 of 5 nadelige gebeurtenissen gerelateerd aan onderzoeksbehandeling werden gemeld.2. InfectieziektevaccinsIn één oogopslag: ons platform voor infectieziektevaccins• Concept: op mRNA gebaseerde vaccins gericht op ziekteverwekkers van infectieziekten.• mRNA-formaat: meerdere.• mRNA-afgifteformulering: LNP’s.• Ontwikkelingsaanpak: Samenwerkingen met Pfizer en Fosun Pharma en exclusieve optieregeling met Penn.• Commercieel product: COVID-19-vaccin (COMIRNATY in de EU en andere locaties waar we goedkeuring voor het in de handel brengen hebben gekregen).• Hoofdkandidaten : kandidaat-vaccin tegen griep BNT161 en andere kandidaat-vaccinvarianten in ons ontwikkelingsprogramma voor BNT162.We gaan verder dan ons onderzoek in oncologie en maken gebruik van onze mRNA-technologieën om het immuunsysteem effectiever tegen infectieziekten te sturen. Onze kandidaat-vaccins voor infectieziekten bevatten zelfreplicerende of transreplicerende, gemodificeerde mRNA-coderende antigenen die specifiek zijn voor een doelpathogeen, geleverd in verschillende LNP-formuleringen om T-cellen en B-cellen te activeren en aan te sturen om de ziekteverwekker te bestrijden.BNT162b2 COVID-19-vaccin en andere COVID-19-vaccinkandidatenOns COVID-19-vaccin, dat in de Europese Unie en op andere locaties waar we goedkeuring voor het in de handel brengen hebben gekregen, COMIRNATY wordt genoemd, heeft in meer dan 100 landen nood- of tijdelijke gebruikstoestemming of goedkeuring gekregen.Onze BNT162 mRNA-formaten131
Het algemene ontwikkelingsprogramma omvatte aanvankelijk meerdere kandidaat-vaccinvarianten, waarvan sommige gericht zijn op het volledige tweepunts-gemuteerde full-spike-eiwitantigeen en andere die gericht zijn op de meer specifieke receptorbindende domeinsubeenheid van het antigeeneiwit. De klinische fase 1-onderzoeken zijn uitgevoerd met verschillende kandidaten, maar tot op heden hebben we alleen vooruitgang geboekt met de verdere ontwikkeling van BNT162b2.Coronavirus Spike Glycoproteïne als vaccindoelwitCoronavirussen zijn een familie van (+) ssRNA-omhulde virussen die coderen voor vier structurele eiwitten. Van deze structurele eiwitten is S een belangrijk doelwit van neutraliserende antilichamen en daarom een belangrijk antigeen voor de ontwikkeling van vaccins. Het spike-eiwit is een belangrijk vaccindoelwit of antigeen, omdat het eerst de specifieke binding van het virus aan de angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) gastheercelreceptor en vervolgens de fusie van de virale envelop met een gastheercelmembraan bemiddelt. Door deze acties kan het virus menselijke cellen binnendringen waar het zich vermenigvuldigt, vaak ziekte veroorzaakt en zich mogelijk naar andere mensen verspreidt. Beschikbare gegevens van andere coronavirussen zoals SARS en MERS hadden aangetoond dat antilichamen tegen het S-eiwit de binding van het virus aan cellen kunnen blokkeren en virale infectie kunnen voorkomen. BNT162b2 codeert voor een membraan-verankerd,vaccin griepWe werken samen met Pfizer om een griepvaccin te ontwikkelen met behulp van onze op mRNA gebaseerde immunotherapietechnologie. De huidige influenzavaccins bestaan uit antigenen van geïnactiveerde influenzavirussen, recombinante influenza hemagglutinine of HA, eiwitten of levende verzwakte influenzavirussen en zijn verkrijgbaar als trivalent (bevat twee influenza A-stammen en één influenza B-stam) of quadrivalent (bevat twee influenza A-stammen en twee influenza B-stammen) vaccins. Momenteel beschikbare griepvaccins worden geproduceerd in kippeneieren of celcultuur en het duurt ongeveer vijf tot zes maanden om te produceren. Dit vereist dat de samenstelling van het vaccin van het komende seizoen ver van tevoren door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt geselecteerd om het vaccin op tijd beschikbaar te hebben, wat de betrouwbaarheid van die voorspelling vermindert.We verwachten dat onze op mRNA gebaseerde vaccins binnen drie maanden na de publicatie van de aanbeveling kunnen worden vervaardigd, inclusief klonen en productie, en daarom kan de beoordeling door de WHO van de vaccincomponenten dichter bij het griepseizoen plaatsvinden om een betrouwbaardere voorspelling te verkrijgen. Bovendien is het mRNA-productieproces ontworpen om een HA-vaccinantigeen te produceren dat overeenkomt met het HA van circulerende influenzastammen, in tegenstelling tot op eieren of cellen gebaseerde processen die mutaties in de HA-aminozuursequentie kunnen introduceren. De flexibiliteit van het mRNA-vaccinplatform zou het mogelijk kunnen maken om vaccins te genereren tegen genetisch verdreven seizoensvirussen of pandemische stammen.3. op mRNA gebaseerd eiwitvervangingsplatform voor zeldzame ziektenIn één oogopslag: ons platform voor eiwitvervanging voor zeldzame ziekten• Concept: Therapeutische eiwitten gecodeerd door mRNA en geproduceerd in de patiënt als alternatief voor recombinante eiwitvervanging.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA, gedeimmuniseerd om immuunactivering te voorkomen om translatie van het therapeutische eiwit in de cellen mogelijk te maken.• mRNA-afgifteformulering: LNP’s die op de lever zijn gericht.• Ontwikkelingsbenadering: 50:50 kosten- en winstdeling met Genevant.Door gemodificeerde nucleosiden in ons mRNA op te nemen, zijn we in staat om de immunogeniciteit van onze productkandidaten te verminderen, waardoor ze kunnen worden gebruikt voor therapeutische eiwitproductie. Daarnaast gebruiken we geavanceerde mRNA-afgiftemethoden om de mRNA-lading op weg naar zijn doel te beschermen en de opname in levercellen te bevorderen. Huidige op eiwit gebaseerde vervangingstherapieën werden ontwikkeld om zeldzame ziekten te behandelen door het toedienen van recombinante eiwitten. Dergelijke therapieën zijn beperkt tot ziekten waarbij de ontbrekende eiwitfunctie extracellulair is. Op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstherapie heeft echter ook het potentieel om ziekten met intracellulaire eiwitdefecten te behandelen, zolang het mRNA maar in de aangetaste cellen kan worden afgeleverd.Onze op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstherapie biedt:132
• Nucleoside-gemodificeerd mRNA. Het vervangen van uridines in mRNA door gemodificeerde analogen is belangrijk om immuunactivering te voorkomen die de productie van anti-drug-antilichamen kan veroorzaken en de werkzaamheid van de behandeling zou beperken.• Lever gerichte expressie. mRNA dat voor therapeutische eiwitten codeert, wordt geformuleerd in LNP’s met behulp van in licentie gegeven klinisch gevalideerde LNP-afgiftetechnologie die eigendom is van Genevant. De met mRNA geladen LNP’s zijn minder dan 100 nm groot. Bij intraveneuze injectie worden deze deeltjes selectief opgenomen door hepatocyten, de belangrijkste celcomponent van de lever.Onze eiwitvervangingstechnologie is ontworpen voor de behandeling van:• Genetische aandoeningen die zich manifesteren door een ontbrekend of defect eiwit, waarbij mRNA een leven lang regelmatig moet worden toegediend.• Acute ziekten veroorzaakt door voorbijgaande uitputting van een eiwit, zoals een hormoon, waarbij behandeling van dergelijke ziekten met een enkele of enkele doses van het coderende mRNA genezend zou kunnen zijn.Therapeutische eiwitten die door het mRNA worden gecodeerd, kunnen ofwel intracellulair werken of worden uitgescheiden en extracellulair werken om het gewenste therapeutische effect te produceren.Op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstechnologie heeft verschillende voordelen ten opzichte van recombinante eiwitten:• Het is niet nodig om een procedure voor eiwitzuivering te ontwikkelen. De ontwikkeling van recombinante eiwitten is een bewerkelijke en dure procedure vanwege de noodzaak van een uniek zuiveringsprotocol voor elk eiwit. Tijdens mRNA-gebaseerde eiwitvervanging wordt het eiwit geproduceerd door de patiënt, wat volgens ons de noodzaak van zuivering vermijdt en ook de ontwikkeling van geneesmiddelen versnelt.• Het eiwit heeft de juiste post-translationele modificatie. Om goed te kunnen functioneren, moeten de meeste recombinante eiwitten na synthese worden aangepast. Eiwitten die door mRNA bij patiënten worden geproduceerd, hebben meer kans om de juiste modificaties te verkrijgen dan recombinante eiwitten die in gekweekte bacteriële of zoogdiercellen worden geproduceerd.• Continue in vivo toevoer van gecodeerd eiwit. Recombinante eiwitten, vooral die met korte halfwaardetijden, kunnen zeer snel uit het lichaam worden verwijderd, waardoor het therapeutische effect wordt beperkt. Tijdens op mRNA gebaseerde therapie wordt het gecodeerde therapeutische eiwit voor een langere duur geproduceerd ( bijv . 10-14 dagen).• Productie van intracellulaire eiwitten. Recombinante eiwitten hebben beperkte intracellulaire therapeutische effecten. Daarentegen kunnen eiwitten die worden gecodeerd door mRNA elk cellulair compartiment bereiken en mogelijk helpen bij het genezen van ziekten waarbij het therapeutische eiwit moet functioneren op verschillende subcellulaire locaties, waaronder de mitochondriën, kern of celmembraan.4. RiboMabsIn één oogopslag: ons RiboMab-platform• Concept: door mRNA gecodeerde antilichamen die in de patiënt worden geproduceerd als alternatief voor recombinante antilichamen.• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde antilichamen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende LNP-formuleringen die gericht zijn op de lever, intraveneus toegediend om systemische beschikbaarheid en langdurige productie van het antilichaam in vivo te verzekeren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat : BNT141 in meerdere solide tumoren.Onze RiboMab-productkandidaten zijn ontworpen om te coderen voor uitgescheiden antilichamen voor expressie in vivodoor de cellen van de patiënt. Wij zijn van mening dat onze RiboMab-technologie de volgende generatie geneesmiddelen op basis van antilichamen vertegenwoordigt. Antilichaamgeneesmiddelen zijn een toonaangevende klasse van biologische geneesmiddelen voor de behandeling van verschillende ziekten, maar hebben een aantal beperkingen. De ontwikkeling van antilichamen wordt momenteel uitgedaagd door veeleisende en kostbare procedures voor de productie, zuivering en formulering van een recombinant eiwit, wat volgens ons de snelle ontwikkeling en klinische tests van nieuwe geneesmiddelen in deze klasse belemmert. Recombinante eiwitantilichamen vereisen de ontwikkeling van een cellijn, het opzetten en aanpassen van processen voor productie, zuivering en analytische testen. Het hele proces duurt doorgaans 18 tot 30 maanden om te optimaliseren, op te schalen en133
produceren eerste klinische batches. Sommige van deze antilichamen worden geproduceerd in lage opbrengsten, waardoor ze ongeschikt zijn voor therapeutische toepassing.Daarentegen omvat mRNA niet alleen een eenvoudiger en goedkoper productieproces, maar is het ook effectief in veel lagere volumes dan nodig zijn om vergelijkbare effecten te produceren met behulp van recombinante eiwitten. RiboMabs leveren de mRNA-sequentie van een antilichaam en het lichaam doet het productiewerk zelf. Deze eenvoud is ontworpen om zowel kortere ontwikkelingstijden als een grotere diversiteit aan medicamenteuze doelen mogelijk te maken. Voor een efficiënte RiboMab-productie wordt het coderende mRNA ingekapseld in LNP’s die het mRNA aan de levercellen leveren. Voor de behandeling van kanker richten we ons op tumor-geassocieerde antigenen om de nadelige effecten voor de patiënten zo laag mogelijk te houden. We geloven dat we elke antilichaamsequentie kunnen integreren in ons voor RiboMab coderende mRNA. We hebben de haalbaarheid van onze RiboMab-technologie aangetoond voor een verscheidenheid aan antilichaamformaten,
Onze RiboMab-technologie. De bovenstaande figuur toont de structuur van in vitro getranscribeerde (IVT) IgG en bi-(scFv)2 RiboMabs. IVT-mRNA dat codeert voor het therapeutische antilichaam wordt ingekapseld in LNP’s en intraveneus in patiënten geïnjecteerd. Het mRNA wordt afgeleverd aan de lever waar het wordt vertaald in antilichamen en uitgescheiden in de bloedbaan. Afkortingen: A100, poly-adenosinestaart; bi-(scFv)2, bispecifiek variabel fragment met een enkele keten; C, C-terminus; CH, constant zwaar domein; CL, constant lichtdomein; IgG, immunoglobuline G; IVT, in vitro getranscribeerd; L, koppelaar; LNP, lipide nanodeeltjes; mly, 1-methylpseudouridine; N, N-terminus; TAA, tumor-geassocieerd antigeen; VH, variabel zwaar domein; VL, variabel lichtdomein; UTR, onvertaalde regio.Wij zijn van mening dat ons brede portfolio van antilichaamformaten ons in staat zal stellen mRNA’s te produceren die coderen voor het juiste antilichaamformaat voor de medische behoefte van de individuele patiënt en het gewenste behandelingsregime ( bijv. monotherapie of combinatietherapie).5. RiboCytokinesIn één oogopslag: ons RiboCytokine-platform• Concept: Cytokinen gecodeerd door mRNA en geproduceerd in de patiënt als alternatief voor recombinante cytokinen.134
• mRNA-formaat: nucleoside-gemodificeerd mRNA ontwikkeld voor minimale immunogeniciteit om immuundetectie te voorkomen en translatie van de gecodeerde cytokinen in de cellen mogelijk te maken.• Formulering voor mRNA-afgifte: verschillende LNP-formuleringen die op de lever zijn gericht, intraveneus toegediend, om systemische beschikbaarheid en langdurige productie van het cytokine in vivo te verzekeren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat : BNT151 bij meerdere gevorderde maligniteiten.Onze RiboCytokine-productkandidaten gebruiken mRNA dat codeert voor de gewenste cytokinen voor expressie in vivodoor de cellen van de patiënt. Cytokinen vertegenwoordigen een grote groep relatief kleine eiwitten (<30 kDa) die een verscheidenheid aan biologische functies reguleren, aangezien ze signalering opwekken voor immuun- en niet-immuuncellen. In het bijzonder spelen cytokinen een cruciale rol bij het orkestreren van de initiatie, uitvoering en uitsterving van aangeboren en adaptieve immuniteit tegen pathogenen en kwaadaardige cellen. Vanwege hun natuurlijke rol als immunomodulatoren worden recombinante cytokinen momenteel gebruikt voor de behandeling van een aantal infectieuze, inflammatoire, auto-immuun- en kwaadaardige ziekten. Een van de grootste uitdagingen die samenhangen met het therapeutisch gebruik van cytokinen heeft betrekking op hun korte serumhalfwaardetijd en lage biologische beschikbaarheid. Dit belemmert de therapeutische werkzaamheid omdat het een hoge en frequente dosering vereist, wat vaak resulteert in dosisbeperkende toxiciteiten.We hebben een geheel eigen, nieuwe op mRNA gebaseerde platformtechnologie ontwikkeld, RiboCytokines genaamd, die is ontworpen om de beperkingen van recombinant tot expressie gebrachte cytokinen aan te pakken.
Concept van onze RiboCytokine-technologie. De afbeelding hierboven toont onze RiboCytokine-technologie, inclusief mRNA geformuleerd in LNP’s en toegediend door injectie, met een gunstig farmacokinetisch profiel.Ons RiboCytokine-platform zorgt voor aanhoudende afgifte van de gecodeerde cytokinen met een verlengde halfwaardetijd, onder meer door:• Gebruik van N1-methylpseudouridine-gemodificeerd mRNA. N1-methylpseudouridine als een nucleoside-analoog voorkomt de herkenning van mRNA door TLR’s, waardoor een immuunaanval tegen de ribocytokines wordt vermeden.• Lever gerichte expressie. RiboCytokines zijn geformuleerd met behulp van klinisch gevalideerde LNP-afgiftetechnologie die eigendom is van Genevant. LNP’s richten zich selectief op de lever, wat resulteert in expressie op hoog niveau.135
Wij zijn van mening dat naast een gunstig farmacokinetisch profiel, onze op mRNA gebaseerde RiboCytokine-technologie een aantal extra voordelen heeft ten opzichte van andere soorten cytokinetherapieën:• Minder immunogeen dan recombinante cytokinen. Expressie van eigen en vreemde antigenen in de lever wordt geassocieerd met immuuntolerantie vanwege een unieke ontstekingsremmende micro-omgeving. We verwachten dat RiboCytokines minder snel een immuunrespons veroorzaken in vergelijking met hun recombinante tegenhangers.• Kortere ontwikkeltijden en grotere diversiteit. De ontwikkeling van recombinante cytokinen is een uitdaging vanwege de veeleisende en kostbare CMC-procedures voor productie, zuivering en formulering. De eenvoud van onze mRNA-productie zorgt voor zowel kortere ontwikkelingstijden als een grotere diversiteit aan medicamenteuze doelen.Wij zijn van mening dat onze RiboCytokine-technologie bijzonder geschikt is om kandidaten te identificeren voor combinatiebehandeling met onze gepatenteerde CAR-T-cel- en kankerimmunotherapieplatforms.VIII. Geneesmiddelklasse celtherapieDe herprogrammering op maat van autologe T-cellen van kankerpatiënten om hun tumoren te herkennen en aan te vallen, is een ontwrichtende medische innovatie geworden. Retargeting van T-cellen kan worden bereikt via introductie van tumorspecifieke receptoren in van de patiënt afgeleide T-cellen. Voor dat doel worden T-cellen meestal gemanipuleerd door retrovirale genoverdracht om ofwel T-celreceptoren of TCR’s, of chimere antigeenreceptoren of CAR’s tot expressie te brengen. Onlangs werden CAR tot expressie brengende T-cellen, of CAR-T-cellen, de eerste gemanipuleerde T-celtherapie die FDA-goedkeuring kreeg voor sommige van B-cellen afgeleide hematologische maligniteiten. Bovendien hebben we met onze Neon-acquisitie onlangs een adoptief T-celplatform verworven dat zich richt op patiëntspecifieke en gedeelde neo-antigenen. Dit platform maakt gebruik van een eigen ex vivoco-cultuurproces, NEO-STIM, om autologe neo-antigeenspecifieke T-cellen te primen, activeren en uitbreiden die specifiek zijn voor ofwel een persoonlijke set neo-antigenen voor elke patiënt of voor een set geselecteerde gedeelde neo-antigenen.A. CAR-T-cellenIn één oogopslag: ons CAR-T-platform• Concept: CAR-T-therapie van de tweede generatie, ontworpen om de tekortkomingen van CAR-T-therapie bij solide tumoren te verhelpen.• Mechanisme: T-cellen met CAR’s die zijn ontwikkeld om kankerspecifieke antigenen aan te pakken, waaronder nieuwe antigenen die zijn geselecteerd uit onze gepatenteerde antigeenbibliotheek en worden toegediend met een op mRNA gebaseerde immuunbooster, die we CARVac noemen, om de expansie en persistentie van CAR-T-cellen te verbeteren .• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat : BNT211 voor meerdere solide tumoren.CAR’s zijn kunstmatige receptoren die bestaan uit een antigeenherkenningsdomein dat is afgeleid van een tumorspecifiek antilichaam dat is gekoppeld aan intracellulaire T-celsignaleringsdomeinen. CAR’s sturen T-cellen om om tumoren uit te roeien door specifieke herkenning van inheemse oppervlakte-eiwitten die op tumorcellen tot expressie worden gebracht op een niet-MHC-beperkte manier. Daarom kunnen CAR-T-cellen worden gebruikt voor de behandeling van alle individuen van wie de tumor het respectieve doelwit tot expressie brengt, onafhankelijk van het HLA-genotype van het individu. CAR’s kunnen worden gebruikt voor het omleiden van zowel CD4+- als CD8+-T-cellen.136
CAR van de tweede generatie. De afbeelding hierboven illustreert de basisstructuur van een CAR van de tweede generatie, zoals die in onze BNT211 en BNT212 productkandidaten.Hoewel CAR-T-therapie krachtige antitumorresponsen heeft laten zien bij patiënten met B-celmaligniteiten, is de klinische werkzaamheid bij solide tumoren tot nu toe beperkt. De belangrijkste hindernissen voor toepassing van CAR-T-therapieën bij solide tumoren zijn:• Gebrek aan zeer tumorselectieve doelwitten, die nodig zijn voor veilige en effectieve tumortargeting; en• Lage anti-tumoractiviteit door onvoldoende expansie van gemanipuleerde T-cellen.We ontwikkelen de volgende generatie technische T-celtherapieën die:• nieuwe en bekende tumorspecifieke antigenen aan te pakken, waaronder mutante neo-antigenen, en een breed spectrum van tumor-geassocieerde antigenen die tot expressie worden gebracht in een breed scala van kankers; en• gebruik maken van onze gepatenteerde CARVac-technologie voor gecontroleerde in vivo stimulatie, activering en expansie van gemanipuleerde T-cellen.De krachtige eigenschappen van CAR-T-cellen, inclusief hun potentieel om gerichte tumorcellen uit te roeien in combinatie met hun potentieel levenslange persistentie in de gastheer, vereisen een zorgvuldige selectie van doelwitten. Wij geloven dat de essentiële kenmerken van een ideaal antigeen voor op T-cellen gebaseerde immunotherapie zijn:• Afwezigheid van expressie van enig niet-kwaadaardig weefsel dat relevant is voor de toxiciteit, om off-tumor/on-target toxiciteit te voorkomen; en• Expressie op het celoppervlak van tumorcellen op voldoende niveaus om herkenning en lysis door CAR-T-cellen mogelijk te maken.We ontwikkelen CAR-T-programma’s gericht op twee verschillende leden van de Claudin-familie, namelijk CLDN6 en CLDN18.2. Claudins, of CLDN’s, zijn centrale componenten van tight junctions die de functie en polariteit van de epitheelcelbarrière reguleren. De meeste CLDN’s worden algemeen uitgedrukt, terwijl CLDN6 en CLDN18.2 uitsluitend tot expressie worden gebracht in verschillende vormen van kanker met hoge medische noodzaak. Verstoring en ontregeling van tight junction-moleculen is een veelvoorkomend kenmerk van kankercellen en wordt vaak geassocieerd met kwaadaardige transformatie en metastase en dus met ziekteprogressie.137
In-vivo- expansie van gemanipuleerde T-cellen met behulp van liposomaal geformuleerd mRNANaast het richten op een ideaal tumorspecifiek antigeen, is de frequentie en de persistentie van CAR-T-cellen bij de betreffende patiënt een kritische factor die de antitumoreffectiviteit bepaalt. Een positieve correlatie tussen klinische uitkomst en CAR-T-celtransplantatie en persistentie is aangetoond in verschillende CD19-gerichte CAR-T-onderzoeken. Beide zijn meestal veel beperkter in de setting van solide tumoren, waarschijnlijk vanwege het ontbreken van circulerende antigeenpresenterende cellen of APC’s, zoals dendritische cellen die het doel-CAR-antigeen tot expressie brengen.Om deze kritieke factor aan te pakken, hebben we een aanpak ontwikkeld voor in vivo stimulatie van CAR-T-cellen die gebaseerd is op onze gepatenteerde FixVac-technologie voor systemische mRNA-afgifte in combinatie met onze CAR-T-productkandidaten. Intraveneuze toediening van een FixVac die codeert voor het tumorantigeen induceert expressie van het gewenste doelwit op antigeenpresenterende cellen in secundaire lymfoïde weefsels. FixVac-behandeling vergemakkelijkt in vivo expansie van CAR-T-cellen op een dosisafhankelijke manier. Bovendien resulteert herhaalde toediening van FixVac in een verbeterde persistentie van CAR-T-cellen en een verhoogde antitumoractiviteit.
Onze CAR-T-cel-immunotherapieën gecombineerd met CARVac-gemedieerde in vivo expansie. (A) Autologe T-cellen die zijn ontworpen om een auto tot expressie te brengen, worden adoptief overgebracht naar de patiënt. (B) Full-length CAR-target-coderend mRNA is gecomplexeerd met liposomen om RNA-LPX-lipoplexen (CARVac) te vormen. (C) Intraveneus toegediend CARVac richt zich selectief op APC’s in secundaire lymfoïde organen, waardoor opname, antigeenexpressie en rijping van APC’s worden vergemakkelijkt. Blootstelling van CAR-T-cellen aan hun doelwit resulteert in in vivo expansie van CAR-T-cellen. (D) CARVac kan herhaaldelijk worden toegediend om gecontroleerde expansie en persistentie van CAR-T-cellen binnen het therapeutische venster te bereiken.B. Neoantigeen-gerichte T-cellenIn één oogopslag: ons op neoantigeen gerichte T-celplatform• Concept: Adoptieve T-celtherapieën gericht op persoonlijke of gedeelde sets van kankerneo-antigenen.• Mechanisme: Autologe, neo-antigeen-specifieke T-cellen geprimed, geactiveerd en geëxpandeerd met behulp van een gepatenteerd antigeen-specifiek T-cel-inductieprotocol, NEO-STIM, om ofwel een persoonlijke set neo-antigenen voor elke patiënt of een set geselecteerde gedeelde neo-antigenen te targeten.• Ontwikkelingsbenadering: Wereldwijde rechten.138
• Hoofdkandidaat : BNT221 voor gemetastaseerd melanoom en andere mogelijke kankerindicaties.Door onze overname van Neon in 2020 hebben we een op neoantigeen gericht T-celplatform verkregen. Dit platform kan worden gebruikt om productkandidaten te ontwikkelen voor verschillende neoantigeengerichte niet-gemanipuleerde en gemanipuleerde T-celtherapieën met behulp van twee verschillende benaderingen:• Een geïndividualiseerde benadering die neoantigeengerichte therapieën mogelijk maakt die zijn afgestemd op het individuele profiel van de tumor van elke patiënt.• Een gedeelde neo-antigeenbenadering die neo-antigeentherapieën mogelijk maakt die zich richten op veelvoorkomende neo-antigenen die worden gedeeld door subgroepen van patiënten of tumortypes.Onze RECON bio-informatica-engine is ontworpen om de meest therapeutisch relevante neo-antigeendoelen te voorspellen die verband houden met de tumor van elke patiënt. Effectieve voorspelling is van cruciaal belang omdat, hoewel veel mutaties in de tumor van een patiënt zullen leiden tot de productie van een gemuteerd eiwit, niet alle gemuteerde eiwitten leiden tot geschikte therapeutische neo-antigeendoelen. RECON gebruikt een aantal inputs van elke patiënt, waaronder DNA-sequenties van monsters van tumor en normaal weefsel, RNA-sequenties van tumormonsters en het specifieke MHC-allelprofiel van de patiënt. RECON verwerkt gegevens van deze invoer met behulp van een gepatenteerde combinatie van algoritmen om een geprioriteerde lijst van op neoantigeen gerichte peptiden te produceren die kunnen worden vervaardigd voor gebruik in productkandidaten. Na selectie van de doel-neoantigenen, onze gepatenteerde methode voorex vivo T-celstimulatie, die we NEO-STIM noemen, stelt ons in staat om antigeenspecifieke T-cellen direct te primen, activeren en uitbreiden.C. TCR’sDe T-celreceptor, of TCR, maakt deel uit van een complexe signaleringsmachinerie, die de TCR a- en ß-ketens omvat die verantwoordelijk zijn voor antigeenherkenning, de co-receptor CD4+ of CD8+ en het CD3-signaaltransductiecomplex. TCR’s herkennen antigenen die op het celoppervlak worden gepresenteerd als kleine peptiden die op de HLA-moleculen van de patiënt zijn geladen. Die peptiden zijn afgeleid van eiwitten na intracellulaire afbraak. In tegenstelling tot CAR’s die alleen inheemse membraaneiwitten herkennen, omvat het repertoire van geschikte TCR-doelantigenen TAA’s en mutante neo-antigenen.Ons TCR-ontdekkings- en validatieplatformWe hebben een geïntegreerd technologieplatform ontwikkeld voor de systematische identificatie van functionele, volledig menselijke TCR’s van enkelvoudige antigeen-reactieve T-cellen. Deze technologie bestaat uit een gepatenteerde high-throughput-benadering voor het snel ophalen, klonen en snelle validatie van nieuwe gepaarde T-celreceptorsequenties. Onze aanpak vergemakkelijkt de isolatie van tumorcelspecifieke TCR’s tegen meerdere antigenen en verschillende HLA klasse I- en II-allelen.Wij zijn van mening dat onze TCR-ontdekkingstechnologie het potentieel heeft om een reeks patiënt- en tumorspecifieke TCR’s te ontgrendelen die geschikt zijn voor klinisch gebruik. Wij zijn van mening dat deze technologie potentieel kan worden gebruikt voor:• therapeutische TCR-producten die enkelvoudige TCR’s omvatten om een specifiek antigeen te targeten;• een therapeutisch TCR-magazijn dat meerdere TCR’s omvat om een of meer tumorantigenen aan te pakken; of• geïndividualiseerde T-celtherapie met on-demand identificatie en tijdige productie van op maat gemaakte, gemanipuleerde T-cellen met autologe TCR’s tegen neo-epitopen voor adoptieve overdracht.IX. Antilichamen GeneesmiddelklasseIn de afgelopen decennia zijn monoklonale antilichamen, of mAb’s, getransformeerd van wetenschappelijke instrumenten tot krachtige therapieën voor de mens. Als een van de snelst groeiende klassen van geneesmiddelen zijn tot op heden tientallen mAb’s goedgekeurd voor de behandeling van een verscheidenheid aan ziekten, waaronder kanker, ontstekingen, auto-immuunziekten en andere. Bovendien zijn geïdentificeerde antigeenbindende domeinen ook fundamentele elementen voor de constructie van nieuwe therapeutische formaten en formuleringen, zoals CAR-T- cellen, bispecifieke therapieën en gerichte nanodeeltjes.We hebben meerdere complementaire antilichaam- en antilichaam-nabootsende eiwittechnologieën ontwikkeld en geïntegreerd in onze algemene portfolio van behandelingsbenaderingen.139
A. Onze Checkpoint Immunomodulators van de volgende generatieIn één oogopslag: onze volgende generatie Checkpoint-immunomodulators• Concept: Bispecifieke antilichamen voor dubbele immunomodulatie, aanvankelijk gericht op 4-1BB, een immuuncontrolepunt dat tot expressie wordt gebracht op T-cellen en NK-cellen en dat de proliferatie en activering van immuuncellen kan versterken, in combinatie met gelijktijdige remming van het controlepunt.• Mechanisme: voorwaardelijke activering van 4-1BB-controlepunt alleen bij gelijktijdige binding van PD-L1 of CD40 (in het geval van onze eerste kandidaten), waardoor mogelijk toxiciteit wordt vermeden die is waargenomen bij eerdere pogingen tot 4-1BB-agonisme door 4-1BB-activering te lokaliseren naar de tumor omgeving.• Ontwikkelingsbenadering: 50:50 kosten- en winstaandeel met Genmab, een combinatie van onze en Genmab’s immunostimulerende antilichamen en uitgebreide immunologie-expertise met Genmab’s DuoBody ® bispecifieke antilichaamplatform.• Hoofdkandidaat : GEN1046 (BNT311), onze PD-L1x4-1BB productkandidaat voor meerdere solide tumoren.Na het succes van immuuncheckpointblokkerende antilichamen gericht op CTLA-4, PD-1 of PD-L1 bij de behandeling van kanker, vertegenwoordigen bispecifieke antilichaambenaderingen de volgende generatie opkomende immunotherapieën met het potentieel om de klinische werkzaamheid verder te verbeteren. Naast bispecifieke T-cel-engagerformaten, die T-celcytotoxiciteit omleiden naar kwaadaardige cellen, kunnen bispecifieke antilichamen worden geformatteerd als op tumor gerichte immunomodulatoren en dubbele immunomodulatoren. Tumorgerichte immunomodulatoren sturen krachtige immuuncostimulatie naar de tumor-infiltrerende immuuncellen, terwijl dubbele immunomodulatoren tegelijkertijd twee immunomodulerende doelen aanspreken, wat resulteert in blokkering van remmende doelen, uitputting van onderdrukkende cellen of activering van immuuneffectorcellen.We ontwikkelen, in samenwerking met Genmab, bispecifieke antilichamen die functioneren als tumorgerichte en dubbele immunomodulatoren, waarbij we de gepatenteerde DuoBody ® -technologie van Genmab toepassen in combinatie met onze gezamenlijke expertise op het gebied van doelidentificatie en productconcepten. Van deze controlepuntimmunomodulatoren van de volgende generatie wordt gedacht dat ze gunstige co-stimulatie induceren, waardoor specifieke T-celactivering, overleving, proliferatie en T-cel-effectorfuncties worden bevorderd. Onze samenwerking omvat drie mogelijke klassen van immunotherapeutische bispecifieke antilichamen:• Tumorgerichte DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die zich richten op een tumorspecifiek antigeen dat tot expressie wordt gebracht door de kwaadaardige cel, en een immunomodulerende receptor die tot expressie wordt gebracht door tumor-infiltrerende immuuncellen. Verwacht wordt dat dit een krachtige activering van tumorspecifieke effector-immuuncellen induceert met een verminderd risico op immuungerelateerde bijwerkingen.• Cis-activerende DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die binden aan twee verschillende immunomodulerende doelen die op dezelfde cel worden gepresenteerd. Deze doelwitten worden specifiek tot expressie gebracht op geactiveerde immuuncellen met de grondgedachte om bestaande immuunresponsen te stimuleren door additieve of synergetische effecten van dubbele immunomodulatie.• Trans-activerende DuoBody ® -moleculen zijn bispecifieke antilichamen die binden aan twee verschillende immunomodulerende doelen die tot expressie worden gebracht op twee afzonderlijke celsubsets. Door zich gelijktijdig te richten op bijvoorbeeld effector-immuuncellen en antigeen-presenterende cellen, wordt aangenomen dat deze verbindingen het proces van de immuuncel-priming versterken en de daaropvolgende effector-responsen versterken.140
Checkpoint-immunomodulatoren van de volgende generatie. Onze samenwerking met Genmab omvat mogelijk bispecifieke antilichamen uit drie verschillende klassen: trans-activerende, cis-activerende en tumor-targeting antilichamen.X. Kleinmolecuul-immunomodulator-geneesmiddelklasseIn één oogopslag: kleinmoleculaire immunomodulatoren• Concept: therapieën met kleine moleculen, met een specifieke focus op TLR’s, die synergetisch kunnen worden gebruikt met andere kankertherapieën, waaronder andere kandidaat-producten in onze portefeuille.• Ontwikkelingsbenadering: wereldwijde rechten; geheel in eigendom.• Hoofdkandidaat : BNT411, onze TLR7-agonistproductkandidaat bedoeld als monotherapie of in combinatie met chemotherapie en/of checkpointremmers.Kankertherapieën met kleine moleculen kunnen worden gebruikt om de groei van kanker te reguleren, de vorming van bloedvaten in tumoren te stoppen, toxines af te leveren aan kankercellen en kankercellen te markeren voor vernietiging door het immuunsysteem. In tegenstelling tot grotere kankertherapieën op basis van antilichamen, worden verbindingen met kleine moleculen vaak ontwikkeld voor doelen die zich in cellen bevinden, omdat ze de cellen gemakkelijker kunnen binnendringen als gevolg van hun fysieke eigenschappen en laag moleculair gewicht. Kleine moleculen hebben vaak ook andere intrinsieke voordelen, waaronder relatief gemak en productiekosten in vergelijking met grotere verbindingen, en hebben ook vaker de mogelijkheid voor orale toediening aan patiënten. Ze kunnen ook vaak synergetisch worden gebruikt in combinatie met andere therapieën zoals mRNA, checkpointremmers, bestralingstherapie en chemotherapie.Onze productklasse immunomodulerende kleine moleculen richt zich op een reeks endosomale en intracellulaire doelen waarvan bekend is dat ze de activiteit van een breed scala aan immuuncellen stimuleren. We leggen in het bijzonder de nadruk op TLR’s, een familie van patroonherkenningsreceptoren die fungeren als primaire sensoren van het aangeboren immuunsysteem om pathogenen te herkennen. Wij zijn van mening dat TLR’s een veelbelovende doelklasse vormen voor kankerimmunotherapie, met name voor inflammatoire herprogrammering van de micro-omgeving van de tumor. Bij veel vormen van kanker worden tumoren beschermd door een ontstekingsremmende omgeving, die het vermogen van het immuunsysteem om de kankercellen aan te vallen, vermindert. TLR7-agonisten kunnen een directe cellulaire immuunrespons initiëren, bijvoorbeeld door onrijpe dendritische cellen, cytotoxische T-cellen en NK-cellen te activeren, evenals het stimuleren van de afgifte van signaalmoleculen zoals cytokinen en chemokinen, waaronder IFN-a en IP-10, die tegen tumorcellen kunnen worden gericht. De activering van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem en de afgifte van cytokinen en chemokinen, bijvoorbeeld door onze kleine molecuul TLR7-agonist, resulteert in de krachtige stimulatie van antigeenspecifieke T-cellen, B-cellen en aangeboren immuuncellen zoals NK-cellen en macrofagen .Onze eerste focus ligt op kandidaat-producten met kleine moleculen die het aangeboren en adaptieve immuunsysteem activeren via TLR7 en die zijn ontworpen om te worden gebruikt in combinatie met chemotherapeutica en checkpointremmers.141
XI. Verkoop, marketing en distributieOnze commerciële organisatie richt zich op het ondersteunen van de verkoop van ons COVID-19-vaccin in Duitsland en bepaalde markten waar dit is goedgekeurd of geautoriseerd. Onze verkoop- en marketingorganisaties zijn verantwoordelijk voor het promoten van onze producten bij zorgverleners en het verstrekken van informatie aan belanghebbenden, waaronder overheidsorganisaties, in de landen waar we toestemming hebben om het vaccin te verkopen. Onze commerciële organisatie is ook verantwoordelijk voor het voorbereiden en verkrijgen van vergoedingen van externe betalers, inclusief overheidsorganisaties, voor ons COVID-19-vaccin en zal dezelfde verantwoordelijkheden hebben voor onze kandidaat-producten voor oncologie in de klinische fase, indien goedgekeurd.Ons Duitse commerciële team bestaat uit een klein aantal personen om de commercialisering van ons COVID-19-vaccin te ondersteunen. We richten onze marketing- en verkoopinspanningen in Duitsland op alle artsen en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die betrokken zijn bij de vaccinatie-inspanningen tegen COVID-19.De commercialiseringsmodellen in de landen waar we de rechten hebben om te commercialiseren, worden aangepast op basis van de respectievelijke commercialiseringsovereenkomsten met onze medewerkers en de aard van de leveringsovereenkomsten met de regeringen voor ons COVID-19-vaccin.XII. productieWe bouwen aan een volledig geïntegreerd biotechnologiebedrijf, met activiteiten variërend van onderzoek tot klinische ontwikkeling en productie tot verkoop en marketing. We exploiteren vier GMP-gecertificeerde productiefaciliteiten in Duitsland, waar we mRNA-therapieën en gemanipuleerde celtherapieën produceren voor onze eigen pijplijn en voor externe klanten, waaronder een ultramoderne, multi-platform, GMP-gecertificeerde productiefaciliteit in een life science industriepark in Marburg, Duitsland, dat we in oktober 2020 hebben overgenomen van Novartis AG om de productiecapaciteit van ons COVID-19-vaccin voor commerciële levering vanaf 2021 te vergroten. We hebben ook een vijfde faciliteit in Duitsland waar we aangepaste peptiden produceren ter ondersteuning onze uitgebreide immunomonitoringactiviteiten binnen onze ontwikkelingsprogramma’s.We hebben onze capaciteit om geneesmiddelen te produceren en te leveren uitgebreid ter ondersteuning van de klinische ontwikkeling van onze productkandidaten en die van onze medewerkers. Tot op heden hebben we ongeveer 1.000 batches van geneesmiddelen vervaardigd in onze productiefaciliteiten.Onze aanpak was om proactief capaciteit op te bouwen in afwachting van de vraag van intern onderzoek en ontwikkeling, evenals van onze medewerkers. We hebben dit gedaan door aanzienlijke investeringen te blijven doen in de productie-infrastructuur en door onze capaciteit om mRNA, virale vectoren, cellulaire producten en peptiden te produceren steeds verder uit te breiden. Wij zijn van mening dat de ontwikkeling en optimalisatie van onze productieprocessen, parallel aan de ontwikkeling van geneesmiddelen, cruciaal is voor ons succes. We hebben ook samengewerkt met Siemens om een proces te ontwikkelen voor een volledig geautomatiseerde, on-demand productie van mRNA-therapieën.A. Productieverrichting sCovid19-vaccin.Onze recent verworven productielocatie in Marburg werd in maart 2021 door de EMA goedgekeurd voor de productie van het COVID-19-medicijnproduct. Deze goedkeuring maakt het een van de grootste mRNA-productielocaties ter wereld, naast twee van onze bestaande GMP-faciliteiten, die momenteel het COVID-19-medicijn produceren. -19 vaccinkandidaten voor klinische proeven. Marburg heeft in 2021 een jaarlijkse capaciteit van meer dan 1 miljard doses mRNA-geneesmiddel bereikt. Voor 2022 zijn we van plan de capaciteit uit te breiden tot maximaal 3 miljard doses mRNA-geneesmiddel. De eerste vaccins die op de locatie in Marburg werden geproduceerd, werden in april 2021 geleverd. We vertrouwen op een netwerk van onderaannemers voor de levering van geneesmiddelen, geconjugeerde geneesmiddelen, geneesmiddelen en vul- en afwerkingsdiensten om de productie mogelijk te maken. Vanaf medio maart 2022 hebben we orders voor 2 getekend. 4 miljard doses van het vaccin voor 2022 en al meer dan 500 miljoen doses gecontracteerd voor 2023, op basis van bestaande leveringsovereenkomsten met regeringen wereldwijd. Er zijn besprekingen gaande over aanvullende dosistoezeggingen. Vanaf eind 2021 hebben wij en Pfizer meer dan 2,6 miljard doses van ons COVID-19-vaccin geleverd, waaronder meer dan 1 miljard doses aan lage- en middeninkomenslanden, aan meer dan165 landen en regio’s wereldwijd. Deze schatting is gebaseerd op de zes productielocaties van BioNTech en Pfizer die het vaccin produceren, het bijgewerkte etiket dat zes doses per injectieflacon toelaat en continue procesverbeteringen en uitbreidingen in onze huidige faciliteiten. Het is verder afhankelijk van het feit dat we contracten sluiten met meer leveranciers en externe contractfabrikanten om LNP en de afvul- en afwerkcapaciteit uit te breiden.142
De locatie in Marburg bevat ongeveer 100.000 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 50.000 vierkante meter aan GMP-faciliteiten en biedt momenteel werk aan meer dan 400 mensen. We zijn van plan om aanvullende therapeutische en vaccingeneesmiddelkandidaten in de fabriek te produceren, zoals andere mRNA-vaccin- en antilichaamproductkandidaten om de ontwikkeling van onze productpijplijn te ondersteunen. De site is ook volledig uitgerust om celkweeklaboratoria te houden en virale vectoren te produceren, met verder potentieel voor groei en uitbreiding op lange termijn.mRNA. Wij zijn van mening dat het opschalen van de productie voor mRNA het beste kan worden uitgevoerd als onderdeel van een eigen productieaanpak, niet als onderdeel van een outsourcingstrategie. Wij zijn van mening dat deze aanpak ons in staat stelt om controle te behouden over onze eigen processen en ons de flexibiliteit geeft die we nodig hebben om batchproductie voor onze geneesmiddelen te plannen zodat deze overeenkomen met onze ontwikkelingsplannen naarmate ze zich ontwikkelen. Onze mRNA-productie wordt momenteel uitgevoerd in onze eigen BioNTech IMFS-faciliteit, onze BioNTech East Wing-faciliteit en in onze Marburg-faciliteit. De East Wing-faciliteit is gewijd aan de productie van iNeST (afgewerkt product) en bulk-mRNA. Ons mRNA-productieproces omvat gestandaardiseerde productie van alle mRNA-constructen en minimale beperkingen in de lengte van het construct. We hebben de capaciteit om steriele filtratie en definitieve vulling uit te voeren tot 1, 200 flacons van verschillende groottes in de EastWing en ongeveer 7000 flacons bij IMfS. Batchgroottes variëren van enkele milligrammen voor geïndividualiseerde toepassingen (dwz iNeST) tot 10 g voor standaard mRNA-toepassingen ( dwz FixVac, intratumorale immunotherapieën en infectieziekten), en batches tot 360 g voor COVID-19. In 2022 zullen we de batchgrootte verder vergroten.Tot op heden hebben we meer dan 1000 batches mRNA-geneesmiddelsubstantie geproduceerd om onze studies te ondersteunen. We hebben momenteel een infrastructuur die in staat is om meer dan 100 batches mRNA-geneesmiddelsubstantie en geformuleerd medicijnproduct per maand te produceren met een doorlooptijd van ongeveer 30 tot 40 dagen vanaf sequentie-identificatie tot vrijgegeven product. We zijn van mening dat we momenteel de capaciteit hebben om te voorzien in de behoeften van onze productkandidaten in klinische onderzoeken tot aan de registratie.In de afgelopen jaren hebben we met succes de tijd verkort die nodig is om geïndividualiseerde immunotherapie aan patiënten te leveren. In 2014 kostte het ons meer dan drie maanden om handmatig geïndividualiseerde immunotherapieën te produceren en aan patiënten te leveren. Sinds december 2017, met de implementatie van halfautomatische GMP-productie in samenwerking met Siemens, hebben we consequent geïndividualiseerde immunotherapieën geproduceerd en geleverd in minder dan zes weken. Deze vooruitgang betekent een aanzienlijke vooruitgang in de richting van onze beoogde doorlooptijd voor commerciële productie van minder dan 28 dagen en we hebben al <30 dagen aangetoond in 2021. We zijn van plan om door te gaan met het ontwikkelen van aanvullende procesverbeteringen, waarvan we verwachten dat deze onze doorlooptijden verder zullen verkorten naarmate we verder komen door klinische ontwikkeling.Celtherapie producten . We hebben end-to-end mogelijkheden en meer dan 20 jaar ervaring in de productie van celtherapie. Ons productieproces voor cellulaire producten omvat de isolatie van primaire menselijke cellen en subpopulaties, waaronder CD34+- en CD3+-cellen. We houden ons bezig met het kweken, uitbreiden en genetisch modificeren van primaire menselijke cellen en zoogdiercellijnen. Onze processen omvatten vectorproductie voor transfectie van cellen met CAR’s, celbankieren en cryopreservatie.We hebben een breed scala aan kwaliteitscontrole-assays opgezet voor de karakterisering van celtherapieproducten waarmee we de vervaardigde geneesmiddelen in korte tijd kunnen certificeren. Wij zijn een leider in de productie van gamma-retrovirale vectoren. Tot op heden hebben we meer dan 50 verschillende celtherapieproducten geproduceerd.Peptiden.Onze activiteiten op het gebied van peptidesynthese op maat hebben de afgelopen drie jaar unieke technologieën ontwikkeld om enkele miljoenen peptiden te produceren ter ondersteuning van onze groeiende klinische pijplijn. Deze omvatten snelle kleinschalige productie van peptiden voor het ontdekken van doelwitten en epitoop, evenals voor karakterisering van neo-epitoop en productie van arrays met een hoog gehalte. Het is belangrijk om sterk gezuiverde peptiden te synthetiseren om valse positieven bij immunomonitoring in onze mRNA-immunotherapie-onderzoeken te voorkomen. We gebruiken deze peptiden ook als uitgangsmateriaal in onze gemanipuleerde celtherapieën. We hebben knowhow ontwikkeld om zeer complexe en gezuiverde peptidepools te produceren die bestaan uit overlappende peptiden die volledige antigenen of neo-epitopen overspannen. We zijn van plan om een nieuwe productiefaciliteit op te zetten, die onze huidige capaciteit ongeveer zal verdubbelen.B. Productiefaciliteiten:Naast onze vestiging in Marburg hebben we vier andere productie- en verpakkingsfaciliteiten in Duitsland. In deze faciliteiten produceren en verpakken we geïndividualiseerd mRNA, bulk-mRNA, retrovirale vectoren, cellulaire producten en peptiden. In Mainz bouwen we momenteel een andere faciliteit voor iNeST-productie op commerciële schaal, die naar verwachting in 2023 zal worden gekwalificeerd en die voornamelijk zal leveren aan markten in Europa en de Verenigde Staten.143
BioNTech IMFS. Onze productieactiviteiten voor retrovirale vectoren, celtherapieproducten en mRNA zijn ondergebracht in onze volledige dochteronderneming, BioNTech IMFS. BioNTech IMFS, opgericht in 1997, is gespecialiseerd in diensten voor innovatieve therapeutische benaderingen. In 2009 werd BioNTech IMFS onze volledige dochteronderneming, waardoor we toegang kregen tot synergetische platforms en complementaire expertise voor ontwikkelings-, test- en productiediensten. BioNTech IMFS en zijn voorgangers beschikken sinds 1999 over GMP-gecertificeerde productiecapaciteiten voor cel- en gentherapie en verkregen in 2011 GMP-productievergunning voor mRNA-productie. contract voor retrovirale vectoren. Gelegen in de buurt van Mainz, beslaat de BioNTech IMFS-faciliteit meer dan 30.000 vierkante voet.BioNTech iNeST klinische productie (oostvleugel) . We wijden onze GMP-gecertificeerde productiefaciliteit op ons hoofdkantoor in Mainz, Duitsland, aan de productie van iNeST-immunotherapieën. In 2015 kondigden onze volledige dochteronderneming, BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH, of BioNTech RNA, en Siemens een samenwerking aan voor de ontwikkeling van een geautomatiseerde, papierloze en gedigitaliseerde productiesite voor geïndividualiseerd mRNA. We hebben onze GMP-productievergunning voor iNeST-productie verkregen in onze East Wing-faciliteit in juni 2018 en hebben daar de volgende maand ons eerste medicijn uitgebracht.Deze faciliteit bevat ongeveer 17.000 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 4.300 vierkante meter aan GMP-faciliteiten. Ongeveer 200 medewerkers werken bij deze faciliteit en werken deze zeven dagen per week. In het eerste jaar van haar bestaan heeft de faciliteit meer dan 250 batches mRNA geproduceerd en vrijgegeven en heeft ze sinds de oprichting meer dan 1000 batches mRNA geproduceerd en vrijgegeven.BioNTech klinische productie. Onze GMP-gecertificeerde productiefaciliteit in Kupferbergterrasse, Mainz, Duitsland is geautoriseerd om secundaire verpakking, etikettering, opslag en batchvrijgave van primair verpakte onderzoeksgeneesmiddelen uit te voeren. Deze faciliteit bevat ongeveer 11.500 vierkante meter aan laboratorium- en kantoorruimte, inclusief 1.250 vierkante meter aan GMP-faciliteiten.JPT. JPT, onze productiefaciliteit voor peptiden, werd opgericht in 2004 en werd in 2008 een volledige dochteronderneming van BioNTech. JPT is gevestigd in Berlijn, Duitsland en beslaat meer dan 16.000 vierkante meter aan cleanrooms, laboratorium- en kantoorruimte.Gaithersburg klinische productiefaciliteit. In augustus 2021 hebben we het R&D-platform voor solide tumor neoantigeen T-celreceptor en de activa en leases van de klinische productiefaciliteit in Gaithersburg, MD, overgenomen van Kite, een bedrijf van Gilead Sciences, Inc. De overname versterkt BioNTech’s pijplijn op het gebied van celtherapie door het versnellen van het geïndividualiseerde onderzoeks- en ontwikkelingsprogramma voor neoantigen TCR-celtherapie voor vaste tumoren. Het breidt ook de celtherapiecapaciteiten en productievoetafdruk van het bedrijf in Noord-Amerika uit, voortbouwend op de overname van Neon Therapeutics in 2020.Wij en Pfizer breiden ook onze wereldwijde productiecapaciteiten uit met regionale oplossingen in Afrika en Latijns-Amerika. Dit omvat de intentieverklaring die we hebben ondertekend met Eurofarma Laboratorios in Brazilië om ons COVID-19-vaccin te produceren. Volgens de overeenkomst zal Eurofarma geneesmiddelen verkrijgen van fabrieken in de Verenigde Staten, en de productie van afgewerkte doses zal naar verwachting in 2022 beginnen. Bij volledige operationele capaciteit zal de jaarlijkse productie naar verwachting meer dan 100 miljoen afgewerkte doses per jaar overschrijden. BioVac (Zuid-Afrika) gaat in 2022 starten met de productie (fill & finish) van maximaal 100 miljoen doses per jaar.Daarnaast hebben we in 2021 een memorandum van overeenstemming ondertekend met de Rwandese regering en het Institut Pasteur de Dakar en hebben we plannen aangekondigd om medio 2022 te beginnen met de bouw van de eerste ultramoderne modulaire productielocatie voor op mRNA gebaseerde vaccins in de Afrikaanse Unie. Wij geloven dat deze faciliteit een knooppunt kan worden in een gedecentraliseerd en robuust Afrikaans end-to-end productienetwerk om een duurzame vaccinvoorziening op het Afrikaanse continent te bieden. De oprichting van dit regionale netwerk zal naar verwachting de jaarlijkse productiecapaciteit van enkele honderden miljoenen mRNA-vaccindoses mogelijk maken.In februari 2022 kondigde BioNTech zijn kant-en-klare productieoplossing aan, genaamd “BioNTainer”, die is ontworpen om schaalbare mRNA profylactische vaccinproductie in bulk mogelijk te maken. De nieuwe aanpak maakt gebruik van een modulaire productie-eenheid die bestaat uit ultramoderne productiecontainers. zal worden uitgerust om een reeks op mRNA gebaseerde profylactische vaccins te produceren, die kunnen worden afgestemd op lokale behoeften aan infectieziekten.144
De mRNA-productiefaciliteit in de Afrikaanse Unie zal naar verwachting medio 2022 starten en de eerste BioNTainer zal naar verwachting in de tweede helft van 2022 in Afrika aankomen.C. Andere certificeringenBioNTech Diagnostics heeft een kwaliteitsmanagementsysteem dat is gecertificeerd volgens ISO 13485:2016 en JPT onderhoudt een ISO 9001:2015 gecertificeerd kwaliteitsmanagementsysteem om de productie van Europese CE-gemarkeerde begeleidende diagnostiek mogelijk te maken.D. KwaliteitsborgingWe hebben verschillende kwaliteitsborgingssystemen geïmplementeerd en onderhouden. BioNTech IMFS, BioNTech Clinical Manufacturing en BioNTech iNeST Clinical Manufacturing hebben GMP-gecertificeerde kwaliteitsborgingssystemen geïmplementeerd. BioNTech Diagnostics heeft een kwaliteitsmanagementsysteem dat gecertificeerd is volgens ISO 13485:2016 en JPT onderhoudt een ISO 9001:2015 gecertificeerd kwaliteitsmanagementsysteem.XIII. Samenwerkingen met derdenWe hebben productieve samenwerkingen gesmeed met farmaceutische bedrijven en academische onderzoeksinstellingen met gebiedsexpertise en middelen in een poging om onze ontdekkings- en ontwikkelingsprogramma’s in de oncologie vooruit te helpen en te versnellen, en ook om onze medicijnklassen te gebruiken voor aanvullende ziekte-indicaties en tegelijkertijd onze incrementele kosten te minimaliseren.Onze samenwerkingen omvatten:• Pfizer voor onze COVID-19 en griep, die gebruikmaken van technologie van ons mRNA-gebaseerde platform voor infectieziekten;• Fosun Pharma voor ons COVID-19 vaccinprogramma;• Genentech voor ons iNeST-platform in onze mRNA-geneesmiddelenklasse;• Sanofi voor ons platform voor intratumorale therapie in onze mRNA-geneesmiddelklasse; en• Genmab voor ons volgende generatie checkpoint-immunomodulatorplatform in onze klasse van antistoffen.We bezitten of behouden aanzienlijke rechten op al onze programma’s in de klinische fase, hetzij in de vorm van een wereldwijd aandeel in de winst en co-commercialisatierechten met onze medewerkers in bepaalde markten of aanzienlijke royalty’s en mijlpalen. We zijn van plan door te gaan met het identificeren van potentiële medewerkers die zinvolle middelen en inzichten kunnen bijdragen aan onze programma’s en ons in staat stellen om onze impact sneller uit te breiden naar bredere patiëntenpopulaties.A. Pfizer-COVID-19-samenwerkingOp 9 april 2020, met ingang van 17 maart 2020, zijn we een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Pfizer voor het onderzoek en de ontwikkeling van immunogene samenstellingen die RNA bevatten dat codeert voor een SARS-CoV-2-polypeptide of fragment daarvan voor profylaxe tegen SARS-CoV- 2 bij mensen, waarnaar we verwijzen als het Pfizer Corona-veld. Op 29 januari 2021, van kracht vanaf 17 maart 2020, zijn we een gewijzigde en herwerkte samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Pfizer voor het onderzoek, de ontwikkeling en de commercialisering van immunogene samenstellingen die RNA bevatten in het Pfizer Corona Field, waarnaar we verwijzen als de Pfizer Akkoord.Wij en Pfizer zijn overeengekomen om samen te werken op het gebied van onderzoek, ontwikkeling en commercialisering in het Pfizer Corona-veld wereldwijd (met uitzondering van het Fosun-samenwerkingsgebied), dat we het Pfizer-samenwerkingsgebied noemen. De details van dergelijke activiteiten worden uiteengezet in een onderzoeks- en ontwikkelingsplan dat wordt aangestuurd door een gezamenlijke stuurgroep. Elke partij draagt haar eigen personeelskosten en kapitaaluitgaven, maar de partijen zullen de kosten van alle andere overeengekomen ontwikkelingsactiviteiten (inclusief de kosten van het vervaardigen van materiaal voor gebruik in klinische proeven) gelijkelijk verdelen. Elke partij zal te goeder trouw financiering zoeken bij overheidsfondsen, niet-gouvernementele organisaties en andere externe organisaties om hun onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten te ondersteunen. Onder de Pfizer-overeenkomst,145
BioNTech kan het vaccin uitsluitend commercialiseren in Duitsland en Turkije (gezamenlijk aangeduid als het BioNTech Commercialization Territory, dat een subset is van het Pfizer-Collaboration Territory). We hebben de mogelijkheid om af te zien van het op de markt brengen van het vaccin in Duitsland en/of Turkije, waarna dergelijke landen deel zullen gaan uitmaken van het Pfizer-commercialiseringsgebied van het Pfizer-samenwerkingsgebied.Pfizer heeft het recht om elk goedgekeurd COVID-19-vaccin op de markt te brengen in de rest van het Pfizer-samenwerkingsgebied. Per land met betrekking tot de Verenigde Arabische Emiraten, Zuidoost-Azië en bepaalde ontwikkelingslanden zijn we verplicht om, als we financiering krijgen van een externe organisatie die ons verplicht om een goedgekeurd vaccin in een dergelijk land op de markt te brengen, schriftelijk verzoek aan Pfizer om een beslissing of Pfizer een dergelijk vaccin in dat land wil commercialiseren of distribueren in overeenstemming met de vereisten die zijn overeengekomen met de externe financier. Als Pfizer ervoor kiest om het vaccin niet in een dergelijk land te commercialiseren, dan wordt dat land onderdeel van het BioNTech Commercialization Territory.Als onze samenwerkingsovereenkomst met Fosun afloopt of om welke reden dan ook wordt beëindigd, zoals tussen ons en een internationale farmaceutische groep met hoofdkantoor buiten China, hebben we Pfizer het recht van eerste onderhandeling verleend om het Pfizer Commercialization Territory uit te breiden met het Fosun Territory. Zie “Fosun-COVID-19-samenwerking” hieronder voor meer informatie over de Fosun-overeenkomst.Wij en Pfizer zullen de verantwoordelijkheden delen voor de productie en levering van een goedgekeurd COVID-19-vaccin. Als er onvoldoende aanbod is om aan de volledige vraag naar een vaccin in het samenwerkingsgebied van Pfizer te voldoen, zijn wij en Pfizer overeengekomen om met wederzijdse instemming de toewijzing van de voorraden te bepalen op een eerlijke en billijke basis, ook met inachtneming van toepasselijke wetgeving, exportcontroles, en rekening houdend met eventuele leveringsverplichtingen van de overheid of leveringsverplichtingen die zijn opgenomen in een overeenkomst die is bereikt met een derde financieringsorganisatie.Op grond van de Pfizer-overeenkomst hebben we Pfizer een exclusieve, sublicentieerbare licentie verleend in het Pfizer-samenwerkingsgebied onder bepaalde van onze intellectuele eigendom, inclusief onze patenten en knowhow, met betrekking tot uridine-RNA, gemodificeerd RNA en replicons in het Pfizer Corona-veld, evenals bepaalde intellectuele eigendom die door ons van derden in licentie is gegeven, voor het gebruiken, onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins exploiteren van kandidaten en producten die zijn geselecteerd onder de Pfizer-overeenkomst. We verbinden ons ertoe om alle intellectuele eigendomslicenties die we hadden op het moment dat we de Pfizer-overeenkomst aangingen volledig te handhaven en om dergelijke licenties niet te wijzigen of aan te passen op een manier die een nadelige invloed zou hebben op de rechten die aan Pfizer zijn verleend onder de Pfizer-overeenkomst . We zijn verplicht Pfizer op de hoogte te stellen van elke inbreuk op onze huidige licenties en kunnen verplicht zijn om stappen te ondernemen om de toegang van Pfizer tot enig intellectueel eigendom dat onder dergelijke licenties in licentie is gegeven, te behouden. Op grond van de Pfizer-overeenkomst zijn we verplicht Pfizer schadeloos te stellen met betrekking tot bepaalde claims inzake octrooi-inbreuk die Pfizer verkiest te controleren.Gedurende de looptijd van de Pfizer-overeenkomst en een bepaalde periode daarna hebben wij en Pfizer toegezegd geen immunogene samenstellingen die RNA bevatten te onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren of anderszins te exploiteren in het Pfizer Corona-veld, of vaccinkandidaten of producten ontwikkeld onder de overeenkomst te exploiteren. voor elk gebruik, anders dan op grond van de Pfizer-overeenkomst, met dien verstande echter dat Pfizer het recht heeft om als contractfabrikant voor een derde partij te werken en Pfizer niet wordt belet een derde partij over te nemen of door een derde te worden overgenomen partij, die op het moment van verwerving actief is in de ontwikkeling of commercialisering van een immunogene samenstelling die mRNA omvat in het Pfizer Corona Field.Op 9 april 2020 heeft Pfizer ook ingeschreven op $ 113 miljoen van onze gewone aandelen onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst. Bovendien deed Pfizer onder de Pfizer-overeenkomst een vooruitbetaling van $ 72 miljoen en stemde ermee in om potentiële betalingen tot $ 563 miljoen te doen bij het bereiken van gespecificeerde wettelijke en commerciële mijlpalen. Wij en Pfizer kwamen overeen om de ontwikkelingskosten gelijk te verdelen. Wij en Pfizer zullen de brutowinst van het op de markt brengen van een vaccin gelijkmatig verdelen, evenals de kosten voor verzending. De Pfizer-overeenkomst duurt voort zolang er tenminste een vaccin wordt ontwikkeld voor gebruik in het Pfizer-samenwerkingsgebied of een vaccin overal in het Pfizer-samenwerkingsgebied wordt gecommercialiseerd. Naast de aan elke partij verleende beëindigingsrechten in het geval van een niet-genezen materiële schending van de andere partij,B. Fosun-COVID-19-samenwerking146
Op 13 maart 2020 zijn we een ontwikkelings- en licentieovereenkomst aangegaan met Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development, Co., Ltd, of Fosun Pharma, voor de ontwikkeling en commercialisering op het vasteland van China, de speciale administratieve regio van Hong Kong, of SAR, Macau SAR en in de regio van Taiwan, of gezamenlijk het Fosun-samenwerkingsgebied, van immunogene samenstellingen die zijn gegenereerd door BioNTech en die uridine-RNA, gemodificeerd RNA en/of replicontechnologie omvatten voor profylaxe tegen SARS-CoV-2 bij mensen. We noemen deze overeenkomst de Fosun-overeenkomst.De details van de ontwikkelingsactiviteiten die door Fosun Pharma moeten worden ondernomen, zullen worden uiteengezet in een ontwikkelingsplan dat wordt gecontroleerd door een gezamenlijke stuurgroep. De ontwikkelingsactiviteiten van Fosun Pharma worden voor eigen rekening en kosten uitgevoerd. Fosun Pharma is als enige verantwoordelijk voor het voorbereiden, verkrijgen en onderhouden van wettelijke goedkeuringen voor de vaccinkandidaten in het Fosun-gebied. We hebben afgesproken om Fosun Pharma redelijke hulp te bieden bij de regelgevende aspecten van deze activiteiten.Fosun Pharma heeft de exclusieve verantwoordelijkheid, autoriteit en controle over de commercialisering van een kandidaat-vaccin in het Fosun-samenwerkingsgebied, maar moet commercieel redelijke inspanningen leveren om dit te doen in overeenstemming met een overeengekomen commercialiseringsplan, onder meer door een vaccinproduct te lanceren in het Fosun-samenwerkingsgebied Grondgebied binnen drie maanden na ontvangst van de vergunning voor het op de markt brengen ervan, op voorwaarde dat voldoende hoeveelheden van het vaccin zijn afgeleverd.We behouden het exclusieve recht om kandidaat-vaccins en producten te produceren (of te laten maken) en te leveren voor ontwikkelingsdoeleinden en commerciële verkoop in het Fosun-gebied. We zijn overeengekomen om alle hoeveelheden vaccin te produceren en te leveren vanuit een GMP-gecertificeerde RNA-productiefaciliteit. Als vergoeding voor de levering van het vaccin vergoedt Fosun Pharma ons onze productiekosten plus een administratieve vergoeding die tussen 10 en 19 procent ligt.Onder de Fosun-overeenkomst hebben we Fosun Pharma een exclusieve licentie verleend onder bepaalde van onze intellectuele eigendom of in licentie gegeven intellectuele eigendom, inclusief onze patenten met betrekking tot replicons, uridine-RNA en gemodificeerd RNA en andere mRNA-technologie of een vaccin voor gebruik, ontwikkeling, commercialisering en anders de vaccinkandidaten in het Fosun-territorium uitbuiten. In het geval dat de ontwikkeling van een vaccin mislukt, zijn we overeengekomen om Fosun Pharma het recht van eerste onderhandelingen te verlenen over een afzonderlijk competent vaccin voor de profylaxe van COVID-19 in het Fosun-samenwerkingsgebied.Als tegenprestatie voor de rechten die aan Fosun Pharma zijn verleend onder de Fosun-overeenkomst, heeft Fosun Pharma ingeschreven op $ 50 miljoen van onze gewone aandelen onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst. Bovendien deed Fosun Pharma onder de Fosun-overeenkomst een vooruitbetaling van $ 1 miljoen en stemde in met mogelijke betalingen tot $ 14 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde ontwikkelings- en regelgevende mijlpalen en tot $ 70 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde verkoopmijlpalen. Fosun Pharma stemde er verder mee in ons een royaltytarief te betalen dat tussen 30 en 50 procent van zijn winst op de netto-omzet van een vaccinproduct ligt, indien goedgekeurd, voor een periode van 15 jaar vanaf de lancering van dat vaccin in het Fosun-gebied.De Fosun-overeenkomst eindigt bij het verstrijken van de royaltytermijn. Fosun Pharma kan ervoor kiezen om royalty’s te blijven betalen en de overeenkomst en haar rechten daaronder uit te breiden. Naast de beëindigingsrechten die aan elke partij worden toegekend in het geval van een niet-genezen materiële inbreuk of insolventie van de andere partij, kan Fosun Pharma de overeenkomst voor het gemak en met of zonder reden op elk moment in zijn geheel beëindigen met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 180 dagen. Indien de overeenkomst door Fosun Pharma om dringende redenen wordt beëindigd, blijven de licenties aan Fosun Pharma bestaan,Gedurende de looptijd van de Fosun-overeenkomst hebben we ons ertoe verbonden om de gelicentieerde intellectuele eigendom niet aan derden in licentie te geven om dezelfde kandidaat-vaccin of hetzelfde vaccin in het Fosun-samenwerkingsgebied te ontwikkelen of te commercialiseren.C. Genentech-iNeST-samenwerkingSamenwerkingsovereenkomstOp 20 september 2016 zijn wij en BioNTech RNA een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Genentech en F. Hoffman-La Roche Ltd, die we, zoals gewijzigd op 1 juni 2018 en 6 december 2019, de Genentech-samenwerkingsovereenkomst noemen, om gezamenlijk bepaalde farmaceutische producten te onderzoeken, ontwikkelen, produceren en op de markt te brengen die neoepitoop-RNA’s bevatten, of de Genentech-samenwerkingsproducten, waaronder onze iNeST-ontwikkelingskandidaten,147
voor elk gebruik wereldwijd. Onder de Genentech-samenwerkingsovereenkomst zijn wij en Genentech overeengekomen om gezamenlijk onderzoek uit te voeren in het kader van een onderzoeksplan om ons technologieplatform voor de productie van Genentech-samenwerkingsproducten verder te verbeteren. Volgens de voorwaarden van de Genentech-samenwerkingsovereenkomst betaalde Genentech ons $ 310 miljoen aan vooruitbetalingen en mijlpaalbetalingen op korte termijn.Wij en Genentech moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om gezamenlijk een of meer Genentech-samenwerkingsproducten te ontwikkelen in overeenstemming met een overeengekomen wereldwijd ontwikkelingsplan, waarbij de kosten van een dergelijke ontwikkeling gelijkelijk worden verdeeld. We zullen op eigen kosten bepaalde klinische onderzoeken voortzetten die zijn gestart voorafgaand aan de uitvoering van de Genentech-samenwerkingsovereenkomst, en voor toekomstige materiële wijzigingen in de werking van dergelijke klinische onderzoeken is de goedkeuring van Genentech vereist. Genentech heeft toegang tot alle gegevens die in deze lopende klinische onderzoeken zijn gegenereerd en mag deze gebruiken.Naast de klinische studies die zijn opgenomen in het globale ontwikkelingsplan, kunnen we bepaalde aanvullende klinische studies voorstellen voor indicaties die niet zijn opgenomen in het globale ontwikkelingsplan, en als de door de partijen gevormde gezamenlijke ontwikkelingscommissie ervoor kiest om de voorgestelde studies niet op te nemen in de algemeen ontwikkelingsplan, dan mogen we het onderzoek onder bepaalde voorwaarden en met bepaalde beperkingen op eigen kosten uitvoeren. Genentech heeft de mogelijkheid om elke kandidaat in dergelijke studies te selecteren voor mogelijke verdere gezamenlijke ontwikkeling en/of commercialisering door Genentech als een Genentech-samenwerkingsproduct. In het geval dat Genentech de klinische ontwikkeling van een Genentech-samenwerkingsproduct wil voortzetten in een indicatie dat we niet geïnteresseerd zijn in het nastreven, dan onder bepaalde voorwaarden,Genentech heeft het exclusieve recht om de Genentech-samenwerkingsproducten wereldwijd te commercialiseren, waarbij alle winsten en verliezen uit dergelijke commercialisering gelijkelijk met ons worden verdeeld. Als we ons recht uitoefenen om niet gelijkelijk te delen in toekomstige ontwikkelingskosten voor Genentech-samenwerkingsproducten, dan zullen we niet langer al dergelijke winsten en verliezen voor dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten gelijkelijk verdelen met Genentech en in plaats daarvan een royalty ontvangen op jaarlijkse wereldwijde netto verkoop van dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten die vallen onder een geldige claim die is opgenomen in bepaalde van onze patenten en bepaalde gezamenlijke patenten die voortvloeien uit de samenwerking. Verder geldt voor bepaalde Genentech-samenwerkingsproducten waarvoor we co-promotierechten delen met Genentech, we hebben de mogelijkheid om uit te gaan van een vast te stellen percentage van het totale verkooppersoneel in de Verenigde Staten en bepaalde andere landen, waaronder Duitsland en andere belangrijke Europese markten. Bovendien hebben we, onder bepaalde regelgevende en andere omstandigheden, het recht om Genentech-samenwerkingsproducten onafhankelijk te commercialiseren in indicaties die de gezamenlijke ontwikkelingscommissie weigert na te streven en dat Genentech er vervolgens niet voor kiest om te commercialiseren, op voorwaarde dat we dergelijke Genentech-samenwerkingsproducten op de markt brengen onder een afzonderlijk merk en handelsmerk dat is goedgekeurd door de gezamenlijke commercialiseringscommissie die door de partijen is ingesteld als niet verwarrend vergelijkbaar met de Genentech-samenwerkingsproducten die door Genentech worden gecommercialiseerd. Ons vermogen om te onderzoeken, ontwikkelen,We hebben aan Genentech een exclusieve licentie verleend onder een deel van ons intellectueel eigendom en ons belang in enig intellectueel eigendom dat in gezamenlijk eigendom is ontwikkeld onder deze overeenkomst, voor het onderzoeken, ontwikkelen, maken, verkopen en importeren van farmaceutische producten die neoepitoop-RNA bevatten. Genentech heeft ons exclusieve, niet-overdraagbare, sublicentieerbare licenties verleend onder bepaalde intellectuele eigendom van Genentech, onze intellectuele eigendom exclusief in licentie gegeven aan Genentech, en hun belang in enig intellectueel eigendom in gezamenlijk eigendom ontwikkeld onder deze overeenkomst voor de uitvoering van onze lopende klinische studies en de uitoefening van onze rechten en verplichtingen onder de Genentech Samenwerkingsovereenkomst.Tot de eerste marketinggoedkeuring voor een Genentech-samenwerkingsproduct, hebben we Genentech het eerste recht verleend om te onderhandelen over een exclusieve licentie voor het ontwikkelen, produceren en commercialiseren van combinatietherapieën met farmaceutische producten op basis van neoepitoop-RNA en farmaceutische producten op basis van niet-neoepitoop-RNA voor de behandeling van kanker bij mensen.De Genentech-samenwerkingsovereenkomst blijft van kracht zolang Genentech-samenwerkingsproducten in ontwikkeling of commercialisering zijn, of tot de datum waarop de laatste royaltytermijn verstrijkt als BioNTech gebruik heeft gemaakt van haar optie om af te zien van de gezamenlijke ontwikkeling van Genentech-samenwerkingsproducten . Indien de overeenkomst afloopt, worden de aan Genentech verleende licenties volledig volgestort, royaltyvrij en onherroepelijk. Genentech kan de Samenwerkingsovereenkomst beëindigen als we bepaalde mijlpaaldoelen niet halen of op enig moment voor het gemak met of zonder reden met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 60 dagen. In het geval van een dergelijke beëindiging, zouden alle rechten op de ontwikkeling en commercialisering van Genentech-samenwerkingsproducten die in het kader van de samenwerking zijn ontwikkeld, aan ons terugkeren en zou Genentech ons licenties verlenen onder148
haar intellectuele eigendom om Genentech Collaboration Products verder te ontwikkelen en te commercialiseren. Voor dergelijke licentie(s) zouden we bepaalde royalty’s aan Genentech moeten betalen. Bovendien kan elke partij de overeenkomst beëindigen bij niet-genezen materiële schending of insolventie van de andere partij.Overeenkomst voor productieontwikkeling en leveringGelijktijdig met de Genentech-samenwerkingsovereenkomst zijn we een productie-ontwikkelings- en leveringsovereenkomst aangegaan met Genentech en F. Hoffman-La Roche Ltd, of de Genentech-productieovereenkomst, die de productie, gerelateerde productie-ontwikkelingsactiviteiten en levering van Genentech-samenwerkingsproducten regelt. Op grond van de Genentech-productieovereenkomst zijn wij verantwoordelijk voor klinische productie en levering, voor het ontwikkelen en implementeren van productieprocessen (inclusief op grond van gespecificeerde beoogde doorlooptijden), en voor het bouwen, in bedrijf stellen, kwalificeren en verkrijgen van vergunningen voor de klinische faciliteiten. We mogen bepaalde stappen in het klinische productieproces uitbesteden aan onze dochteronderneming, BioNTech IMFS.Daarnaast zijn we verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het commerciële fabricageproces, dat strengere doorlooptijden vereist dan het klinische fabricageproces. Genentech zal over het algemeen verantwoordelijk zijn voor het uitvoeren van commerciële productie. We zijn verplicht om commercieel redelijke inspanningen te leveren om bepaalde vooraf bepaalde verplichtingen inzake klinische productiecapaciteit na te komen.Onder de Genentech-productieovereenkomst zullen wij en Genentech gezamenlijk een productienetwerkplan ontwikkelen waarin de locatie, capaciteit, schaalvergroting, bijbehorende timing en andere geschikte details van de commerciële productiefaciliteiten worden beschreven. We kunnen deelnemen aan commerciële productie door ons recht om als onderdeel van het commerciële productienetwerk een van onze eigen faciliteiten in de Europese Unie of de Verenigde Staten op te nemen en een van onze eigen faciliteiten in een andere regio, overeen te komen met Genentech (op voorwaarde dat in elke regio is onze faciliteit niet de eerste faciliteit die wordt opgenomen in het commerciële productienetwerk).D. Samenwerking tussen Sanofi en intratumortherapieOp 2 november 2015 is BioNTech RNA een samenwerkings- en licentieovereenkomst aangegaan met Sanofi, die we de Sanofi-overeenkomst noemen. Op grond van de Sanofi-overeenkomst zullen wij en Sanofi samenwerken aan intratumoraal toegediende op mRNA gebaseerde therapieën voor de behandeling van solide tumoren bij mensen.De Sanofi-overeenkomst omvat: (i) onderzoek, (ii) ontwikkeling en commercialisering en (iii) mogelijke co-ontwikkelings- en co-commercialiseringsactiviteiten met ons.Tijdens de onderzoeksfase probeerden de partijen tot vijf “mengsels” van twee of meer mRNA’s die coderen voor verschillende eiwitten, samen in dezelfde oplossing te identificeren, karakteriseren en valideren. Sanofi kon naar eigen goeddunken maximaal vijf mengsels selecteren die in het kader van het onderzoeksplan waren gecreëerd voor verdere ontwikkeling en commercialisering, die we Sanofi Collaboration Products noemen.Na de selectie van een Sanofi-samenwerkingsproduct, was Sanofi verantwoordelijk voor alle ontwikkelings- en commercialiseringsactiviteiten met betrekking tot dat product. We hebben de mogelijkheid om, tegen betaling van een uitoefenvergoeding, maximaal twee Sanofi-samenwerkingsproducten samen te ontwikkelen en te commercialiseren, voornamelijk in de Verenigde Staten en in sommige Europese landen, waaronder het Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Duitsland, Italië en Spanje. Als we een dergelijke optie uitoefenen, worden de kosten voor de gezamenlijke ontwikkeling en co-commercialisering van de gekozen Sanofi-samenwerkingsproducten tussen de partijen verdeeld. Op zijn beurt heeft Sanofi een optie om bepaalde door ons of met derden ontwikkelde mengsels die een bepaalde hoeveelheid mRNA’s van een Sanofi-samenwerkingsproduct bevatten, samen te ontwikkelen en te commercialiseren.In maart 2018 selecteerde Sanofi het eerste Sanofi Collaboration Product voor verdere ontwikkeling en commercialisering en maakten we gebruik van onze optie voor co-ontwikkeling en co-commercialisering van het Sanofi Collaboration Product. Met ingang van maart 2018 zijn de partijen een aparte ontwikkelingsovereenkomst aangegaan voor de gezamenlijke ontwikkeling van dit Sanofi Collaboration Product.In het kader van de Sanofi-overeenkomst heeft Sanofi vooruitbetalingen en mijlpaalbetalingen op korte termijn van ongeveer € 60 miljoen betaald. We hebben recht op ongeveer € 260 miljoen per product bij het behalen van bepaalde ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen. Indien succesvol gecommercialiseerd, zouden we ook in aanmerking komen voor middelhoge eencijferige tot zeer lage tweecijferige royalty’s op de netto-omzet per land en per product tot de laatste van (i)149
het verstrijken van het laatste relevante octrooi voor een dergelijk product in dat land, (ii) 10 jaar na de eerste commerciële verkoop van een dergelijk product in dat land, (iii) het verstrijken van de exclusiviteit van wettelijke gegevens voor een dergelijk product in dat land of (iv) de markttoetreding van een generiek biologisch product met een bepaald marktaandeel ten opzichte van een dergelijk product in dat land.De Sanofi-overeenkomst blijft van kracht tot de royaltyperiode die het laatst afloopt (of, wanneer een optie voor gezamenlijke ontwikkeling is uitgeoefend, de voltooiing van alle activiteiten voor gezamenlijke ontwikkeling en co-commercialisering). De partijen kunnen de Sanofi-overeenkomst in zijn geheel beëindigen of bepaalde gezamenlijke ontwikkelingsactiviteiten voor het gemak beëindigen, met of zonder reden.De Sanofi-overeenkomst bepaalt dat we niet mogen deelnemen aan bepaalde onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot de intratumorale injectie van mRNA’s.In juli 2021 sloten de partijen een Wijziging van de Samenwerkings- en Licentieovereenkomst om de onderzoeksfase af te ronden. Door deze beëindiging van de onderzoeksfase is Sanofi’s optie om een verder mengsel te selecteren dat in het kader van het onderzoeksplan is gecreëerd, niet meer mogelijk.E. Genmab-Volgende generatie Immunomodulator SamenwerkingOp 19 mei 2015 zijn we een licentie- en samenwerkingsovereenkomst aangegaan met Genmab (samen met alle amendementen en zijletters daarbij, gezamenlijk aangeduid als de Genmab-overeenkomst) om gezamenlijk op polypeptide gebaseerde bispecifieke antilichamen te onderzoeken, ontwikkelen en op de markt te brengen tegen bepaalde doelcombinaties. voor de behandeling van kanker wereldwijd, of het Genmab Agreement Field, met behulp van bepaalde Genmab-technologie. In verband met onze toetreding tot de Genmab-overeenkomst heeft Genmab ons een vooruitbetaling van $ 10 miljoen betaald.Volgens de Genmab-overeenkomst moeten wij en Genmab commercieel redelijke inspanningen leveren om klinische kandidaten te onderzoeken en te ontwikkelen, inclusief onze volgende generatie checkpoint-immunomodulatoren, waarbij de kosten gelijk worden verdeeld tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase. Onze gezamenlijke activiteiten in deze fase worden beheerst door een onderzoeksplan, dat jaarlijks wordt herzien en geactualiseerd, en waarin de te ontwikkelen klinische kandidaten worden gespecificeerd. Deze onderzoeks- en evaluatiefase loopt momenteel af op 19 mei 2022, maar is in het verleden verlengd.Tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase kunnen wij en Genmab klinische kandidaten voorstellen ter overweging door een gezamenlijke onderzoekscommissie voor verdere preklinische en klinische ontwikkeling. Indien een partij via de gezamenlijke onderzoekscommissie aangeeft niet geïnteresseerd te zijn in de verdere ontwikkeling en commercialisering van een klinische kandidaat, mag de andere partij op eigen kosten de ontwikkeling en commercialisering van dergelijke producten op eenzijdige basis voortzetten. De partij die dergelijke ontwikkeling en commercialisering voortzet, is verplicht de andere partij bepaalde mijlpaalbetalingen voor ontwikkeling, regelgeving en verkoop en royalty’s op de netto-omzet van de toepasselijke Unilaterale Producten te betalen. Tijdens de ontwikkeling en commercialisering van een unilateraal product door beide partijen,Wij en Genmab moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om kandidaten te ontwikkelen die zijn geselecteerd door de gezamenlijke onderzoekscommissie, of de Genmab-samenwerkingsproducten, door middel van preklinische en klinische ontwikkeling. Daarnaast kan de gezamenlijke onderzoekscommissie een extra kandidaat, of de Genmab Back-up Kandidaat, selecteren als back-up voor elk Genmab Samenwerkingsproduct en kan zij op elk moment beslissen om het Genmab Samenwerkingsproduct te vervangen door zijn Genmab Back-up Kandidaat . De preklinische en klinische ontwikkeling van de Genmab-samenwerkingsproducten zou worden uitgevoerd volgens een ontwikkelingsplan dat door ons en Genmab moet worden overeengekomen, waarbij de kosten gelijkelijk worden verdeeld. De gezamenlijke stuurgroep kan een derde partij aanwijzen als fabrikant van een Genmab Samenwerkingsproduct of van een van de onderdelen daarvan.Wij en Genmab moeten commercieel redelijke inspanningen leveren om alle Genmab-samenwerkingsproducten gezamenlijk te commercialiseren en alle kosten en winsten die voortvloeien uit dergelijke commercialisering gelijkelijk te delen. Wij en Genmab zullen, per product en ten minste 12 maanden voorafgaand aan de verwachte start van een cruciale klinische proef voor een Genmab-samenwerkingsproduct, gezamenlijk een leidende partij aanwijzen die verantwoordelijk is voor het opzetten van de distributie en marketingactiviteiten in elke geografische regio. Elke partij zou het recht hebben om de producten in gelijke mate te promoten op grond van een afzonderlijk overeengekomen wereldwijde commercialiseringsovereenkomst waarover de partijen overeenkomen te onderhandelen.Tenzij anders overeengekomen door de gezamenlijke stuurgroep die in het kader van de overeenkomst is opgericht, is Genmab verantwoordelijk voor alle regelgevende acties en is het eigenaar van alle regelgevende goedkeuringen die zijn verkregen voor de Genmab-samenwerkingsproducten. Genmab is verplicht om ons regelmatig updates te geven over regelgevende activiteiten.150
Elke partij verleent aan de andere partij een wereldwijde, co-exclusieve, sublicentieerbare, royaltyvrije licentie onder bepaalde intellectuele eigendom van die eerste partij, waaronder bepaalde patenten en knowhow, om het onderzoek onder deze overeenkomst uit te voeren en om onderzoek, ontwikkeling, maken, importeren, gebruiken en verkopen van Genmab-samenwerkingsproducten in het veld Genmab-overeenkomst in overeenstemming met de voorwaarden van de Genmab-overeenkomst. Deze licenties gelden per land en per product zolang als ontwikkelings- of commercialiseringsactiviteiten worden overwogen in het kader van de Genmab-overeenkomst.Tijdens de onderzoeks- en evaluatiefase voorafgaand aan de selectie van een Genmab-samenwerkingsproduct, mogen wij noch Genmab deelnemen aan onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten op het gebied van de Genmab-overeenkomst met betrekking tot de ontwikkeling van een bispecifiek antilichaam dat zich richt op elke combinatie die het onderwerp is van ons gezamenlijk onderzoeksplan. Tijdens de preklinische en klinische ontwikkelingsfase voor elk Genmab-samenwerkingsproduct, eenzijdige betrokkenheid bij onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten op het gebied van de Genmab-overeenkomst door een partij met betrekking tot een Genmab-samenwerkingsproduct of zijn Genmab-back-upkandidaat of een bispecifiek antilichaam dat zich op hetzelfde doelwit richt combinatie waarvoor een dergelijk Genmab Samenwerkingsproduct of Genmab Back-up Kandidaat is ontwikkeld, behoeft de voorafgaande schriftelijke toestemming van de wederpartij.Elke partij heeft het recht om op twee momenten de deelname aan de verdere ontwikkeling en commercialisering van een Genmab Collaboration Product stop te zetten: (i) wanneer een IND-indieningspakket is overeengekomen door de partijen en (ii) wanneer het concept klinisch onderzoeksrapport van de eerste Fase 1/2 klinische studie komt beschikbaar. De partij die zich wil afmelden voor dergelijke verdere ontwikkeling en commercialisering kan ervoor kiezen om de andere partij toe te staan de ontwikkeling en commercialisering van het Genmab-samenwerkingsproduct voort te zetten of haar belang in een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct af te stoten. Als de opt-out-partij verdere ontwikkeling en commercialisering toestaat, kan de andere partij ervoor kiezen om de ontwikkeling en commercialisering van een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct alleen als een eenzijdig product voort te zetten, op eigen kosten en onderhevig aan vooraf gedefinieerde mijlpaal- en royaltybetalingen en bepaalde aanvullende vooraf gedefinieerde voorwaarden. Indien de andere partij dergelijke verdere ontwikkeling en commercialisering tegen dergelijke vooraf vastgestelde betalingsvoorwaarden en aanvullende voorwaarden niet wenst na te streven, zullen de partijen gezamenlijk hun belang in een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct afstoten aan een derde partij, en indien een dergelijke desinvestering mislukt, zullen de partijen alle ontwikkeling en commercialisering van een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct stopzetten. Als de opt-out partij eenzijdig haar belang in het toepasselijke Genmab-samenwerkingsproduct wil afstoten, heeft de andere partij het recht op eerste exclusieve onderhandeling om exclusieve, wereldwijde rechten te verkrijgen om een dergelijk Genmab-samenwerkingsproduct te ontwikkelen en op de markt te brengen.De Genmab-overeenkomst blijft van kracht tot (i) het verstrijken van de laatst vervallen royaltytermijn voor een unilateraal product of (ii) het moment waarop er geen Genmab-samenwerkingsproducten worden ontwikkeld of gecommercialiseerd onder deze overeenkomst. Elke partij kan de overeenkomst in zijn geheel of per product beëindigen met onmiddellijke ingang bij een niet-genezen wezenlijke inbreuk of insolventie van de andere partij.F. Pfizer-influenza-samenwerkingOp 20 juli 2018 zijn wij en BioNTech RNA een onderzoekssamenwerkings- en licentieovereenkomst aangegaan met Pfizer, of de Pfizer Influenza Agreement, voor het onderzoek, de ontwikkeling en de commercialisering door Pfizer van immunogene samenstellingen die gemodificeerd RNA en/of replicontechnologie bevatten voor profylaxe tegen griep bij mensen, waarnaar we verwijzen als het Pfizer Influenza Agreement Field.Wij en Pfizer kwamen overeen om gedurende een eerste periode van drie jaar samen te werken aan het onderzoek in het Pfizer Influenza Agreement Field. De details van dergelijk onderzoek zijn vastgelegd in een onderzoeksplan dat wordt aangestuurd door een gezamenlijke stuurgroep, waarbij Pfizer de uiteindelijke beslissingsbevoegdheid heeft. Elke partij draagt zijn eigen kosten in het kader van het onderzoeksplan. De onderzoekstermijn wordt automatisch verlengd met een redelijke hoeveelheid tijd als de activiteiten of deliverables in het kader van het onderzoeksplan vertraging oplopen als gevolg van onze materiële schending van onze onderzoeksverplichtingen uit hoofde van het onderzoeksplan. Daarnaast kan Pfizer de onderzoekstermijn eenzijdig met maximaal een jaar verlengen door een aanvullende betaling aan ons te doen.Nadat de onderzoekstermijn is verstreken, heeft Pfizer de exclusieve verantwoordelijkheid, het gezag en de controle over de ontwikkeling, productie en commercialisering van alle kandidaten en producten. Pfizer verbindt zich ertoe commercieel redelijke inspanningen te leveren om goedkeuring van de regelgevende instanties te verkrijgen voor één product in de Verenigde Staten en in twee landen buiten Frankrijk, Duitsland, Italië,151
Spanje, het Verenigd Koninkrijk en Japan, en om een dergelijk product op de markt te brengen in landen waar een dergelijk product door de regelgevende instanties is goedgekeurd.Op grond van de Pfizer Influenza Agreement verlenen we aan Pfizer een exclusieve, wereldwijde, sublicentieerbare licentie onder bepaalde van ons intellectueel eigendom, inclusief onze patenten en knowhow, met betrekking tot replicons en gemodificeerd RNA in het Pfizer Influenza Agreement Field, evenals bepaalde intellectuele eigendomsrechten door ons van derden in licentie gegeven voor het gebruiken, onderzoeken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins exploiteren van kandidaten en producten die zijn geselecteerd onder de Pfizer Influenza-overeenkomst. We verlenen aan Pfizer ook een niet-exclusieve, royaltyvrije, sublicentieerbare licentie onder alle intellectuele eigendom die door ons of onze gelieerde ondernemingen wordt beheerd om kandidaten en producten geselecteerd onder de Pfizer Influenza-overeenkomst in de Pfizer Influenza-overeenkomst te gebruiken, ontwikkelen, produceren, commercialiseren en anderszins te exploiteren. Overeenkomst veld. We verbinden ons ertoe om alle intellectuele eigendomslicenties die we hadden op het moment dat we de overeenkomst aangingen volledig te handhaven en om dergelijke licenties niet te wijzigen of aan te passen op een manier die een nadelige invloed zou hebben op de rechten die aan Pfizer zijn verleend onder de Pfizer Influenza-overeenkomst . We zijn verplicht Pfizer op de hoogte te stellen van elke inbreuk op onze huidige licenties en kunnen verplicht zijn om stappen te ondernemen om de toegang van Pfizer tot enig intellectueel eigendom dat onder dergelijke licenties in licentie is gegeven, te behouden.We hebben Pfizer ook het recht van eerste onderhandeling verleend om een exclusieve wereldwijde licentie te verwerven onder bepaalde intellectuele eigendom die door ons wordt gecontroleerd, zodat Pfizer immunogene producten kan ontwikkelen, produceren en op de markt brengen die RNA bevatten voor profylaxe tegen respiratoir syncytieel virus of humaan cytomegalovirus. Het recht van eerste onderhandeling kan worden uitgeoefend tot het einde van de onderzoekstermijn.Als tegenprestatie voor de rechten die op grond van de overeenkomst aan Pfizer zijn verleend, heeft Pfizer onder een afzonderlijke investeringsovereenkomst ingeschreven op aandelen in BioNTech AG. Bovendien deed Pfizer onder de Pfizer Influenza Agreement een vooruitbetaling van $ 50 miljoen en stemde in met mogelijke betalingen tot $ 325 miljoen bij het bereiken van gespecificeerde ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpalen. Pfizer stemde verder in met een gemiddelde eencijferige tot zeer lage tweecijferige royalty op de netto-omzet als een product op de markt wordt gebracht. Voor royalty’s gelden stapelbepalingen. De verplichting van Pfizer om royalty’s te betalen eindigt, per land en per product, op de laatste van (i) het verstrijken van het laatste geldige gelicentieerde octrooirecht dat een dergelijke productcategorie in dat land dekt, (ii) 10 jaar na de eerste commerciële verkoop van een product van een dergelijke productcategorie in dat land en (iii) het vervallen van de exclusiviteit van wettelijke gegevens voor het eerste product in een dergelijke productcategorie in dat land. Er zijn slechts twee productcategorieën: een voor gemodificeerd RNA en een tweede voor replicon-producten.Gedurende de looptijd van de Pfizer Influenza Overeenkomst hebben wij ons verplicht om geen onderzoek te doen naar, ontwikkeling, fabricage, commercialisering of anderszins exploiteren van immunogene samenstellingen die RNA compromitteren in het Pfizer Influenza Agreement Field, anders dan krachtens de Pfizer Influenza Agreement.De Pfizer Influenza-overeenkomst eindigt per land na het verstrijken van de laatste royaltytermijn voor een product in dat land. Daarna zullen de licenties die aan Pfizer zijn verleend met betrekking tot een dergelijk product in dat land, worden omgezet in een eeuwigdurende, exclusieve, volledig betaalde en royaltyvrije licentie. Naast de beëindigingsrechten die aan elke partij worden toegekend in het geval van een niet-genezen materiële schending van de andere partij, kan Pfizer de overeenkomst voor het gemak en met of zonder reden op elk moment geheel of gedeeltelijk beëindigen met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 60 dagen. Bovendien heeft Pfizer het recht om de overeenkomst te beëindigen en een technologieoverdracht van bepaalde intellectuele eigendom te starten als een van zijn belangrijkste concurrenten zeggenschap over ons verwerft.XIV. OverheidsverordeningOverheidsinstanties in de Verenigde Staten, op federaal, staats- en lokaal niveau, en in de Europese Unie en andere landen en rechtsgebieden, reguleren onder meer uitgebreid het onderzoek, de ontwikkeling, het testen, de fabricage, de kwaliteitscontrole, de goedkeuring, de verpakking, opslag, archivering, etikettering, reclame, promotie, distributie, marketing, monitoring en rapportage na goedkeuring en import en export van farmaceutische producten, inclusief biologische producten. Bovendien reguleren sommige rechtsgebieden de prijsstelling van farmaceutische producten. De processen voor het verkrijgen van marketinggoedkeuringen in de Verenigde Staten en in het buitenland en rechtsgebieden, samen met de daaropvolgende naleving van de toepasselijke statuten en voorschriften en andere vereisten van regelgevende instanties,152
A. Regelgeving en procedures voor de goedkeuring van geneesmiddelen en biologische producten in de Verenigde StatenIn de Verenigde Staten reguleert de FDA drugs onder de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, of de FDCA, en de uitvoeringsvoorschriften en biologische geneesmiddelen onder de FDCA, de Public Health Service Act of de PHSA, en hun uitvoeringsvoorschriften. Zowel medicijnen als biologische geneesmiddelen zijn onderworpen aan andere federale, staats- en lokale statuten en voorschriften. Het proces van het verkrijgen van wettelijke goedkeuringen en de daaropvolgende naleving van de toepasselijke federale, staats- en lokale statuten en regelgeving vereist de besteding van aanzienlijke tijd en financiële middelen. Het niet naleven van de toepasselijke Amerikaanse vereisten op enig moment tijdens het productontwikkelingsproces, goedkeuringsproces of na goedkeuring kan een sponsor onderwerpen aan administratieve of gerechtelijke sancties. Deze sancties kunnen onder meer omvatten: de weigering van de FDA om lopende aanvragen goed te keuren, intrekking van een goedkeuring, intrekking van licentie, klinische bewaring, naamloze of waarschuwingsbrieven, vrijwillige of verplichte terugroepingen van producten, marktintrekkingen, inbeslagnames van producten, gehele of gedeeltelijke opschorting van productie of distributie, bevelen, boetes, weigeringen van overheidscontracten, restitutie, degorgement en civiele of strafrechtelijke sancties. Elke actie van een instantie of gerechtelijke handhaving kan een wezenlijk nadelig effect op ons hebben.Een sponsor die goedkeuring zoekt om een nieuw geneesmiddel of biologisch product in de Verenigde Staten op de markt te brengen en te distribueren, moet in het algemeen elk van de volgende stappen naar tevredenheid voltooien:• preklinische laboratoriumtests, dierstudies en formuleringsstudies, allemaal uitgevoerd in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving, met inbegrip van de goede laboratoriumpraktijken van de FDA, of GLP-voorschriften;• indiening bij de FDA van een IND-aanvraag voor klinische tests op mensen, die van kracht moet worden voordat klinische proeven op mensen kunnen beginnen;• goedkeuring door de IRB die elke klinische site vertegenwoordigt voordat elke klinische proef kan worden gestart;• het uitvoeren van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken bij mensen om de veiligheid, potentie en zuiverheid van het kandidaat-product voor elke voorgestelde indicatie vast te stellen, in overeenstemming met de toepasselijke regelgeving, inclusief de GCP-regelgeving;• voorbereiding en indiening bij de FDA van een NDA voor een geneesmiddel, of een BLA voor een biologisch product waarin om goedkeuring wordt gevraagd voor het in de handel brengen voor een of meer voorgestelde indicaties, inclusief het indienen van gedetailleerde informatie over de fabricage en samenstelling van het product in klinische ontwikkeling, bewijs van veiligheid, zuiverheid en potentie uit preklinische testen en klinische proeven, en voorgestelde etikettering;• beoordeling van het product door een FDA-adviescommissie, indien van toepassing;• bevredigende voltooiing van een of meer FDA-inspecties van de productiefaciliteit of faciliteiten, inclusief die van derden, waar het product, of onderdelen daarvan, worden geproduceerd om de naleving van de huidige GMP-vereisten te beoordelen en om te verzekeren dat de faciliteiten, methoden en controles voldoende zijn om de identiteit, sterkte, kwaliteit en zuiverheid van het product te behouden;• bevredigende afronding van alle FDA-audits van de klinische onderzoekslocaties om naleving van GCP’s en de integriteit van klinische gegevens ter ondersteuning van de NDA of BLA te verzekeren;• betaling van gebruikersvergoedingen en het veiligstellen van FDA-goedkeuring van de NDA of BLA; en• naleving van alle vereisten na goedkeuring, inclusief de mogelijke vereiste om een REMS te implementeren en om door de FDA vereiste onderzoeken na goedkeuring uit te voeren.Het preklinische en klinische test- en goedkeuringsproces vereist veel tijd, inspanning en financiële middelen, en we kunnen er niet zeker van zijn dat goedkeuringen voor onze productkandidaten en toekomstige productkandidaten tijdig of helemaal niet zullen worden verleend.Preklinische studies en onderzoekstoepassing voor nieuwe geneesmiddelenAlvorens een kandidaat-geneesmiddel of biologisch product bij mensen te testen, moet het kandidaat-product preklinische tests ondergaan. Preklinische tests omvatten laboratoriumevaluaties van productchemie, formulering en stabiliteit, evenals dierstudies om het potentieel voor activiteit en toxiciteit te evalueren. De uitvoering van de preklinische tests en de formulering van de te testen verbindingen moeten voldoen aan de federale voorschriften en vereisten. De resultaten van de preklinische tests, samen met fabricage-informatie, analytische gegevens, eventuele beschikbare klinische gegevens of literatuur en een voorgesteld klinisch protocol, worden ingediend bij de FDA als onderdeel van een IND-aanvraag. De IND wordt automatisch van kracht 30 dagen na ontvangst door de FDA, tenzij de FDA voor die tijd bedenkingen of vragen heeft over het product of de uitvoering van de voorgestelde klinische153
onderzoek, met inbegrip van bezorgdheid dat patiënten zullen worden blootgesteld aan onredelijke gezondheidsrisico’s, en plaatst het onderzoek klinisch stopgezet. In dat geval moeten de IND-sponsor en de FDA eventuele openstaande FDA-bezwaren oplossen voordat de klinische proef kan beginnen.Dientengevolge kan indiening van de IND tot gevolg hebben dat de FDA de proef niet toelaat of niet wordt uitgevoerd op de voorwaarden die oorspronkelijk door de referent in de IND zijn gespecificeerd. Als de FDA tijdens deze eerste periode van 30 dagen of op enig moment tijdens het IND-proces bedenkingen of vragen uitspreekt, kan zij ervoor kiezen om een gedeeltelijke of volledige klinische bewaring op te leggen. Als de FDA een klinische stop oplegt, mogen de proeven niet worden hervat zonder toestemming van de FDA en dan alleen onder voorwaarden die door de FDA zijn goedgekeurd. Een klinische bewaring die door de FDA is uitgevaardigd, kan daarom een voorgestelde klinische studie vertragen of een lopende studie opschorten, totdat alle openstaande punten van zorg zijn weggenomen en de FDA het bedrijf ervan op de hoogte heeft gesteld dat het onderzoek kan worden voortgezet. Dit kan aanzienlijke problemen veroorzaken bij het tijdig voltooien van geplande klinische onderzoeken.De FDA kan op elk moment voor of tijdens klinische proeven klinische bewaarplichten opleggen aan een biologisch productkandidaat vanwege veiligheidsproblemen of niet-naleving.Klinische proeven bij mensen ter ondersteuning van een NDA of een BLAKlinische onderzoeken omvatten de toediening van het kandidaat-onderzoeksproduct aan gezonde vrijwilligers of patiënten met de ziekte die moet worden behandeld onder toezicht van gekwalificeerde hoofdonderzoekers, over het algemeen artsen die niet in dienst zijn van of onder toezicht staan van de onderzoekssponsor, in overeenstemming met de GCP-vereisten, waaronder de vereiste dat alle patiënten hun geïnformeerde toestemming geven voor hun deelname. Klinische onderzoeken worden uitgevoerd volgens onderzoeksprotocollen waarin onder meer de doelstellingen van het onderzoek, de in- en exclusiecriteria, de parameters die moeten worden gebruikt bij het bewaken van de veiligheid, de doseringsprocedures en de te evalueren effectiviteitscriteria worden beschreven. Voor elke klinische proef en eventuele latere protocolwijzigingen moet als onderdeel van de IND een protocol worden ingediend bij de FDA.Een sponsor die een klinische proef buiten de Verenigde Staten wil uitvoeren, kan, maar hoeft niet, toestemming van de FDA te verkrijgen om de klinische proef uit te voeren onder een IND. Als een buitenlandse klinische proef niet wordt uitgevoerd onder een IND, mag de sponsor gegevens van de klinische proef indienen bij de FDA ter ondersteuning van de NDA of BLA, zolang de klinische proef goed is opgezet en goed wordt uitgevoerd in overeenstemming met GCP, inclusief beoordeling en goedkeuring door een onafhankelijke ethische commissie, en de FDA kan de onderzoeksgegevens zo nodig valideren door middel van een inspectie ter plaatse.Verder moet elke klinische proef worden beoordeeld en goedgekeurd door een IRB, hetzij centraal, hetzij afzonderlijk bij elke instelling waar de klinische proef zal worden uitgevoerd. De IRB zal onder andere rekening houden met het ontwerp van klinische proeven, de geïnformeerde toestemming van de patiënt, ethische factoren en de veiligheid van patiënten. Een IRB moet werken in overeenstemming met de FDA-voorschriften. De FDA, IRB of de sponsor van de klinische proef kan een klinische proef op elk moment om verschillende redenen opschorten of stopzetten, waaronder de bevinding dat de klinische proef niet wordt uitgevoerd in overeenstemming met de FDA-vereisten of dat de patiënten worden blootgesteld aan een onaanvaardbare gezondheidsrisico. Klinische tests moeten ook voldoen aan uitgebreide GCP-regels en de vereisten voor geïnformeerde toestemming. De IRB keurt ook de vorm en inhoud goed van de geïnformeerde toestemming die moet worden ondertekend door elke proefpersoon of zijn of haar wettelijke vertegenwoordiger en die de klinische proef moet controleren totdat deze is voltooid. Bovendien staan sommige klinische proeven onder toezicht van een onafhankelijke groep van gekwalificeerde deskundigen, georganiseerd door de sponsor van de klinische proef, ook wel bekend als een toezichtsraad of commissie voor gegevensveiligheid, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek. bekend als een data safety monitoring board of commissie, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek. bekend als een data safety monitoring board of commissie, of DSMB. Deze groep kan aanbevelen om het onderzoek voort te zetten zoals gepland, veranderingen in het onderzoeksgedrag of stopzetting van het onderzoek bij aangewezen controlepunten op basis van toegang tot bepaalde gegevens van het onderzoek.Klinische onderzoeken worden doorgaans in drie opeenvolgende fasen uitgevoerd, maar de fasen kunnen elkaar overlappen of worden gecombineerd. Na goedkeuring kunnen aanvullende onderzoeken nodig zijn.• Fase 1 klinische onderzoeken (of fase 1) worden in eerste instantie uitgevoerd in een beperkte populatie om het kandidaat-product te testen op veiligheid, waaronder bijwerkingen, dosistolerantie, absorptie, metabolisme, distributie, uitscheiding en farmacodynamiek bij gezonde mensen of, bij gelegenheid, in patiënten, zoals in het geval van sommige producten voor ernstige of levensbedreigende ziekten, vooral wanneer het product van nature te toxisch kan zijn om ethisch aan gezonde vrijwilligers te worden toegediend.• Fase 2 klinische onderzoeken (of fase 2) worden over het algemeen uitgevoerd bij een beperkte patiëntenpopulatie om mogelijke bijwerkingen en veiligheidsrisico’s te identificeren, de werkzaamheid van het kandidaat-product voor specifieke gerichte indicaties voorlopig te evalueren en de dosistolerantie en optimale dosering te bepalen. De sponsor kan meerdere klinische fase 2-onderzoeken uitvoeren om informatie te verkrijgen voordat grotere klinische fase 3-onderzoeken worden gestart. Wanneer een geneesmiddel bedoeld is om levensbedreigende of ernstig invaliderende ziekten te behandelen, kan de FDA goed gecontroleerde klinische fase 2-onderzoeken accepteren154
als voldoende om voldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel te verstrekken ter ondersteuning van een beslissing over de goedkeuring ervan voor het op de markt brengen, in welk geval klinische fase 3-onderzoeken niet vereist zouden zijn.• Fase 3 klinische onderzoeken (of fase 3) gaan door als de fase 2 klinische onderzoeken aantonen dat een bepaalde dosis of dosisbereik van het kandidaat-product potentieel effectief is en een acceptabel veiligheidsprofiel heeft. Fase 3 klinische onderzoeken worden uitgevoerd binnen een uitgebreide patiëntenpopulatie, vaak op geografisch verspreide klinische onderzoekslocaties, om aanvullende informatie te verzamelen over veiligheid en effectiviteit die nodig is om de algemene baten-risicoverhouding van het product te evalueren en om een adequate basis te bieden voor productetikettering.In sommige gevallen kan de FDA een NDA of een BLA goedkeuren voor een kandidaat-product, maar de sponsor verplichten om aanvullende klinische onderzoeken uit te voeren om de veiligheid en effectiviteit van het kandidaat-product na goedkeuring verder te beoordelen. Dergelijke onderzoeken na goedkeuring worden gewoonlijk Fase 4 klinische onderzoeken (of Fase 4) genoemd. Deze onderzoeken kunnen worden gebruikt om aanvullende ervaring op te doen met de behandeling van patiënten voor de beoogde therapeutische indicatie en om een klinisch voordeel te documenteren in het geval van biologische geneesmiddelen die zijn goedgekeurd volgens de regelgeving voor versnelde goedkeuring. Als de FDA een product goedkeurt terwijl een bedrijf lopende klinische onderzoeken heeft die niet nodig waren voor goedkeuring, kan een bedrijf de gegevens van deze klinische onderzoeken gebruiken om te voldoen aan alle of een deel van een Fase 4 klinische proefvereiste of om een wijziging aan te vragen in de productetikettering.Tijdens alle fasen van klinische ontwikkeling vereisen regelgevende instanties uitgebreide monitoring en auditing van alle klinische activiteiten, klinische gegevens en onderzoekers van klinische proeven. Jaarlijkse voortgangsrapporten waarin de resultaten van de klinische onderzoeken worden beschreven, moeten worden ingediend bij de FDA. Schriftelijke IND-veiligheidsrapporten moeten onmiddellijk worden ingediend bij de FDA en de onderzoekers voor ernstige en onverwachte ongewenste voorvallen, bevindingen uit andere onderzoeken, tests bij laboratoriumdieren of in vitrotesten die wijzen op een significant risico voor patiënten, of een klinisch belangrijke toename van de frequentie van een ernstige vermoedelijke bijwerking ten opzichte van die vermeld in het protocol of de onderzoekersbrochure. De referent moet binnen 15 kalenderdagen nadat de referent heeft vastgesteld dat de informatie in aanmerking komt voor melding een IND-veiligheidsrapport indienen. De sponsor moet de FDA ook op de hoogte stellen van elke onverwachte fatale of levensbedreigende vermoedelijke bijwerking binnen zeven kalenderdagen na de eerste ontvangst van de informatie door de sponsor. De FDA of de sponsor of haar DSMB kunnen op elk moment een klinische proef opschorten om verschillende redenen, waaronder de bevinding dat de patiënten worden blootgesteld aan een onaanvaardbaar gezondheidsrisico. evenzo,Er zijn ook vereisten voor het rapporteren van lopende klinische onderzoeken en voltooide klinische onderzoeksresultaten aan openbare registers. Sponsors van klinische proeven met door de FDA gereguleerde producten, waaronder biologische geneesmiddelen, zijn verplicht bepaalde informatie over klinische proeven te registreren en openbaar te maken, die openbaar beschikbaar is op www.clinicaltrials.gov. Informatie met betrekking tot het product, patiëntenpopulatie, onderzoeksfase, onderzoekslocaties en onderzoekers, en andere aspecten van de klinische proef wordt vervolgens openbaar gemaakt als onderdeel van de registratie. Sponsors zijn ook verplicht om de resultaten van hun klinische proeven na voltooiing te bespreken. De openbaarmaking van de resultaten van deze onderzoeken kan worden uitgesteld totdat het nieuwe product of de nieuwe indicatie die wordt onderzocht, is goedgekeurd.Naleving van GMP-vereistenAlvorens een NDA of een BLA goed te keuren, zal de FDA doorgaans de faciliteit of faciliteiten inspecteren waar het product wordt vervaardigd. De FDA keurt een aanvraag pas goed als zij vaststelt dat de productieprocessen en -faciliteiten volledig voldoen aan de GMP-vereisten en voldoende zijn om een consistente productie van het product binnen de vereiste specificaties te garanderen. De sponsor moet onder andere methoden ontwikkelen om de identiteit, sterkte, kwaliteit, potentie en zuiverheid van het uiteindelijke medicijn of biologisch product te testen. Bovendien moeten geschikte verpakkingen worden geselecteerd en getest en moeten stabiliteitsonderzoeken worden uitgevoerd om aan te tonen dat het geneesmiddel of biologisch product geen onaanvaardbare verslechtering ondergaat gedurende de houdbaarheidsperiode. In het bijzonder,Fabrikanten en anderen die betrokken zijn bij de productie en distributie van medicijnen en biologische producten moeten hun vestigingen ook registreren bij de FDA en bepaalde overheidsinstanties. Zowel binnenlandse als buitenlandse productievestigingen moeten zich registreren en aanvullende informatie verstrekken aan de FDA bij hun eerste deelname aan het productieproces.155
De productiefaciliteiten kunnen worden onderworpen aan periodieke onaangekondigde inspecties door overheidsinstanties om naleving van GMP’s en andere wetten te garanderen. Fabrikanten moeten op verzoek mogelijk elektronische of fysieke gegevens over hun vestigingen verstrekken. Het uitstellen, weigeren, beperken of weigeren van inspectie door de FDA kan ertoe leiden dat een product als vervalst wordt beschouwd.Beoordeling en goedkeuring van een NDA of een BLADe resultaten van de ontwikkeling van kandidaat-producten, preklinische tests en klinische proeven, met inbegrip van negatieve of dubbelzinnige resultaten evenals positieve bevindingen, worden ingediend bij de FDA als onderdeel van een NDA of een BLA waarin een licentie wordt aangevraagd om het product op de markt te brengen. Deze aanvragen moeten uitgebreide fabricage-informatie en gedetailleerde informatie over de samenstelling van het product en voorgestelde etikettering bevatten. De FDA past de Prescription Drug User Fee Act, of PDUFA, gebruikersvergoedingen op jaarbasis aan. In bepaalde omstandigheden zijn vrijstellingen of kortingen van vergoedingen beschikbaar, waaronder vrijstelling van de aanvraagtaks voor de eerste aanvraag die door een klein bedrijf wordt ingediend. Daarnaast worden er geen gebruikersvergoedingen geheven op NDA’s of BLA’s voor producten die zijn aangemerkt als weesgeneesmiddelen, tenzij het product ook een niet-weesgeneesmiddel bevat.De FDA heeft 60 dagen na indiening van de aanvraag om een eerste beoordeling uit te voeren om te bepalen of de NDA of BLA voldoende is om te accepteren voor indiening op basis van de vaststelling van de drempel van de instantie dat deze in wezen volledig is om een inhoudelijke beoordeling mogelijk te maken. Zodra de indiening is geaccepteerd voor indiening, begint de FDA met een diepgaande beoordeling van de aanvraag. Volgens de doelstellingen en het beleid die door de FDA zijn overeengekomen onder PDUFA, streeft de FDA ernaar de eerste beoordeling van een standaardaanvraag af te ronden en binnen tien maanden na de 60-daagse indieningsdatum te reageren op de sponsor, en voor een prioriteitsbeoordelingsaanvraag binnen zes maanden . De FDA voldoet niet altijd aan de PDUFA-doeldata voor standaard- en prioriteits-NDA- of BLA-toepassingen, en de beoordelingsdoelen kunnen van tijd tot tijd worden gewijzigd. Het beoordelingsproces kan vaak aanzienlijk worden verlengd door FDA-verzoeken om aanvullende informatie of verduidelijking. Het beoordelingsproces en de PDUFA-doeldatum kunnen ook met drie maanden worden verlengd als de FDA daarom verzoekt of als de sponsor op een andere manier aanvullende informatie of verduidelijking geeft met betrekking tot informatie die al in de indiening is verstrekt binnen de laatste drie maanden vóór de PDUFA-doeldatum.De FDA beoordeelt NDA- en BLA-aanvragen om onder meer te bepalen of het voorgestelde product veilig, krachtig en/of effectief is voor het beoogde gebruik en een acceptabel zuiverheidsprofiel heeft, en of het product wordt vervaardigd in overeenstemming met GMP-vereisten om de identiteit, veiligheid, sterkte, kwaliteit, potentie en zuiverheid van het product te verzekeren en te behouden. Op basis van de evaluatie van de aanvraag door de FDA en de bijbehorende informatie, inclusief de resultaten van de inspectie van de productiefaciliteiten en eventuele FDA-audits van klinische proeflocaties om naleving van GCP’s te garanderen, kan de FDA een goedkeuringsbrief, een weigeringsbrief of een volledige antwoord brief. Een goedkeuringsbrief machtigt commerciële marketing van het product met specifieke voorschrijfinformatie voor specifieke indicaties. Onder de FDCA, de FDA kan een NDA goedkeuren als zij vaststelt dat het product veilig en effectief is voor het beoogde gebruik, de voordelen van het medicijn opwegen tegen de risico’s, en de methoden die worden gebruikt bij de productie van het medicijn en de controles die worden gebruikt om de kwaliteit van het medicijn te behouden, afdoende zijn om de identiteit, kracht, kwaliteit en zuiverheid van het medicijn te behouden. Volgens de PHSA kan de FDA een BLA goedkeuren als zij vaststelt dat het product veilig, puur en krachtig is en de faciliteit waar het product zal worden vervaardigd voldoet aan de normen die zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat het veilig, puur en krachtig blijft. Als de aanvraag niet wordt goedgekeurd, kan de FDA een volledige antwoordbrief afgeven, die de voorwaarden bevat waaraan moet worden voldaan om de definitieve goedkeuring van de aanvraag te verkrijgen, en zal, indien mogelijk, aanbevolen acties beschrijven die de sponsor zou kunnen nemen om goedkeuring van de aanvraag te verkrijgen. Als een volledige antwoordbrief is verzonden, kan de sponsor ofwel de NDA of BLA opnieuw indienen, waarbij alle in de brief geïdentificeerde tekortkomingen worden verholpen, of de aanvraag intrekken.Sponsors die een volledige antwoordbrief ontvangen die ervoor kiezen om de tekortkomingen aan te pakken, kunnen bij de FDA informatie indienen die een volledig antwoord is op de problemen die door de FDA in de antwoordbrief zijn geïdentificeerd. Dergelijke herindieningen worden onder PDUFA geclassificeerd als Klasse 1 of Klasse 2, op basis van de informatie die door een sponsor is ingediend als reactie op een actiebrief. Volgens de doelstellingen en het beleid die door de FDA zijn overeengekomen onder PDUFA, streeft de FDA ernaar om een herindiening van klasse 1 te beoordelen en ernaar te handelen binnen twee maanden na ontvangst en, met betrekking tot een herindiening van klasse 2, binnen zes maanden na ontvangst. De FDA keurt een aanvraag pas goed als de problemen die in de volledige antwoordbrief worden vermeld, zijn opgelost.De FDA kan de aanvraag ook doorverwijzen naar een Adviescommissie voor beoordeling, evaluatie en advies over de vraag of de aanvraag moet worden goedgekeurd en onder welke voorwaarden. In het bijzonder kan de FDA aanvragen voor nieuwe geneesmiddelen of biologische producten of geneesmiddelen of biologische producten die moeilijke vragen over veiligheid of werkzaamheid stellen, doorverwijzen naar een adviescommissie. Een adviescommissie is doorgaans een panel van onafhankelijke deskundigen, waaronder clinici en andere wetenschappelijke deskundigen. De FDA is niet gebonden aan de aanbevelingen van een Adviescommissie, maar neemt dergelijke aanbevelingen zorgvuldig mee bij het nemen van beslissingen.156
Als de FDA een nieuw product goedkeurt, kan zij de goedgekeurde indicaties voor gebruik van het product beperken, of de goedkeuring beperken tot specifieke doseringen. Het kan ook vereisen dat bepaalde contra-indicaties, waarschuwingen of voorzorgsmaatregelen op de etikettering van het product worden vermeld. Bovendien kan de FDA verzoeken om onderzoeken na goedkeuring, waaronder klinische fase 4-onderzoeken, om de veiligheid van het product na goedkeuring verder te beoordelen. Het bureau kan ook test- en bewakingsprogramma’s eisen om het product na commercialisering te controleren, of andere voorwaarden opleggen, waaronder distributiebeperkingen of andere risicobeheermechanismen, inclusief risico-evaluatie en -beperkingsstrategieën, of REMS, om ervoor te zorgen dat de voordelen van het product opwegen tegen de mogelijke risico’s. REMS kan medicatiehandleidingen, communicatieplannen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, en elementen om veilig gebruik te verzekeren, of ETASU. ETASU kan omvatten, maar is niet beperkt tot, speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afleveren alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afgeven alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. speciale training of certificering voor het voorschrijven of afleveren, afgeven alleen onder bepaalde omstandigheden, speciaal toezicht en het gebruik van octrooiregisters. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring. Als de FDA concludeert dat een REMS nodig is, moet de sponsor van de NDA of BLA een voorstel voor REMS indienen; de FDA keurt de NDA of BLA niet goed zonder een REMS, indien nodig. De FDA kan verdere marketing van een product voorkomen of beperken op basis van de resultaten van postmarketingonderzoeken of surveillanceprogramma’s. Na goedkeuring zijn veel soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties, fabricagewijzigingen en aanvullende etiketteringsclaims, onderworpen aan verdere testvereisten en FDA-beoordeling en goedkeuring.Fast Track, baanbrekende therapie en prioriteitsbeoordelingsaanduidingenDe FDA kan bepaalde producten aanwijzen voor versnelde beoordeling als ze bedoeld zijn om te voorzien in een onvervulde medische behoefte bij de behandeling van een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening. Deze programma’s omvatten de aanwijzing van een versneld traject, de aanwijzing van een doorbraaktherapie en de toekenning van prioriteitsbeoordeling.De FDA kan een product aanwijzen voor snelle beoordeling als het bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere producten, voor de behandeling van een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening, en het aantoont het potentieel om onvervulde medische problemen aan te pakken. behoeften aan een dergelijke ziekte of aandoening. De fast track-aanduiding is van toepassing op de combinatie van het product en de specifieke indicatie waarvoor het wordt onderzocht. De sponsor van een nieuw of biologisch geneesmiddel kan op elk moment tijdens de klinische ontwikkeling van het product de FDA verzoeken om het geneesmiddel of biologisch product aan te merken als een fast track-product. Voor fast track-producten kunnen sponsors meer interactie hebben met de FDA en de FDA kan de beoordeling van secties van de aanvraag van een fast track-product initiëren voordat de aanvraag volledig is. Deze voortschrijdende beoordeling kan beschikbaar zijn als de FDA, na een voorlopige evaluatie van door de sponsor ingediende klinische gegevens, vaststelt dat een fast track-product effectief kan zijn. De sponsor moet ook een schema voor de indiening van de resterende informatie verstrekken, en de FDA moet goedkeuren, en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen. een schema voor het indienen van de resterende informatie en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen. een schema voor het indienen van de resterende informatie en de sponsor moet de toepasselijke gebruikersvergoedingen betalen. Het tijdsdoel van de FDA voor het beoordelen van een versnelde aanvraag begint echter pas als het laatste deel van de aanvraag is ingediend. Fast track-aanduiding kan door de FDA worden ingetrokken als de FDA van mening is dat de aanwijzing niet langer wordt ondersteund door gegevens die tijdens het klinische proefproces naar voren komen.In 2012 heeft het congres de Food and Drug Administration Safety and Innovation Act of de FDASIA aangenomen. Deze wet heeft een nieuw regelgevend systeem ingesteld dat een versnelde beoordeling van producten die worden aangeduid als “doorbraaktherapieën” mogelijk maakt. Een product kan worden aangemerkt als een doorbraaktherapie als het bedoeld is, alleen of in combinatie met een of meer andere producten, om een ernstige of levensbedreigende ziekte of aandoening te behandelen en voorlopig klinisch bewijs aangeeft dat het product substantiële verbetering kan vertonen ten opzichte van bestaande therapieën op een of meer klinisch significante eindpunten, zoals substantiële behandelingseffecten die vroeg in de klinische ontwikkeling worden waargenomen. De FDA kan bepaalde acties ondernemen met betrekking tot baanbrekende therapieën, waaronder het houden van vergaderingen met de sponsor gedurende het ontwikkelingsproces; het tijdig adviseren van de productsponsor over ontwikkeling en goedkeuring; het betrekken van meer senior medewerkers bij het beoordelingsproces; het toewijzen van een multidisciplinaire projectleider voor het beoordelingsteam; en het nemen van andere stappen om het ontwerp van klinische proeven op een efficiënte manier te vergemakkelijken.De FDA kan een product aanwijzen voor prioriteitsbeoordeling als het een product is dat een ernstige aandoening behandelt en, indien goedgekeurd, een significante verbetering in veiligheid of effectiviteit zou opleveren. De FDA bepaalt per geval of het voorgestelde product een significante verbetering vertegenwoordigt in vergelijking met andere beschikbare therapieën. Significante verbetering kan worden geïllustreerd door bewijs van verhoogde effectiviteit bij de behandeling van een aandoening, eliminatie of substantiële vermindering van een behandelingsbeperkende productreactie, gedocumenteerde verbetering van de therapietrouw van de patiënt die kan leiden tot verbetering van ernstige resultaten en bewijs van veiligheid en effectiviteit in een nieuwe subpopulatie. Een prioriteitsaanduiding is bedoeld om algemene aandacht en middelen te besteden aan de evaluatie van dergelijke aanvragen,Fast track-aanduiding, prioriteitsbeoordeling en toewijzing van baanbrekende therapie kunnen het ontwikkelings- of goedkeuringsproces versnellen, maar veranderen de normen voor goedkeuring niet.157
Versneld goedkeuringstrajectDe FDA kan versnelde goedkeuring verlenen aan een product voor een ernstige of levensbedreigende aandoening die patiënten een significant therapeutisch voordeel biedt ten opzichte van bestaande behandelingen op basis van een vaststelling dat het product een effect heeft op een surrogaateindpunt waarvan redelijkerwijs aannemelijk is dat het klinisch voordeel zal voorspellen. De FDA kan ook versnelde goedkeuring verlenen voor een dergelijke aandoening wanneer het product een effect heeft op een intermediair klinisch eindpunt dat eerder kan worden gemeten dan een effect op onomkeerbare morbiditeit of mortaliteit, of IMM, en dat redelijkerwijs een effect op IMM kan voorspellen of ander klinisch voordeel, rekening houdend met de ernst, zeldzaamheid of prevalentie van de aandoening en de beschikbaarheid of het ontbreken van alternatieve behandelingen.Met het oog op versnelde goedkeuring is een surrogaateindpunt een marker, zoals een laboratoriummeting, radiografisch beeld, fysiek teken of andere maatstaf waarvan wordt aangenomen dat deze het klinische voordeel voorspelt, maar zelf geen maatstaf voor het klinische voordeel is. Surrogaateindpunten kunnen vaak gemakkelijker of sneller worden gemeten dan klinische eindpunten. Een intermediair klinisch eindpunt is een meting van een therapeutisch effect waarvan het redelijk waarschijnlijk wordt geacht dat het het klinische voordeel van een product voorspelt, zoals een effect op IMM. De FDA heeft verklaard dat hoewel zij beperkte ervaring heeft met versnelde goedkeuringen op basis van intermediaire klinische eindpunten, dergelijke eindpunten in het algemeen versnelde goedkeuring kunnen ondersteunen wanneer het therapeutische effect gemeten door het eindpunt zelf geen klinisch voordeel en basis voor traditionele goedkeuring is,Het versnelde goedkeuringstraject wordt meestal gebruikt in situaties waarin het ziekteverloop lang is en er een langere periode nodig is om het beoogde klinische voordeel van een product te meten. Zo is versnelde goedkeuring op grote schaal gebruikt bij de ontwikkeling en goedkeuring van producten voor de behandeling van een verscheidenheid aan kankers, waarbij het doel van de therapie in het algemeen is om de overleving te verbeteren of de morbiditeit te verminderen en de duur van het typische ziekteverloop langdurige en soms grote onderzoeken vereist. om een klinisch of overlevingsvoordeel aan te tonen.Het versnelde goedkeuringstraject is meestal afhankelijk van de toestemming van een sponsor om op een zorgvuldige manier aanvullende bevestigende onderzoeken na goedkeuring uit te voeren om het klinische voordeel van het product te verifiëren en te beschrijven. Als gevolg hiervan is een kandidaat-product dat op deze basis is goedgekeurd, onderworpen aan strenge post-marketing nalevingsvereisten, waaronder de voltooiing van fase 4 of klinische onderzoeken na goedkeuring om het effect op het klinische eindpunt te bevestigen. Het niet uitvoeren van de vereiste onderzoeken na goedkeuring, of het niet bevestigen van een klinisch voordeel tijdens post-marketingonderzoeken, kan ertoe leiden dat de FDA het product van de markt haalt. Alle promotiematerialen voor productkandidaten die zijn goedgekeurd onder versnelde regelgeving, zijn onderworpen aan voorafgaande beoordeling door de FDA.Er zijn versnelde goedkeuringstrajecten beschikbaar voor regeneratieve geneeswijzen die aan bepaalde voorwaarden voldoen. Therapieën op het gebied van regeneratieve geneeskunde omvatten celtherapieën (zowel allogeen als autoloog), therapeutische weefselmanipulatieproducten, producten voor menselijke cellen en weefsels en combinatieproducten die gebruik maken van dergelijke therapieën of producten, met uitzondering van de producten die zijn gereguleerd onder sectie 361 van de PHSA. Menselijke gentherapieën, waaronder genetisch gemodificeerde cellen, die leiden tot een blijvend effect op cellen of weefsels, kunnen ook voldoen aan de definitie van een regeneratieve geneeskundige therapie, evenals xenogene celproducten.Regeneratieve geneeskunde-therapieën die zijn ontworpen om ernstige aandoeningen te behandelen, wijzigen, omkeren of genezen, komen in aanmerking voor de versnelde programma’s van de FDA, waaronder versnelde aanwijzing, doorbraaktherapie, prioriteitsbeoordeling en versnelde goedkeuring, als ze voldoen aan de criteria voor dergelijke programma’s. Ze kunnen ook in aanmerking komen voor de aanduiding Regenerative Medicine Advanced Therapy of RMAT-aanduiding.Een onderzoeksgeneesmiddel komt in aanmerking voor RMAT-aanduiding als het voldoet aan de definitie van regeneratieve geneeskundetherapie, het bedoeld is om een ernstige aandoening te behandelen, te wijzigen, om te keren of te genezen, en voorlopig klinisch bewijs aangeeft dat de regeneratieve geneeskundetherapie het potentieel heeft om onvervulde medische behandelingen aan te pakken. behoefte aan een dergelijke toestand. Een onvervulde medische behoefte is een aandoening waarvan de behandeling of diagnose niet adequaat wordt aangepakt door de beschikbare therapie.RMAT-aanduiding biedt alle voordelen van de snelle en baanbrekende therapie-aanduidingsprogramma’s, inclusief vroege interacties met de FDA. De FDA beoordeelt elke aanvraag van geval tot geval om te bepalen of het klinische bewijs voldoende is om de RMAT-aanduiding te ondersteunen, rekening houdend met factoren zoals de nauwkeurigheid van de gegevensverzameling, de consistentie en overtuigingskracht van de resultaten, het aantal patiënten en de ernst, zeldzaamheid of prevalentie van de158
conditie, onder andere. De FDA kan de RMAT-aanduiding weigeren als zij vindt dat het klinische bewijs onvoldoende is.RMAT-aanduiding kan het ontwikkelings- of goedkeuringsproces versnellen, maar verandert niets aan de normen voor goedkeuring.Autorisaties voor gebruik in noodgevallenDe minister van Volksgezondheid en Human Services heeft de bevoegdheid om niet-goedgekeurde medische producten, waaronder vaccins, toe te staan om op de markt te worden gebracht in de context van een daadwerkelijke of potentiële noodsituatie die is aangewezen door overheidsfunctionarissen. De COVID-19-pandemie is aangewezen als een nationale noodsituatie. Nadat een noodgeval is aangekondigd, kan de minister van Volksgezondheid en Human Services de afgifte van, en de FDA-commissaris, autorisaties voor noodgebruik of EUA’s verlenen voor het gebruik van specifieke producten op basis van door de wet vastgestelde criteria, waaronder dat de product in kwestie effectief kan zijn bij het diagnosticeren, behandelen of voorkomen van ernstige of levensbedreigende ziekten wanneer er geen adequate, goedgekeurde en beschikbare alternatieven zijn. Een EUA is onderhevig aan aanvullende voorwaarden en beperkingen en is productspecifiek. Een EUA eindigt wanneer de noodbepaling die aan de EUA ten grondslag ligt, eindigt. Een EUA is geen langetermijnalternatief voor het verkrijgen van FDA-goedkeuring, licentiestatus of goedkeuring voor een product. De FDA kan een EUA intrekken wanneer wordt vastgesteld dat de onderliggende gezondheidsnoodsituatie niet langer bestaat of een dergelijke autorisatie rechtvaardigt, dus het is niet mogelijk om te voorspellen hoe lang een EUA van kracht blijft.Verordening na goedkeuringAls wettelijke goedkeuring voor het op de markt brengen van een product of voor een nieuwe indicatie voor een bestaand product wordt verkregen, moet de sponsor voldoen aan strenge en uitgebreide regelgevingsvereisten na goedkeuring, evenals aan alle vereisten na goedkeuring die de FDA heeft opgelegd aan het specifieke product als onderdeel van het goedkeuringsproces. De sponsor zal onder andere verplicht zijn om bepaalde bijwerkingen en productieproblemen aan de FDA te melden, bijgewerkte veiligheids- en werkzaamheidsinformatie te verstrekken en te voldoen aan de vereisten met betrekking tot reclame en promotionele etikettering. Fabrikanten en sommige van hun onderaannemers zijn verplicht hun vestigingen te registreren bij de FDA en bepaalde overheidsinstanties, en zijn onderworpen aan periodieke onaangekondigde inspecties door de FDA en bepaalde overheidsinstanties om te voldoen aan lopende wettelijke vereisten, waaronder GMP-regelgeving, die bepaalde procedurele en documentatievereisten oplegt aan fabrikanten. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. die bepaalde procedurele en documentatievereisten aan fabrikanten opleggen. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. die bepaalde procedurele en documentatievereisten aan fabrikanten opleggen. Dienovereenkomstig moeten de BLA-houder en zijn externe fabrikanten tijd, geld en moeite blijven steken op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om te blijven voldoen aan de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. geld en moeite op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om de naleving van de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten te handhaven. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring. geld en moeite op het gebied van productie en kwaliteitscontrole om de naleving van de GMP-regelgeving en andere wettelijke vereisten te handhaven. Bovendien is voor wijzigingen in het fabricageproces of de faciliteit over het algemeen voorafgaande goedkeuring van de FDA vereist voordat ze worden geïmplementeerd, en andere soorten wijzigingen aan het goedgekeurde product, zoals het toevoegen van nieuwe indicaties en aanvullende etiketteringsclaims, zijn ook onderhevig aan verdere FDA-beoordeling en goedkeuring.Zodra een goedkeuring is verleend, kan de FDA de goedkeuring intrekken als de naleving van de wettelijke vereisten en normen niet wordt gehandhaafd of als er problemen optreden nadat het product op de markt is gekomen. Latere ontdekking van voorheen onbekende problemen met een product, waaronder ongewenste voorvallen van onverwachte ernst of frequentie, of met productieprocessen, of niet-naleving van wettelijke vereisten, kan leiden tot herzieningen van de goedgekeurde etikettering om nieuwe veiligheidsinformatie toe te voegen; het opleggen van vereisten voor onderzoek na het in de handel brengen of vereisten voor klinische proeven om nieuwe veiligheidsrisico’s te beoordelen; of het opleggen van distributiebeperkingen of andere beperkingen onder een REMS-programma. Andere mogelijke gevolgen zijn onder meer:• beperkingen op het op de markt brengen of vervaardigen van het product, het volledig uit de handel nemen van het product of het terugroepen van producten;• boetes, naamloze brieven of waarschuwingsbrieven of bewaarplichten op klinische proeven na goedkeuring;• negatieve publiciteit;• weigering van de FDA om lopende aanvragen of aanvullingen op goedgekeurde aanvragen goed te keuren, of opschorting of intrekking van goedkeuringen van productlicenties;• inbeslagname of aanhouding van producten, of weigering om de invoer of uitvoer van producten toe te staan; of• dwangbevelen, boetes, uitsluiting, winstderving of het opleggen van civiel- of strafrechtelijke sancties.De FDA reguleert de marketing, etikettering, reclame en promotie van producten die op de markt worden gebracht strikt. Farmaceutische producten mogen alleen worden gepromoot voor de goedgekeurde indicaties en in overeenstemming met de bepalingen van de159
goedgekeurd etiket. De FDA en andere instanties handhaven actief de wet- en regelgeving die de promotie van off-label gebruik verbiedt, en een bedrijf dat op ongepaste wijze off-label gebruik heeft gepromoot, kan onderhevig zijn aan aanzienlijke aansprakelijkheid.Benaming weesgeneesmiddelDe aanwijzing als weesgeneesmiddel in de Verenigde Staten is bedoeld om sponsors aan te moedigen producten te ontwikkelen die bedoeld zijn voor zeldzame ziekten of aandoeningen. In de Verenigde Staten wordt een zeldzame ziekte of aandoening wettelijk gedefinieerd als een ziekte of aandoening die in de Verenigde Staten minder dan 200.000 personen treft of in de Verenigde Staten meer dan 200.000 personen treft, maar waarvan er geen redelijke verwachting is dat de kosten van het ontwikkelen en beschikbaar stellen van het product voor de ziekte of aandoening zal worden terugverdiend uit de verkoop van het product in de Verenigde Staten.De aanwijzing als weesgeneesmiddel kwalificeert een bedrijf voor bepaalde financiële prikkels, waaronder belastingvoordelen en, als het product de eerste FDA-goedkeuring krijgt voor de indicatie waarvoor het een weesgeneesmiddel heeft, marktexclusiviteit gedurende zeven jaar na de datum van goedkeuring van het product. Een aanvraag voor aanwijzing als weesproduct kan op elk moment voorafgaand aan de indiening van een aanvraag voor goedkeuring om het product op de markt te brengen, worden ingediend. Zodra een product de aanwijzing als weesgeneesmiddel heeft gekregen van het Office of Orphan Products Development bij de FDA, moet het product het beoordelings- en goedkeuringsproces doorlopen zoals elk ander product.Bovendien kan een sponsor van een product dat verder hetzelfde product is als een reeds goedgekeurd weesgeneesmiddel, de aanwijzing als weesgeneesmiddel aanvragen en verkrijgen voor het volgende product voor dezelfde zeldzame ziekte of aandoening als hij een aannemelijke hypothese kan presenteren dat zijn product mogelijk klinisch superieur aan het eerste product. Meer dan één sponsor kan de aanwijzing als weesgeneesmiddel ontvangen voor hetzelfde product voor dezelfde zeldzame ziekte of aandoening, maar elke sponsor die de aanwijzing als weesgeneesmiddel wil aanvragen, moet een volledige aanvraag voor aanwijzing indienen.De exclusiviteitsperiode gaat in op de datum dat de handelsaanvraag is goedgekeurd door de FDA en geldt alleen voor de indicatie waarvoor het product is aangewezen. De FDA kan een tweede aanvraag goedkeuren voor hetzelfde product voor een ander gebruik of een tweede aanvraag voor een klinisch superieure versie van het product voor hetzelfde gebruik. De FDA kan echter niet hetzelfde product goedkeuren dat door een andere fabrikant voor dezelfde indicatie is gemaakt tijdens de marktexclusiviteitsperiode, tenzij met toestemming van de sponsor, de fabrikant blijk geeft van klinische superioriteit ten opzichte van het product met weesexclusiviteit, of de sponsor niet in staat is om voldoende hoeveelheden te leveren.De aanwijzing als weesproduct brengt geen voordeel met zich mee in of verkort de duur van het regelgevende beoordelings- en goedkeuringsproces.Pediatrische studies en exclusiviteitOp grond van de Pediatric Research Equity Act van 2003 moet een NDA of een BLA of aanvulling daarop gegevens bevatten die toereikend zijn om de veiligheid en effectiviteit van het product te beoordelen voor de geclaimde indicaties in alle relevante pediatrische subpopulaties, en om de dosering en toediening voor elke pediatrische subpopulatie waarvoor het product veilig en effectief is. Sponsors die van plan zijn een marketingaanvraag in te dienen voor een geneesmiddel of biologisch product dat een nieuw actief ingrediënt, nieuwe indicatie, nieuwe doseringsvorm, nieuw doseringsschema of nieuwe toedieningsweg bevat, moeten ook pediatrische onderzoeksplannen indienen voorafgaand aan de beoordelingsgegevens, en niet later dan 60 kalenderdagen na een einde-van-Fase 2-vergadering met de FDA of, als er geen dergelijke vergadering is, zo vroeg mogelijk vóór de start van de Fase 3- of Fase 2/3-studie. Plannen voor pediatrische onderzoeken moeten een overzicht bevatten van het voorgestelde pediatrische onderzoek of de onderzoeken die de sponsor van plan is uit te voeren, met inbegrip van de onderzoeksdoelstellingen en het ontwerp, eventuele verzoeken om uitstel of ontheffing en andere informatie die wettelijk vereist is. De sponsor, de FDA en de interne beoordelingscommissie van de FDA moeten vervolgens de ingediende informatie beoordelen, met elkaar overleggen en overeenstemming bereiken over een definitief plan. De FDA of de sponsor kan op elk moment om een wijziging van het plan verzoeken.De FDA kan, op eigen initiatief of op verzoek van de sponsor, uitstel verlenen voor het indienen van sommige of alle pediatrische gegevens tot na goedkeuring van het product voor gebruik bij volwassenen, of volledige of gedeeltelijke vrijstellingen van de vereisten voor pediatrische gegevens. Aanvullende vereisten en procedures met betrekking tot uitstelverzoeken en verzoeken om verlenging van uitstel zijn opgenomen in FDASIA. Tenzij anders vereist door de regelgeving, zijn de pediatrische gegevensvereisten niet van toepassing op producten met een aanwijzing als weesgeneesmiddel.Pediatrische exclusiviteit is een ander type niet-octrooivrije marketingexclusiviteit in de Verenigde Staten en, indien verleend, voorziet in de toevoeging van zes maanden extra marketingbescherming aan de duur van bestaande wettelijke exclusiviteit, met inbegrip van de niet-octrooi- en weesexclusiviteit. Deze exclusiviteit van zes maanden kan worden verleend als een NDA of een BLA-sponsor160
pediatrische gegevens indient die redelijk beantwoorden aan een schriftelijk verzoek van de FDA om dergelijke gegevens. De gegevens hoeven niet aan te tonen dat het product werkzaam is bij de onderzochte pediatrische populatie; in plaats daarvan, als de klinische proef wordt geacht eerlijk te reageren op het verzoek van de FDA, wordt de aanvullende bescherming verleend. Als rapporten van aangevraagde pediatrische onderzoeken binnen de wettelijke termijnen worden ingediend bij en geaccepteerd door de FDA, wordt het product met zes maanden verlengd, ongeacht de wettelijke of reglementaire perioden van exclusiviteit of octrooibescherming. Dit is geen verlenging van de octrooitermijn, maar het verlengt in feite de reguleringsperiode waarin de FDA geen andere aanvraag kan goedkeuren.Biosimilars en exclusiviteit van referentieproductenDe Patient Protection and Affordable Care Act, zoals gewijzigd door de Health Care and Education Reconciliation Act, of gezamenlijk, de ACA, ondertekend in 2010, bevat een ondertitel genaamd de Biologics Price Competition and Innovation Act van 2009, of de BPCIA, die een verkort goedkeuringstraject gecreëerd voor biologische producten die biosimilar zijn aan of uitwisselbaar zijn met een door de FDA goedgekeurd biologisch referentieproduct. Tot op heden hebben een aantal biosimilars een vergunning gekregen onder de BPCIA, en talrijke biosimilars zijn goedgekeurd in Europa.Op grond van de BPCIA mag een aanvraag voor een biosimilar niet worden ingediend bij de FDA tot vier jaar na de datum waarop het referentieproduct voor het eerst door de FDA is goedgekeurd. Bovendien mag de goedkeuring van een biosimilar niet door de FDA van kracht worden tot 12 jaar vanaf de datum waarop het referentieproduct voor het eerst is goedgekeurd. Tijdens deze exclusiviteitsperiode van 12 jaar mag een ander bedrijf nog steeds een concurrerende versie van het referentieproduct op de markt brengen als de FDA een volledige BLA goedkeurt voor het concurrerende product met daarin de eigen preklinische gegevens van die sponsor en gegevens van adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken om aan te tonen de veiligheid, zuiverheid en potentie van het product. De BPCIA heeft ook bepaalde exclusiviteitsperioden ingesteld voor biosimilars die als onderling verwisselbare producten zijn goedgekeurd. Op dit moment,De FDA heeft verschillende begeleidende documenten uitgegeven waarin een benadering wordt geschetst voor de beoordeling en goedkeuring van biosimilars. Biosimilariteit, die vereist dat er geen klinisch betekenisvolle verschillen zijn tussen het biologische product en het referentieproduct in termen van veiligheid, zuiverheid en potentie, kan worden aangetoond door analytische studies, dierstudies en een klinische studie of studies. Uitwisselbaarheid vereist dat een product biosimilar is aan het referentieproduct en dat het product moet aantonen dat het naar verwachting dezelfde klinische resultaten zal opleveren als het referentieproduct bij een bepaalde patiënt en, voor producten die meerdere keren aan een persoon worden toegediend, de biologische en de biologische referentie kunnen worden afgewisseld of gewisseld nadat er eerder een is toegediend zonder de veiligheidsrisico’s of het risico op verminderde werkzaamheid te verhogen in vergelijking met exclusief gebruik van de biologische referentie. Complexiteiten die verband houden met de grotere en vaak complexere structuren van biologische producten, evenals de processen waarmee dergelijke producten worden vervaardigd, vormen aanzienlijke hindernissen voor de implementatie van het verkorte goedkeuringstraject dat nog steeds wordt uitgewerkt door de FDA.De BPCIA is complex en wordt nog steeds geïnterpreteerd en geïmplementeerd door de FDA. Bovendien hebben recente regeringsvoorstellen getracht de exclusiviteitsperiode voor referentieproducten van 12 jaar te verkorten. Andere aspecten van de BPCIA, waarvan sommige van invloed kunnen zijn op de exclusiviteitsbepalingen van de BPCIA, zijn ook het onderwerp geweest van recente rechtszaken. Als gevolg hiervan is de uiteindelijke implementatie en impact van de BPCIA onderhevig aan grote onzekerheid.B. Regulering van combinatieproducten in de Verenigde StatenBepaalde producten kunnen componenten bevatten die normaal gesproken worden gereguleerd door verschillende soorten regelgevende instanties en vaak door verschillende centra bij de FDA. Deze producten staan bekend als combinatieproducten. Concreet kan een combinatieproduct volgens de voorschriften van de FDA zijn:• Een product dat bestaat uit twee of meer gereguleerde componenten die fysiek, chemisch of anderszins zijn gecombineerd of gemengd en geproduceerd als een enkele entiteit;• Twee of meer afzonderlijke producten die samen in een enkele verpakking of als een eenheid zijn verpakt en bestaande uit geneesmiddelen en hulpmiddelen, hulpmiddelen en biologische producten, of biologische producten en geneesmiddelen;• Een afzonderlijk verpakt geneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product dat volgens het onderzoeksplan of de voorgestelde etikettering uitsluitend bedoeld is voor gebruik met een goedgekeurd individueel gespecificeerd geneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product, waarbij beide vereist zijn om het beoogde gebruik, de beoogde indicatie of het beoogde effect te bereiken en wanneer bij goedkeuring van het voorgestelde product de etikettering van het goedgekeurde product zou moeten worden gewijzigd, bijv . om een verandering in het beoogde gebruik, de doseringsvorm, de sterkte, de toedieningsweg of een significante verandering in de dosis weer te geven; of161
• Elk afzonderlijk verpakt onderzoeksgeneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product dat volgens de voorgestelde etikettering uitsluitend bestemd is voor gebruik met een ander individueel gespecificeerd onderzoeksgeneesmiddel, hulpmiddel of biologisch product waarbij beide nodig zijn om het beoogde gebruik, de beoogde indicatie of het beoogde effect te bereiken.Onder de FDCA is de FDA belast met het toewijzen van een centrum met primaire jurisdictie, of een hoofdcentrum, voor beoordeling van een combinatieproduct. Die bepaling is gebaseerd op het “primaire werkingsmechanisme” van het combinatieproduct. Dus als het primaire werkingsmechanisme van een apparaat-biologisch combinatieproduct toe te schrijven is aan het biologische product, zou het FDA-centrum dat verantwoordelijk is voor premarket-beoordeling van het biologische product de primaire jurisdictie hebben voor het combinatieproduct. De FDA heeft ook een Office of Combination Products opgericht om problemen rond combinatieproducten aan te pakken en meer zekerheid te bieden aan het regelgevende beoordelingsproces. Dat bureau dient als centraal punt voor combinatieproductkwesties voor recensenten van bureaus en de industrie.Om een product buiten de Verenigde Staten op de markt te brengen, moet een bedrijf ook voldoen aan tal van en variërende wettelijke vereisten van andere landen en rechtsgebieden met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid die onder meer van toepassing zijn op klinische proeven, vergunning voor het in de handel brengen, commerciële verkoop en distributie van producten. Of het nu wel of niet FDA-goedkeuring voor een product verkrijgt, een aanvrager zal de nodige goedkeuringen moeten verkrijgen van de vergelijkbare buitenlandse regelgevende instanties voordat het klinische proeven kan starten of het product op de markt kan brengen en verkopen in die landen of rechtsgebieden.C. Regelgeving en procedures voor de goedkeuring van geneesmiddelen in de Europese UnieHet proces voor de goedkeuring van geneesmiddelen, waaronder biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, of ATMP’s, die gentherapieproducten, somatische celtherapieproducten en weefselmanipulatieproducten omvatten, volgt in de Europese Unie over het algemeen dezelfde lijnen als in de Verenigde Staten. Staten. Het houdt een bevredigende voltooiing van de farmaceutische ontwikkeling, niet-klinische en klinische onderzoeken in om de veiligheid en werkzaamheid van het geneesmiddel voor elke voorgestelde indicatie vast te stellen. Bovendien moet een aanvrager ook aantonen dat hij het product van een geschikte kwaliteit kan vervaardigen.Goedkeuring van klinische proevenTot voor kort werd op grond van de Clinical Trials Directive 2001/20/EC en de Directive 2005/28/EC on GCP een systeem voor de goedkeuring van klinische trials in de Europese Unie geïmplementeerd via de nationale wetgeving van de lidstaten. Volgens dit systeem moet een opdrachtgever goedkeuring krijgen van de bevoegde nationale autoriteit van een lidstaat van de Europese Unie waar de klinische proef zal worden uitgevoerd of in meerdere lidstaten als de klinische proef in een aantal lidstaten zal worden uitgevoerd. Bovendien mag de sponsor pas een klinische proef starten op een specifieke onderzoekslocatie nadat de onafhankelijke ethische commissie een gunstig advies heeft uitgebracht.In april 2014 heeft de Europese Unie een nieuwe verordening betreffende klinische proeven (EU) nr. 536/2014 aangenomen, die op 31 januari 2022 van kracht is geworden en de huidige richtlijn 2001/20/EG van klinische proeven vervangt. Uitvoeringsverordening (EU) 2017/556 van de Commissie vervangt de GCP-richtlijn 2005/28/EG. De verordening herziet het huidige systeem van goedkeuringen voor klinische proeven in de Europese Unie. De verordening, die rechtstreeks van toepassing is in alle lidstaten, heeft met name tot doel de goedkeuring van klinische proeven in de Europese Unie te vereenvoudigen en te stroomlijnen. Het voorziet bijvoorbeeld in een gestroomlijnde aanvraagprocedure met één enkel toegangspunt en strikt gedefinieerde deadlines voor de beoordeling van aanvragen voor klinische proeven. Dit betekent dat de ene nationale autoriteit het voortouw neemt bij de beoordeling van de aanvraag en de andere nationale autoriteiten slechts een beperkte betrokkenheid hebben.Op grond van de overgangsbepalingen van de verordening mogen proeven waarvoor vóór 31 januari 2022 een verzoek om goedkeuring is ingediend, worden voortgezet onder de nationale implementatie van de richtlijnen voor een periode van maximaal drie jaar. Bovendien kiezen sponsors voor een periode van 18 maanden vanaf 31 januari 2022 welk proces ze willen volgen.Onder beide regimes moeten klinische proeven worden uitgevoerd in overeenstemming met de Europese Unie en nationale regelgeving en de International Conference on Harmonization, of ICH, richtlijnen voor GCP. Aanvullende GCP-richtlijnen van de Europese Commissie, met name gericht op traceerbaarheid, zijn van toepassing op klinische proeven met ATMP’s. Als de opdrachtgever van de klinische proef niet in de Europese Unie is gevestigd, moet hij een entiteit binnen de Europese Unie aanwijzen om als wettelijke vertegenwoordiger op te treden.162
De aanvraag voor een klinische proef moet vergezeld gaan van een kopie van het onderzoeksprotocol en een dossier voor een geneesmiddel voor onderzoek met ondersteunende informatie voorgeschreven door de toepasselijke wetgeving, zoals nader beschreven in de toepasselijke richtsnoeren. Bovendien moet de sponsor een verzekeringspolis voor klinische proeven afsluiten, en in de meeste landen van de Europese Unie is de sponsor aansprakelijk voor het verstrekken van een schadevergoeding zonder schuld aan elke proefpersoon die tijdens de klinische proef gewond is geraakt.De sponsor van een klinische proef moet de klinische proef vooraf registreren, en informatie met betrekking tot het product, de patiëntenpopulatie, de onderzoeksfase, onderzoekslocaties en onderzoekers, en andere aspecten van de klinische proef zal als onderdeel van de registratie openbaar worden gemaakt. De resultaten van de klinische proef moeten worden ingediend bij de bevoegde autoriteiten en zullen, met uitzondering van niet-pediatrische fase 1-onderzoeken, uiterlijk binnen 12 maanden na afloop van de proef openbaar worden gemaakt.Tijdens de ontwikkeling van een geneesmiddel bieden het Europees Geneesmiddelenbureau, of EMA, en nationale regelgevende instanties voor geneesmiddelen binnen de Europese Unie de mogelijkheid voor dialoog en begeleiding over het ontwikkelingsprogramma. Op EMA-niveau gebeurt dit meestal in de vorm van wetenschappelijk advies, dat wordt gegeven door de Scientific Advice Working Party van het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Bij elke wetenschappelijke adviesprocedure is een vergoeding verschuldigd. Advies van het EMA wordt doorgaans verstrekt op basis van vragen over bijvoorbeeld kwaliteit (chemie, fabricage en controletests), niet-klinische tests en klinische onderzoeken, en geneesmiddelenbewakingsplannen en risicobeheerprogramma’s. Adviezen zijn niet juridisch bindend met betrekking tot een eventuele toekomstige aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van het betreffende product.HandelsvergunningOm een vergunning voor het in de handel brengen van een product onder het regelgevingssysteem van de Europese Unie te verkrijgen, moet een sponsor een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen of MAA indienen, ofwel volgens een gecentraliseerde procedure die wordt beheerd door de EMA of een van de procedures die wordt beheerd door bevoegde autoriteiten in lidstaten van de Europese Unie (gedecentraliseerde procedure, nationale procedure of procedure van wederzijdse erkenning).Alle aanvraagprocedures vereisen een aanvraag in het gemeenschappelijke technische document of CTD-formaat, dat de indiening van gedetailleerde informatie over de productie en kwaliteit van het product en informatie over niet-klinische en klinische proeven omvat. Er is een toenemende trend in de Europese Unie naar meer transparantie en hoewel de productie- of kwaliteitsinformatie momenteel over het algemeen wordt beschermd als vertrouwelijke informatie, zijn het EMA en de nationale regelgevende instanties nu geneigd om veel van de niet-klinische en klinische informatie in dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen bekend te maken , inclusief de volledige klinische onderzoeksrapporten, in antwoord op verzoeken om vrijheid van informatie nadat de vergunning voor het in de handel brengen is verleend. In oktober 2014, het EMA heeft een beleid aangenomen op grond waarvan klinische onderzoeksrapporten op de website van het agentschap zouden worden geplaatst na de verlening, weigering of intrekking van een MAA, met inachtneming van procedures voor beperkte redactie en bescherming tegen oneerlijk commercieel gebruik. De werking van dit beleid is de afgelopen jaren opgeschort. Het blijft het beleid echter toepassen op COVID-19-vaccins en -therapieën. Een vergelijkbare transparantievereiste is opgenomen in de nieuwe verordening klinische proeven (datum van toepassing: 31 januari 2022).Een handelsvergunning kan alleen worden verleend aan een in de Europese Unie gevestigde sponsor. Verordening (EG) nr. 1901/2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik bepaalt dat een sponsor, alvorens een vergunning voor het in de handel brengen in de Europese Unie in de gecentraliseerde procedure te verkrijgen, moet aantonen dat hij voldoet aan alle maatregelen die zijn opgenomen in een door het EMA goedgekeurd plan voor pediatrisch onderzoek alle subgroepen van de pediatrische populatie, tenzij het EMA een productspecifieke vrijstelling, klassevrijstelling of uitstel heeft verleend voor een of meer van de maatregelen die zijn opgenomen in het plan voor pediatrisch onderzoek.De gecentraliseerde procedure voorziet in de verlening van één enkele handelsvergunning door de Europese Commissie die geldig is voor alle lidstaten van de Europese Unie. Op grond van Verordening (EG) nr. 726/2004 is de gecentraliseerde procedure verplicht voor specifieke producten, waaronder voor geneesmiddelen (inclusief vaccins) geproduceerd door bepaalde biotechnologische processen, producten die zijn aangewezen als weesgeneesmiddelen, geneesmiddelen voor geavanceerde therapie en producten met een nieuwe werkzame stof die is geïndiceerd voor de behandeling van bepaalde ziekten, waaronder producten voor de behandeling van kanker. Voor producten met een nieuwe werkzame stof die zijn geïndiceerd voor de behandeling van andere ziekten en producten die zeer innovatief zijn of waarvoor een gecentraliseerd proces in het belang van patiënten is, kan de gecentraliseerde procedure facultatief zijn.Volgens de gecentraliseerde procedure is het bij het EMA gevestigde CHMP verantwoordelijk voor het uitvoeren van de beoordeling van een product om het risico/batenprofiel ervan te bepalen. Volgens de gecentraliseerde procedure is de maximale termijn voor de beoordeling van een VHB 210 dagen, exclusief klokstops wanneer aanvullende informatie of schriftelijke of mondelinge uitleg moet worden verstrekt door de aanvrager in antwoord op vragen van het CHMP. In uitzonderlijke gevallen kan een versnelde beoordeling door het CHMP worden verleend163
gevallen waarin een geneesmiddel van groot belang is vanuit het oogpunt van de volksgezondheid, bepaald door drie cumulatieve criteria: (i) de ernst van de ziekte ( bijv . zware invaliderende of levensbedreigende ziekten) die moet worden behandeld, (ii ) de afwezigheid of insufficiëntie van een geschikte alternatieve therapeutische benadering, en (iii) anticipatie op een hoog therapeutisch voordeel.Als het CHMP een dergelijk verzoek accepteert, wordt de termijn van 210 dagen teruggebracht tot 150 dagen, maar het is mogelijk dat het CHMP terugkeert naar de standaardtermijn voor de gecentraliseerde procedure als het vaststelt dat het niet langer gepast is om een versnelde beoordeling. Het Comité voor geavanceerde therapieën, of CAT, is samen met het CHMP verantwoordelijk voor de beoordeling van ATMP’s. Het CAT is primair verantwoordelijk voor de wetenschappelijke evaluatie van ATMP’s en stelt een conceptadvies op over de kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van elk ATMP waarvoor een MAA wordt ingediend. De mening van het CAT wordt vervolgens door het CHMP in aanmerking genomen bij het geven van zijn definitieve aanbeveling met betrekking tot de toelating van een product, met het oog op de afweging van de geïdentificeerde voordelen en risico’s. Hoewel het ontwerpadvies van het CAT voor definitieve goedkeuring wordt voorgelegd aan het CHMP, het CHMP kan afwijken van het ontwerpadvies als het een gedetailleerde wetenschappelijke onderbouwing geeft. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. Het CHMP en CAT zijn ook verantwoordelijk voor het verstrekken van richtlijnen over ATMP’s en hebben talloze richtlijnen gepubliceerd, waaronder specifieke richtlijnen voor gentherapieën en celtherapieën. Deze richtlijnen, die niet juridisch bindend zijn, bieden aanvullende richtlijnen voor de factoren die het EMA in overweging zal nemen met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die moet worden worden ingediend in een MAA; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. aanvullende richtsnoeren verstrekken over de factoren waarmee het EMA rekening zal houden met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s, en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die in een MAA moet worden ingediend; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren. aanvullende richtsnoeren verstrekken over de factoren waarmee het EMA rekening zal houden met betrekking tot de ontwikkeling en evaluatie van ATMP’s, en omvatten onder meer de preklinische studies die nodig zijn om ATMP’s te karakteriseren, de fabricage- en controle-informatie die in een MAA moet worden ingediend; en maatregelen na goedkeuring die nodig zijn om patiënten te monitoren en de werkzaamheid op lange termijn en mogelijke bijwerkingen van ATMP’s te evalueren.De Europese Commissie kan onder uitzonderlijke omstandigheden een zogenaamde “handelsvergunning” verlenen. Een dergelijke toelating is bedoeld voor producten waarvan de aanvrager kan aantonen dat hij niet in staat is om volledige gegevens over de werkzaamheid en veiligheid onder normale gebruiksomstandigheden te verstrekken, omdat de indicaties waarvoor het product in kwestie is bedoeld zo zelden worden aangetroffen dat de aanvrager niet kan redelijkerwijs kan worden verwacht dat het uitgebreid bewijs levert, of bij de huidige stand van de wetenschappelijke kennis kan geen uitgebreide informatie worden verstrekt, of het zou in strijd zijn met de algemeen aanvaarde principes van de medische ethiek om dergelijke informatie te verzamelen. Bijgevolg kan onder uitzonderlijke omstandigheden een vergunning voor het in de handel brengen worden verleend met inachtneming van bepaalde specifieke verplichtingen, waaronder de volgende:• de aanvrager moet een vastgesteld studieprogramma voltooien binnen een door de bevoegde autoriteit bepaalde termijn, waarvan de resultaten de basis vormen voor een herbeoordeling van het baten/risicoprofiel;• het betreffende geneesmiddel mag uitsluitend op medisch voorschrift worden afgeleverd en mag in bepaalde gevallen alleen onder strikt medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis, en in het geval van een radiofarmaceutisch middel door een bevoegd persoon worden toegediend; en• de bijsluiter en eventuele medische informatie dienen de arts te wijzen op het feit dat de beschikbare gegevens over het betreffende geneesmiddel op bepaalde punten nog onvoldoende zijn.Een handelsvergunning onder uitzonderlijke omstandigheden wordt jaarlijks herzien om de risico-batenverhouding opnieuw te beoordelen in een jaarlijkse herbeoordelingsprocedure. Voortzetting van de vergunning is gekoppeld aan de jaarlijkse herbeoordeling en een negatieve beoordeling kan mogelijk leiden tot schorsing of intrekking van de handelsvergunning. De verlenging van de handelsvergunning van een geneesmiddel onder uitzonderlijke omstandigheden volgt dezelfde regels als een “gewone” handelsvergunning. Na vijf jaar wordt de handelsvergunning dan onder uitzonderlijke omstandigheden verlengd voor een onbeperkte periode, tenzij het EMA op gegronde gronden besluit over te gaan tot nog eens vijf jaar verlenging.De Europese Commissie kan ook een zogenaamde “voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen” verlenen alvorens de uitgebreide klinische gegevens te verkrijgen die nodig zijn voor een aanvraag voor een volledige vergunning voor het in de handel brengen. Dergelijke voorwaardelijke handelsvergunningen kunnen worden verleend voor kandidaat-producten (inclusief geneesmiddelen die zijn aangewezen als weesgeneesmiddelen en vaccins) als het CHMP vaststelt dat aan alle volgende vereisten is voldaan:• de baten-risicoverhouding van het product is positief;• het waarschijnlijk is dat de aanvrager uitgebreide gegevens kan verstrekken;• onvervulde medische behoeften zullen worden vervuld; en• het voordeel voor de volksgezondheid van de onmiddellijke beschikbaarheid van het geneesmiddel op de markt opweegt tegen de risico’s als gevolg van de behoefte aan verdere gegevens.164
Een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen kan specifieke verplichtingen bevatten waaraan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet voldoen, waaronder verplichtingen met betrekking tot de voltooiing van lopende of nieuwe onderzoeken en met betrekking tot het verzamelen van gegevens over geneesmiddelenbewaking. Voorwaardelijke handelsvergunningen zijn één jaar geldig en kunnen jaarlijks worden verlengd, als de baten-risicoverhouding positief blijft, en na beoordeling van de noodzaak van aanvullende of gewijzigde voorwaarden en/of specifieke verplichtingen. De hierboven beschreven tijdlijnen voor de gecentraliseerde procedure gelden ook voor de beoordeling door het CHMP van aanvragen voor een voorwaardelijke handelsvergunning. Zodra uitgebreide gegevens over het geneesmiddel zijn verkregen, de handelsvergunning kan worden omgezet in een standaard handelsvergunning waarvoor geen specifieke verplichtingen meer gelden. Deze is in eerste instantie vijf jaar geldig, maar kan worden verlengd voor onbeperkte geldigheid.Voor COVID-19-vaccins heeft het EMA tot nu toe een zogenaamd ‘rolling review’-proces gevolgd, een ad-hocprocedure waarbij gegevens worden beoordeeld zodra deze beschikbaar komen met als doel een voorwaardelijke handelsvergunning te verlenen.De geneesmiddelenregels van de Europese Unie staan de lidstaten uitdrukkelijk toe om nationale wetgeving aan te nemen die de verkoop, levering of het gebruik van geneesmiddelen die een specifiek type menselijke of dierlijke cel, zoals embryonale stamcellen, bevatten, bestaande uit of afgeleid zijn van een specifiek type menselijke of dierlijke cel, verbiedt of beperkt.Autorisatie- en verlengingsperiodenEen vergunning voor het in de handel brengen is in principe vijf jaar geldig en kan na vijf jaar worden verlengd op basis van een herbeoordeling van de risico-batenverhouding door het EMA of door de bevoegde autoriteit van de vergunningverlenende lidstaat. Daartoe moet de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het EMA of de bevoegde autoriteit ten minste zes maanden vóór het in de handel brengen een geconsolideerde versie van het dossier verstrekken met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, met inbegrip van alle wijzigingen die zijn aangebracht sinds de vergunning voor het in de handel brengen. machtiging vervalt. Na verlenging is de vergunning voor het in de handel brengen onbeperkt geldig, tenzij de Europese Commissie of de bevoegde autoriteit om gegronde redenen in verband met geneesmiddelenbewaking besluit over te gaan tot een verlenging van nog eens vijf jaar.Autorisaties voor gebruik in noodgevallenDe geneesmiddelenregels van de Europese Unie, zoals geïmplementeerd in de nationale wetgeving van de EU-lidstaten, staan nationale autoriteiten toe om tijdelijk toestemming te verlenen voor de distributie van een niet-goedgekeurd geneesmiddel in bepaalde noodsituaties, waaronder vermoede of bevestigde verspreiding van pathogene agentia. Een dergelijke Emergency Use Authorization (EUA) zou alleen gelden voor de duur van de noodsituatie en zou beperkt zijn tot de lidstaat waar deze is afgegeven. Bij de afweging of een EUA wordt verleend, bepaalt de betreffende lidstaat welke gegevens hij nodig heeft voor het verlenen van de EUA. Voor COVID-19-vaccins hebben de EU-lidstaten tot nu toe niet vertrouwd op EUA’s. Producten hebben eerder de gecentraliseerde procedure gevolgd in combinatie met een voortschrijdende beoordeling van gegevens met het oog op het verlenen van voorwaardelijke handelsvergunningen.Regelgevende vereisten na vergunning voor het in de handel brengenNa goedkeuring moet de houder van de handelsvergunning voldoen aan een reeks eisen die van toepassing zijn op de productie, marketing, promotie en verkoop van het geneesmiddel. Deze omvatten naleving van de strenge regels voor geneesmiddelenbewaking of veiligheidsrapportage van de Europese Unie, op grond waarvan onderzoeken na toelating en aanvullende monitoringverplichtingen kunnen worden opgelegd. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen moet een geneesmiddelenbewakingssysteem opzetten en onderhouden en een individueel gekwalificeerd persoon voor geneesmiddelenbewaking aanwijzen die verantwoordelijk is voor het toezicht op dat systeem. Belangrijke verplichtingen zijn onder meer het snel melden van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en het indienen van periodieke veiligheidsupdaterapporten of PSUR’s. Alle nieuwe MAA’s moeten een risicobeheerplan of RMP bevatten, het beschrijven van het risicobeheersysteem dat het bedrijf zal invoeren en het documenteren van maatregelen om de risico’s die aan het product zijn verbonden te voorkomen of te minimaliseren. De regelgevende instanties kunnen ook specifieke verplichtingen opleggen als voorwaarde voor de handelsvergunning. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties. Dergelijke risicobeperkende maatregelen of verplichtingen na toelating kunnen aanvullende veiligheidsmonitoring, frequentere indiening van PSUR’s of het uitvoeren van aanvullende klinische onderzoeken of veiligheidsonderzoeken na toelating omvatten. RMP’s en PSUR’s zijn routinematig beschikbaar voor derden die om toegang vragen, onder voorbehoud van beperkte redacties.Bovendien moet de fabricage van geautoriseerde producten, waarvoor een aparte fabrikantlicentie verplicht is, ook worden uitgevoerd in strikte overeenstemming met de GMP-vereisten van de EMA en vergelijkbare vereisten van andere regelgevende instanties in de Europese Unie, die de methoden, faciliteiten en controles verplicht stellen gebruikt in de productie, verwerking;165
en verpakking van producten om hun veiligheid en identiteit te verzekeren. In het bijzonder mogen geneesmiddelen alleen in de Europese Unie worden vervaardigd of vanuit een ander land in de Europese Unie worden geïmporteerd door de houder van een fabricage-/invoervergunning van de bevoegde nationale autoriteit. De fabrikant of importeur moet een gekwalificeerd persoon hebben die verantwoordelijk is voor het certificeren dat elke partij product is vervaardigd in overeenstemming met de normen van goede fabricagepraktijken van de Europese Unie, of GMP, voordat het product wordt vrijgegeven voor commerciële distributie in de Europese Unie of voor gebruik in een klinische proef. Productiefaciliteiten zijn onderworpen aan periodieke inspecties door de bevoegde autoriteiten op naleving van GMP.Ten slotte zijn de marketing en promotie van geautoriseerde producten, inclusief door de industrie gesponsorde permanente medische educatie en reclame gericht op voorschrijvers van producten en/of het grote publiek, strikt gereguleerd in de Europese Unie. In principe moeten alle reclame- en promotieactiviteiten voor het product in overeenstemming zijn met de goedgekeurde samenvatting van productkenmerken, en daarom is elke off-label promotie verboden. Direct-to-consumer reclame voor receptgeneesmiddelen (inclusief vaccins) is ook verboden in de Europese Unie. Hoewel algemene vereisten voor reclame en promotie van geneesmiddelen zijn vastgelegd in Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, worden de details geregeld door regelgeving in elke lidstaat en kunnen deze van land tot land verschillen.Menselijke cellen en weefselsMenselijke cellen en weefsels die bedoeld zijn voor menselijke toepassingen maar die niet onder de regels voor geneesmiddelen of medische hulpmiddelen vallen, zijn niet onderworpen aan beoordeling en goedkeuring vóór het op de markt brengen, en vereisen ook geen uitgebreide preklinische en klinische tests. Er zijn echter regels van de Europese Unie voor het doneren, verkrijgen, testen en bewaren van menselijke cellen en weefsels die bedoeld zijn voor toepassing op mensen, ongeacht of het ATMP’s zijn. Deze regels hebben ook betrekking op de verwerking, bewaring en distributie van menselijke cellen en weefsels die geen ATMP’s zijn. Inrichtingen die dergelijke activiteiten uitvoeren, moeten een vergunning hebben en zijn onderworpen aan inspectie door regelgevende instanties. Dergelijke inrichtingen moeten passende kwaliteitssystemen toepassen en passende registers bijhouden om ervoor te zorgen dat cellen en weefsels kunnen worden getraceerd van de donor tot de ontvanger en vice versa. Er zijn ook vereisten voor het melden van ernstige ongewenste voorvallen en reacties die verband houden met de kwaliteit en veiligheid van cellen en weefsels. Op nationaal niveau kunnen meer gedetailleerde regels bestaan.Genoemde patiëntenbenodigdhedenDe geneesmiddelenregels van de Europese Unie stellen individuele lidstaten in staat om de levering van een geneesmiddel zonder vergunning voor het in de handel brengen toe te staan om aan speciale behoeften te voldoen, wanneer het product wordt geleverd in reactie op een bonafide ongevraagde bestelling, geformuleerd in overeenstemming met de specificaties van een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg en voor gebruik door een individuele patiënt onder zijn directe persoonlijke verantwoordelijkheid. Dit kan in bepaalde landen ook gelden voor producten die in een land buiten de Europese Unie zijn vervaardigd en geïmporteerd voor de behandeling van specifieke patiënten of kleine groepen patiënten.Aanwijzing en exclusiviteit weesgeneesmiddelVerordening (EG) nr. 141/2000 en Verordening (EG) nr. 847/2000 bepalen dat een product door de Europese Commissie kan worden aangewezen als weesgeneesmiddel als de sponsor kan aantonen: dat het product bedoeld is voor de diagnose, preventie of behandeling van (i) een levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoening die niet meer dan vijf op de 10.000 personen in de Europese Unie treft wanneer de aanvraag wordt ingediend, of (ii) een levensbedreigende, ernstig invaliderende of ernstige en chronische aandoening in de Europese Unie en dat het zonder prikkels onwaarschijnlijk is dat het op de markt brengen van het product in de Europese Unie voldoende rendement zou opleveren om de noodzakelijke investering te rechtvaardigen. Voor elk van deze aandoeningen moet de opdrachtgever aantonen dat er geen bevredigende diagnosemethode bestaat,Een aanwijzing als weesgeneesmiddel biedt een aantal voordelen, waaronder kostenverlagingen, hulp bij de regelgeving en de mogelijkheid om een gecentraliseerde handelsvergunning van de Europese Unie aan te vragen. Het in de handel brengen van een weesgeneesmiddel leidt tot een periode van 10 jaar marktexclusiviteit. Tijdens deze marktexclusiviteitsperiode kunnen noch de EMA, noch de Europese Commissie of de lidstaten een aanvraag accepteren of een handelsvergunning verlenen voor een “soortgelijk geneesmiddel”. Een “soortgelijk geneesmiddel” wordt gedefinieerd als een geneesmiddel dat een gelijkaardige werkzame stof of stoffen bevat als in een momenteel toegelaten weesgeneesmiddel, en dat bestemd is voor dezelfde therapeutische indicatie. De marktexclusiviteitsperiode voor de goedgekeurde therapeutische indicatie kan echter worden teruggebracht tot zes jaar indien:166
Europese wetten voor gegevensverzameling en gegevensbeschermingWe zijn verplicht om te voldoen aan strikte gegevensbeschermings- en privacywetgeving in de rechtsgebieden waarin we actief zijn, inclusief de Algemene Verordening Gegevensbescherming (EU) 2016/679 of AVG. De AVG regelt onze verzameling en gebruik van persoonlijke gegevens in de Europese Unie met betrekking tot individuen ( bijv., patiënten). De AVG stelt verschillende eisen aan organisaties die dergelijke gegevens verwerken, waaronder: het naleven van de belangrijkste beginselen van gegevensverwerking; om te voldoen aan verschillende verantwoordingsmaatregelen; om personen meer gedetailleerde informatie te verstrekken over gegevensverwerkingsactiviteiten; om een wettelijke basis vast te stellen voor het verwerken van persoonsgegevens (inclusief verbeterde toestemmingsvereisten); om de integriteit, veiligheid en vertrouwelijkheid van persoonsgegevens te handhaven; en om inbreuken op persoonsgegevens te melden. De AVG beperkt ook de doorgifte van persoonsgegevens buiten de Europese Economische Ruimte ( bijv., naar de Verenigde Staten en andere landen die volgens hun nationale wetgeving niet worden geacht voldoende bescherming te bieden). De AVG kan extra verantwoordelijkheid en aansprakelijkheid opleggen met betrekking tot persoonlijke gegevens die we verwerken, en ons verplichten om aanvullende mechanismen in te voeren die de naleving van de nieuwe regels voor gegevensbescherming waarborgen. Dit kan belastend zijn en een negatief effect hebben op onze activiteiten, financiële toestand, bedrijfsresultaten en vooruitzichten. Het niet naleven van de vereisten van de AVG en gerelateerde nationale gegevensbeschermingswetten van de lidstaten van de Europese Unie kan leiden tot een verscheidenheid aan handhavingsmaatregelen, waaronder aanzienlijke boetes en andere administratieve maatregelen. De AVG heeft substantiële boetes ingevoerd voor inbreuken op de regels voor gegevensbescherming, meer bevoegdheden voor regelgevers, verbeterde rechten voor individuen, en nieuwe regels voor rechtsmiddelen en collectief verhaal. We kunnen onderhevig zijn aan claims van derden, zoals patiënten of regelgevende instanties, dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten onbedoeld of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers. dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten per ongeluk of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers. dat wij of onze werknemers of onafhankelijke contractanten per ongeluk of anderszins de AVG en gerelateerde gegevensbeschermingsregels hebben geschonden. Rechtszaken kunnen nodig zijn om u tegen deze claims te verdedigen. Er is geen garantie op succes bij het verdedigen van deze claims, en als we niet winnen, kunnen we aanzienlijke boetes en/of schadevergoedingen moeten betalen en kunnen we aanzienlijke reputatieschade oplopen. Zelfs als we succesvol zijn, kunnen rechtszaken aanzienlijke kosten met zich meebrengen en een afleiding zijn voor het management en andere werknemers.D. Dekking, prijzen en vergoedingEr bestaat aanzienlijke onzekerheid over de dekkings- en terugbetalingsstatus van kandidaat-producten waarvoor we wettelijke goedkeuring kunnen krijgen. Zelfs als onze productkandidaten zijn goedgekeurd voor marketing, zal de verkoop van dergelijke productkandidaten gedeeltelijk afhangen van de mate waarin externe betalers, waaronder gezondheidsprogramma’s van de overheid in de Verenigde Staten (zoals Medicare en Medicaid), commerciële zorgverzekeraars en managed care-organisaties, dekking bieden en adequate vergoedingsniveaus vaststellen voor dergelijke productkandidaten. In de Verenigde Staten, de lidstaten van de Europese Unie en markten in andere landen, zijn patiënten aan wie behandelingen worden voorgeschreven voor hun aandoeningen en zorgverleners die de voorgeschreven diensten uitvoeren over het algemeen afhankelijk van derde partijen om alle of een deel van de bijbehorende zorgkosten te vergoeden. De regels en niveaus van vergoedingen zijn in de Europese Unie niet geharmoniseerd en verschillen daarom van lidstaat tot lidstaat. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten de door ons ontwikkelde productkandidaten gebruiken, tenzij er dekking is en de vergoeding voldoende is om een aanzienlijk deel van de kosten van dergelijke kandidaatproducten te dekken. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen. Het proces om te bepalen of een betaler dekking voor een product zal bieden, kan los staan van het proces voor het bepalen van de prijs of het vergoedingspercentage dat de betaler voor het product zal betalen zodra de dekking is goedgekeurd. Externe betalers stellen de prijs steeds meer in vraag en onderzoeken de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van medische producten en diensten en leggen controles op om de kosten te beheersen.Om dekking en vergoeding te krijgen voor elk product dat mogelijk voor verkoop wordt goedgekeurd, moet een bedrijf mogelijk dure farmaco-economische onderzoeken uitvoeren om de medische noodzaak en kosteneffectiviteit van het product aan te tonen, en de kosten van deze onderzoeken zouden in bovenop de kosten die nodig zijn om FDA of andere vergelijkbare marketinggoedkeuringen te verkrijgen. Zelfs nadat farmaco-economische studies zijn uitgevoerd, worden productkandidaten mogelijk niet als medisch noodzakelijk of kosteneffectief beschouwd. Een beslissing van een externe betaler om eventuele productkandidaten die we ontwikkelen niet te dekken, kan het gebruik door artsen van dergelijke productkandidaten verminderen zodra ze zijn goedgekeurd en een wezenlijk nadelig effect hebben op onze verkoop, bedrijfsresultaten en financiële toestand. Aanvullend, het besluit van een betaler om dekking voor een product te verlenen, houdt niet in dat een adequaat vergoedingspercentage wordt goedgekeurd. De betaler kan bijvoorbeeld een eigen bijdrage verlangen die patiënten onaanvaardbaar hoog vinden. Verder garandeert de vastberadenheid van een betaler om dekking te bieden voor een product niet dat dergelijke dekking zal blijven bestaan of dat andere betalers ook dekking en vergoeding voor het product zullen bieden, en het niveau van dekking en vergoeding kan aanzienlijk verschillen van betaler tot betaler. Vergoeding en dekking door derden zijn mogelijk niet voldoende om ons in staat te stellen het prijsniveau te handhaven dat voldoende is om een passend rendement op onze investering in productontwikkeling te realiseren. De verzekeringsdekking en terugbetalingsstatus van nieuw goedgekeurde producten voor weesziekten is bijzonder onzeker,167
De beheersing van de kosten van de gezondheidszorg is ook een prioriteit geworden van federale, staats- en buitenlandse regeringen, evenals van andere derdebetalers, zoals wettelijke ziekenfondsen, en de prijzen van geneesmiddelen zijn een aandachtspunt bij deze inspanning. Regeringen hebben grote belangstelling getoond voor het implementeren van programma’s voor kostenbeheersing, waaronder prijscontroles, beperkingen op vergoedingen en vereisten voor vervanging van generieke producten. Het invoeren van prijscontroles en kostenbeperkende maatregelen, en het invoeren van restrictiever beleid in rechtsgebieden met bestaande controles en maatregelen, zou de inkomsten van een bedrijf uit de verkoop van goedgekeurde producten verder kunnen beperken. Dekkingspolissen en vergoedingen van derden kunnen op elk moment wijzigen.Buiten de Verenigde Staten zullen we worden geconfronteerd met uitdagingen bij het verzekeren en verkrijgen van adequate dekking en betaling voor alle productkandidaten die we mogelijk ontwikkelen. De prijsstelling van receptgeneesmiddelen is in veel landen onderworpen aan overheidstoezicht, met name in de lidstaten van de Europese Unie. Prijsonderhandelingen met overheidsinstanties of andere derde betalers, zoals wettelijke ziekenfondsen, kunnen veel verder reiken dan het ontvangen van wettelijke goedkeuring voor het op de markt brengen van een product en kunnen ons ertoe verplichten een klinische proef uit te voeren die de kosteneffectiviteit vergelijkt van alle mogelijke productkandidaten die we mogelijk hebben. ontwikkelen naar andere beschikbare therapieën. Het uitvoeren van een dergelijke klinische proef kan duur zijn en leiden tot vertragingen in onze commercialiseringsinspanningen.In de Europese Unie verschillen de prijsstellings- en vergoedingsregelingen sterk van land tot land. Sommige landen bepalen dat producten pas op de markt mogen worden gebracht nadat een vergoedingsprijs is overeengekomen. Sommige landen vereisen mogelijk de voltooiing van aanvullende onderzoeken die de kosteneffectiviteit van een bepaald kandidaat-product vergelijken met de momenteel beschikbare therapieën (zogenaamde gezondheidstechnologiebeoordelingen) om terugbetaling of goedkeuring van de prijs te verkrijgen. De Europese Unie heeft onlangs Verordening (EU) 2021/2282 betreffende de evaluatie van gezondheidstechnologie aangenomen, die een kader biedt voor de lidstaten om samen te werken aan de evaluatie van gezondheidstechnologie op EU-niveau. De verordening is rechtstreeks van toepassing in alle EU-lidstaten en zal van toepassing zijn vanaf 12 januari 2025. Bovendien is op nationaal niveau Lidstaten van de Europese Unie kunnen het assortiment producten waarvoor hun nationale ziektekostenverzekeringen vergoeden, beperken en de prijzen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik controleren. De lidstaten kunnen een specifieke prijs voor een product goedkeuren of in plaats daarvan een systeem invoeren van directe of indirecte controle op de winstgevendheid van het bedrijf dat het product op de markt brengt. Andere lidstaten staan bedrijven toe om hun eigen prijzen voor producten vast te stellen, maar controleren en controleren de voorgeschreven hoeveelheden en geven richtlijnen aan artsen om het aantal recepten te beperken. Onlangs hebben veel landen in de Europese Unie het bedrag van de vereiste kortingen op geneesmiddelen verhoogd en deze inspanningen kunnen worden voortgezet als landen proberen de uitgaven voor gezondheidszorg te beheren, vooral in het licht van de ernstige begrotings- en schuldencrises waarmee veel landen in de Europese Unie te maken hebben. De neerwaartse druk op de kosten van de gezondheidszorg in het algemeen, met name receptproducten, is intens geworden. Als gevolg hiervan worden er steeds hogere drempels opgeworpen om nieuwe producten op de markt te brengen. Politieke, economische en regelgevende ontwikkelingen kunnen prijsonderhandelingen verder bemoeilijken, en prijsonderhandelingen kunnen worden voortgezet nadat terugbetaling is verkregen. Door verschillende lidstaten van de Europese Unie gehanteerde referentieprijzen en parallelhandel (arbitrage tussen laaggeprijsde en hooggeprijsde lidstaten) kunnen de prijzen verder verlagen. Voor weesgeneesmiddelen kunnen speciale prijs- en vergoedingsregels gelden. Opname van weesgeneesmiddelen in vergoedingssystemen is meestal gericht op het medisch nut, de noodzaak, kwaliteit en economische voordelen voor patiënten en het gezondheidszorgsysteem zoals voor elk product. Aanvaarding van een geneesmiddel voor vergoeding kan gepaard gaan met kosten, gebruik en vaak volumebeperkingen, die weer per land kunnen verschillen. Daarnaast kunnen resultaatgebaseerde vergoedingsregels van toepassing zijn. Er is geen garantie dat een land met prijscontroles of terugbetalingsbeperkingen voor farmaceutische producten gunstige terugbetalings- en prijsregelingen zal toestaan voor een van onze producten, indien goedgekeurd in die landen.Voor COVID-19-vaccinkandidaten in de Europese Unie hebben er geen besprekingen plaatsgevonden over prijzen en vergoedingen of beoordelingen van gezondheidstechnologie met de respectieve zorgverzekeraars en bevoegde instanties op nationaal niveau. Momenteel worden COVID-19-vaccinkandidaten in de Europese Unie geleverd op basis van overeenkomsten voor de levering van vaccins met de Europese Commissie die optreedt namens en in naam van de lidstaten van de Europese Unie.E. Brexit en het regelgevingskader in het Verenigd KoninkrijkOp 23 juni 2016 stemde een meerderheid van de kiezers in een nationaal referendum voor het vertrek van het Verenigd Koninkrijk uit de Europese Unie (gewoonlijk aangeduid als “Brexit”). Op 29 maart 2017 heeft de regering van het Verenigd Koninkrijk de Europese Unie formeel in kennis gesteld van haar voornemen om zich terug te trekken uit de Unie overeenkomstig artikel 50 van het Verdrag betreffende de Europese Unie. Het Verenigd Koninkrijk heeft de Europese Unie op 31 januari 2020 formeel verlaten. Overeenkomstig de voorwaarden van het terugtrekkingsakkoord tussen de Europese Unie en het Verenigd Koninkrijk liep een overgangsperiode tussen168
1 februari 2020 en 31 december 2020, waarin alle toepasselijke EU-wetgeving, inclusief de regulering van geneesmiddelen, van toepassing was op en in het Verenigd Koninkrijk. Deze overgangsperiode is inmiddels verstreken. Op 24 december 2020 hebben het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie aangekondigd dat ze overeenstemming hebben bereikt over de voorwaarden van hun toekomstige relatie zoals uiteengezet in de Trade and Cooperation Agreement (“TCA”). De Europese Unie en het Verenigd Koninkrijk waren overeengekomen om de voorwaarden van de TCA voorlopig toe te passen, terwijl de formele uitvoering nog gaande was. De TCA is formeel op 1 mei 2021 in werking getreden. Hoewel de TCA de tarief- en quotavrije handel tussen het Verenigd Koninkrijk en de markten van de Europese Unie regelt, voorziet deze niet in afstemming van de regelgeving. Het regelgevingskader voor geneesmiddelen in het Verenigd Koninkrijk is voornamelijk afgeleid van het recht van de Europese Unie. Momenteel bepaalt de nationale wetgeving van het Verenigd Koninkrijk dat al het bestaande recht van de Europese Unie wordt omgezet in nationaal recht, onder voorbehoud van bepaalde herzieningen die noodzakelijk zijn geworden als gevolg van de Brexit. Dus, in ieder geval in eerste instantie, zijn de wetten van het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie op elkaar afgestemd. De Brexit kan echter een materiële impact hebben op het reguleringsregime in het Verenigd Koninkrijk, aangezien het land vrij is om af te wijken van het regime van de Europese Unie. Een voorbeeld van een dergelijke afwijking is de goedkeuring van COVID-19-vaccins. Terwijl in de Europese Unie aan vaccins voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen zijn verleend, kregen in het Verenigd Koninkrijk vaccinkandidaten een vergunning voor noodgebruik. De nationale wetgeving van het Verenigd Koninkrijk bepaalt dat al het bestaande recht van de Europese Unie wordt omgezet in nationaal recht, onder voorbehoud van bepaalde herzieningen die noodzakelijk zijn geworden als gevolg van de Brexit. Dus, in ieder geval in eerste instantie, zijn de wetten van het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie op elkaar afgestemd. De Brexit kan echter een materiële impact hebben op het reguleringsregime in het Verenigd Koninkrijk, aangezien het land vrij is om af te wijken van het regime van de Europese Unie. Een voorbeeld van een dergelijke afwijking is de goedkeuring van COVID-19-vaccins. Terwijl in de Europese Unie aan vaccins voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen zijn verleend, kregen in het Verenigd Koninkrijk vaccinkandidaten een vergunning voor noodgebruik. De nationale wetgeving van het Verenigd Koninkrijk bepaalt dat al het bestaande recht van de Europese Unie wordt omgezet in nationaal recht, onder voorbehoud van bepaalde herzieningen die noodzakelijk zijn geworden als gevolg van de Brexit. Dus, in ieder geval in eerste instantie, zijn de wetten van het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie op elkaar afgestemd. De Brexit kan echter een materiële impact hebben op het reguleringsregime in het Verenigd Koninkrijk, aangezien het land vrij is om af te wijken van het regime van de Europese Unie. Een voorbeeld van een dergelijke afwijking is de goedkeuring van COVID-19-vaccins. Terwijl in de Europese Unie aan vaccins voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen zijn verleend, kregen in het Verenigd Koninkrijk vaccinkandidaten een vergunning voor noodgebruik. Dus, in ieder geval in eerste instantie, zijn de wetten van het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie op elkaar afgestemd. De Brexit kan echter een materiële impact hebben op het reguleringsregime in het Verenigd Koninkrijk, aangezien het land vrij is om af te wijken van het regime van de Europese Unie. Een voorbeeld van een dergelijke afwijking is de goedkeuring van COVID-19-vaccins. Terwijl in de Europese Unie aan vaccins voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen zijn verleend, kregen in het Verenigd Koninkrijk vaccinkandidaten een vergunning voor noodgebruik. Dus, in ieder geval in eerste instantie, zijn de wetten van het Verenigd Koninkrijk en de Europese Unie op elkaar afgestemd. De Brexit kan echter een materiële impact hebben op het reguleringsregime in het Verenigd Koninkrijk, aangezien het land vrij is om af te wijken van het regime van de Europese Unie. Een voorbeeld van een dergelijke afwijking is de goedkeuring van COVID-19-vaccins. Terwijl in de Europese Unie aan vaccins voorwaardelijke vergunningen voor het in de handel brengen zijn verleend, kregen in het Verenigd Koninkrijk vaccinkandidaten een vergunning voor noodgebruik.F. Rest van de wereldverordeningDe vereisten voor het uitvoeren van klinische proeven, productlicenties (inclusief vaccins), prijzen en vergoedingen variëren van land tot land op markten buiten de EU en de Verenigde Staten. In veel markten moeten klinische proeven worden uitgevoerd in overeenstemming met Good Clinical Practice en toepasselijke wettelijke vereisten. Ethische normen volgen doorgaans de principes van de Verklaring van Helsinki. Als reactie op de COVID-19-pandemie hebben sommige markten toelatingen voor noodgevallen voor kandidaat-vaccins verleend of overwegen ze deze te verlenen in plaats van de anderszins beschikbare wettelijke goedkeuringstrajecten. De levering van het COVID-19-vaccin aan een aantal landen buiten de VS en de EU wordt op soortgelijke wijze geregeld door overeenkomsten voor de levering van vaccins met lokale overheden.Het niet naleven van de wettelijke vereisten kan leiden tot onder meer boetes, opschorting of intrekking van regelgevende autorisaties of goedkeuringen, terugroepingen van producten, inbeslagname van producten, beperkingen of opschortingen van activiteiten of strafrechtelijke vervolging.G. Groot-Chinaa.) Vasteland ChinaNet als de Verenigde Staten en de Europese Unie heeft het Chinese vasteland regels voor de goedkeuring van de ontwikkeling en commercialisering van geneesmiddelen, inclusief gespecialiseerde regels voor vaccins. De Chinese geneesmiddelenwet en -regelgeving vereisen dat het National Medical Products Administration, of NMPA’s, Center for Drug Evaluation, of CDE, een aanvraag voor een klinische proef goedkeurt voordat een onderzoek wordt gestart om de veiligheid en effectiviteit van een medicijn te ondersteunen. Deze aanvraag voor klinische proeven en de testprocedure die eraan voorafgaat, kunnen worden versneld als er een dringende uitgeroepen gezondheidsnoodsituatie is, zoals het geval was met COVID-19.Na goedkeuring moeten klinische proeven met vaccins worden uitgevoerd op locaties met gekwalificeerde ziektepreventie en -bestrijding, of CDC, instellingen en graad III ziekenhuizen, en de uitvoering van de proef moet in overeenstemming zijn met de Chinese voorschriften voor goede klinische praktijken op het gebied van vaccins en gerelateerde richtlijnen. Bovendien moeten vóór de aanvang van de klinische proef in China de ethische commissies van elke vestiging de proef goedkeuren en moet het Office of Human Genetic Resources Administration het gebruik van monsters en gerelateerde gegevens goedkeuren. De goedkeuring van de menselijke genetische hulpbronnen, of HGR, vereist een gezamenlijke goedkeuring of registratieaanvraag door de Chinese en buitenlandse partijen, waarin de partijen worden uiteengezet die gegevens en monsters zullen verwerken, het type en de hoeveelheid monsters die tijdens het onderzoek zullen worden gebruikt, de tests/analyses, en de plannen voor opslag of vernietiging, en de regeling voor het delen van intellectueel eigendom tussen de partijen, onder andere. Na goedkeuring kan de HGR-goedkeuring/deponering updates en wijzigingen en aanvullende procedures vereisen om gegevens aan bepaalde buitenlandse partijen over te dragen. Zodra een klinische proef in China is voltooid en/of buitenlandse gegevens zijn verzameld, kan een bedrijf een aanvraag indienen voor een vergunning voor het in de handel brengen, of VHB, van het vaccin. Deze procedure omvat onder meer het indienen van klinische gegevens, productie-informatie en testresultaten, en kan een pre-market verificatie ter plaatse door de NMPA omvatten. Deze aanvraag kan sneller in behandeling worden genomen als de aanvrager in aanmerking komt voor toelating tot verschillende versnelde programma’s, inclusief procedures voor “speciale goedkeuring” voor geneesmiddelen die nodig zijn om een noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid te beheersen en/of procedures voor voorwaardelijke goedkeuring. Voorwaardelijke goedkeuringsprocedures staan de goedkeuring van een geneesmiddel toe op basis van gegevens in een eerder stadium, maar de voortzetting van het op de markt brengen is afhankelijk van het voldoen aan post-market voorwaarden met een bepaalde periode, zoals de voltooiing van aanvullende onderzoeken. Therapeutische biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen met kleine moleculen volgen vergelijkbare stappen als goedkeuring voor ontwikkeling en marketing. Deze stappen zijn vergelijkbaar voor medicijnen die worden geïmporteerd en medicijnen die in eigen land worden geproduceerd Therapeutische biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen met kleine moleculen volgen vergelijkbare stappen als goedkeuring voor ontwikkeling en marketing. Deze stappen zijn vergelijkbaar voor medicijnen die worden geïmporteerd en medicijnen die in eigen land worden geproduceerd Therapeutische biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen met kleine moleculen volgen vergelijkbare stappen als goedkeuring voor ontwikkeling en marketing. Deze stappen zijn vergelijkbaar voor medicijnen die worden geïmporteerd en medicijnen die in eigen land worden geproduceerd169
China. In eigen land geproduceerde geneesmiddelen moeten echter worden geproduceerd in een faciliteit die ook een vergunning voor het vervaardigen van geneesmiddelen verkrijgt, gedeeltelijk op basis van een inspectie van goede fabricagepraktijken vóór het op de markt brengen.In zowel de klinische proef- als de MA-fase moeten aanvragers van geneesmiddelen die buiten China zijn gevestigd, een regelgevend middel op de aanvraag vermelden. De agent moet een entiteit in China zijn en helpt de sponsor en houder van de vergunning voor het in de handel brengen, of MAH, bij het nakomen van zijn wettelijke verplichtingen voor geneesmiddelen in China. De agent van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen is samen met de houder van de vergunning voor het in de handel brengen aansprakelijk voor deze regelgevende verplichtingen op het gebied van geneesmiddelen.Na goedkeuring kunnen vaccins door de CDC worden aangeschaft via platforms die zijn georganiseerd door de provinciale overheden. Vaccins in China moeten worden verkocht en rechtstreeks gedistribueerd door binnenlandse fabrikanten of algemene distributeurs die zijn aangesteld om overzeese makers te vertegenwoordigen bij CDC’s op gemeentelijk niveau, die de toewijzing en distributie naar vaccinatiepunten in China regelen. Distributeurs van alle medicijnen moeten in het bezit zijn van een MA voor het medicijn dat ze distribueren of een vergunning voor medicijndistributie. Zoals het geval is met alle geneesmiddelen, zullen vergunninghouders, zodra ze op de markt zijn, ook verplichtingen hebben na het in de handel brengen, waaronder het nakomen van verplichtingen na het in de handel brengen, veiligheids- en jaarlijkse kwaliteitsrapportage en compensatie voor verwondingen veroorzaakt door bijwerkingen na inenting, of AEFI’s. MAH’s van vaccins die geen deel uitmaken van het National Inoculation Program, of NIP, moet de kosten dragen van verwondingen die door deskundigen zijn vastgesteld als AEFI-verwondingen. De overheid draagt de kosten van NIP-vaccins en aanverwante AEFI’s. Vaccin-vergunninghouders zijn ook onderworpen aan andere verplichtingen na het in de handel brengen van houders van een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen, waaronder terugroepacties, jaarlijkse rapportage en inspecties. VHB’s voor vaccins moeten doorgaans om de vijf jaar worden verlengd en het kan zijn dat aanvullende aanvragen, kennisgevingen of rapporten moeten worden ingediend voor kleine, matige en grote wijzigingen in de oorspronkelijke registratie (bijv. significante wijzigingen in de fabricage).Advertenties voor geneesmiddelen op recept, inclusief vaccins, moeten vooraf worden goedgekeurd en mogen alleen in goedgekeurde medische tijdschriften worden geplaatst. Andere vormen van “academische promotie” kunnen worden uitgevoerd door medische vertegenwoordigers die schriftelijk zijn geautoriseerd door vergunninghouders (of hun agenten) en zijn geregistreerd op door de overheid aangewezen websites. Medische vertegenwoordigers mogen informatie over het geneesmiddel verstrekken aan beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg (in overeenstemming met bepaalde procedureregels) en feedback verzamelen over de veiligheid van geneesmiddelen.b.) Hong Kong en MacaoHet regelgevende systeem voor drugs van het Chinese vasteland is niet van toepassing in Hong Kong of Macau. Deze administratieve regio’s vallen onder aparte wetten over de ontwikkeling en goedkeuring van medicijnen, inclusief vaccins. Ze hebben ook aparte wetten voor de invoer en distributie van die vaccins.H. TurkijeAndere landen, zoals Turkije en die in het Midden-Oosten, hebben wettelijke beoordelingsprocessen en gegevensvereisten voor geneesmiddelen, waaronder vaccins, vergelijkbaar met die beschreven voor de Europese Unie. Het regelgevende vergunningsproces in deze landen kan lokale vereisten voor vergunning voor het in de handel brengen, inspecties van productie-/testfaciliteiten, testen van geneesmiddelen bij invoer en andere binnenlandse vereisten omvatten. Sommige landen, zoals Turkije, hebben specifieke noodtoelatingsregelingen ingevoerd voor COVID-19-vaccins.I. Wet- en regelgeving in de gezondheidszorgZorgaanbieders en derdebetalers spelen een primaire rol bij het aanbevelen en voorschrijven van farmaceutische producten die een handelsgoedkeuring krijgen. Onze huidige en toekomstige afspraken met leveranciers, onderzoekers, consultants, derdebetalers en klanten zijn onderhevig aan breed toepasbare federale en staatsfraude en misbruik, anti-smeergeld, valse claims, transparantie en wet- en regelgeving op het gebied van patiëntprivacy en andere wet- en regelgeving in de gezondheidszorg die onze zakelijke en/of financiële regelingen kunnen beperken. Beperkingen onder toepasselijke federale en staatswetten en -regelgeving op het gebied van gezondheidszorg omvatten, zonder beperking, het volgende:•het Amerikaanse federale anti-smeergeldstatuut, dat onder meer verbiedt dat personen en entiteiten willens en wetens een vergoeding vragen, ontvangen, aanbieden of betalen, direct of indirect, in contanten of in natura, om de verwijzing van een persoon voor, of de aankoop, bestelling of aanbeveling van, een goed of dienst, waarvoor de betaling geheel of gedeeltelijk kan worden gedaan in het kader van een federaal gezondheidsprogramma zoals Medicare en Medicaid. Een persoon of entiteit hoeft geen feitelijke kennis te hebben van de wet of een specifiek oogmerk om deze te schenden om een overtreding te hebben begaan. Bovendien kan de overheid beweren dat een claim die artikelen of diensten omvat die het gevolg zijn van een schending van de federale anti-smeergeldwet, een valse of frauduleuze claim vormt in de zin van de burgerlijke False Claims Act;170
• de federale burgerlijke en strafrechtelijke valse claims-wetten, met inbegrip van de burgerlijke False Claims Act, en de burgerlijke wetten inzake geldboetes, die individuen of entiteiten verbieden om, onder andere, willens en wetens claims voor te leggen aan of te laten indienen bij de federale overheid, betalingen die vals, fictief of frauduleus zijn of die willens en wetens een valse record of verklaring doen, gebruiken of laten maken of gebruiken om een verplichting om geld aan de federale overheid te betalen, te vermijden, te verminderen of te verbergen;• HIPAA, dat aanvullende federale strafwetten heeft opgesteld die onder meer het willens en wetens uitvoeren of proberen uitvoeren van een regeling voor het oplichten van een programma voor gezondheidsuitkeringen of het afleggen van valse verklaringen met betrekking tot gezondheidskwesties verbieden. Net als bij het federale anti-smeergeldstatuut, hoeft een persoon of entiteit geen daadwerkelijke kennis te hebben van het statuut of een specifieke intentie om het te schenden om een overtreding te hebben begaan;• HIPAA, zoals gewijzigd door de Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act, en hun respectieve uitvoeringsbepalingen, inclusief de Final Omnibus Rule gepubliceerd in januari 2013, die verplichtingen oplegt, inclusief verplichte contractuele voorwaarden, met betrekking tot het waarborgen van de privacy, veiligheid en doorgifte van individueel identificeerbare gezondheidsinformatie zonder de juiste toestemming door rechtspersonen, zoals zorgverleners, zorgverzekeraars en clearinghouses voor de gezondheidszorg en hun respectieve zakenpartners;• de federale transparantievereisten die bekend staan als de federale Physician Payments Sunshine Act, onder de ACA, die vereist dat bepaalde fabrikanten van medicijnen, apparaten, biologische geneesmiddelen en medische benodigdheden jaarlijks rapporteren aan de Centers for Medicare & Medicaid Services, of CMS, binnen het Amerikaanse ministerie van Health and Human Services, informatie met betrekking tot betalingen en andere waardeoverdrachten door die entiteit aan artsen en academische ziekenhuizen, evenals eigendoms- en investeringsbelangen van artsen en hun directe familieleden;• federale wetten inzake consumentenbescherming en oneerlijke concurrentie, die marktactiviteiten en activiteiten die mogelijk schadelijk zijn voor consumenten in grote lijnen reguleren;• wetten voor prijsrapportage van de federale overheid, die ons verplichten om complexe prijsstatistieken te berekenen en te rapporteren aan overheidsprogramma’s en die kunnen worden gebruikt bij de berekening van vergoedingen en/of kortingen op op de markt gebrachte producten;• de Foreign Corrupt Practices Act, een Amerikaanse wet die bepaalde financiële relaties met buitenlandse overheidsfunctionarissen regelt (waaronder bijvoorbeeld bepaalde medische professionals);• de nationale anti-omkopingswetten en wetten die de interactie met beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg van de lidstaten van de Europese Unie regelen;• de Britse Bribery Act 2010; en• analoge staats- en buitenlandse wet- en regelgeving, zoals staatswetten tegen smeergeld en valse claims, die van toepassing kunnen zijn op zorgartikelen of -diensten die worden vergoed door niet-gouvernementele derdebetalers, waaronder particuliere verzekeraars.Sommige staatswetten vereisen dat farmaceutische bedrijven voldoen aan de vrijwillige nalevingsrichtlijnen van de farmaceutische industrie en de relevante nalevingsrichtlijnen die zijn uitgevaardigd door de federale overheid, naast het verplichten van farmaceutische fabrikanten om informatie te rapporteren met betrekking tot betalingen aan artsen en andere zorgverleners of marketinguitgaven en prijsinformatie . Staats- en buitenlandse wetten regelen ook de privacy en veiligheid van gezondheidsinformatie in sommige omstandigheden, waarvan vele op significante manieren van elkaar verschillen en vaak niet worden voorkomen door HIPAA, wat de nalevingsinspanningen bemoeilijkt.De reikwijdte en handhaving van elk van deze wetten is onzeker en onderhevig aan snelle veranderingen in de huidige omgeving van hervorming van de gezondheidszorg, vooral in het licht van het ontbreken van toepasselijke precedenten en regelgeving. Federale en staatshandhavingsinstanties hebben onlangs hun toezicht op interacties tussen zorgbedrijven en zorgaanbieders uitgebreid, wat heeft geleid tot een aantal onderzoeken, vervolgingen, veroordelingen en schikkingen in de zorgsector.Overtredingen van deze wetten kunnen ons onderwerpen aan strafrechtelijke, civiele en administratieve sancties, waaronder geldboetes, schadevergoedingen, boetes, teruggave, individuele gevangenisstraf en uitsluiting van deelname aan door de overheid gefinancierde gezondheidszorgprogramma’s, zoals Medicare en Medicaid, aanvullende rapportagevereisten en toezicht als we worden onderworpen zijn aan een zakelijke integriteitsovereenkomst of soortgelijke overeenkomst om beschuldigingen van niet-naleving van deze wetten, reputatieschade op te lossen, en het kan zijn dat we onze activiteiten moeten inperken of herstructureren. Als een van de artsen of andere zorgverleners171
of entiteiten waarmee we verwachten zaken te doen niet in overeenstemming is met de toepasselijke wetgeving, kunnen soortgelijke acties, boetes en sancties worden opgelegd. Ervoor zorgen dat zakelijke afspraken voldoen aan de toepasselijke gezondheidswetten, evenals reageren op mogelijke onderzoeken door overheidsinstanties, kan tijd en middelen vergen en kan de aandacht van een bedrijf afleiden van het bedrijf. Bovendien verwachten we dat er federale en staatswetten en -regelgevingen zullen blijven bestaan, voorgesteld en geïmplementeerd, die van invloed kunnen zijn op onze toekomstige activiteiten en activiteiten.J.Huidige en toekomstige hervormingswetgeving in de gezondheidszorgIn de Verenigde Staten en buitenlandse jurisdicties zijn er een aantal wet- en regelgevingswijzigingen en voorgestelde wijzigingen met betrekking tot het gezondheidszorgsysteem die de goedkeuring van onze productkandidaten op de markt kunnen voorkomen of vertragen, activiteiten na goedkeuring kunnen beperken of reguleren en van invloed kunnen zijn op ons vermogen om op een winstgevende manier alle productkandidaten verkopen waarvoor we marketinggoedkeuring verkrijgen. We verwachten dat de huidige wetten, evenals andere maatregelen voor de hervorming van de gezondheidszorg die in de toekomst kunnen worden aangenomen, kunnen leiden tot strengere dekkingscriteria en tot extra neerwaartse druk op de prijs die wij, of eventuele medewerkers, kunnen ontvangen voor goedgekeurde producten. De regering-Biden heeft voorstellen besproken om de prijsstelling van geneesmiddelen te controleren en er kan nieuwe wetgeving worden voorgesteld met betrekking tot onderhandelingen door de overheid over de prijsstelling van geneesmiddelen die de toekomstige winstgevendheid kunnen beïnvloeden.Bovendien zijn er sinds de inwerkingtreding van de ACA andere federale maatregelen voor gezondheidshervorming voorgesteld en aangenomen in de Verenigde Staten:• De Budget Control Act van 2011 zorgde onder meer voor maatregelen voor bezuinigingen door het Congres. Een Joint Select Committee on Deficit Reduction, belast met het aanbevelen van een gerichte vermindering van het tekort van ten minste $ 1,2 biljoen voor de jaren 2013 tot en met 2021, was niet in staat om de vereiste doelen te bereiken, waardoor de wetgeving automatisch werd verlaagd tot verschillende overheidsprogramma’s. Deze wijzigingen omvatten geaggregeerde kortingen op Medicare-betalingen aan providers van maximaal 2% per fiscaal jaar, die in april 2013 van kracht werden en van kracht blijven tot 2025, tenzij aanvullende congresactie wordt ondernomen.• De American Taxpayer Relief Act van 2012 verlaagde onder meer Medicare-betalingen aan verschillende providers en verhoogde de verjaringstermijn voor de overheid om te veel betaalde bedragen terug te vorderen van drie naar vijf jaar.• De Middle Class Tax Relief and Job Creation Act van 2012 vereiste dat CMS het vergoedingenschema voor klinische laboratoria voor Medicare in 2013 met 2% verlaagde, wat als basis diende voor 2014 en de daaropvolgende jaren. Bovendien is CMS met ingang van 1 januari 2014 ook begonnen met het bundelen van de Medicare-betalingen voor bepaalde laboratoriumtests die zijn besteld terwijl een patiënt diensten ontving in een poliklinische ziekenhuisomgeving.Verder is er door de overheid meer toezicht uitgeoefend op de manier waarop fabrikanten prijzen vaststellen voor hun op de markt gebrachte producten, wat heeft geleid tot verschillende recente onderzoeken van het Congres en wetsvoorstellen die onder meer zijn ontworpen om meer transparantie te brengen in de prijsstelling van producten, de relatie tussen prijsstelling en patiëntprogramma’s van fabrikanten, en hervorming van de terugbetalingsmethoden van overheidsprogramma’s voor producten. Bovendien hebben de federale overheid, staatswetgevers en buitenlandse regeringen grote belangstelling getoond voor het implementeren van kostenbeheersingsprogramma’s, waaronder prijscontroles, beperkingen op vergoedingen en vereisten voor vervanging van generieke producten door merkgeneesmiddelen op recept om de groei van door de overheid betaalde kosten van de gezondheidszorg. Bijvoorbeeld, de federale overheid heeft wetgeving aangenomen die farmaceutische fabrikanten verplicht om kortingen en kortingen te verstrekken aan bepaalde entiteiten en overheidsbetalers om deel te nemen aan federale gezondheidszorgprogramma’s. Individuele staten in de Verenigde Staten zijn ook steeds agressiever geworden in het aannemen van wetgeving en het implementeren van regelgeving die is ontworpen om de prijsstelling van farmaceutische en biologische producten te controleren, inclusief beperkingen op het gebied van prijs of patiëntvergoedingen, kortingen, beperkingen op de toegang tot bepaalde producten en openbaarmaking van marketingkosten en transparantiemaatregelen, en, in sommige gevallen bedoeld om import uit andere landen en bulkaankopen aan te moedigen.K. Verpakking en distributie in de Verenigde StatenAls onze producten beschikbaar worden gesteld aan geautoriseerde gebruikers van het Federal Supply Schedule van de General Services Administration, zijn aanvullende wetten en vereisten van toepassing. Producten moeten voldoen aan de toepasselijke kinderveilige verpakkingsvereisten volgens de Amerikaanse Poison Prevention Packaging Act. Productie, verkoop, promotie en andere activiteiten zijn mogelijk ook onderworpen aan federale en staatswetten voor consumentenbescherming en oneerlijke concurrentie.De distributie van farmaceutische producten is onderworpen aan aanvullende eisen en regelgeving, waaronder uitgebreide registratie-, licentie-, opslag- en beveiligingseisen die bedoeld zijn om ongeoorloofde verkoop van farmaceutische producten te voorkomen.172
Het niet naleven van een van deze wetten of regelgevende vereisten onderwerpt bedrijven aan mogelijke wettelijke of regelgevende maatregelen. Afhankelijk van de omstandigheden kan het niet voldoen aan de toepasselijke wettelijke vereisten leiden tot strafrechtelijke vervolging, boetes of andere straffen, bevelen, uitsluiting van federale gezondheidszorgprogramma’s, verzoeken om terugroeping, inbeslagname van producten, gehele of gedeeltelijke opschorting van de productie, weigering of intrekking van het product goedkeuringen, of weigering om een bedrijf toe te staan leveringscontracten aan te gaan, met inbegrip van overheidscontracten. Elke actie tegen ons wegens overtreding van deze wetten, zelfs als we ons er met succes tegen verdedigen, kan ertoe leiden dat we aanzienlijke juridische kosten maken en de aandacht van ons management afleiden van de bedrijfsvoering.Wijzigingen in regelgeving, statuten of de interpretatie van bestaande regelgeving kunnen in de toekomst van invloed zijn op ons bedrijf door bijvoorbeeld (i) wijzigingen in onze productieregelingen, (ii) toevoegingen of wijzigingen aan productetikettering, (iii) de terugroeping of stopzetting van onze producten of (iv) aanvullende vereisten voor het bijhouden van gegevens. Als dergelijke wijzigingen zouden worden opgelegd, zouden ze een negatieve invloed kunnen hebben op de werking van ons bedrijf.L. Andere Amerikaanse wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheidWe kunnen onderworpen zijn aan tal van wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid, met inbegrip van die met betrekking tot laboratoriumprocedures en de behandeling, het gebruik, de opslag, de behandeling en de verwijdering van gevaarlijke materialen en afval. Van tijd tot tijd en in de toekomst kunnen bij onze activiteiten gevaarlijke en ontvlambare materialen worden gebruikt, waaronder chemicaliën en biologische materialen, en kunnen er ook gevaarlijke afvalproducten ontstaan. Zelfs als we contracten afsluiten met derden voor de verwijdering van deze materialen en afvalproducten, kunnen we het risico op besmetting of letsel als gevolg van deze materialen niet volledig uitsluiten. In het geval van besmetting of letsel als gevolg van het gebruik of de verwijdering van onze gevaarlijke materialen, kunnen we aansprakelijk worden gesteld voor eventuele daaruit voortvloeiende schade en kan elke aansprakelijkheid onze middelen te boven gaan.We hebben een werkgeversaansprakelijkheidsverzekering voor werknemerscompensatie om ons te dekken voor kosten en uitgaven die we kunnen oplopen als gevolg van letsel van onze werknemers, maar deze verzekering biedt mogelijk onvoldoende dekking tegen mogelijke aansprakelijkheden.Bovendien kunnen we aanzienlijke kosten maken om te voldoen aan de huidige of toekomstige wet- en regelgeving op het gebied van milieu, gezondheid en veiligheid. Huidige of toekomstige milieuwetten en -regelgeving kunnen onze onderzoeks-, ontwikkelings- of productie-inspanningen belemmeren. Bovendien kan het niet naleven van deze wet- en regelgeving leiden tot aanzienlijke boetes, straffen of andere sancties.XV. Intellectueel eigendomA. Inleiding:We volgen een gelaagde strategie voor intellectueel eigendom om onze verschillende technologieplatforms en hun toepassing bij de behandeling van ernstige ziekten, zoals kanker en infectieziekten, waaronder COVID-19, te beschermen. Een van de aandachtspunten van onze strategie voor intellectueel eigendom is het bieden van bescherming voor onze platforms en producten wanneer ze worden ontwikkeld. We streven ook naar bescherming van intellectueel eigendom voor activa die kunnen worden gebruikt in toekomstige ontwikkelingsprogramma’s en/of die van belang kunnen zijn voor onze medewerkers, of die anderszins waardevol kunnen zijn in het veld.Verschillende aspecten van onze technologieplatforms en onze productkandidaten worden geclaimd door octrooiaanvragen. We streven ook naar andere beschermingsmodaliteiten, waaronder de bescherming van handelsmerken en handelsgeheimen, waar van toepassing. Veel van onze intellectuele eigendomsrechten zijn ontwikkeld en zijn uitsluitend eigendom van ons, sommige zijn ontwikkeld via samenwerking en zijn gezamenlijk eigendom, en sommige zijn verworven door acquisitie en/of in licentie gegeven van derden. We verwachten dat we door zullen gaan met het indienen van aanvullende octrooiaanvragen en dat we zullen blijven streven naar mogelijkheden om aanvullende intellectuele eigendomsrechten, technologieën, platforms of productkandidaten te verwerven en in licentie te geven, wanneer zich ontwikkelingen voordoen of worden vastgesteld.Hoe dan ook, we kunnen er niet zeker van zijn dat een van de octrooiaanvragen of andere intellectuele eigendomsrechten die we hebben nagestreefd of verkregen, bescherming zullen bieden voor alle producten zoals gecommercialiseerd. Ons COVID-19-vaccinproduct is goedgekeurd door de FDA in de Verenigde Staten voor mensen van 16 jaar en ouder en geautoriseerd voor mensen van 5 tot <12 jaar oud; de samenstelling, vervaardiging en gebruik (inclusief bijv. doseringsschema) kunnen nog worden aangepast of gewijzigd en onze deponeringen beschermen het mogelijk niet. Onze andere productkandidaten worden momenteel klinisch getest, zonder zekerheid dat ze succesvol zullen zijn, of dat er geen significante wijziging of aanpassing nodig is voor een succesvolle commercialisering.173
Ons toekomstige commerciële succes hangt gedeeltelijk af van ons vermogen om octrooien en andere eigendomsbescherming te verkrijgen en te behouden voor commercieel belangrijke technologie, uitvindingen en knowhow die verband houden met ons bedrijf; onze patenten en ander intellectueel eigendom verdedigen en handhaven; de vertrouwelijkheid van onze handelsgeheimen bewaren; en werken zonder de geldige en afdwingbare patenten en andere intellectuele eigendomsrechten van derden te schenden, te verduisteren of te schenden. Ons vermogen om te voorkomen dat derden onze producten maken, gebruiken, verkopen, aanbieden om te verkopen of importeren, kan afhangen van de mate waarin we rechten hebben op grond van geldige en afdwingbare patenten, handelsgeheimen of andere intellectuele eigendomsrechten die deze activiteiten dekken. Met betrekking tot zowel ons intellectueel eigendom als ons gelicentieerd intellectueel eigendom, we kunnen er niet zeker van zijn dat octrooien zullen worden verleend met betrekking tot een van de octrooiaanvragen in eigendom of in licentie gegeven of met betrekking tot octrooiaanvragen die wij, onze mede-eigenaren of onze licentiegevers in de toekomst kunnen indienen, noch kunnen we er zeker van zijn dat enige van onze patenten in eigendom of licentie of patenten die in de toekomst aan ons of onze licentiegevers kunnen worden verleend, zullen commercieel nuttig zijn bij het beschermen van producten die we uiteindelijk proberen te commercialiseren of enige methode om dergelijke producten te maken of te gebruiken. Bovendien zijn we mogelijk niet in staat om octrooibescherming te verkrijgen voor bepaalde van onze productkandidaten, zowel in het algemeen als met betrekking tot bepaalde indicaties. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F. evenmin kunnen we er zeker van zijn dat een van onze patenten in eigendom of licentie of patenten die in de toekomst aan ons of onze licentiegevers kunnen worden verleend, commercieel nuttig zullen zijn bij het beschermen van producten die we uiteindelijk proberen te commercialiseren of enige methode om dergelijke te maken of te gebruiken producten. Bovendien zijn we mogelijk niet in staat om octrooibescherming te verkrijgen voor bepaalde van onze productkandidaten, zowel in het algemeen als met betrekking tot bepaalde indicaties. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F. evenmin kunnen we er zeker van zijn dat een van onze patenten in eigendom of licentie of patenten die in de toekomst aan ons of onze licentiegevers kunnen worden verleend, commercieel nuttig zullen zijn bij het beschermen van producten die we uiteindelijk proberen te commercialiseren of enige methode om dergelijke te maken of te gebruiken producten. Bovendien zijn we mogelijk niet in staat om octrooibescherming te verkrijgen voor bepaalde van onze productkandidaten, zowel in het algemeen als met betrekking tot bepaalde indicaties. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F. we zijn mogelijk niet in staat om octrooibescherming te verkrijgen voor bepaalde van onze productkandidaten, zowel in het algemeen als met betrekking tot bepaalde indicaties. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F. we zijn mogelijk niet in staat om octrooibescherming te verkrijgen voor bepaalde van onze productkandidaten, zowel in het algemeen als met betrekking tot bepaalde indicaties. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F.Vanaf 1 januari 2022 omvatte onze totale octrooiportefeuille in eigendom en onder licentie meer dan 200 octrooifamilies, die elk ten minste één aanvraag in de Verenigde Staten of Europa omvatten, en waarvan er verschillende in behandeling zijn of toegekend zijn in meerdere rechtsgebieden. De octrooifamilies omvatten ten minste 100 octrooifamilies die alleen of gezamenlijk eigendom zijn van BioNTech, inclusief bepaalde families die zijn verkregen door onze acquisities en andere die we in licentie hebben gegeven van een derde partij.Een uitgegeven octrooi geeft de eigenaar (of mogelijk zijn licentiehouder) het recht om anderen uit te sluiten van het maken, gebruiken of verkopen van datgene waarop in het octrooi wordt geclaimd, voor een bepaalde periode (de “termijn” van het octrooi), in de jurisdictie waar het octrooi is verleend. In de Verenigde Staten en in veel andere landen hebben octrooien een vermoedelijke looptijd van 20 jaar vanaf hun effectieve indieningsdatum (wat de vroegste niet-voorlopige indieningsdatum is waarop het octrooi prioriteit claimt). Veel rechtsgebieden, waaronder de Verenigde Staten, vereisen echter de betaling van periodieke onderhoudsvergoedingen om octrooien gedurende de volledige termijn van 20 jaar van kracht te laten blijven. De Verenigde Staten hebben ook bepalingen die vereisen dat een octrooitermijn wordt verkort als de claims te veel lijken op een ander octrooi dat eigendom is van dezelfde partij met een kortere looptijd. De Verenigde Staten en bepaalde andere jurisdicties hebben ook bepalingen die verlenging van de octrooitermijn toestaan voor octrooien die aanspraak maken op een geneesmiddel of geneesmiddel, of het goedgekeurde gebruik ervan, als het octrooi is verleend voordat de klinische proeven waren voltooid en aan bepaalde andere vereisten was voldaan. In de Verenigde Staten wordt een dergelijke verlenging een Patent Term Extension of PTE genoemd, en is deze beperkt tot een periode van niet meer dan vijf jaar, of de totale octrooitermijn inclusief de PTE mag niet langer zijn dan 14 jaar na de datum van goedkeuring door de regelgevende instanties; per productgoedkeuring kan slechts één octrooi worden verlengd. We hebben in 2021 geen patent voor ons COVID-19-vaccin verlengd. De Verenigde Staten bieden ook een andere vorm van verlenging van de patenttermijn, bekend als Patent Term Adjustment of PTA, waarbij de looptijd van een bepaald octrooi automatisch wordt verlengd tot na de datum van 20 jaar als het United States Patent and Trademark Office, of de USPTO, vertraging heeft veroorzaakt tijdens het onderzoek ervan; potentieel beschikbare PTA wordt echter verminderd met elke vertraging die door de octrooiaanvrager wordt veroorzaakt.Hieronder geven we een samenvatting van de contouren van onze huidige octrooiportfolio met betrekking tot verschillende aspecten van relevante technologie, inclusief vermelding van eigendom en 20-jarige termijnen voor deponeringen in de portfolio die op dergelijke aspecten zijn gericht. Met name gezien onze precommerciële ontwikkelingsfase, kunnen we er niet zeker van zijn dat een van de octrooiaanvragen in onze portfolio een zinvolle bescherming zal bieden voor elk product dat we uiteindelijk proberen te commercialiseren.B. OctrooiportfolioDe octrooiportfolio’s voor onze meest geavanceerde programma’s worden hieronder samengevat. Octrooivervolging is een langdurig proces, waarbij de reikwijdte van de claims die in eerste instantie zijn ingediend voor onderzoek door de USPTO en zijn buitenlandse equivalenten aanzienlijk kan worden beperkt tegen de tijd dat ze worden uitgegeven, als ze al worden afgegeven. We verwachten dat dit het geval kan zijn met betrekking tot enkele van onze lopende octrooiaanvragen waarnaar hieronder wordt verwezen.1. mRNADe octrooiportfolio voor onze mRNA-therapeutische platforms en productkandidaten omvat octrooiaanvragen die zijn gericht op kenmerken van therapeutische mRNA-structuren, waarvan sommige zijn opgenomen in ons COVID-19-vaccin en in huidige ontwikkelingskandidaten. Onze octrooiportfolio omvat ook octrooiaanvragen gericht op mRNA-formuleringen (inclusief hun productie en gebruik), inclusief de lipoplex-formuleringen die momenteel worden gebruikt met onze FixVac- en iNeST-platforms, en de lipidenanodeeltjes die momenteel worden gebruikt met onze mRNA-, RiboMab- en RiboCytokine-platforms, evenals octrooiaanvragen gericht op de productie van mRNA en op het gebruik van mRNA-therapeutica. Hieronder geven we meer details over de octrooiaanvragen die op deze functies zijn gericht.174
mRNA-structuurOnze octrooiportfolio omvat octrooiaanvragen die gericht zijn op verschillende kenmerken van de mRNA-structuur, die bijvoorbeeld kunnen bijdragen aan verhoogde immunogeniciteit (bijv. antigeenpresentatie), translatie-efficiëntie en/of stabiliteit van mRNA-constructen die deze bevatten. Dergelijke kenmerken omvatten bijvoorbeeld antigeen-MHC-fusies, 5′-cap-structuren en verwante kenmerken, 3′-UTR-structuren, polyA-staarten, mRNA’s met verminderd uracil-gehalte en gemodificeerde nucleoside-RNA’s. Aanmeldingen gericht op elk van deze kenmerken, en/of op RNA-constructen die ze bevatten (afzonderlijk of in combinatie), of gezamenlijk, de mRNA-structuurdeponeringen, zijn gedaan in de Verenigde Staten en verschillende buitenlandse jurisdicties. Sommige van dergelijke mRNA Structure Filings zijn uitsluitend eigendom van BioNTech SE of BioNTech RNA, waarnaar in deze sectie gezamenlijk wordt verwezen als BioNTech, sommige gezamenlijk door BioNTech en een of meer derde partijen, en sommige door BioNTech-licentiegevers, zoals Louisiana State University, of LSU, en de voorwaarden van de toepasselijke overeenkomst met LSU, worden hieronder verder samengevat in “—C. In-licentie.” We hebben niet-exclusieve rechten om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken die eigendom zijn van de University of Pennsylvania en die betrekking hebben op RNA dat gemodificeerde nucleosiden bevat via onze sublicentieovereenkomsten met mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) en CellScript, LLC, gezamenlijk de MRT-CellScript-sublicenties en hieronder samengevat in “–C. In-licentie”. Uitgegeven bestaande mRNA-structuurdossiers hebben, en in afwachting van bestaande mRNA-structuurdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het begin van de jaren 2040. of LSU, en de voorwaarden van de toepasselijke overeenkomst met LSU, worden hieronder verder samengevat in “—C. In-licentie.” We hebben niet-exclusieve rechten om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken die eigendom zijn van de University of Pennsylvania en die betrekking hebben op RNA dat gemodificeerde nucleosiden bevat via onze sublicentieovereenkomsten met mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) en CellScript, LLC, gezamenlijk de MRT-CellScript-sublicenties en hieronder samengevat in “–C. In-licentie”. Uitgegeven bestaande mRNA-structuurdossiers hebben, en in afwachting van bestaande mRNA-structuurdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het begin van de jaren 2040. of LSU, en de voorwaarden van de toepasselijke overeenkomst met LSU, worden hieronder verder samengevat in “—C. In-licentie.” We hebben niet-exclusieve rechten om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken die eigendom zijn van de University of Pennsylvania en die betrekking hebben op RNA dat gemodificeerde nucleosiden bevat via onze sublicentieovereenkomsten met mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) en CellScript, LLC, gezamenlijk de MRT-CellScript-sublicenties en hieronder samengevat in “–C. In-licentie”. Uitgegeven bestaande mRNA-structuurdossiers hebben, en in afwachting van bestaande mRNA-structuurdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het begin van de jaren 2040. We hebben niet-exclusieve rechten om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken die eigendom zijn van de University of Pennsylvania en die betrekking hebben op RNA dat gemodificeerde nucleosiden bevat via onze sublicentieovereenkomsten met mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) en CellScript, LLC, gezamenlijk de MRT-CellScript Sublicenties en hieronder samengevat in “–C. In-licentie”. Uitgegeven bestaande mRNA-structuurdossiers hebben, en in afwachting van bestaande mRNA-structuurdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het begin van de jaren 2040. We hebben niet-exclusieve rechten om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken die eigendom zijn van de University of Pennsylvania en die betrekking hebben op RNA dat gemodificeerde nucleosiden bevat via onze sublicentieovereenkomsten met mRNA RiboTherapeutics, Inc. (MRT) en CellScript, LLC, gezamenlijk de MRT-CellScript Sublicenties en hieronder samengevat in “–C. In-licentie”. Uitgegeven bestaande mRNA-structuurdossiers hebben, en in afwachting van bestaande mRNA-structuurdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het begin van de jaren 2040.mRNA-formuleringenOnze octrooiportfolio omvat octrooiaanvragen gericht op verschillende formuleringen voor mRNA-levering, waarvan sommige worden gebruikt met huidige ontwikkelingskandidaten. Onze portfolio omvat bijvoorbeeld octrooiaanvragen gericht op lipoplex-formuleringen en preparaten daarvan of gezamenlijk, de mRNA Lipoplex Filings. Uitgegeven mRNA PlatformLipoplex Filing(s) heeft/hebben, en in afwachting van bestaande mRNA Lipoplex Filings, zouden, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar hebben die zich uitstrekt tot het midden van de late jaren 2030. Dergelijke mRNA Lipoplex Filings zijn uitsluitend eigendom van BioNTech.Daarnaast omvat onze portfolio Amerikaanse en buitenlandse octrooiaanvragen gericht op lipide nanodeeltjes en polyplextechnologieën, die gezamenlijk eigendom zijn van BioNTech en TRON, of gezamenlijk, de mRNA Lipid Nanoparticle/Polyplex Filings. Uitgegeven mRNA Lipid Nanoparticle/Polyplex Filings hebben, en in afwachting van mRNA Lipid Nanoparticle/Polyplex Filings, indien uitgegeven, termijnen van 20 jaar die zich uitstrekken tot halverwege de late jaren 2030. Sommige van dergelijke mRNA Lipid Nanoparticle/Polyplex Filings werden verleend in bepaalde buitenlandse jurisdicties, maar bevatten momenteel geen door de VS uitgegeven patenten. De voorwaarden van het mede-eigendom van dergelijke octrooiaanvragen bij TRON worden hieronder samengevat in “—C. In-licentie.”mRNA-productieZoals hieronder wordt besproken, gebruiken we de bescherming van handelsgeheimen voor veel aspecten van onze mRNA-productietechnologieën, inclusief zoals die momenteel worden gebruikt voor de productie van bepaalde van onze ontwikkelingskandidaten. Bovendien omvat onze octrooiportfolio bepaalde octrooiaanvragen die relevant zijn voor mRNA-productie, of gezamenlijk, de mRNA-productiedossiers, waarvan wij denken dat ze commerciële waarde kunnen bieden om productkandidaten te beschermen en/of samenwerkingen of andere licentieovereenkomsten te ondersteunen. Onze mRNA Manufacturing Filings omvatten bijvoorbeeld Amerikaanse en buitenlandse octrooiaanvragen met betrekking tot bepaalde aspecten van mRNA-zuivering en -productie. Deze mRNA Manufacturing Filings zijn ofwel uitsluitend eigendom van BioNTech, of gezamenlijk eigendom van BioNTech en TRON en zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zou lopen van medio 2030 tot begin 2040,mRNA commerciële producten en productkandidatenOns COVID-19-vaccin. Ons COVID-19-vaccin (BNT162b2) is ons meest geavanceerde mRNA-product en heeft de volledige goedkeuring van de Amerikaanse FDA gekregen voor mensen van 16 jaar en ouder en toestemming voor gebruik in noodgevallen voor mensen van 5 tot <12 jaar, evenals voorwaardelijke goedkeuring voor het in de handel brengen in verschillende andere rechtsgebieden . Aanvullende COVID-19-vaccinkandidaten, evenals verschillende doseringsschema’s en gebruik bij patiëntenpopulaties met bepaalde medische aandoeningen worden getest in klinische onderzoeken. Bepaalde kandidaten voor mRNA-oncologieproducten zijn ook in klinische ontwikkeling en omvatten verschillende platforms. Onze pijplijn omvat ook kandidaat-mRNA-producten voor de behandeling van bepaalde infectieziekten buiten COVID-19, en kandidaat-mRNA-producten voor eiwitvervangingstherapie bij bepaalde zeldzame ziekten.BNT162b2 en andere COVID-19 vaccin mRNA-productkandidatenOns COVID-19-vaccin (BNT162b2) is een nucleoside-gemodificeerd mRNA geformuleerd in lipidenanodeeltjes en codeert voor een geoptimaliseerd SARS-COV-2 spike-eiwitantigeen van volledige lengte.175
Onze platformoctrooiaanvragen die relevant zijn voor ons COVID-19-vaccin (BNT162b2), gezamenlijk de “BNT162b2 Platform Filings”, omvatten bepaalde mRNA-structuurdeponeringen met betrekking tot functies voor het verhogen van de translatie-efficiëntie en/of stabiliteit van mRNA-constructen (bijv. structuren die een specifiek sequentie-element bevatten, en onderbroken polyA-staarten), inclusief deponeringen die gezamenlijk eigendom zijn van BioNTech en TRON; ook relevant zijn bepaalde mRNA Manufacturing Filings. Uitgegeven BNT162b2 Platform Filings hebben, en in afwachting van BNT162b2 Platform Filings, zouden, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar hebben die zich uitstrekt van eind 2020 tot begin 2040. We hebben ook verschillende octrooiaanvragen ingediend die specifiek betrekking hebben op de structuur, samenstelling, formulering, verpakking, gebruik en/of fabricage van BNT162b2, of de BNT162b2-aanvragen, inclusief deponeringen die zijn ontstaan door samenwerking met derden zoals Pfizer. Dergelijke deponeringen die relevant zijn voor ons COVID-19-vaccin, zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zich zou uitstrekken tot begin 2040; er zijn momenteel geen verleende patenten binnen de BNT162b2 Filings.Zoals hierboven vermeld, verlenen onze MRT-CellScript-sublicenties ons het recht om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooien en toepassingen te gebruiken met betrekking tot RNA’s die gemodificeerde nucleosiden bevatten, inclusief zoals gebruikt in BNT162b2. We hebben ook een niet-exclusieve licentie van de National Institutes of Health die ons het recht geeft om bepaalde Amerikaanse en Europese octrooiaanvragen te gebruiken met betrekking tot SARS-COV-2 spike (S)-eiwitvarianten die het S-eiwit vergrendelen in een antigeen voorkeur prefusieconformatie; een dergelijke variant wordt gebruikt in BNT162b2.Daarnaast hebben we licenties van derden verkregen voor technologieën met betrekking tot bepaalde lipiden en/of lipidenanodeeltjes en formuleringen die worden gebruikt in BNT162b2, waaronder een niet-exclusieve licentie van Acuitas Therapeutics Inc., of Acuitas, die gebruiksrechten verleent die relevant zijn voor gepatenteerde lipidenanodeeltjes en formuleringen gebruikt in BNT162b2.Er worden aanvullende COVID-19-vaccin-mRNA-productkandidaten ontwikkeld en getest in klinische onderzoeken, die bepaalde structurele elementen en/of kenmerken van samenstelling, formulering, verpakking, gebruik en fabricage met BNT162b2 delen. Sommige of alle BNT162b2 Platform Filings en/of BNT162b2 Filings, evenals de hierboven besproken in-licentierechten met betrekking tot BNT162b2, kunnen dus relevant zijn voor bepaalde van deze kandidaten.Bovendien bestuderen we momenteel de veiligheid en werkzaamheid van ons COVID-19-vaccin in verschillende doseringsschema’s (inclusief boosterdoses) en/of in verschillende leeftijdsgroepen en/of personen met verschillende medische aandoeningen. Bepaalde BNT162b2-depots hebben betrekking op dergelijke toepassingen die worden getest in klinische onderzoeken; er zijn momenteel geen verleende octrooien binnen de BNT162b2-aanvragen.Kandidaten voor oncologie mRNA-productenAl onze huidige klinische programma’s buiten COVID-19 zijn in oncologie. Bij onze meest geavanceerde klinische oncologieprogramma’s worden onze iNeST-kandidaten voor immunotherapieproducten ontwikkeld met onze medewerker, Genentech. We hebben ook FixVac-productkandidaten in Fase 1- en Fase 2-klinische onderzoeken en zijn gestart met Fase 1-klinische proeven van onze op mRNA gebaseerde intratumorale immunotherapie die is ontwikkeld door onze samenwerking met Sanofi.FixVacOnze FixVac-productkandidaten delen veel van de structurele elementen die betrokken zijn bij onze iNeST-productkandidaten. Sommige of alle mRNA-structuurdossiers die relevant zijn voor onze iNeST-productkandidaten en die hieronder worden besproken, zijn dus ook relevant voor onze FixVac-productkandidaten. Deze octrooiaanvragen, of de FixVac Platform Filings, omvatten mRNA Structure Filings met betrekking tot antigeen-MHC-fusies, bepaalde 5′-cap-structuren, 3′-UTR-structuren die een specifiek sequentie-element bevatten en onderbroken polyA-staarten, die uitsluitend of gezamenlijk eigendom zijn van BioNTech of de licentiegevers van BioNTech. Uitgegeven FixVAC Platform Filings hebben, en in afwachting van FixVac Platform Filings, indien uitgegeven, een looptijd van 20 jaar die zich uitstrekt van het midden van de jaren 2020 tot het midden van de jaren 2030. Hoewel we octrooibescherming hebben nagestreefd of verkregen voor componenten van FixVac-productkandidaten,Onze octrooiportfolio omvat verder Amerikaanse en buitenlandse octrooiaanvragen met betrekking tot gecombineerd gebruik van onze FixVac- en iNeST-productkandidaten. Dergelijke verleende octrooiaanvragen hebben, en dergelijke hangende octrooiaanvragen, indien verleend, een looptijd van 20 jaar die zich uitstrekt tot 2033, en zijn gezamenlijk eigendom van BioNTech en TRON.Onze huidige klinische onderzoeken voor FixVac-productkandidaten bestuderen dergelijke productkandidaten bij de behandeling van verschillende kankers. Hoewel we momenteel geen claims hebben in onze in eigendom of in licentie uitgegeven patenten die zijn gericht op het gebruik van:176
onze FixVac-productkandidaten in de indicaties van deze klinische onderzoeken, bevatten bepaalde FixVac-platformdossiers een specifieke verwijzing naar de behandeling van deze indicaties, en indien uitgegeven, zouden ze een looptijd hebben van 20 jaar tot halverwege de jaren 2030.iNeSTOnze octrooiaanvragen die relevant zijn voor onze iNeST-productkandidaten omvatten mRNA-structuuraanvragen met betrekking tot kenmerken voor het verhogen van antigeenpresentatie ( bijv . antigeen-MHC-fusies) en kenmerken voor het verhogen van de translatie-efficiëntie en/of stabiliteit van mRNA-constructen ( bijv . 3′-UTR-structuren die een specifiek sequentie-element bevatten, en polyA-staarten van een bepaalde lengte of onderbroken polyA-staarten); mRNA Lipoplex Filings met betrekking tot negatief geladen lipoplexen ( bijv., voor milttargeting); en mRNA Manufacturing Filings, of gezamenlijk, de iNeST mRNA Platform Filings. Hoewel we octrooibescherming hebben nagestreefd of verkregen voor componenten van iNeST-productkandidaten, productiegerelateerde methoden en/of formuleringen, hebben we momenteel geen claims in onze eigen of in licentie uitgegeven patenten die de algehele constructie dekken die in ons iNeST-product wordt gebruikt kandidaten.Onze octrooiportfolio omvat verder Amerikaanse en buitenlandse deponeringen gericht op het proces van het identificeren van neo-antigenen in monsters van patiënten en/of het voorspellen van die welke immunoreactief zullen zijn in een iNeST-immunotherapieproduct, of gezamenlijk, de Neoantigen Filings. Bepaalde uitgegeven Neoantigen Filings hebben, en bepaalde in behandeling zijnde Neoantigen Filings, indien uitgegeven, zouden een looptijd hebben van 20 jaar die zich uitstrekt tot in de jaren 2030. Veel van de Neoantigen Filings zijn uitsluitend eigendom van BioNTech RNA, of gezamenlijk eigendom van BioNTech en TRON; onze acquisitie van Neon heeft verschillende Neoantigen Filings toegevoegd, waaronder zowel BioNTech in het bezit van BioNTech als in licentie gegeven deponeringen. BioNTech en TRON zijn gezamenlijk eigenaar van het uitgegeven EP-octrooinummer 2714071, waarvan de claims stappen opnoemen met betrekking tot de selectie van neoantigenen, die door meerdere derden werden tegengewerkt; vorderingen in de gerelateerde Amerikaanse zaak worden toegewezen. Als we niet slagen in deze opposities, kunnen de octrooiclaims voor onze iNeST-productkandidaten worden beperkt, of kan een octrooi helemaal niet worden verleend. Zie “Risicofactoren—Risico’s in verband met onze intellectuele eigendom” in dit jaarverslag op formulier 20-F.We bestuderen momenteel onze iNeST-productkandidaten voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom in klinische fase 2-onderzoeken en die voor de behandeling van verschillende solide tumoren in fase 1-klinische onderzoeken. Bepaalde iNeST mRNA Platform Filings en Neoantigen Filings dekken de behandeling van elk van deze indicaties. We hebben momenteel echter geen claims in onze eigen of in licentie uitgegeven patenten die zijn gericht op het gebruik van iNeST-kandidaten voor de indicaties van deze klinische onderzoeken.Intratumorale immunotherapieënBepaalde mRNA-structuurdossiers (waaronder enkele die relevant zijn voor iNeST- en/of FixVac-productkandidaten, zoals hierboven besproken) zijn ook gericht op een of meer kenmerken van onze intratumorale immunotherapieën, waaronder onze meest geavanceerde intratumorale immunotherapie, die we aan het ontwikkelen zijn door onze samenwerking met Sanofi, en die onlangs de klinische fase 1-onderzoeken is ingegaan. Bijvoorbeeld, mRNA Structure Filings met betrekking tot 3′ UTR-structuren die een specifiek sequentie-element bevatten, onderbroken polyA-staartstructuren en mRNA’s met verminderd uracil-gehalte, die, zoals hierboven vermeld, alleen of gezamenlijk eigendom zijn van BioNTech, bescherming bieden aan onze huidige intratumorale immunotherapie ontwikkelingskandidaat. Dergelijke verleende octrooiaanvragen hebben/hebben, en dergelijke hangende octrooiaanvragen, indien uitgegeven, zouden een looptijd hebben van 20 jaar die zich uitstrekt tot halverwege de jaren 2030.Bepaalde octrooiaanvragen die relevant zijn voor intratumorale immunotherapieën, omvatten bepaalde octrooiaanvragen onder de MRT-CellScript-sublicenties, waaronder octrooiaanvragen gericht op nucleotide-gemodificeerde mRNA’s.Bovendien zijn bepaalde octrooiaanvragen voortgekomen uit onze samenwerking met betrekking tot samenstellingen met inbegrip van mRNA’s die coderen voor bepaalde cytokinen voor de behandeling van solide tumoren, of de mRNA-cytokinedossiers. Dergelijke mRNA-cytokinedeponeringen zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zou duren tot 2038. Deze deponeringen bevatten momenteel echter geen verleende octrooien.RiboMabs en RiboCytokinesWe bezitten of licentiëren een aantal octrooiaanvragen gericht op onze RiboMab- en RiboCytokine-programma’s. Veel zijn alleen van ons, sommige zijn gezamenlijk eigendom en sommige zijn overgenomen of in licentie gegeven.Octrooiaanvragen die relevant zijn voor onze RiboMab- en RiboCytokine-programma’s omvatten bepaalde mRNA-structuuraanvragen die relevant zijn voor onze iNeST- en/of FixVac-productkandidaten, specifiek met betrekking tot 3′-UTR-structuren die een specifieke sequentie bevatten177
element, onderbroken polyA-staartstructuren en mRNA’s met verminderd uracil-gehalte; mRNA Lipid Nanodeeltjes/Polyplex Filings; en octrooiaanvragen onder de MRT-CellScript-sublicenties met betrekking tot nucleoside-gemodificeerde mRNA’s.Infectieziekten buiten COVID-19Zoals elders is besproken, hebben we samengewerkt met derden, waaronder Pfizer en Penn, om mRNA-vaccins voor infectieziekten te ontwikkelen.Bepaalde octrooiaanvragen die nuttig kunnen zijn voor onze mRNA-vaccins voor infectieziekten, omvatten bepaalde mRNA-structuuraanvragen en de mRNA Lipid Nanoparticle/Polyplex-aanvragen, evenals bepaalde octrooiaanvragen onder de MRT-CellScript-sublicenties, waaronder octrooiaanvragen gericht op nucleotide-gemodificeerde mRNA’s. Zelfversterkende RNA-dossiers zoals hierboven besproken, kunnen ook relevant zijn.We hebben ook licenties verleend voor technologieën met betrekking tot bepaalde lipiden en/of lipidenanodeeltjes en formuleringen die nuttig kunnen zijn voor bepaalde mRNA-vaccins voor infectieziekten.Zeldzame ziektenVia onze samenwerking met Genevant ontwikkelen we op mRNA gebaseerde eiwitvervangingstherapie voor verschillende indicaties van zeldzame ziekten.Bepaalde mRNA-structuuraanvragen (waaronder enkele die relevant zijn voor iNeST- en/of FixVac-productkandidaten, zoals hierboven besproken) en octrooiaanvragen onder de MRT-CellScript-sublicenties (inclusief octrooiaanvragen gericht op nucleoside-gemodificeerde mRNA’s) bieden ook bescherming voor één of meer kenmerken van op mRNA gebaseerde eiwitvervangende productkandidaten. Bijvoorbeeld, mRNA Structure Filings omvatten octrooiaanvragen gericht op 3′ UTR-structuren die een specifiek sequentie-element bevatten, onderbroken poly A-staartstructuren en mRNA’s met verminderd uracil-gehalte. Zoals hierboven opgemerkt, zijn dergelijke mRNA Structure Filings uitsluitend of gezamenlijk eigendom van BioNTech; dergelijke verleende octrooiaanvragen hebben/hebben, en dergelijke hangende octrooiaanvragen zouden, indien verleend, een looptijd hebben van 20 jaar die zich zou uitstrekken tot het midden van de jaren 2030. Echter,Onze octrooiportfolio met betrekking tot onze programma’s voor zeldzame ziekten omvat ook bepaalde octrooiaanvragen die we in licentie hebben gekregen van Genevant, of de Genevant Filings. De Genevant Filings zijn met name eigendom van Arbutus Biopharma Corporation en hebben voornamelijk betrekking op lipide- of niet-liposomale formuleringen die nuttig kunnen zijn in deze programma’s, en zijn voornamelijk ingediend in de Verenigde Staten en Europa, met een looptijd van 20 jaar die zich uitstrekt tot halverwege -jaren 2020 tot midden jaren 2030 voor de afgegeven Geneefse deponeringen en de in behandeling zijnde Geneefse deponeringen, indien uitgegeven.2. CeltherapieGemanipuleerde celtherapieOnze productklasse voor ontwikkelde celtherapie maakt gebruik van chimere antigeenreceptoren, of CAR-, T-cel- of geïndividualiseerde T-celreceptoren voor oncologische therapie. Onze octrooiaanvragen die relevant zijn voor deze platforms en productkandidaten, of de CAR-T/TCR-aanvragen, zijn over het algemeen in mede-eigendom van BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, of BioNTech C> en TRON. De CAR-T/TCR-aanvragen omvatten bijvoorbeeld octrooiaanvragen gericht op verschillende CAR-T-formaten en methoden voor het verbeteren van CAR-T-cellen door middel van nucleïnezuurvaccinatie, evenals octrooiaanvragen gericht op processen voor het identificeren en/of maken van geïndividualiseerde T-cel receptoren. De CAR-T/TCR-octrooiaanvragen zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zich zou uitstrekken tot midden tot eind jaren ’30. Deze deponeringen bevatten momenteel echter geen verleende octrooien.Bij bepaalde CAR-T-programma’s zijn CAR-T-celproductkandidaten betrokken die zich richten op verschillende leden van de claudine-familie. Onze patentportfolio omvat bepaalde patentaanvragen die specifiek relevant zijn voor onze claudine-specifieke CAR-T-celproductkandidaten en zijn gezamenlijk eigendom van BioNTech C>, TRON en Ganymed, of de Claudin-specifieke CAR-T Cell Filings. De uitgegeven Claudin-specifieke CAR-T Cell Filings hebben, en de hangende Claudin-Specific CAR-T Cell Filings, indien uitgegeven, een looptijd van 20 jaar tot halverwege de jaren twintig. Deze deponeringen bevatten momenteel echter geen in de VS uitgegeven octrooien. De voorwaarden van ons mede-eigendom van dergelijke octrooiaanvragen bij TRON en Ganymed worden hieronder samengevat in “—C. In-licentie.”Geactiveerde T-cellen178
Onze acquisitie van Neon omvatte technologieën voor het gebruik van mononucleaire cellen uit perifeer bloed, of PBMC’s, (bijv. verzameld uit aferesemateriaal van patiënten) als uitgangsmateriaal voor het induceren en/of uitbreiden van ex vivo functionele T-cellen die specifiek zijn voor therapeutisch relevante neoantigenen.Ons BNT221-programma, voorheen het NEO-PTC-01-programma van Neon, is een gepersonaliseerde adoptieve T-celtherapie, die gebruik maakt van meerdere T-celpopulaties die zijn uitgebreid vanuit de PBMC’s van een individuele patiënt die zich samen richten op een reeks neo-antigenen die tot expressie worden gebracht door de tumor van die patiënt.Octrooiaanvragen die relevant zijn voor BNT221, hierin aangeduid als de T Cell Induction/Expansion Filings, zijn over het algemeen uitsluitend eigendom van BioNTech US, of in mede-eigendom van BioNTech US en het Nederlands Kanker Instituut (NKI). De T-celinductie-/expansiedossiers omvatten bijvoorbeeld octrooiaanvragen gericht op therapeutische T-celsamenstellingen en werkwijzen voor ex vivo inductie en/of expansie van antigeenspecifieke T-cellen, bijvoorbeeld met gebruikmaking van T-cellen van specifieke fenotypen voor inductie/expansie. Een uitgegeven bestaande T-celinductie-/uitbreidingsdossier in de Verenigde Staten heeft, en in afwachting van bestaande T-celinductie-/uitbreidingsdossiers, indien uitgegeven, een termijn van 20 jaar die zich uitstrekt tot eind jaren 2030 tot begin jaren 2040.Bepaalde Neoantigenen Filings kunnen ook relevant zijn voor BNT221.3. AntilichamenOnze productklasse antilichamen bevat bispecifieke checkpoint-immunomodulatoren voor oncologische therapie, die zijn ontwikkeld in samenwerking met Genmab. Onze ontwikkelingskandidaten omvatten bispecifieke antilichamen die zijn ontworpen om 4-1BB te activeren bij gelijktijdige binding aan PD-L1 of CD-40. Onze octrooiportfolio omvat bepaalde octrooiaanvragen die relevant zijn voor dergelijke bispecifieke antilichamen, of de Bispecifieke Checkpoint Modulator Filings, waarvan wij en Genmab mede-eigendom zijn. Dergelijke Bispecific Checkpoint Modulator Filings zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zou lopen tot het einde van de jaren 2030 en bevatten momenteel geen verleende patenten.Wij bezitten octrooiactiva die zijn verkregen van MabVax Therapeutics Holding, Inc., of de MabVax Filings, die betrekking hebben op verschillende antilichamen, waaronder bepaalde antilichamen die zich richten op sialyl Lewis A en ganglioside GD2, evenals nucleïnezuur dat daarvoor codeert. Uitgegeven MabVax Filings hebben, en de hangende MabVax Filings, indien uitgegeven, een looptijd van 20 jaar die zich uitstrekt tot het midden van de jaren 2030.4. Immunomodulatoren voor kleine moleculenOnze productklasse voor therapie met kleine moleculen omvat oncologische behandeling met kandidaat-producten met kleine moleculen die het immuunsysteem activeren via TLR7-agonisme. Onze patentportfolio omvat patentaanvragen die relevant zijn voor deze TLR7-agonisten, of de TLR7 Agonist Filings. Bepaalde TLR7 Agonist Filings zijn gericht op gesubstitueerde imidazoquinolines, en zouden, indien uitgegeven, een looptijd hebben van 20 jaar die zich zou uitstrekken tot het einde van de jaren 2030. Deze deponeringen bevatten momenteel echter geen verleende octrooien.C. In-licentieverleningSommige van onze intellectuele eigendommen zijn verworven door acquisitie en/of in-licentieverlening.We hebben een strategie gevolgd om octrooien van derden te identificeren en in licentie te geven waarvan we denken dat ze complementair zijn aan of anderszins synergetisch samenwerken met onze eigen intellectuele eigendomsportfolio. We zijn materiële licentie- of optieovereenkomsten voor intellectueel eigendom aangegaan met TRON, Louisiana State University en MRT-CellScript.De belangrijkste voorwaarden van deze regelingen worden hieronder samengevat.TRON-overeenkomstenIn 2015 sloten wij en onze dochterondernemingen BioNTech RNA (nu samengevoegd tot BioNTech SE), BioNTech Diagnostics GmbH, BioNTech Protein Therapeutics GmbH, BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, Eufets GmbH en JPT Peptide Technologies GmbH een Master Agreement for Research Services met TRON . Gelijktijdig met deze Master Agreement for Research Services, of de TRON Research Agreement, zijn we een licentieovereenkomst aangegaan met Ganymed, TRON, Johannes Gutenberg-Universität Mainz en Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, of de TRON-licentieovereenkomst. De TRON-onderzoeksovereenkomst en de TRON-licentieovereenkomst zijn samen vervangen en179
heeft onze samenwerkings-, aankoop- en licentieovereenkomst met de universiteit van Mainz uit 2008 of de samenwerkingsovereenkomst van 2008 vervangen. In 2019 zijn wij en onze dochterondernemingen BioNTech RNA (nu samengevoegd tot BioNTech SE), BioNTech Diagnostics GmbH, BioNTech Protein Therapeutics GmbH, BioNTech Cell & Gene Therapies GmbH, BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH en JPT Peptide Technologies GmbH, een samenwerkingsovereenkomst aangegaan met TRON, of de TRON Samenwerkingsovereenkomst.TRON-onderzoeksovereenkomstOp grond van de TRON-onderzoeksovereenkomst voert TRON van tijd tot tijd bepaalde diensten voor ons uit in het kader van werkopdrachten, die innovatieve projecten voor toegepast onderzoek, vooraf gedefinieerde onderzoeks- en ontwikkelings- of klinische onderzoeksdiensten kunnen omvatten. Wij en TRON ontmoeten elkaar regelmatig, maar niet minder dan jaarlijks, om een globaal niet-bindend projectplan op te stellen, waarin de reikwijdte, periode en kosten voor de relevante projecten die voor die periode worden overwogen, worden vastgelegd. Individuele werkorders bepalen de specifieke bindende voorwaarden van elk project of elke dienst. TRON is verplicht om diensten te verlenen in overeenstemming met de wetenschappelijke normen, alle toepasselijke laboratorium- en wettelijke bepalingen en met de in de branche gebruikelijke zorgvuldigheid.Wij hebben recht op de exclusieve rechten op alle uitvindingen, methoden, specificaties, materialen, documenten, gegevens, knowhow en andere resultaten (samen de Resultaten) die zijn ontwikkeld of ontdekt door TRON of door ons en TRON gezamenlijk onder de TRON Onderzoeksovereenkomst, behalve voor zover het verbeteringen betreft van de door TRON in de desbetreffende projecten toegepaste technologieën. Op grond van de TRON-onderzoeksovereenkomst heeft TRON ons een niet-exclusieve, royaltyvrije licentie verleend om TRON-verbeteringen te gebruiken als dergelijke TRON-verbeteringen nodig zijn voor de voortdurende ontwikkeling en exploitatie van de resultaten of de productie of marketing van producten die een van de resultaten bevatten en vallen onder een octrooi dat aanspraak maakt op een van de Resultaten.Op grond van de TRON Research Agreement worden de diensten van TRON op het gebied van toegepast onderzoek gefactureerd tegen kostprijs. Voor overige diensten dienen vaste prijzen in de afzonderlijke werkbonnen te worden vermeld. TRON factureert ons maandelijks en onze betalingen zijn uiterlijk 10 dagen daarna verschuldigd. Bovendien zijn we verplicht om aan TRON lage eencijferige royalty’s te betalen op de netto-omzet van elk product dat is ontwikkeld onder de TRON-onderzoeksovereenkomst en dat wordt gedekt door een octrooi dat aanspraak maakt op een van de resultaten.De TRON Onderzoeksovereenkomst beperkt de aansprakelijkheid van elke partij jegens de andere tot opzettelijke en grove nalatigheid en, in het geval van grove nalatigheid, is aansprakelijkheid voor indirecte en gevolgschade en gederfde winst uitgesloten. We zijn verplicht TRON te vrijwaren voor alle productaansprakelijkheidsclaims in verband met de producten en voor claims van derden die beweren dat de Resultaten intellectuele eigendomsrechten van derden schenden.De TRON Onderzoeksovereenkomst heeft een onbepaalde duur, maar kan door beide partijen worden opgezegd met een opzegtermijn van zes maanden. Als een van onze dochterondernemingen zijn rol in de TRON-onderzoeksovereenkomst beëindigt, blijft de overeenkomst voortbestaan zonder die dochteronderneming.In november 2017 zijn wij en TRON een overeenkomst aangegaan om bepaalde onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten met betrekking tot neo-epitoop-RNA-immunotherapieën op te nemen als werk in de TRON-onderzoeksovereenkomst.TRON-licentieovereenkomstDe TRON-licentieovereenkomst regelt het eigendom van en licenties onder bepaalde patenten, uitvindingen, knowhow, technologieën en andere kennis (samen de ontwikkelingsresultaten) die zijn ingediend en gecreëerd vóór 1 januari 2015 in de loop van onze samenwerking met TRON, Johannes Gutenberg -Universität Mainz en Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (gezamenlijk de universitaire partijen) en Ganymed op grond van de samenwerkingsovereenkomst van 2008.De TRON-licentieovereenkomst beschrijft de rechten van de partijen met betrekking tot de ontwikkelingsresultaten, voornamelijk afhankelijk van welke partijen hebben bijgedragen aan dergelijke ontwikkelingsresultaten. De eigendom van de Ontwikkelingsresultaten en eventuele patenten en ander intellectueel eigendom op bepaalde aandelen wordt toegewezen aan enerzijds TRON en anderzijds BioNTech en/of Ganymed. Elke partij mag haar aandeel in de ontwikkelingsresultaten in mede-eigendom overdragen aan haar gelieerde ondernemingen, op voorwaarde dat deze partij de andere mede-eigenaars op de hoogte stelt van de overdracht en de identiteit van de nieuwe mede-eigenaar. In het geval van een toewijzing van een dergelijk aandeel aan een derde partij (behalve in het geval van een materiële verkoop van activa), moet de overdragende partij de overnemer verplichten om te voldoen aan de voorwaarden van de TRON-licentieovereenkomst en de toewijzende partij180
partij blijft gebonden aan de verplichtingen van de TRON-licentieovereenkomst, tenzij de andere mede-eigenaren ermee hebben ingestemd de overdragende partij van dergelijke verplichtingen te ontheffen.De partijen bij de TRON-licentieovereenkomst verlenen elkaar licenties onder hun aandeel in de ontwikkelingsresultaten in wezen als volgt. Ganymed is exclusief gerechtigd om de Ontwikkelingsresultaten te gebruiken voor bepaalde antilichamen en antilichaamfragmenten die binden aan bepaalde gedefinieerde doelen, of het Ganymed Field of Use. We zijn exclusief gerechtigd om de ontwikkelingsresultaten te gebruiken in elk ander toepassingsgebied (inclusief immunologische therapieën, verbindingen met kleine moleculen, op siRNA gebaseerde therapieën, micro-eiwitten, in vitro op antilichamen gebaseerde(behalve die in het Ganymed-gebied van gebruik), diagnostiek en therapie op basis van RNA met lange keten en andere celtherapietoepassingen, immuuncellen die zijn getransgeneerd met recombinant gericht tegen bepaalde gedefinieerde doelen of chimere antigeenreceptoren en op RNA gebaseerde geneesmiddelen). De Universitaire Partijen mogen de Ontwikkelingsresultaten uitsluitend gebruiken voor interne onderzoeksdoeleinden. We zijn verplicht om redelijke inspanningen te leveren om producten in ons toepassingsgebied wereldwijd te ontwikkelen en op de markt te brengen.Volgens de TRON-licentieovereenkomst moeten wij en Ganymed overeenkomen welke partij de primaire rol zal spelen bij het indienen, vervolgen, onderhouden en verdedigen van octrooien in gezamenlijk eigendom. Wij en Ganymed hebben elk het exclusieve recht om de ontwikkelingsresultaten in onze respectievelijke gebruiksgebieden af te dwingen, behoudens bepaalde instaprechten van de andere partijen.We zijn verplicht om aan de Universiteitspartijen lage eencijferige royalty’s te betalen op de netto-omzet van elk product dat wordt gedekt door bepaalde patenten, inclusief in de ontwikkelingsresultaten. Als licenties aan derden worden verleend, zijn we verplicht om de Universitaire Partijen een deel van één cijfer te betalen van een half cijfer van alle vooruitbetalingen, mijlpaalbetalingen en andere vergoedingen die we van dergelijke derden ontvangen als tegenprestatie voor de licentie. Alleen wat betreft vooruitbetalingen, zal het aandeel van de Universiteitspartijen worden verrekend met latere licentievergoedingen op de netto-omzet. Bovendien zijn we verplicht om bepaalde ontwikkelings- en regelgevende mijlpalen tot een laag bedrag van zeven cijfers aan Johannes Gutenberg-Universität Mainz te betalen.De TRON-licentieovereenkomst bevat een beperking van aansprakelijkheid tussen partijen, waarbij partijen alleen aansprakelijk zijn jegens elkaar voor opzettelijke en grove nalatigheid, en in geval van grove nalatigheid aansprakelijkheid voor indirecte en gevolgschade en gederfde winst is uitgesloten. We zijn verplicht om de Universitaire Partijen en Ganymed schadeloos te stellen voor claims van derden wegens productaansprakelijkheid of schending van de toepasselijke wetgeving op basis van onze distributie van onze producten of als we de TRON-licentieovereenkomst schenden of als wij of een van onze agenten verwijtbaar handelen.De TRON-licentieovereenkomst blijft van kracht zolang er verplichtingen voor ons of Ganymed zijn om licentievergoedingen te betalen. Na afloop van de TRON-licentieovereenkomst heeft elke partij een eeuwigdurende, niet-exclusieve, royaltyvrije licentie om de ontwikkelingsresultaten te gebruiken. De TRON-licentieovereenkomst kan door elke partij worden beëindigd met een opzegtermijn van zes maanden. De tussen de partijen verleende licenties blijven van kracht na een dergelijke beëindiging. De TRON-licentieovereenkomst verleent alle partijen ook beëindigingsrechten voor niet-genezen materiële inbreuken. Indien slechts één partij haar rol in de Overeenkomst beëindigt, blijft de Overeenkomst voortbestaan tussen de andere partijen.TRON-samenwerkingsovereenkomstIn het kader van de TRON-samenwerkingsovereenkomst onderneemt TRON van tijd tot tijd bepaalde projecten in samenwerking met ons onder afzonderlijke projectspecifieke overeenkomsten, die innovatieve niet-klinische onderzoeks- en ontwikkelingsprojecten omvatten. Wij en TRON komen regelmatig samen om projectplannen te herzien en bij te werken, en niet minder dan jaarlijks om het budget voor de lopende projecten voor het komende kalenderjaar overeen te komen. Individuele projectovereenkomsten bepalen de specifieke bindende voorwaarden van elk project. TRON is verplicht haar verplichtingen na te komen in overeenstemming met de wetenschappelijke normen, alle toepasselijke technische laboratorium- en wettelijke bepalingen en met de zorgvuldigheid die gebruikelijk is in de niet-klinische biotechnologische onderzoeksindustrie.Met uitzondering van de resultaten van een bepaald onderzoeksproject dat exclusief is gefinancierd door TRON, of het RNT-project, zijn alle ontwikkelde uitvindingen, methoden, specificaties, materialen, documenten, gegevens, knowhow en andere resultaten (samen de resultaten) ontwikkeld of ontdekt door TRON of door ons en TRON gezamenlijk onder de TRON Samenwerkingsovereenkomst zijn gezamenlijk eigendom. De resultaten van het RNT-project zijn exclusief eigendom van TRON. Op grond van de TRON-samenwerkingsovereenkomst verleent TRON ons een exclusieve, wereldwijde, sublicentieerbare licentie onder haar belang in de resultaten om onderzoek te doen en te hebben onderzocht, ontwikkeld en ontwikkeld, gemaakt en gemaakt, gebruikt en anderszins gecommercialiseerd of gecommercialiseerd, en anderszins commercieel exploit, producten in een veld dat is gespecificeerd in de bijbehorende projectovereenkomst. Het toepassingsgebied is ofwel (a) de profylaxe, diagnose en behandeling van alle indicaties bij mens en dier; b) de profylaxe, diagnose en behandeling van oncologische ziekten, infectieziekten en zeldzame genetische ziekten; of (c) in het geval van alleen de resultaten van het RNT-project, de profylaxe, diagnose en behandeling van rectale neuro-endocriene tumoren bij mensen. We zijn verplicht onze redelijke inspanningen te leveren om producten te ontwikkelen en op de markt te brengen die gebruikmaken van de Resultaten.181
Op grond van de TRON Samenwerkingsovereenkomst worden de activiteiten van TRON tegen kostprijs gefactureerd. TRON factureert ons maandelijks en onze betalingen zijn uiterlijk 10 dagen daarna verschuldigd. Bovendien zijn we verplicht om aan TRON lage eencijferige royalty’s te betalen op de netto-omzet van elk product dat is ontwikkeld onder de TRON-samenwerkingsovereenkomst dat wordt gedekt door een octrooi dat een van de Resultaten claimt of, in bepaalde omstandigheden, door een octrooieerbare uitvinding die deel uitmaakt van van de Resultaten die we verkiezen te bewaren als handelsgeheim. Als licenties onder Resultaten aan derden worden verleend, zijn we verplicht om aan TRON een deel van de helft van één cijfer te betalen van alle vooruitbetalingen, mijlpaalbetalingen en andere vergoedingen die we van dergelijke derden ontvangen als tegenprestatie voor de licentie. In aanvulling,De TRON Samenwerkingsovereenkomst beperkt de aansprakelijkheid van beide partijen jegens de ander tot gevallen van opzet en grove schuld en, in het geval van grove nalatigheid, is aansprakelijkheid voor indirecte en gevolgschade en gederfde winst uitgesloten. We zijn verplicht TRON te vrijwaren voor alle productaansprakelijkheidsclaims in verband met de producten en voor claims van derden die beweren dat de Resultaten intellectuele eigendomsrechten van derden schenden.De TRON-samenwerkingsovereenkomst is met terugwerkende kracht in werking getreden vanaf januari 2015 en heeft een onbepaalde duur, maar kan door beide partijen worden opgezegd met een opzegtermijn van negen maanden. Als een van onze dochterondernemingen zijn rol in de TRON-samenwerkingsovereenkomst beëindigt, blijft de overeenkomst voortbestaan zonder die dochteronderneming.LSU-licentieovereenkomstIn mei 2015 sloten we een octrooilicentieovereenkomst met de Board of Supervisors van Louisiana State University en Agricultural and Mechanical College, of LSU, en de University of Warsaw, of UW. De overeenkomst (die we de LSU-overeenkomst noemen) vervangt en vervangt de eerdere licentieovereenkomst tussen de partijen.Op grond van de LSU-overeenkomst hebben UW en LSU ons een exclusieve royalty-dragende licentie verleend onder bepaalde octrooirechten met betrekking tot mRNA-cap-analogen en de synthese en het gebruik van anti-reverse fosforothioaat-analogen van de mRNA-cap in de Verenigde Staten, bepaalde rechtsgebieden in de Europese Unie en andere landen. Als tegenprestatie voor de verleende licentie zijn we verplicht om lopende royalty’s in de lage enkele cijfers te betalen op alle netto verkopen van producten die gebruikmaken van de gelicentieerde patenten en om jaarlijkse onderhoudskosten te betalen aan LSU.We zijn verplicht om commercieel redelijke inspanningen te leveren om een of meer verkoopbare producten te ontwikkelen met behulp van de gelicentieerde patenten, waarop we aanvullende mijlpaalbetalingen aan LSU verschuldigd zouden zijn.De LSU-overeenkomst blijft van kracht tot het verstrijken van de in licentie gegeven octrooien. We hebben het recht om de LSU-overeenkomst gemakshalve te beëindigen met een opzegtermijn van 60 dagen, en LSU en UW kunnen beëindigen wegens onze niet-genezen materiële schending.Licentieovereenkomst voor CellScript en mRNA RibotherapeuticsBioNTech RNA (nu samengevoegd in BioNTech SE) is ingevoerd in de twee hierboven besproken MRT-CellScript-sublicenties. Samen verlenen de MRT-CellScript-sublicenties BioNTech RNA wereldwijde, niet-exclusieve sublicenties onder de Penn Modified mRNA-octrooirechten (zoals gedefinieerd in de MRT-CellScript-sublicenties) voor het onderzoeken, ontwikkelen, maken, importeren, gebruiken en commercialiseren van producten voor in vivo gebruik bij mensen en niet-menselijke dieren, met inbegrip van therapeutische en profylactische toepassingen, en voor bepaalde toepassingen op diagnostisch en prognostisch gebruiksgebied en bepaalde toepassingen voor laboratoriumonderzoek of screening. Op grond van deze sublicenties heeft BioNTech RNA het recht om sublicenties te verlenen aan gelieerde ondernemingen en derden.BioNTech RNA moet redelijke inspanningen leveren om producten onder de sublicenties te ontwikkelen en op de markt te brengen. Bovendien is BioNTech RNA verplicht om MRT- en CellScript-mijlpaalbetalingen voor de ontwikkeling van maximaal ongeveer $26 miljoen te betalen, evenals royalty’s in de lage tot middelhoge eencijferige cijfers op de netto-omzet van gelicentieerde producten, afhankelijk van het toepassingsgebied.De overeenkomsten lopen door tot het verstrijken of opgeven van het laatste gelicentieerde octrooi dat afloopt of wordt opgegeven. BioNTech RNA kan de overeenkomst gemakshalve beëindigen met betrekking tot alle of bepaalde octrooirechten met een voorafgaande schriftelijke kennisgeving van 60 dagen. MRT of CellScript kunnen de respectieve sublicentieovereenkomst beëindigen wegens betalingsachterstand, niet-genezen materiële inbreuk of het faillissement van BioNTech RNA.Acuitas-licentieovereenkomst182
In april 2020 zijn we een niet-exclusieve licentieovereenkomst aangegaan met Acuitas, ofwel de Acuitas-licentieovereenkomst. Onder de Acuitas-licentieovereenkomst verleent Acuitas ons een niet-exclusieve wereldwijde licentie, met het recht om (onder bepaalde voorwaarden) sublicenties te verlenen onder Acuitas’ LNP-technologie voor het ontwikkelen, produceren en commercialiseren van gelicentieerde producten gericht op het SARS-CoV-2-oppervlakte-glycoproteïne. We hebben de mogelijkheid om de niet-exclusieve licenties om te zetten in exclusieve licenties onder bepaalde aanvullende financiële verplichtingen.Volgens de Acuitas-licentieovereenkomst moeten we Acuitas betalen tot tussen de $ 1,6 miljoen en $ 2,45 miljoen aan mijlpaalbetalingen voor ontwikkeling, $ 2,5 miljoen en $ 3,75 miljoen aan wettelijke mijlpaalbetalingen en $ 2,5 miljoen en $ 3,75 miljoen aan commerciële mijlpaalbetalingen bij het plaatsvinden van bepaalde mijlpaalgebeurtenissen . Verder zijn we verplicht om Acuitas een laag eencijferig gelaagd royaltypercentage te betalen op de netto-omzet van gelicentieerde producten, onder voorbehoud van bepaalde potentiële gebruikelijke kortingen. Onze royaltyverplichtingen blijven onder de Acuitas-licentieovereenkomst van land tot land en per product tot de laatste van (i) het verstrijken van de laatst-te-vervallen gelicentieerde geldige octrooiclaim die een dergelijk gelicentieerd product in dat land dekt , (ii) het verstrijken van enige gegevensexclusiviteit,De Acuitas-licentieovereenkomst zal per product en per land worden voortgezet totdat er in dat land geen betalingen meer verschuldigd zijn aan Acuitas voor een dergelijk product. Na het verstrijken van de Acuitas-licentieovereenkomst wordt de licentie volledig volgestort en blijft deze van kracht. We hebben het recht om de Acuitas-licentieovereenkomst gemakshalve te beëindigen na een bepaalde opzegtermijn. Elke partij kan de Acuitas-licentieovereenkomst beëindigen in het geval van een materiële schending door de andere partij na een herstelperiode. Als alternatief kunnen we, in plaats van ons recht op beëindiging uit te oefenen in het geval van een wezenlijke inbreuk door Acuitas, ervoor kiezen om in plaats daarvan de licentie voort te zetten, maar onze betalingsverplichtingen voor mijlpaalbetalingen en royalty’s aan Acuitas met een bepaald percentage te verminderen.D. HandelsmerkenportfolioBepaalde kenmerken van ons bedrijf en onze productkandidaten worden beschermd door handelsmerken. Ons handelsmerkportfolio omvat, maar is niet beperkt tot, registraties voor elk van COMIRNATY ® , FixVac ® , IVAC ® , RiboCytokine ® , RiboMab ® , RECON ® , NEO-STIM ® , Precision NEO-STIM ® en MAPTAC ® , evenals bepaalde andere handelsmerken, inclusief ontwerpversies van sommige van deze handelsmerken.E. Bescherming van handelsgeheimenBepaalde van onze technologieën, waaronder in het bijzonder bepaalde eigen productieprocessen of technologieën en/of neo-antigeenvoorspellingstechnologieën, zijn beschermd als handelsgeheimen.Naast octrooibescherming vertrouwen we op ongepatenteerde handelsgeheimen en vertrouwelijke knowhow en voortdurende technologische innovatie om onze concurrentiepositie te ontwikkelen en te behouden. We beschermen bepaalde van onze technologieën, met inbegrip van in het bijzonder bepaalde eigen productieprocessen en technologieën en/of neo-antigeenvoorspellingstechnologieën, als handelsgeheimen. Handelsgeheimen en vertrouwelijke knowhow zijn echter moeilijk te beschermen. We proberen onze eigendomsinformatie gedeeltelijk te beschermen door gebruik te maken van vertrouwelijkheidsovereenkomsten met toekomstige medewerkers, wetenschappelijke adviseurs, werknemers en consultants, en overeenkomsten voor de toewijzing van uitvindingen met onze werknemers. We hebben ook overeenkomsten die de overdracht van uitvindingen vereisen met geselecteerde adviseurs, wetenschappelijke adviseurs en medewerkers. Deze overeenkomsten bieden mogelijk geen zinvolle bescherming. Deze overeenkomsten kunnen ook worden geschonden en het is mogelijk dat we geen adequate oplossing hebben voor een dergelijke schending. Bovendien kunnen onze handelsgeheimen en/of vertrouwelijke knowhow bekend worden of onafhankelijk worden ontwikkeld door een derde partij, of misbruikt worden door een medewerker aan wie we dergelijke informatie bekendmaken. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. en we hebben mogelijk geen adequate oplossing voor een dergelijke schending. Bovendien kunnen onze handelsgeheimen en/of vertrouwelijke knowhow bekend worden of onafhankelijk worden ontwikkeld door een derde partij, of misbruikt worden door een medewerker aan wie we dergelijke informatie bekendmaken. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. en we hebben mogelijk geen adequate oplossing voor een dergelijke schending. Bovendien kunnen onze handelsgeheimen en/of vertrouwelijke knowhow bekend worden of onafhankelijk worden ontwikkeld door een derde partij, of misbruikt worden door een medewerker aan wie we dergelijke informatie bekendmaken. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. onze handelsgeheimen en/of vertrouwelijke knowhow kunnen bekend worden of onafhankelijk worden ontwikkeld door een derde partij, of worden misbruikt door een medewerker aan wie we dergelijke informatie bekendmaken. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. onze handelsgeheimen en/of vertrouwelijke knowhow kunnen bekend worden of onafhankelijk worden ontwikkeld door een derde partij, of worden misbruikt door een medewerker aan wie we dergelijke informatie bekendmaken. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen. Ondanks alle maatregelen die zijn genomen om ons intellectueel eigendom te beschermen, kunnen onbevoegde partijen proberen aspecten van onze producten te kopiëren of informatie te verkrijgen of te gebruiken die wij als eigendom beschouwen. Hoewel we stappen ondernemen om onze bedrijfseigen informatie te beschermen, kunnen derden onafhankelijk dezelfde of vergelijkbare bedrijfseigen informatie ontwikkelen of anderszins toegang krijgen tot onze bedrijfseigen informatie. Als gevolg hiervan zijn we mogelijk niet in staat om onze handelsgeheimen en bedrijfseigen informatie op een zinvolle manier te beschermen.XVI. ConcurrentieWe concurreren in een sector die wordt gekenmerkt door snel voortschrijdende technologieën, hevige concurrentie en een complex intellectueel eigendomslandschap. We hebben te maken met aanzienlijke concurrentie uit veel verschillende bronnen, waaronder grote en speciale183
farmaceutische en biotechnologische bedrijven, academische onderzoeksinstellingen en overheidsinstanties en publieke en private onderzoeksinstellingen.Veel van onze concurrenten en potentiële concurrenten, alleen of met hun medewerkers, hebben meer wetenschappelijke, onderzoeks- en productontwikkelingsmogelijkheden, evenals meer financiële, marketing-, verkoop- en human resources en ervaring dan wij. Bovendien kunnen kleinere of beginnende bedrijven, waaronder op immunotherapie gerichte therapeutische bedrijven, ook belangrijke concurrenten blijken te zijn, met name door samenwerkingsovereenkomsten met grote en gevestigde bedrijven. Sommige van onze medewerkers, zoals Genmab, Pfizer en Sanofi, kunnen ook concurrenten zijn binnen dezelfde markt of andere markten. Dienovereenkomstig kunnen onze concurrenten succesvoller zijn dan wij in het ontwikkelen en mogelijk commercialiseren van technologieën en het bereiken van wijdverbreide marktacceptatie. In aanvulling, onze concurrenten kunnen technologieën ontwerpen die doeltreffender, veiliger of effectiever op de markt worden gebracht dan de onze, of die minder bijwerkingen hebben, of ze kunnen sneller dan wij in staat zijn goedkeuringen van de regelgevende instanties verkrijgen, wat ons commerciële potentieel zou kunnen elimineren of verminderen. Deze concurrenten concurreren ook met ons bij het werven en behouden van gekwalificeerd wetenschappelijk en managementpersoneel en het opzetten van klinische proeflocaties en patiëntregistratie voor klinische proeven, evenals bij het verwerven van technologieën die complementair zijn aan of nodig zijn voor onze programma’s.We verwachten dat de belangrijkste concurrentiefactoren die van invloed zijn op onze technologieën efficiëntie, veiligheid, kosten en gemak, gemakkelijke distributie, opslag en administratie zullen zijn, evenals ons vermogen om een volledig geïntegreerd biotechnologiebedrijf op te bouwen. De beschikbaarheid van vergoedingen door de overheid en andere derdebetalers zal ook een aanzienlijke invloed hebben op de prijsstelling en het concurrentievermogen van onze producten. De timing van de marktintroductie van onze producten en concurrerende producten zal ook de concurrentie tussen producten beïnvloeden. We verwachten dat de relatieve snelheid waarmee we onze producten kunnen ontwikkelen, de klinische proeven en goedkeuringsprocessen kunnen voltooien en commerciële hoeveelheden van de producten aan de markt kunnen leveren, belangrijke concurrentiefactoren zullen zijn.In het bijzonder concurreert BNT162b2 met, en alle andere COVID-19-vaccins die wij en Pfizer ontwikkelen, zouden concurreren met andere COVID-19-vaccins die zijn goedgekeurd of geautoriseerd voor tijdelijk of noodgebruik en een groot aantal vaccinfabrikanten, academische instellingen en andere organisaties hebben momenteel programma’s om kandidaat-vaccins tegen COVID-19 te ontwikkelen.XVII. Legale processenPer 31 december 2021 waren er bepaalde claims hangende of dreigen tegen ons of onze dochterondernemingen, voornamelijk met betrekking tot vermeende verplichtingen die voortvloeien uit het gebruik of vermeend gebruik van intellectueel eigendom van derden. Onze beste schatting van de potentiële uitstroom van economische middelen uit dergelijke procedures bedraagt € 177,9 miljoen, die naar verwachting niet binnen de komende twaalf maanden zal worden afgewikkeld en daarom is opgenomen in de langlopende voorzieningen in onze geconsolideerde balans per 31 december , 2021 en werd opgenomen in kostprijs van verkopen in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening (nihil per 31 december 2020). Deze beoordeling is gebaseerd op veronderstellingen die door het management als redelijk worden beschouwd, inclusief die over toekomstige gebeurtenissen en onzekerheden. De uitkomst van deze zaken is uiteindelijk onzeker,Naast het bovenstaande kunnen we van tijd tot tijd, in de normale gang van zaken en onze bedrijfsvoering, betrokken zijn bij discussies met derden over bijvoorbeeld het gebruik en/of de vergoeding voor het gebruik van de IP van dergelijke derden. Per 31 december 2021 voldoet geen van de IP-gerelateerde overwegingen waarvan wij op de hoogte zijn gesteld en waarvoor in de toekomst mogelijke claims tegen ons of onze dochterondernemingen kunnen worden ingesteld, aan de criteria voor het opnemen van een voorziening. We zullen blijven evalueren of, als de omstandigheden in de toekomst zouden veranderen, het opnemen van een voorziening nodig zou kunnen zijn en of er mogelijke schadeloosstellingsrechten bestaan tegen een dergelijke claim. Het is momenteel niet praktisch om de eventuele aansprakelijkheid in te schatten.C. OrganisatiestructuurZie punt 18.184
D. Eigendommen, installaties en uitrustingOns hoofdkantoor is gevestigd in Mainz, Duitsland, waar we actief zijn:• Ongeveer 9.416 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 101.353 vierkante voet) laboratorium-, GMP-productie-, opslag- en kantoorruimte onder een huurovereenkomst voor het gehele gebouw gelegen aan An der Goldgrube 12, 55131 Mainz onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afloopt op 31 oktober 2027, maar die we de optie hebben om te verlengen tot 30 april 2029.• Ongeveer 4.398 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 47.340 vierkante voet) kantoorruimte inclusief een opslagruimte en een cafetaria onder huurcontract voor het gehele gebouw gelegen aan de Freiligrathstr. 6, 55131 Mainz onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afloopt op 31 december 2024, maar die we kunnen verlengen.• Ongeveer 860 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 9.257 vierkante voet) kantoorcontainerruimte gelegen aan An der Goldgrube 12, 55131 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 31 maart 2022. Het is de bedoeling dat de kantoorcontainers in juli volledig zijn vervangen en uitgerust 2022.• Ongeveer 1.069 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 11.507 vierkante voet) kantoor- en GMP-productieruimte onder een huurovereenkomst voor een deel van het gebouw gelegen aan de Kupferbergterrasse 15, 17019, 44116 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 31 maart 2022.• Ongeveer 4.882 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 52.549 vierkante voet) flexibele gebruiksruimte bedoeld voor laboratorium- en kantoorgebruik gelegen aan Adam-Opel-Straße 10, 55129 Mainz, dat eigendom is van ons, evenals 9.278 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 99.868 vierkante voet) onbebouwd land bestemd voor de bouw van een laboratorium en kantoorgebouw van maximaal 8.000 vierkante meter groot.• Ongeveer 3.318 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 35.717 vierkante voet) kantoor- en opslagruimte onder een huurovereenkomst voor een deel van het gebouw gelegen aan de Robert-Koch- Straße 50, 55129 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 31 december 2025.• Ongeveer 806 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 8.676 vierkante voet) kantoorruimte onder een huurovereenkomst voor een deel van het gebouw gelegen aan de Hechtsheimer Straße 37, 55131 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 30 november 2026.• Ongeveer 1.799 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 19.364 vierkante voet) kantoorruimte in huurovereenkomst voor een deel van het gebouw gelegen aan Haifa Allee 38, 55128 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 30 november 2026.• Ongeveer 82.881 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 892.124 vierkante voet) kantoorruimte en een verdere oppervlakte van deze kantoorruimte van ongeveer 12.600 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 135.625 vierkante voet), die eigendom is van BioNTech.• Ongeveer 360 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 3.875 vierkante voet) kantoorruimte in huurovereenkomst voor een deel van het gebouw gelegen aan Heiligkreuzweg 90, 55130 Mainz met een huurovereenkomst die afloopt op 31 december 2022.• We bezitten ook een stuk grond van ongeveer 8.753 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 94.216 vierkante voet) aan de Hechtsheimer Straße, 55131 Mainz, waar begin vorig jaar is begonnen met de bouw van een GMP-productiefaciliteit.Bovendien beslaat onze BioNTech IMFS-faciliteit in Idar-Oberstein, Duitsland, ongeveer 2.800 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 30.140 vierkante voet). Dit omvat 650 vierkante meter (ongeveer 7.000 vierkante voet) cleanroom-oppervlakte en 700 vierkante meter (ongeveer 7.500 vierkante voet) ontwikkelings- en kwaliteitscontrolelaboratoria. We bezetten ongeveer 575 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 6.200 vierkante voet) van deze ruimte, die voornamelijk wordt gebruikt voor opslag, op grond van een huurovereenkomst met een initiële vervaldatum van 1 oktober 2021, maar die we hebben verlengd tot 30 september 2026 We bezetten ongeveer 100 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 1075 vierkante voet) van deze ruimte, die voornamelijk wordt gebruikt voor opslag, onder een huurovereenkomst die door beide partijen kan worden beëindigd met een opzegtermijn van zes maanden (maar niet eerder dan 1 mei 2020). We bezetten ongeveer 80 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 860 vierkante voet) van deze ruimte, die wordt gebruikt als kantoorruimte, op grond van een huurovereenkomst die door beide partijen kan worden beëindigd met een opzegtermijn van drie maanden. De rest van deze faciliteit, inclusief de GMP-gecertificeerde productiesuites, is eigendom van BioNTech. We hebben onlangs ook een gebouw gekocht van ongeveer 802 vierkante meter (gelijk aanongeveer 8.632 vierkante voet) in de buurt van onze IMFS-faciliteit in Idar-Oberstein, die zal worden gebruikt als kantoorruimte. We hebben ook 1.940 vierkante meter container kantoorruimte (gelijk aan ongeveer 20.882 vierkante voet) toegevoegd aan de Vollmersbachstraße onder een huurovereenkomst die afloopt op 30 juni 2023.185
We hebben 2.106 vierkante meter aan containerruimte toegevoegd voor QA- en QC-processen (gelijk aan ongeveer 22.669 vierkante voet) aan de Vollmersbachstraße onder een huurovereenkomst die afloopt op 31 juli 2025.We hebben de bouw voltooid van twee nieuwe gebouwen in onze BioNTech IMFS-faciliteit in Idar-Oberstein, Duitsland, met een extra 780 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 8.395 vierkante voet) cleanroomruimte en 550 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 5.900 vierkante voet) van laboratoriumruimte, uitbreiding van onze capaciteit voor de productie van GMP-celtherapie en 650 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 7.000 vierkante voet) kantoorruimte.In onze productiefaciliteit in Marburg, Duitsland, bezetten we ongeveer 10.240 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 110.220 vierkante voet), inclusief 4.589 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 49.400 vierkante voet) GMP-ruimte, 2.422 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 26.070 vierkante voet). ) technische en opslagfaciliteiten, 540 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 5.810 vierkante voet) laboratoriumruimte en 2.690 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 28.960 vierkante voet) kantoren. Dat huurcontract loopt af op 31 december 2034.Extra ruimte in Marburg, Duitsland die door ons wordt ingenomen, omvat:• Ongeveer 920 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 9.903 vierkante voet) kantoorruimte onder een huurcontract dat afloopt op 31 mei 2026.• Ongeveer 2.040 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 21.958 vierkante voet) GMP- en kantoorruimte onder een huurovereenkomst die op 30 april 2032 afloopt.• We breiden momenteel ook uit naar een nieuwe faciliteit van 2.882 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 31.022 vierkante voet) op de locatie in Marburg met een huurovereenkomst die afloopt op 30 november 2023.In onze JPT-faciliteit in Berlijn, Duitsland, nemen we ongeveer 1.794 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 19.299 vierkante voet) kantoor-, laboratorium- en andere ruimte in beslag. Ongeveer 250 vierkante meter van die ruimte (overeenkomend met ongeveer 2.690 vierkante voet) is bezet op grond van een huurovereenkomst, die afloopt op 20 juni 2020 en zal worden voortgezet voor nog eens zes maanden, tenzij opgezegd door een van beide partijen met een termijn van drie maanden. voorafgaande schriftelijke kennisgeving. Ongeveer 1.523 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 16.199 vierkante voet) is in gebruik op grond van een huurovereenkomst voor onbepaalde tijd, maar kan door beide partijen worden beëindigd met een voorafgaande schriftelijke opzegging van 12 maanden.Momenteel wordt de bouw gepland van een nieuw laboratorium en kantoorgebouw aan de Adlershof in Berlijn, eigendom van JPT. De bouwaanvraag moet in maart 2022 worden ingediend.In Berlijn hebben we ongeveer 474 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 5.105 vierkante voet) kantoorruimte gehuurd voor een deel van het gebouw aan de Friedrichstraße 101, 10117 Berlijn, dat op 30 september 2026 afloopt.In Martinsried, Duitsland, buiten München, bezetten we ongeveer 1.862 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 20.042 vierkante voet) onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afliep op 31 december 2020, maar die we hebben verlengd tot 31 december 2026.In Neuried, Duitsland, buiten München, bezetten we ongeveer 1.732 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 18.643 vierkante voet) laboratorium- en kantoorruimte op grond van een huurovereenkomst die op 31 december 2021 zou aflopen, maar waar we kozen voor de optie om uit te breiden en de huurovereenkomst verlengen tot 30 november 2031.In Halle (Saale), Duitsland, hebben we sinds begin 2020 ongeveer 415 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 4.467 vierkante voet) kantoor- en andere ruimte in gebruik onder een huurcontract dat afloopt op 28 februari 2023. We bezetten verder 90 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 968 vierkante voet) laboratoriumruimte onder een huurovereenkomst die ook afloopt op 28 februari 2023. Elke huurovereenkomst wordt automatisch verlengd voor een extra periode van één jaar totdat deze door een van de partijen wordt beëindigd met een opzegtermijn van zes maanden, die afloopt op het einde van de huurperiode (of een eventuele verlenging daarvan).In Fussgoenheim, Duitsland, nemen we ongeveer 9.138 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 98.361 vierkante voet) vriesruimte in beslag onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afloopt op 31 december 2021, en met de optie om te verlengen tot 31 december 2025 .186
In Mutterstadt, Duitsland, nemen we ongeveer 5.269 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 56.715 vierkante voet) vriesruimte in beslag onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afloopt op 31 december 2024, en met de optie om te verlengen tot 31 december 2025 .In Wenen, Oostenrijk, bezetten we ongeveer 300 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 3.229 vierkante voet) laboratorium- en kantoorruimte aan de Leberstraße 20, 1110 Wenen, Oostenrijk. Het huurcontract loopt tot 31 mei 2022. Er is nieuwe kantoorruimte gevonden en er wordt onderhandeld over een huurcontract.In Shanghai, China, hebben we 548 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 5.899 vierkante voet) kantoorruimte gehuurd in HKRI Center One, HKRI Taikoo Hui HKRI Center, Shanghai, die we in april 2022 zullen betrekken. De huurovereenkomst loopt af in juli 31 december 2024 en kan met nog eens drie jaar worden verlengd.In Cambridge, Massachusetts bezetten we:• Ongeveer 2.490 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 26.802 vierkante voet) laboratorium- en kantoorruimte onder een huurovereenkomst voor een deel van een gebouw gelegen aan Erie Street 40 met een initiële looptijd die afloopt op 30 september 2024, maar waarvan we de optie tot verlenging tot 30 september 2029.• Ongeveer 1.672 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 18.000 vierkante voet) laboratorium- en kantoorruimte voor een deel van een gebouw gelegen aan Sidney Street 45-75 met een huurovereenkomst die afloopt op 31 december 2024.• Ongeveer 929 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 10.000 vierkante voet) kantoorruimte voor een deel van een gebouw aan Hamilton Street 60 met een huurovereenkomst die afloopt op 30 juni 2023.In Gaithersburg, Maryland leasen we ongeveer 5.476 vierkante meter (overeenkomend met ongeveer 60.022 vierkante voet) onder een huurovereenkomst met een initiële looptijd die afliep op 30 september 2030, maar waarvan de optie tot verlenging tot 31 juli 2033 werd uitgeoefend.We willen onze capaciteit als volgt uitbreiden:• In januari 2022 zijn we begonnen met de bouw van een gebouw van vier verdiepingen op onze BioNTech Campus aan An der Goldgrube 12 in Mainz, Duitsland, waarvan we eigenaar zullen worden. We hebben laboratoriumruimte gepland voor onderzoek en ontwikkeling, kantoren, opslagfaciliteiten, een conferentiecentrum en een cafetaria. Als gevolg hiervan nemen we 24.000 vierkante meter extra (overeenkomend met ongeveer 258.300 vierkante voet) laboratoriumruimte en kantoorruimte in beslag.• Op 13 januari 2022 hebben we onroerend goed gekocht en zullen we beginnen met de bouw van een nieuw kantoorgebouw naast de geplande productiefaciliteit van iNeST GMP. Na voltooiing van het bouwproject zullen we tot ongeveer 6100 vierkante meter extra (gelijk aan ongeveer 65.650 vierkante voet) bruikbare vloeroppervlakte innemen voor kantoren, opslag, vergaderruimtes en cafetaria.• We verwachten de bouw van een nieuw gebouwencomplex voor onze JPT-activiteiten in Berlijn, Duitsland, mogelijk al in 2023 te voltooien. Na voltooiing van het bouwproject zullen we tot ongeveer 5.000 vierkante meter extra in beslag nemen (gelijk aan ongeveer 53.820 vierkante voet). ) bruikbare vloeroppervlakte verdeeld over laboratoria, kantoren en opslag.We zijn toegewijd aan de voortdurende ontwikkeling van laboratorium- en productieactiviteiten van wereldklasse om onze onderzoeks- en ontwikkelings- en klinische productiebehoeften te ondersteunen, om ons voor te bereiden op de productie op commerciële schaal van onze productkandidaten en om externe commerciële kansen te realiseren. Onze geplande laboratorium- en productie-investeringen omvatten:• uitbreiding van opslagcapaciteit in onze BioNTech IMFS-faciliteit• onze geplande faciliteit op commerciële schaal in Mainz, die meer dan 100.000 vierkante voet zal beslaan en cleanrooms, laboratoria en kantoren zal huisvesten;• een uitbreiding van onze JPT-faciliteit, die is ontworpen om onze capaciteit meer dan te verdubbelen; en• een uitbreiding van onze laboratoriumruimte voor onderzoek en ontwikkeling van ongeveer 4.200 vierkante meter (gelijk aan ongeveer 45.208 vierkante voet) op onze campus in Mainz tegen het derde kwartaal van 2022.
187
Punt 4A. Onopgeloste opmerkingen van medewerkersEr zijn geen schriftelijke opmerkingen van het personeel van de Amerikaanse Securities and Exchange Commission die onopgelost blijven vóór het einde van het boekjaar waarop het jaarverslag betrekking heeft.Punt 5. Operationeel en financieel overzicht en vooruitzichtenHet volgende “Operationeel en financieel overzicht en vooruitzichten” moet worden gelezen samen met de informatie in onze financiële overzichten en gerelateerde toelichtingen die elders in dit jaarverslag zijn opgenomen. De volgende bespreking is gebaseerd op onze financiële informatie die is opgesteld in overeenstemming met de International Financial Reporting Standards, of IFRS, zoals uitgegeven door de International Accounting Standards Board, of IASB, die in materiële opzichten kan verschillen van algemeen aanvaarde boekhoudprincipes in andere rechtsgebieden, waaronder Amerikaanse GAAP. De volgende bespreking omvat toekomstgerichte verklaringen die risico’s, onzekerheden en veronderstellingen met zich meebrengen. Onze werkelijke resultaten kunnen wezenlijk verschillen van de resultaten die in deze toekomstgerichte verklaringen worden verwacht als gevolg van vele factoren, inclusief maar niet beperkt tot die beschreven in “Risicofactoren” en elders in dit Jaarverslag. Zie ook “Waarschuwingsverklaring met betrekking tot toekomstgerichte verklaringen”.A. BedrijfsresultatenOverzicht financiële operatiesDe volgende tabel toont onze geconsolideerde winst-en-verliesrekeningen voor elke gepresenteerde periode:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||
| (in miljoenen) | |||||||||||
| inkomsten | |||||||||||
| Inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling | € 102,7 | € 178,8 | €84,4 | ||||||||
| Commerciële inkomsten | 18.874,0 | 303.5 | 24.2 | ||||||||
| Totale omzet | € 18.976.7 | € 482,3 | € 108,6 | ||||||||
| Verkoopkosten | (2.911,5) | (59.3) | (17.4) | ||||||||
| Onderzoeks- en ontwikkelingskosten | (949,2) | (645.0) | (226.5) | ||||||||
| Verkoop- en marketingkosten | (50.4) | (14.5) | (2.7) | ||||||||
| Algemene en administratieve uitgaven | (285,8) | (94.0) | (45.5) | ||||||||
| Overige bedrijfskosten | (94.4) | (2.4) | (0.7) | ||||||||
| Overige bedrijfsopbrengsten | 598,4 | 250,5 | 2.7 | ||||||||
| Bedrijfsresultaat / (verlies) | €15.283,8 | € (82.4) | €(181,5) | ||||||||
| Financieringsinkomsten | 67,7 | 1.6 | 4.1 | ||||||||
| Financieringskosten (1) | (305.1) | (65,0) | (2.0) | ||||||||
| Winst / (verlies) voor belastingen | € 15.046.4 | €(145,8) | €(179.4) | ||||||||
| Inkomstenbelastingen | (4.753,9) | 161.0 | 0.2 | ||||||||
| Winst / (verlies) voor de periode | € 10.292,5 | € 15,2 | €(179.2) | ||||||||
| Winst per aandeel (2) | |||||||||||
| Basiswinst / (verlies) voor de periode per aandeel | €42,18 | € 0,06 | € (0,85) | ||||||||
| Verwaterde winst / (verlies) voor de periode per aandeel | €39,63 | € 0,06 | € (0,85) |
188
(1) Financiële kosten die in voorgaande perioden afzonderlijk werden vermeld, zijn verkort. Raadpleeg Toelichting 7.8 voor meer informatie over financieringskosten.(2) Kapitaalverhoging als gevolg van 1:18 aandelensplitsing vond plaats op 18 september 2019. Terugwerkende kracht wordt weerspiegeld in het aantal aandelen dat betrekking heeft op de periode vóór de aandelensplitsing. Belangrijke financiële en operationele voorwaarden en concepteninkomstenVóór december 2020 waren onze inkomsten voornamelijk afkomstig van onze samenwerkingen en licentieovereenkomsten in de onderzoeks- en ontwikkelingsfase. Inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling werden verkregen uit vooruitbetalingen, mijlpaalbetalingen voor ontwikkeling en terugbetaling van ontwikkelingskosten.Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Dientengevolge zijn we geëvolueerd van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkoop.Onze commerciële inkomsten zijn voornamelijk inkomsten uit samenwerkingen uit inkomsten op basis van de brutowinst van onze partners, die worden gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomsten en verkoopmijlpaalbetalingen naast inkomsten uit andere verkooptransacties en diensten die aan externe klanten worden verkocht. We erkennen inkomsten uit de verkoop van het door ons vervaardigde COVID-19-vaccin aan samenwerkingspartners voor verdere verwerking en aan externe klanten in markten binnen ons grondgebied. Opbrengsten voor ons aandeel in de winst van de samenwerkingspartners worden erkend als verkopen plaatsvinden, dat wil zeggen wanneer aan de prestatieverplichting is voldaan. Zoals verder beschreven in “Kritische grondslagen voor financiële verslaggeving en gebruik van schattingen” en Toelichting 3 bijonze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen, gebruiken we bepaalde informatie van onze samenwerkingspartners, waarvan sommige gebaseerd zijn op voorlopige gegevens die tussen de partners worden gedeeld en die kunnen variëren zodra definitieve gegevens beschikbaar zijn.Ons vermogen om inkomsten te genereren uit de verkoop van farmaceutische producten en winstgevendheid te behouden, hangt af van het vermogen van ons en onze medewerkers om onze kandidaat-producten en producten met succes verder te commercialiseren. Ons vermogen om inkomsten uit COVID-19-vaccins te genereren, hangt gedeeltelijk af van de ontwikkeling van de COVID-19-pandemie, onze productiecapaciteit, evenals de acceptatie of aarzeling van vaccins, naast andere factoren zoals vermeld in onze risicofactoren van dit jaarverslag. De timing van de productie en levering van het product zal de periode bepalen waarin opbrengsten kunnen worden opgenomen.Voor zover bestaande of potentiële toekomstige samenwerkingen inkomsten genereren, kunnen onze inkomsten variëren als gevolg van vele onzekerheden in de ontwikkeling van verdere productkandidaten en andere factoren.Voor meer informatie over ons beleid voor het erkennen van opbrengsten, zie “- Kritieke grondslagen voor financiële verslaggeving en gebruik van schattingen – Erkenning van opbrengsten”.VerkoopkostenOnze kostprijs van verkopen omvat royalty’s, aangekochte diensten, personeelsgerelateerde kosten en laboratoriumbenodigdheden, die over het algemeen als last worden genomen in de periode waarin de bijbehorende opbrengsten zich voordoen. De kostprijs van de omzet omvat ook de bedragen die aan samenwerkingspartners zijn betaald voor hun aandeel in de winst die is verdiend in samenwerkingsovereenkomsten waarbij wij de opdrachtgever zijn in de transactie.Onze verkoopkosten zullen verder stijgen, op voorwaarde dat we onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin verhogen.Onderzoeks- en ontwikkelingskostenDe aard van ons bedrijf en de primaire focus van onze activiteiten, waaronder de ontwikkeling van onze platforms en productietechnologieën, genereren een aanzienlijk bedrag aan onderzoeks- en ontwikkelingskosten.Onderzoeks- en ontwikkelingskosten vertegenwoordigen kosten die gemaakt zijn voor het volgende:• kosten om onze platforms te ontwikkelen;189
• ontdekkingsinspanningen die leiden tot productkandidaten;• kosten voor klinische ontwikkeling voor onze programma’s;• kosten gerelateerd aan pre-launch producten;• kosten om onze productietechnologie en infrastructuur te ontwikkelen; en• digitale infrastructuurkosten.Bovenstaande kosten bestaan uit de volgende categorieën:• personeelsgerelateerde kosten, inclusief salarissen, voordelen, op aandelen gebaseerde vergoedingen en sociale lasten;• gedeelde ontwikkelingskosten gemaakt in het kader van samenwerkingsovereenkomsten met onze partners;• kosten gemaakt in het kader van overeenkomsten met derden, zoals consultants, onderzoekslocaties, CRO’s die onze preklinische studies en klinische proeven uitvoeren, en in-licentieregelingen;• kosten voor het verwerven, ontwikkelen en vervaardigen van materialen voor preklinische studies en klinische proeven, met inbegrip van zowel interne fabricage als CMO;• kosten gemaakt voor de aanschaf van materialen, laboratoriumbenodigdheden en niet-kapitaalapparatuur die worden gebruikt in het onderzoeks- en ontwikkelingsproces; en• faciliteiten, afschrijvingen en andere directe en toegerekende kosten als gevolg van onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten.We kunnen de aard, de timing en het bedrag van de onderzoeks- en ontwikkelingskosten die nodig zijn om de ontwikkeling van de kandidaat-producten die we momenteel aan het ontwikkelen zijn of in de toekomst zouden kunnen ontwikkelen, redelijkerwijs niet inschatten. Een verandering in de verwachtingen of resultaten van een van de bekende of onbekende risico’s en onzekerheden kan een wezenlijke invloed hebben op onze verwachte onderzoeks- en ontwikkelingsuitgaven.Voortgezet onderzoek en ontwikkeling staan centraal in de lopende activiteiten van ons bedrijf. Kandidaten voor producten in latere stadia van klinische ontwikkeling hebben over het algemeen hogere ontwikkelingskosten dan die in eerdere stadia van klinische ontwikkeling, voornamelijk vanwege de grotere omvang en duur van klinische onderzoeken in een later stadium. We verwachten dat deze kosten in de toekomst zullen blijven stijgen naarmate onze productkandidaten de ontwikkelingsfasen doorlopen en naarmate we aanvullende programma’s identificeren en ontwikkelen. We geloven echter niet dat het op dit moment mogelijk is om de totale programmaspecifieke uitgaven nauwkeurig te projecteren door middel van commercialisering. Er zijn tal van factoren die verband houden met de succesvolle commercialisering van een van onze kandidaat-producten of producten, waaronder het ontwerp van toekomstige proeven en verschillende wettelijke vereisten, waarvan vele op dit moment niet nauwkeurig kunnen worden bepaald op basis van ons ontwikkelingsstadium. Bovendien zullen toekomstige commerciële en regelgevende factoren buiten onze controle van invloed zijn op onze klinische ontwikkelingsprogramma’s en plannen.Verkoop- en marketingkostenOnze verkoop- en marketingkosten bestaan voornamelijk uit ingekochte diensten en personeelsgerelateerde kosten.Onze verkoop- en marketingkosten zullen naar verwachting blijven stijgen, op voorwaarde dat we onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin voortzetten.Algemene en administratieve uitgavenAlgemene en administratieve kosten bestaan voornamelijk uit personeelsgerelateerde kosten, waaronder salarissen, voordelen, op aandelen gebaseerde vergoedingen en sociale lasten voor financiën, juridische zaken, personeelszaken, bedrijfsontwikkeling en andere administratieve en operationele functies, erelonen, boekhoudkundige en juridische diensten, informatietechnologie en facilitaire kosten. Deze kosten hebben betrekking op de werking van het bedrijf, niet gerelateerd aan de onderzoeks- en ontwikkelingsfunctie of enig individueel programma.We verwachten dat de algemene en administratieve kosten zullen blijven stijgen naarmate de onderzoeks-, ontwikkelings- en commerciële activiteiten toenemen. Deze stijging zal waarschijnlijk verband houden met extra personeel en hogere ingekochte servicekosten in verband met190
deels voor financiële, juridische en intellectuele eigendomsgerelateerde zaken, samen met hogere kosten in verband met het beheer van onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin.Overige bedrijfsopbrengsten/-kostenOnze overige bedrijfsopbrengsten en -lasten bestaan voornamelijk uit inkomsten uit overheidssubsidies, valutakoersverschillen die voortvloeien uit bedrijfsposten zoals handelsvorderingen en handelsschulden die ofwel op cumulatieve basis worden weergegeven als overige bedrijfsopbrengsten of -kosten en afgeleide instrumenten tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen of verlies.Financiële inkomsten / uitgavenOnze financiële baten en lasten bestaan uit rentebaten en rentelasten op geldmiddelen, veranderingen in de reële waarde van bepaalde financiële verplichtingen, evenals valutakoersverschillen die ontstaan op financieringsposten zoals leningen en opgenomen leningen, evenals valutakoersverschillen die ontstaan op geldmiddelen en kasequivalenten die worden ofwel op cumulatieve basis getoond als financiële baten of lasten.InkomstenbelastingenWinstbelastingen omvatten voornamelijk actuele inkomstenbelastingen op onze belastbare inkomsten van onze Duitse fiscale eenheid, evenals uitgestelde belastingen die zijn geboekt op verschillen tussen financiële rapportering en fiscale boekwaarde van activa en passiva.De realisatie van uitgestelde belastingvorderingen is afhankelijk van het genereren van toekomstige belastbare inkomsten, waarvan het bedrag en de timing onderhevig zijn aan onzekerheden. We kunnen onderworpen worden aan inkomstenbelastingcontroles en aanpassingen door lokale belastingautoriteiten. De beoordelingen met betrekking tot de realiseerbaarheid van uitgestelde belastingvorderingen en de aard van onzekere belastingposities zijn onderhevig aan een significant oordeel van het management en onderhevig aan veranderingen, die aanzienlijk kunnen zijn.Voor meer informatie over ons inkomstenbelastingbeleid, zie “—Kritische grondslagen voor financiële verslaggeving en gebruik van schattingen—Inkomstenbelasting”.191
Vergelijking van het jaar eindigend op 31 december 2021 en het jaar eindigend op 31 december 2020inkomstenHet volgende is een overzicht van de opbrengsten die zijn opgenomen voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| inkomsten | |||||||||||||||||
| Onderzoek & ontwikkeling inkomsten uit samenwerkingen | € 102,7 | € 178,8 | € (76,1) | (43) | |||||||||||||
| Gentech Inc. | 45.9 | 49.2 | (3.3) | (7) | |||||||||||||
| Pfizer Inc. | 43.4 | 121.6 | (78,2) | (64) | |||||||||||||
| Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd | 7.4 | 5.1 | 2.3 | 45 | |||||||||||||
| Ander | 6.0 | 2.9 | 3.1 | 107 | |||||||||||||
| Commerciële inkomsten | € 18.874,0 | €303,5 | € 18.570,5 | nm | |||||||||||||
| COVID-19 vaccin inkomsten | 18.806.8 | 270.5 | 18,536.3 | nm | |||||||||||||
| Verkoop aan samenwerkingspartners (1) | 970.9 | 61.4 | 909.5 | nm | |||||||||||||
| Directe productverkoop aan klanten | 3,007.2 | 20.6 | 2,986.6 | nm | |||||||||||||
| Aandeel in brutowinst- en verkoopmijlpalen van samenwerkingspartners | 14,828.7 | 188.5 | 14.640,2 | nm | |||||||||||||
| Andere verkopen | 67.2 | 33.0 | 34.2 | 104 | |||||||||||||
| Totale omzet | € 18.976.7 | € 482,3 | € 18.494.4 | nm |
(1) Vertegenwoordigt de verkoop aan onze samenwerkingspartner van door ons vervaardigde producten.Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Bijgevolg stegen vanaf het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, onze totale inkomsten uit contracten met klanten met € 18.494,4 miljoen van € 482,3 miljoen tot € 18.976.7 miljoen.Inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling uit samenwerkingenVanaf het jaar eindigend op 31 december 2020 vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2021, daalden de inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling uit samenwerkingen met € 76,1 miljoen of 43% van € 178,8 miljoen tot € 102,7 miljoen. Dit was voornamelijk te danken aan onze COVID-19-vaccinsamenwerking met Pfizer, die leidde tot aanzienlijke inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 en minder inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling voor het jaar eindigend op 31 december 2021 naarmate we verder gingen naar de commerciële fase . De daling werd gedeeltelijk gecompenseerd door € 45,9 miljoen aan inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling, voor het jaar eindigend op 31 december 2021 uit uitgestelde vooruitbetalingen op basis van gemaakte vorderingen en het behalen van bepaalde ontwikkelingsmijlpalen in het kader van onze griepsamenwerking met Pfizer. Aanvullend,Commerciële inkomstenVanaf het jaar eindigend op 31 december 2020 in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de commerciële inkomsten met € 18.570,5 miljoen van € 303,5 miljoen tot € 18.874,0 miljoen, voornamelijk als gevolg van de grote vraag naar ons COVID-19-vaccin. Wij zijn de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Canada en andere landen, en houder van vergunningen voor gebruik in noodgevallen of equivalenten in de Verenigde Staten (samen met Pfizer) en andere landen, indieningen om wettelijke goedkeuringen na te streven over de landen waar in eerste instantie toelatingen voor gebruik in noodgevallen of gelijkwaardig zijn verleend, lopen nog. Pfizer heeft wereldwijd marketing- en distributierechten met uitzondering van China, Duitsland en Turkije. Fosun Pharma heeft marketing- en distributierechten in China, Hong192
Kong speciale administratieve regio, of SAR, Macau SAR en de regio Taiwan. De toewijzing van marketing- en distributierechten definieert territoria waarin de samenwerkingspartners als opdrachtgever optreden.Telkens wanneer verantwoordelijkheden in het productie- en leveringsproces van de COVID-19-vaccinverschuiving en het COVID-19-vaccin worden overgedragen, wordt het vaccin van de ene partner naar de andere verkocht. Tijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 hebben we respectievelijk € 970,9 miljoen en € 61,4 miljoen aan inkomsten erkend uit de verkoop van door ons vervaardigde batches van geneesmiddelen aan onze partners.Door onze gebieden te bevoorraden in de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, erkenden we respectievelijk € 3.007,2 miljoen en € 20,6 miljoen aan inkomsten uit directe verkoop van COVID-19-vaccins in Duitsland en Turkije. Het aandeel van de brutowinst dat we onze samenwerkingspartner Pfizer verschuldigd zijn op basis van onze omzet, wordt verantwoord als kostprijs van de omzet.Op basis van de verkoop van COVID-19-vaccins in de gebieden van de samenwerkingspartners, komen we in aanmerking voor een deel van hun brutowinst dat een nettocijfer vertegenwoordigt en wordt erkend als inkomsten uit samenwerking tijdens de commerciële fase, samen met verkoopmijlpalen die worden geregistreerd zodra de onderliggende drempels worden gehaald. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werden € 14.352,1 miljoen brutowinstaandeel en € 476,6 miljoen aan verkoopmijlpalen erkend als opbrengsten. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 is € 188,5 miljoen bruto winstaandeel erkend als opbrengsten. Om ons aandeel in de brutowinst van onze samenwerkingspartners te bepalen, gebruikten webepaalde informatie van onze samenwerkingspartners, waarvan sommige gebaseerd zijn op voorlopige gegevens die tussen de partners zijn gedeeld en kunnen variëren zodra definitieve gegevens beschikbaar zijn. De correctie die prospectief werd geboekt tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, met betrekking tot het voorgaande jaar was niet materieel.VerkoopkostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze verkoopkosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Verkoopkosten | |||||||||||||||||
| Verkoopkosten gerelateerd aan de inkomsten uit vaccins tegen COVID-19 | €2.855,6 | € 35,6 | €2.820,0 | nm | |||||||||||||
| Kosten gerelateerd aan andere verkopen | 55.9 | 23.7 | 32.2 | 136 | |||||||||||||
| Totale verkoopkosten | € 2.911,5 | € 59,3 | € 2.852,2 | nm |
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, stegen de verkoopkosten met € 2.852,2 miljoen van € 59,3 miljoen tot € 2.911,5 miljoen, voornamelijk als gevolg van de opname van de verkoopkosten van onze verkoop van COVID-19-vaccins, die inclusief het aandeel van de brutowinst dat we onze samenwerkingspartner Pfizer verschuldigd zijn op basis van onze verkopen.Onderzoeks- en ontwikkelingskostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze onderzoeks- en ontwikkelingskosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Onderzoeks- en ontwikkelingskosten | |||||||||||||||||
| Gekochte diensten | € 572,6 | € 359,9 | € 212,7 | 59 | |||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 233.1 | 126.3 | 106,8 | 85 | |||||||||||||
| Laboratoriumbenodigdheden | 53.8 | 107,8 | (54.0) | (50) | |||||||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 32.9 | 30.2 | 2.7 | 9 | |||||||||||||
| Ander | 56.8 | 20.8 | 36.0 | 173 | |||||||||||||
| Totale kosten voor onderzoek en ontwikkeling | € 949,2 | € 645,0 | €304,2 | 47 |
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, stegen onze onderzoeks- en ontwikkelingskosten met € 304,2 miljoen of 47% van € 645,0 miljoen tot € 949,2 miljoen, voornamelijk als gevolg van hogere onderzoeks- en ontwikkelingskosten van de BNT162 klinische proeven gelanceerd en uitgevoerd in het jaar eindigend op 31 december 2021,193
geregistreerd als ingekochte diensten met betrekking tot die kosten die in eerste instantie door Pfizer worden gemaakt en vervolgens aan ons in rekening worden gebracht op grond van de samenwerkingsovereenkomst. De stijging werd verder veroorzaakt door een stijging van de lonen, uitkeringen en sociale lasten als gevolg van een toename van het personeelsbestand, het boeken van kosten die zijn gemaakt in het kader van onze op aandelen gebaseerde betalingsregelingen en van het opnemen van kosten voor uitvindersvergoedingen.Verkoop- en marketingkostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze verkoop- en marketingkosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Verkoop- en marketingkosten | |||||||||||||||||
| Gekochte diensten | € 26,5 | € 10,9 | € 15,6 | 143 | |||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 4.3 | 1.6 | 2.7 | 169 | |||||||||||||
| Ander | 19,6 | 2.0 | 17.6 | 880 | |||||||||||||
| Totale verkoop- en marketingkosten | € 50,4 | € 14,5 | € 35,9 | 248 |
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen onze verkoop- en marketingkosten met € 35,9 miljoen of 248% van € 14,5 miljoen tot € 50,4 miljoen, voornamelijk als gevolg van een toename van de ingekochte service die we opgelopen in verband met de voortgang van onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin.Algemene en administratieve uitgavenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze algemene en administratieve kosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Algemene en administratieve uitgaven | |||||||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | € 90,5 | € 33,0 | € 57,5 | 174 | |||||||||||||
| Gekochte diensten | 70.2 | 26.0 | 44.2 | 170 | |||||||||||||
| Verzekeringspremies | 30.4 | 4.8 | 25.6 | 533 | |||||||||||||
| IT en kantoorapparatuur | 25.1 | 7.4 | 17,7 | 239 | |||||||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 7.3 | 5.1 | 2.2 | 43 | |||||||||||||
| Ander | 62.3 | 17,7 | 44.6 | 252 | |||||||||||||
| Totale algemene en administratieve kosten | € 285.8 | €94,0 | € 191.8 | 204 |
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, stegen onze algemene en administratieve kosten met € 191,8 miljoen of 204% van € 94,0 miljoen tot € 285,8 miljoen, voornamelijk als gevolg van een stijging van de lonen, voordelen en sociale beveiligingskosten als gevolg van een toename van het personeelsbestand en kosten gemaakt in het kader van de op aandelen gebaseerde betalingsregelingen, hogere kosten voor gekocht managementadvies en juridische diensten, evenals hogere verzekeringspremies als gevolg van het toegenomen bedrijfsvolume. Onze fusies en overnames en onze bedrijfsontwikkelingstransacties droegen ook bij aan de stijging van de algemene en administratieve kosten.194
Overige bedrijfsopbrengsten/-kostenDe volgende tabel vat ons overige resultaat samen, inclusief overige bedrijfsopbrengsten en -kosten, voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Ander resultaat | |||||||||||||||||
| Overige bedrijfsopbrengsten | € 598,4 | € 250,5 | € 347,9 | 139 | |||||||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | 446,3 | — | 446,3 | — | |||||||||||||
| Overheidssubsidies | 137,2 | 239,0 | (101.8) | (43) | |||||||||||||
| Inkomsten uit afgeleide instrumenten tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening | 5.7 | — | 5.7 | — | |||||||||||||
| Koopje | 2.2 | 7.0 | (4.8) | (69) | |||||||||||||
| Ander | 7.0 | 4.5 | 2,5 | 56 | |||||||||||||
| Overige bedrijfskosten | €(94,4) | € (2,4) | € (92,0) | nm | |||||||||||||
| Verlies op afgeleide instrumenten tegen reële waarde via winst of verlies | (86.3) | — | (86.3) | — | |||||||||||||
| Ander | (8.1) | (2.4) | (5.7) | 238 | |||||||||||||
| Totaal ander resultaat | € 504,0 | € 248,1 | € 255,9 | 103 |
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, steeg ons totale overige resultaat met € 255,9 miljoen of 103% van € 248,1 tot € 504,0 miljoen, voornamelijk als gevolg van de opname van hogere wisselkoersverschillen die voortvloeien uit operationele elementen. De stijging weerspiegelt de verandering in de wisselkoers en heeft betrekking op onze handelsvorderingen in US dollar die voornamelijk werden opgelopen in het kader van onze COVID-19 samenwerking met Pfizer, handelsschulden in US dollar en andere financiële verplichtingen die voornamelijk betrekking hebben op verplichtingen die voortvloeien uit onze licentieovereenkomsten. De bedragen werden gedeeltelijk gecompenseerd door het opnemen van de verandering in de reële waarde van valutatermijncontracten die werden aangegaan tijdens het jaar eindigend op 31 december, 2021 om een deel van onze transactieblootstellingen te beheren, maar werden niet aangemerkt als afdekkingsinstrumenten onder IFRS. Verder omvatten de overige bedrijfsopbrengsten het aandeel dat betrekking heeft op het jaar eindigend op 31 december 2021 van de overheidssubsidie waarvoor we in aanmerking kwamen in het jaar eindigend op 31 december 2020 als onderdeel van een initiatief van het Duitse federale ministerie van Onderwijs (Federaal Ministerie van Onderwijs en Onderzoek , of de BMBF) ter ondersteuning van ons COVID-19-vaccinprogramma.Financiële inkomsten / uitgavenDe volgende tabel vat ons financiële resultaat voor de aangegeven periodes samen:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Financieel resultaat | |||||||||||||||||
| Financieringsinkomsten | € 67,7 | €1,6 | € 66,1 | nm | |||||||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | 66,2 | — | 66,2 | — | |||||||||||||
| Rentebaten | 1.5 | 1.6 | (0.1) | (6) | |||||||||||||
| Financieringskosten | € (305.1) | €(65,0) | €(240,1) | 369 | |||||||||||||
| Reële waarde aanpassingen van financiële instrumenten gewaardeerd tegen reële waarde | (277.8) | (17.3) | (260,5) | nm | |||||||||||||
| Afschrijving van financiële instrumenten | (21.9) | (3.1) | (18.8) | 606 | |||||||||||||
| Rentelasten met betrekking tot leaseverplichtingen | (2.9) | (2.0) | (0,9) | 45 | |||||||||||||
| Rentelasten met betrekking tot financiële activa | (2.5) | — | (2.5) | — | |||||||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | — | (42.6) | 42.6 | (100) | |||||||||||||
| Totaal financieel resultaat | € (237,4) | € (63,4) | €(174,0) | 274 |
195
Van het jaar eindigend op 31 december 2020 tot het jaar eindigend op 31 december 2021, daalde ons totale financiële resultaat met € 174,0 miljoen van een negatief financieel resultaat van € 63,4 miljoen tot een negatief financieel resultaat van € 237,4 miljoen, voornamelijk als gevolg van hogere kosten voortvloeiend uit aanpassingen van de waardering tegen reële waarde van het in de converteerbare obligatie besloten derivaat. De verandering in reële waarde werd voornamelijk veroorzaakt door de stijging van onze aandelenkoers en werd opgenomen als financiële lasten in onze winst-en-verliesrekening. In februari 2022 hebben we Temasek laten weten dat we onze vervroegde aflossingsoptie zullen uitoefenen en de converteerbare obligatie op 1 maart 2022 volledig zullen aflossen (zie de beschrijving van “Liquiditeit en kapitaalbronnen” in dit item 5 van dit jaarverslag en in toelichting 12 van onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen). Het effect werd gecompenseerd door het boeken van positieve wisselkoersverschillen tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 in vergelijking met negatieve wisselkoersverschillen die werden geregistreerd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020, telkens voornamelijk voortvloeiend uit geldmiddelen en kasequivalenten uitgedrukt in US dollar.InkomstenbelastingenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze inkomstenbelastingen voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | € | % | |||||||||||||
| Huidige inkomstenbelastingen | € 4.535.0 | €— | € 4.535.0 | — | |||||||||||||
| Uitgestelde belastingen | 218.9 | (161.0) | 379,9 | (236) | |||||||||||||
| Inkomstenbelastingen | €4.753,9 | €(161.0) | € 4.914,9 | nm |
Onze huidige inkomstenbelastingen vertegenwoordigen voornamelijk vennootschaps- en handelsbelastingen afgeleid door onze Duitse fiscale eenheid. De stijging van de winst gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 leidde tot belastbare inkomsten voor het jaar eindigend op 31 december 2021 voor de Duitse fiscale eenheid. De vennootschaps- en handelsbelasting wordt verschuldigd zodra de belastingaangiften zijn ingediend en beoordeeld. Voor het jaar eindigend op 31 december 2020 heeft de Duitse fiscale eenheid netto fiscale verliezen geleden, waardoor er geen inkomstenbelasting voor de Duitse fiscale eenheid verschuldigd was.Tot het jaar eindigend op 31 december 2020 waren uitgestelde belastingvorderingen op fiscale verliezen niet opgenomen omdat er in termen van IAS 12 niet voldoende waarschijnlijkheid was dat er toekomstige fiscale winsten beschikbaar zouden zijn waarmee de niet-gebruikte fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend .Per 31 december 2021 bestonden onze geaccumuleerde fiscale verliezen uit fiscale verliezen van Duitse entiteiten die niet binnen de fiscale eenheid vallen (per 31 december 2021: BioNTech Innovation and Services Marburg GmbH, BioNTech Innovation GmbH iG, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH en de Real Estate Estate partnerships; per 31 december 2020: reSano GmbH, BioNTech Manufacturing Marburg GmbH, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH en de Real Estate partnerships) en Amerikaanse fiscale eenheid. Tot het jaar eindigend op 31 december 2020 omvatten onze geaccumuleerde fiscale verliezen ook die van de Duitse fiscale eenheid.Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Daarom werd het per 31 december 2020 zeer waarschijnlijk geacht dat er belastbare winsten voor de Duitse fiscale eenheid beschikbaar zouden zijn waarmee de fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend. Op basis hiervan hadden wij latente belastingvorderingen en -verplichtingen opgenomen voor een nettobedrag van € 161,0 miljoen voor de cumulatieve fiscale verliezen en tijdelijke verschillen bepaald voor de Duitse fiscale eenheid per 31 december 2020. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 werden uitgestelde belastingvorderingen op fiscale verliezen die waren erkend voor de verliezen van de Duitse fiscale eenheid volledig benut (per het einde van elk kwartaal tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, een evenredig bedrag van de uitgestelde belastingvorderingen met betrekking tot de overgedragen fiscale verliezen werd gebruikt ). De wijziging in uitgestelde belastingen werd ook aangevuld met uitgestelde belastingen op tijdelijke verschillen.Per 31 december 2021 hebben we geen uitgestelde belastingvorderingen opgenomen voor niet-gebruikte fiscale verliezen en tijdelijke verschillen ten bedrage van € 81,0 miljoen (31 december 2020: € 50,5 miljoen, 31 december 2019: € 136,0 miljoen) aangezien er geen voldoende waarschijnlijkheid in termen van IAS 12 dat er toekomstige belastbare inkomsten beschikbaar zullen zijn waarmee de niet-gecompenseerde fiscale verliezen en tijdelijke verschillen kunnen worden verrekend.196
Deze bedragen omvatten fiscale verliezen voor een bedrag van € 238,1 miljoen Amerikaanse federale belastingverliezen en € 147,4 miljoen Amerikaanse staatsbelastingverliezen (31 december 2020: € 136,8 miljoen Amerikaanse federale belastingverliezen en € 60,9 miljoen Amerikaanse staatsbelastingverliezen, 31 december 2019 : nihil) met betrekking tot de Amerikaanse fiscale eenheid, waarvan € 20,9 miljoen Amerikaanse federale verliezen die beginnen te vervallen op verschillende data vanaf 2033. Alle andere niet-gebruikte fiscale verliezen en tijdelijke verschillen kunnen voor onbepaalde tijd worden overgedragen.De realisatie van uitgestelde belastingvorderingen is afhankelijk van het genereren van toekomstige belastbare inkomsten, waarvan het bedrag en de timing onderhevig zijn aan onzekerheden. We kunnen onderworpen worden aan inkomstenbelastingcontroles en aanpassingen door lokale belastingautoriteiten. De beoordelingen van de realiseerbaarheid van uitgestelde belastingvorderingen en de aard van onzekere belastingposities zijn onderhevig aan significante oordeelsvorming door het management en zijn onderhevig aan veranderingen.Vergelijking van het jaar eindigend op 31 december 2020 en het jaar eindigend op 31 december 2019inkomstenHet volgende is een overzicht van de opbrengsten die zijn opgenomen voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| inkomsten | |||||||||||||||||
| Onderzoek & ontwikkeling inkomsten uit samenwerkingen | € 178,8 | €84,4 | €94,4 | 112 | |||||||||||||
| Pfizer Inc. | 121.6 | 14.3 | 107.3 | 750 | |||||||||||||
| Gentech Inc. | 49.2 | 64,0 | (14.8) | (23) | |||||||||||||
| Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd | 5.1 | — | 5.1 | — | |||||||||||||
| Ander | 2.9 | 6.1 | (3.2) | (52) | |||||||||||||
| Commerciële inkomsten | €303,5 | € 24,2 | € 279,3 | nm | |||||||||||||
| COVID-19 vaccin inkomsten | 270.5 | — | 270.5 | — | |||||||||||||
| Verkoop aan samenwerkingspartners (1) | 61.4 | — | 61.4 | — | |||||||||||||
| Directe productverkoop aan klanten | 20.6 | — | 20.6 | — | |||||||||||||
| Aandeel in brutowinst- en verkoopmijlpalen van samenwerkingspartners | 188.5 | — | 188.5 | — | |||||||||||||
| Andere verkopen | 33.0 | 24.2 | 8.8 | 36 | |||||||||||||
| Totale omzet | € 482,3 | € 108,6 | € 373,7 | 344 |
(1) Vertegenwoordigt de verkoop aan onze samenwerkingspartner van door ons vervaardigde producten.Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2020, stegen onze totale inkomsten uit contracten met klanten met € 373,7 miljoen of 344% van € 108,6 miljoen naar € 482,3 miljoen, voornamelijk als gevolg van inkomsten die werden erkend voor de eerste tijd onder onze twee nieuwe samenwerkingsovereenkomsten die we zijn aangegaan tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 met betrekking tot de ontwikkeling van ons COVID-19-vaccin en uiteindelijk hebben geleid tot de erkenning van commerciële inkomsten voor COVID-19-vaccins.VerkoopkostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze verkoopkosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Verkoopkosten | |||||||||||||||||
| Verkoopkosten gerelateerd aan de inkomsten uit vaccins tegen COVID-19 | € 35,6 | €— | € 35,6 | — | |||||||||||||
| Kosten gerelateerd aan andere verkopen | 23.7 | 17.4 | 6.3 | 36 | |||||||||||||
| Totale verkoopkosten | € 59,3 | € 17,4 | € 41,9 | 241 |
197
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2020, stegen onze verkoopkosten met € 41,9 miljoen of 241% van € 17,4 miljoen tot € 59,3 miljoen, voornamelijk als gevolg van de erkenning van de verkoopkosten van onze COVID- 19 vaccinverkopen voor de eerste keer, inclusief het aandeel van de brutowinst dat we onze samenwerkingspartner Pfizer verschuldigd zijn op basis van onze verkopen.Onderzoeks- en ontwikkelingskostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze onderzoeks- en ontwikkelingskosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Onderzoeks- en ontwikkelingskosten | |||||||||||||||||
| Gekochte diensten | € 359,9 | € 65,6 | € 294,3 | 449 | |||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 126.3 | 83.2 | 43.1 | 52 | |||||||||||||
| Laboratoriumbenodigdheden | 107,8 | 37.2 | 70.6 | 190 | |||||||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 30.2 | 27,5 | 2.7 | 10 | |||||||||||||
| Ander | 20.8 | 13.0 | 7.8 | 60 | |||||||||||||
| Totale kosten voor onderzoek en ontwikkeling | € 645,0 | € 226,5 | € 418,5 | 185 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2020, stegen onze onderzoeks- en ontwikkelingskosten met € 418,5 miljoen of 185% van € 226,5 miljoen tot € 645,0 miljoen. De stijging was voornamelijk te wijten aan een stijging van de kosten voor onderzoek en ontwikkeling van ons BNT162-programma.Verkoop- en marketingkostenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze verkoop- en marketingkosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Verkoop- en marketingkosten | |||||||||||||||||
| Gekochte diensten | € 10,9 | € 0,2 | € 10,7 | nm | |||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 1.6 | 1.9 | (0.3) | (16) | |||||||||||||
| Ander | 2.0 | 0,6 | 1.4 | 233 | |||||||||||||
| Totale verkoop- en marketingkosten | € 14,5 | € 2,7 | € 11,8 | 437 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2020, stegen onze verkoop- en marketingkosten met € 11,8 miljoen van € 2,7 miljoen tot € 14,5 miljoen, voornamelijk als gevolg van een toename van de ingekochte service die we opliepen in verband met met de voortgang van onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin.198
Algemene en administratieve uitgavenDe volgende tabel geeft een overzicht van onze algemene en administratieve kosten voor de aangegeven periodes:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Algemene en administratieve uitgaven | |||||||||||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | € 33,0 | € 19,1 | € 13,9 | 73 | |||||||||||||
| Gekochte diensten | 26.0 | 6.4 | 19,6 | 306 | |||||||||||||
| IT en kantoorapparatuur | 7.4 | 4.6 | 2.8 | 61 | |||||||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 5.1 | 4.9 | 0.2 | 4 | |||||||||||||
| Verzekeringspremies | 4.8 | 1.1 | 3.7 | 336 | |||||||||||||
| Ander | 17,7 | 9.4 | 8.3 | 88 | |||||||||||||
| Totale algemene en administratieve kosten | €94,0 | € 45,5 | € 48,5 | 107 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, vergeleken met het jaar eindigend op 31 december 2020, stegen onze algemene en administratieve kosten met € 48,5 miljoen of 107% van € 45,5 miljoen tot € 94,0 miljoen. De stijging werd voornamelijk beïnvloed door hogere kosten voor ingekochte managementconsultancy en juridische diensten, evenals een toename van het personeelsbestand, wat leidde tot hogere lonen, uitkeringen en sociale lasten en hogere verzekeringspremies.Overige bedrijfsopbrengsten/-kostenDe volgende tabel vat ons overige resultaat samen, inclusief overige bedrijfsopbrengsten en -kosten, voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Ander resultaat | |||||||||||||||||
| Overige bedrijfsopbrengsten | € 250,5 | € 2,7 | € 247,8 | nm | |||||||||||||
| Overheidssubsidies | 239,0 | 1.5 | 237,5 | nm | |||||||||||||
| Koopje | 7.0 | — | 7.0 | — | |||||||||||||
| Ander | 4.5 | 1.2 | 3.3 | 275 | |||||||||||||
| Overige bedrijfskosten | (2.4) | (0.7) | (1.7) | 243 | |||||||||||||
| Ander | (2.4) | (0.7) | (1.7) | 243 | |||||||||||||
| Totaal ander resultaat | € 248,1 | € 2,0 | € 246,1 | nm |
Van het jaar eindigend op 31 december 2019 tot het jaar eindigend op 31 december 2020, steeg ons totale overige resultaat met € 246,1 miljoen van € 2,0 miljoen tot € 248,1 miljoen. De stijging is voornamelijk het gevolg van rijksbijdragen.199
Financiële inkomsten / uitgavenDe volgende tabel vat ons financiële resultaat voor de aangegeven periodes samen:
| Jaren eindigend op 31 december | Wijziging | ||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2020 | 2019 | € | % | |||||||||||||
| Financieel resultaat | |||||||||||||||||
| Financieringsinkomsten | €1,6 | € 4,1 | €(2,5) | (61) | |||||||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | — | 2.3 | (2.3) | (100) | |||||||||||||
| Rentebaten | 1.6 | 1.8 | (0.2) | (11) | |||||||||||||
| Financieringskosten | €(65,0) | € (2,0) | €(63,0) | nm | |||||||||||||
| Reële waarde aanpassingen van financiële instrumenten gewaardeerd tegen reële waarde | (17.3) | — | (17.3) | — | |||||||||||||
| Afschrijving van financiële instrumenten | (3.1) | (0.3) | (2,8) | 933 | |||||||||||||
| Rentelasten met betrekking tot leaseverplichtingen | (2.0) | (1.7) | (0.3) | 18 | |||||||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | (42.6) | — | (42.6) | — | |||||||||||||
| Totaal financieel resultaat | € (63,4) | € 2,1 | € (65,5) | nm |
Van het jaar eindigend op 31 december 2019 tot het jaar eindigend op 31 december 2020, daalde ons financieel resultaat met € 65,5 miljoen van € 2,1 miljoen financiële inkomsten, netto tot € 63,4 miljoen financiële kosten, netto. Dit laatste omvatte € 17,3 miljoen aan kosten die voortvloeien uit aanpassingen van de waardering tegen reële waarde van het derivaat dat in de converteerbare obligatie is besloten. Bovendien traden er in het jaar eindigend op 31 december 2020 € 42,6 miljoen netto negatieve wisselkoersverschillen op in vergelijking met wisselkoerswinsten die waren opgetekend tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019.InkomstenbelastingenPer 31 december 2020 hadden wij fiscale verliezen opgebouwd met betrekking tot vennootschapsbelasting en handelsbelasting. Onze geaccumuleerde fiscale verliezen bedroegen € 596,4 miljoen met betrekking tot vennootschapsbelasting en € 513,6 miljoen met betrekking tot handelsbelastingen bestaande uit fiscale verliezen van onze Duitse fiscale eenheid, Duitse entiteiten buiten de fiscale eenheid en onze Amerikaanse fiscale eenheid.Volgens het Duitse recht vervallen fiscale verliezen niet. Uitgestelde belastingvorderingen op fiscale verliezen waren in voorgaande jaren niet geactiveerd, aangezien er in termen van IAS 12 onvoldoende waarschijnlijkheid was dat er toekomstige fiscale winsten beschikbaar zouden zijn waarmee de niet-gecompenseerde fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend. Na de autorisatie en goedkeuring van ons COVID-19-vaccin voor nood- of tijdelijk gebruik of na het verkrijgen van een voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen in meer dan 65 landen over de hele wereld, hebben we voorheen niet-erkende fiscale verliezen opnieuw geëvalueerd. Op basis van ons op producten gebaseerde bedrijfsplan, inclusief commerciële leveringsverplichtingen die zijn overeengekomen met verschillende regeringen en ministeries van Volksgezondheid op grond waarvan we ofwel het COVID-19-vaccin rechtstreeks leveren of, als ze betrekking hebben op gebieden die zijn toegewezen aan Pfizer, de winstdeling waarvoor wij in aanmerking komen ontvangen, werd toen zeer waarschijnlijk geacht dat er belastbare winsten voor de Duitse fiscale eenheid beschikbaar zouden zijn waarmee de fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend. Op basis hiervan hadden wij latente belastingvorderingen en -verplichtingen opgenomen voor een nettobedrag van € 161,0 miljoen voor de cumulatieve fiscale verliezen en tijdelijke verschillen bepaald voor de Duitse fiscale eenheid per 31 december 2020.Onze prognose voor de Amerikaanse fiscale eenheid bood onvoldoende waarschijnlijkheid voor het gebruik van bestaande voorwaartse verliescompensatie in de nabije toekomst. Daarom werd niet voldaan aan de vereisten van IAS 12 voor de Amerikaanse fiscale eenheid. Per 31 december 2020 werden uitgestelde belastingvorderingen enkel erkend voor het bedrag van de uitgestelde belastingverplichtingen.Informatie over onze operationele segmentenBeslissingen met betrekking tot de bedrijfsvoering en de toewijzing van middelen worden genomen door onze raad van bestuur, als de chief operating decision maker (CODM) op basis van BioNTech als geheel. Dienovereenkomstig opereren en nemen we beslissingen als één enkel operationeel segment, dat ook ons rapportagesegment is.200
Transacties met verbonden partijenTransacties met verbonden partijen die plaatsvonden tijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 worden toegelicht in punt 7. van dit jaarverslag en in toelichting 21 van onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen.Impact van COVID-19Naarmate we vooruitgang boeken met onze klinische programma’s, staan we in nauw contact met onze hoofdonderzoekers en klinische locaties, en evalueren we voortdurend de impact op de klinische onderzoeken, verwachte tijdlijnen en kosten. We hebben de zakelijke praktijken aangepast als reactie op de verspreiding van COVID-19, waaronder het beperken van reizen van werknemers, het ontwikkelen van sociale afstandsplannen voor werknemers en het annuleren van fysieke deelname aan vergaderingen, evenementen en conferenties. Bovendien waren er voor bepaalde programma’s, waaronder BNT111, BNT113, BNT122, BNT141 en BNT142 (RiboMabs), BNT151 en BNT152/153 (RiboCytokines) en BNT161 (Influenza), vertragingen bij de start van de onderzoeken als gevolg van vertraagde patiënteninschrijving en andere vertragingen als gevolg van de COVID-19-pandemie. Na enkele maanden vertraging om de inspanningen te concentreren op ons COVID-19-vaccin in 2020, in 2021 zijn we begonnen met vier klinische fase 2-onderzoeken met onze FixVac-productkandidaten BNT111 en BNT113 en ons iNeST-programma BNT122, evenals het bispecifieke antilichaamprogramma BNT311. Sinds begin 2021 zijn we gestart met 5 klinische fase 1-onderzoeken, waaronder BNT211 (CARVac), BNT221 (NEO-PTC-01, een op neoantigenen gebaseerde T-celtherapie), BNT151 en BNT152+153 (RiboCytokines) en BNT141 ( ribomab). De vertragingen, ook al waren ze tijdelijk, kunnen een negatieve invloed hebben op onze activiteiten en de algehele activiteiten door de verdere voortgang van deze klinische onderzoeken en preklinische studies te vertragen. Onze activiteiten, inclusief onderzoek en productie, kunnen ook negatief worden beïnvloed door de mogelijke impact van personeelsverzuim als gevolg van zelfisolatieprocedures of langdurige ziekte.COVID-19-samenwerkingenAls reactie op de COVID-19-pandemie zijn we eind januari 2020 gestart met ons COVID-19-vaccinontwikkelingsprogramma, gebruikmakend van ons eigen mRNA-platform, en hebben we een wereldwijd consortium van partners samengesteld, waaronder Pfizer (wereldwijde samenwerking buiten China) en Fosun Pharma (China). ).Details over onze COVID-19-samenwerkingen worden verder beschreven in Punten 4 en 5, evenals de toelichtingen bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag zijn opgenomen.Kritische grondslagen voor financiële verslaggeving en gebruik van schattingenOnze geconsolideerde jaarrekeningen voor de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 zijn opgesteld in overeenstemming met IFRS, zoals uitgegeven door de IASB. Onze gehanteerde grondslagen voor financiële verslaggeving worden beschreven in Toelichting 3 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen. Wij hebben deze kritische waarderingsgrondslagen en schattingen beoordeeld met de Auditcommissie van onze Raad van Commissarissen.Bij de toepassing van dit beleid maken we schattingen en veronderstellingen die van invloed zijn op de gerapporteerde bedragen van activa en passiva, voorwaardelijke activa en passiva, evenals opbrengsten en kosten die tijdens het boekjaar ontstaan. Bij het evalueren welke beoordelingen moeten worden gemaakt, of welke schattingen en veronderstellingen moeten worden toegepast, beschouwen we de gevoeligheid van elk ervan als een reeks verschillende uitkomsten die mogelijk zijn. Uiteindelijk baseren we onze veronderstellingen en schattingen op de meest geschikte parameters die beschikbaar waren bij het opmaken van de geconsolideerde jaarrekening. Bestaande omstandigheden en veronderstellingen over toekomstige ontwikkelingen kunnen echter veranderen als gevolg van marktveranderingen of omstandigheden die buiten onze controle liggen. De werkelijke uitkomst kan daarom afwijken van deze schattingen.Sommige van deze beleidsmaatregelen vereisen een hoog beoordelingsniveau omdat de gebieden bijzonder subjectief of complex zijn. De meest kritische grondslagen voor financiële verslaggeving en belangrijke beoordelings- en schattingsgebieden bevinden zich in de gebieden die hieronder in meer detail worden besproken.De toegepaste grondslagen voor financiële verslaggeving en de schattingen en veronderstellingen die zijn gebruikt bij het opstellen van de geconsolideerde jaarrekening zijn niet gewijzigd ten opzichte van vorig jaar.Met betrekking tot de erkenning van opbrengsten en kosten voor onderzoek en ontwikkeling, kunnen onze beoordelingen en schattingen die zijn gemaakt bij het evalueren van de afsluiting van invloed zijn op de financiële resultaten tussen perioden. Reële waarden in bedrijfscombinaties, op aandelen gebaseerd201
betalingsregelingen en financiële instrumenten worden bepaald met behulp van waarderingsmodellen die in uitkomst kunnen verschillen, afhankelijk van de gebruikte inputparameters. We hebben de reële waarde geschat op basis van redelijke veronderstellingen zoals hieronder beschreven.Inkomsten uit contracten met klantenWe erkennen inkomsten via samenwerkings- en licentieovereenkomsten, het verlenen van diensten en de verkoop van producten op basis van de feiten en omstandigheden van elke contractuele overeenkomst.Identificatie en bepaling van prestatieverplichtingenOnze samenwerkings- en licentieovereenkomsten, die in meer detail worden beschreven in “ Zaken— XIII. Samenwerkingen met derden ”, bevatten doorgaans meerdere elementen en zijn aangemerkt als kwalificerend als contracten met klanten. Bij het aangaan van elke overeenkomst passen we oordeel toe bij het bepalen welke beloften verschillende prestatieverplichtingen vertegenwoordigen. Wanneer licenties worden verleend, hebben we vastgesteld dat de verlening van de licentie de belangrijkste belofte is binnen de gecombineerde prestatieverplichtingen en de belofte om een licentie te verlenen wordt verantwoord als een prestatieverplichting die in de loop van de tijd is vervuld, aangezien onze klant tegelijkertijd de voordelen van onze uitvoering.Meting van de transactieprijsMijlpaalbetalingen zijn afhankelijk van het optreden van een toekomstige gebeurtenis en vertegenwoordigen een variabele vergoeding. Omdat er meestal maar twee mogelijke uitkomsten zijn ( bijv, mijlpaal is bereikt of niet), hebben we vastgesteld dat de methode van het meest waarschijnlijke bedrag de beste methode is om het bedrag van de vergoeding te voorspellen waarop we recht zullen hebben. Bij aanvang van het contract wordt het meest waarschijnlijke bedrag voor mijlpaalbetalingen geschat op nul. Op elke rapporteringsdatum gebruiken we onze oordeelsvorming om te bepalen wanneer de variabele vergoeding in de transactieprijs moet worden opgenomen, zodat het zeer waarschijnlijk is dat een significante terugboeking van opbrengsten in het bedrag van de cumulatieve opbrengsten die wordt opgenomen niet zal plaatsvinden wanneer de bijbehorende onzekerheid met betrekking tot de variabele overweging wordt vervolgens opgelost. We hebben geconcludeerd dat toekomstige mijlpaalbetalingen aan het einde van het huidige fiscale jaar volledig beperkt zijn.Toewijzing van de transactieprijs aan prestatieverplichtingen en erkenning van inkomsten als aan prestatieverplichtingen is voldaanWe wijzen de transactieprijs toe aan prestatieverplichtingen op basis van hun relatieve op zichzelf staande verkoopprijzen, die over het algemeen zijn gebaseerd op onze beste schattingen en interpretaties van feiten en omstandigheden van elke contractuele overeenkomst en die een aanzienlijk oordeel kunnen vereisen om de juiste toewijzing te bepalen.Vooruitbetalingen en onkostenvergoedingen worden in eerste instantie uitgesteld op onze geconsolideerde financiële positie. We hebben vastgesteld dat er binnen onze samenwerkingsovereenkomsten geen significante financieringscomponent bestaat, aangezien het algemene zakelijke doel van vooruitbetalingen is om de betalingsstructuur te ondersteunen, behalve om een aanzienlijk voordeel van financiering te bieden. Voor prestatieverplichtingen waarbij de kosten variëren op basis van de voortgang, geeft een inputgebaseerde maatstaf waarbij rekening wordt gehouden met gemaakte kosten het meest betrouwbaar de voortgang van de gerelateerde onderzoeksactiviteiten weer. In andere gevallen kan de opname van opbrengsten op lineaire basis het meest betrouwbaar onze prestatie weergeven in de richting van volledige tevredenheid. Als de contractuele activiteiten vorderen, zal het bereiken van ontwikkelingsmijlpalen worden gebruikt om de voortgang naar volledige tevredenheid te meten. We evalueren de mate van vooruitgang elke verslagperiode en, indien nodig, passen we de mate van prestatie en gerelateerde omzetverantwoording aan. Dergelijke aanpassingen worden geregistreerd op cumulatieve inhaalbasis, wat gevolgen zou hebben voor de inkomsten en het nettoverlies in de aanpassingsperiode.Na succesvolle commercialisering van een farmaceutisch product, voorzien de samenwerkings- en licentieovereenkomsten ook in aanvullende winstdeling of gedifferentieerde royalty’s die worden verdiend wanneer klanten de netto-omzet van gelicentieerde producten erkennen, evenals verkoopmijlpaalbetalingen. Opbrengsten worden erkend op basis van de op verkopen of gebruik gebaseerde royaltyvrijstelling; dat wil zeggen wanneer of wanneer de onderliggende verkopen plaatsvinden, dat wil zeggen wanneer aan de prestatieverplichting is voldaan.Overwegingen tussen opdrachtgever en agentSamenwerkingsovereenkomsten waarbij twee of meer partners betrokken zijn die bijdragen aan de levering van een specifiek goed of bepaalde dienst aan een klant, worden beoordeeld op principaal-agentoverwegingen. Volgens onze huidige samenwerkingsovereenkomsten definieert de toewijzing van marketing- en distributierechten territoria waarin de samenwerkingspartner respectievelijk als opdrachtgever optreedt. We erkennen netto-omzet op basis van de brutowinst van de samenwerkingspartners in gebieden waar de partner verantwoordelijk is voor de levering en op brutobasis wanneer we rechtstreeks leveren aan onze klanten in onze gebieden wanneer de controle is202
overgedragen. Bedragen die aan samenwerkingspartners worden betaald voor hun aandeel in onze winst die is verdiend wanneer wij de opdrachtgever zijn in de transactie, worden geregistreerd als kostprijs van de omzet.Kenmerken van de Pfizer-overeenkomstMet betrekking tot onze samenwerking met Pfizer worden commerciële inkomsten erkend op basis van de brutowinst van onze samenwerkingspartners uit de verkoop van COVID-19-vaccins, die wordt gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomst. Bij het bepalen van de commerciële omzet op grond van deze samenwerkingsovereenkomst zijn we afhankelijk van onze samenwerkingspartner voor details over de brutowinst voor de betreffende periode. Bepaalde informatie die onze samenwerkingspartner ons verstrekt om de brutowinst vast te stellen, is noodzakelijkerwijs voorlopig en aan verandering onderhevig. Dit is voornamelijk te wijten aan het feit dat de financiële rapportagecyclus van onze partner verschilt van de onze. De dochterondernemingen van Pfizer buiten de Verenigde Staten hebben een fiscaal jaareinde op 30 november; vandaar dat het Pfizer-kwartaal gelijk is aan het kalenderkwartaal met betrekking tot de VS grondgebied, maar wordt met één maand uitgesteld met betrekking tot de gebieden buiten de Verenigde Staten. Dit houdt in dat wij de details over de verkoop nodig hebben voordat Pfizer de respectievelijke rapportageperiodes afsluit. Als gevolg hiervan moet onze bepaling van ons aandeel in dergelijke brutowinst, met name voor deze laatste maand van de kalendercyclus, worden geschat met het oog op de opname van inkomsten en is onderhevig aan het risico dat gerapporteerde bedragen kunnen afwijken van de werkelijke gerapporteerde bedragen zodra onze samenwerking de definitieve financiële resultaten van de partner beschikbaar zijn.De brutowinstaandelen van Pfizer worden berekend op basis van verkopen en houden rekening met verrekenprijzen. Dit laatste omvat fabricage- en verzendkosten, die standaardprijzen vertegenwoordigen en inclusief opslagen op fabricagekosten zoals gespecificeerd in de voorwaarden van de overeenkomst. Er is rekening gehouden met afwijkingen in de fabricage- en verzendkosten, voor zover deze zijn vastgesteld. Desalniettemin kunnen deze invoerparameters worden aangepast zodra de werkelijke kosten zijn bepaald. De verkopen zoals gerapporteerd door Pfizer voor het Pfizer-kwartaal, evenals de voorlopig gerapporteerde verkopen voor de laatste maand van het kalenderkwartaal en gebieden buiten de Verenigde Staten zijn gebruikt om licentieverplichtingen te schatten in termen van royalty’s en verkoopmijlpalen. Verkoopmijlpalen en royalty’s worden erkend als ze zijn verdiend door de partners. Verkoopmijlpalen worden gelijkelijk gedeeld, terwijl royaltybetalingen worden gedeeld op basis van inkomsten in de gebieden waarvoor de partners verantwoordelijk zijn. De geschatte royaltyvergoedingen die op de netto-omzet worden toegepast, weerspiegelen de licentieverplichtingen voor zover die momenteel worden geïdentificeerd uit contractuele overeenkomsten met derden. Wijzigingen in schattingen worden prospectief verwerkt wanneer ze worden vastgesteld.Deze geschatte cijfers zullen waarschijnlijk in toekomstige perioden veranderen naarmate we definitieve gegevens van Pfizer ontvangen. Die veranderingen in ons aandeel in de brutowinst van de samenwerkingspartner zullen prospectief worden erkend als veranderingen in onze commerciële inkomsten. Voor zover Pfizer dergelijke voorlopige informatie in de toekomst niet zal verstrekken, zullen onze voorlopige verkoopcijfers voor gebieden buiten de Verenigde Staten onderworpen zijn aan een hoger niveau van schatting en beoordeling.Historisch gezien waren aanpassingen aan deze schattingen om de werkelijke resultaten of bijgewerkte verwachtingen weer te geven, niet materieel voor onze algemene activiteiten. De aanpassing aan de geschatte bedragen per 31 december 2020, die werd geregistreerd tijdens de drie maanden eindigend op 31 maart 2021, bedroeg 5% van de inkomsten en de omvang van de aanpassingen nam af gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 (dwz de aanpassingen waren tussen 1% en 3% van de omzet met betrekking tot de eerste drie kwartalen in 2021).De vaststelling van de productie- en verzendkosten door Pfizer zijn ook van invloed op de verrekenprijzen die in rekening zijn gebracht op de COVID-19-vaccinbenodigdheden die het produceert en aan ons levert en kan worden aangepast wanneer afwijkingen in de productie- en verzendkosten worden vastgesteld. Evenzo kunnen onze eigen verkoopkosten en het respectieve aandeel in de brutowinst dat aan onze partner verschuldigd is, prospectief worden aangepast, wanneer wijzigingen worden vastgesteld.Voor meer informatie over ons beleid voor de erkenning van opbrengsten verwijzen wij naar Toelichting 2.3.4 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen.Onderzoeks- en ontwikkelingskostenDe aard van ons bedrijf en de primaire focus van onze activiteiten, waaronder de ontwikkeling van onze platforms en productietechnologieën, genereren een aanzienlijk bedrag aan onderzoeks- en ontwikkelingskosten. Onderzoekskosten worden als last opgenomen op het moment dat ze worden gemaakt. Ontwikkelingsuitgaven voor een individueel project worden opgenomen als immaterieel actief als en alleen als aan de activeringscriteria is voldaan.Wij hebben overeenkomsten gesloten waarbij derden ons licenties verlenen. Als die licenties toegang verlenen tot technologieën, beide partijen gezamenlijk onderzoeks- of ontwikkelingsactiviteiten uitvoeren en beide worden blootgesteld aan significante risico’s en voordelen van de activiteiten, worden de kosten die met de overeenkomsten worden gemaakt niet anders behandeld dan de kosten die verband houden met eigen productkandidaten. Als de overeenkomsten ons rechten verlenen om bepaalde patenten en technologieën te gebruiken die voldoen aan203
de definitie van identificeerbare activa, worden ze behandeld als verworven immateriële activa.Vanwege het inherente risico op mislukking bij de ontwikkeling van geneesmiddelen en de onzekerheid over goedkeuring, heeft het management vastgesteld dat niet aan deze criteria wordt voldaan voordat de wettelijke goedkeuring is verkregen. De daarmee verband houdende uitgaven komen tot uiting in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening in de periode waarin de uitgaven zijn gedaan. Op verkopen gebaseerde mijlpaal- of royaltybetalingen die zijn gedaan onder licentieovereenkomsten met betrekking tot zelfontwikkelde immateriële activa na de goedkeuringsdatum van het respectieve farmaceutische product, worden als kosten opgenomen op het moment dat ze worden gemaakt. Voorafgaand aan de initiële goedkeuring door de regelgevende instanties, worden kosten met betrekking tot de productie van pre-lanceringsproducten als kosten voor onderzoek en ontwikkeling in de periode opgenomen. Als pre-launch producten worden verkocht,ZakencombinatiesDe toerekening van de aankoopprijs voor bedrijfsovernames aan de identificeerbare verworven activa en overgenomen verplichtingen op basis van hun respectieve reële waarde, vereist het gebruik van schattingen en oordeelsvorming. Verworven immateriële activa worden gewaardeerd met behulp van waarderingsmodellen zoals de Multi Period Excess Earnings Method, waarbij reële waarden worden afgeleid van toekomstige nettokasstromen, die worden verdisconteerd tot de overnamedatum met behulp van een geschikte disconteringsfactor. We hebben de reële waarde geschat van verworven activa, overgenomen verplichtingen en voorwaardelijke vergoedingen op basis van redelijke veronderstellingen. We blijven informatie verzamelen en evalueren deze voorlopige schattingen en veronderstellingen opnieuw in overeenstemming met IFRS 3. Eventuele aanpassingen aan deze voorlopige schattingen en veronderstellingen worden ten laste van goodwill gebracht, voor zover deze zich voordoen binnen de waarderingsperiode. Na afloop van de waarderingsperiode of definitieve bepaling van de reële waarde van verworven activa of overgenomen verplichtingen, wat het eerst komt, worden eventuele latere aanpassingen geboekt in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Voor meer informatie over ons bedrijfscombinatiebeleid verwijzen wij naar Toelichting 2.3.1 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen.Op aandelen gebaseerde betalingenHet bepalen van de reële waarde van op aandelen gebaseerde betalingstransacties vereist de meest geschikte waardering voor het specifieke programma, die afhankelijk is van de onderliggende voorwaarden. We gebruikten waarderingsmodellen zoals een binomiaal of Monte-Carlo-simulatiemodel voor de bepaling van de reële waarde van de in geldmiddelen en eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde transacties, rekening houdend met bepaalde veronderstellingen met betrekking tot bijvoorbeeld, de volatiliteit van de aandelenkoers, de bepaling van een passende risicovrije rentevoet, verwachte dividenden en de waarschijnlijkheid van het bereiken van een minimumdrempel om de relevante opties uit te oefenen. Voor toekenningen die werden toegekend voorafgaand aan de beursgang, op een moment dat er geen genoteerde marktprijzen bestonden, omvatten de veronderstellingen van het waarderingsmodel de onderliggende aandelenprijs van de optie. Voor toekenningen die werden toegekend na de beursintroductie, werden de aandelenkoersen op de Nasdaq Global Select Market op de datum van toekenning opgenomen in de waardering.Zie Toelichting 2.3.16 en Toelichting 17 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag zijn opgenomen voor meer informatie over ons op aandelen gebaseerde grondslagen voor financiële verslaggeving en toelichtingen.Ingesloten derivatenHet definiëren van de reële waarde van het in een contract besloten derivaat dat werd afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract, vereist een grondige oordeelsvorming. We gebruikten het Cox-Rubinstein binominale boommodel bij het bepalen van de reële waarde van het conversierecht, het ingesloten derivaat dat was afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract. De belangrijkste inputs die in het model worden gebruikt, zijn onder meer de volatiliteit van de aandelenkoersen, kredietspreads, risicovrije rente en valutatermijnkoersen. De volatiliteit van de aandelenkoersen is gebaseerd op onze impliciete volatiliteit, het kredietrisico is geïmpliceerd en aangepast voor bewegingen in de kredietspreads voor bedrijven met een B-rating op elke waarderingsdatum, de risicovrije rentevoet is gebaseerd op valutaspecifieke tijdcongruente IBOR- en swaprentes, terwijl de valutatermijnkoersen zijn gebaseerd op waarneembare marktgegevens.Voor meer informatie over ons beleid inzake financiële instrumenten en toelichtingen met betrekking tot financiële instrumenten, zie Toelichting 2.3.11 en Toelichting 12 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen.InkomstenbelastingenBij het bepalen of er in de toekomst voldoende fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verrekenbare tijdelijke verschillen, voorwaartse verliescompensatie en belastingkredieten kunnen worden verrekend, is een significant oordeel van het management vereist. Dit omvat de beoordeling door het management van de aard en de bedragen van belastbare toekomstige winsten, de perioden waarin die winsten204
worden verwacht, en de beschikbaarheid van mogelijkheden voor fiscale planning. Als beleid is overtuigend bewijs vereist ter ondersteuning van de opname van uitgestelde belastingvorderingen als een entiteit verlies heeft geleden in de huidige of de voorgaande perioden.Per 31 december 2021 bleef ons management vaststellen dat uitgestelde belastingvorderingen op overgedragen fiscale verliezen die betrekking hebben op dochterondernemingen met een verlieslatend verleden, niet kunnen worden erkend. Dit omvat de beoordeling dat die dochterondernemingen geen belastbaar tijdelijk verschil hebben, noch mogelijkheden voor fiscale planning die de opname van uitgestelde belastingvorderingen zouden kunnen ondersteunen.Voor verdere toelichtingen met betrekking tot winstbelastingen, zie toelichting 2.3.6 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen.B. Onderzoek en ontwikkeling, octrooien en licenties, enz.Volledige details van onze onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten en uitgaven worden gegeven in punt 4 en onder de beschrijving van de “ Operationele resultaten ” in dit punt 5 in dit jaarverslag.C. TrendinformatieZie de beschrijving van “ Bedrijfsresultaten ” in dit item 5 in dit jaarverslag.D. Liquiditeit en kapitaalbronnenVóór december 2020 hebben we onze activiteiten voornamelijk gefinancierd door onderhandse plaatsingen van onze gewone aandelen, uitgifte van gewone aandelen (inclusief in de vorm van American Depositary Shares of ADS’s) in verband met onze openbare aanbiedingen, het genereren van opbrengsten uit hoofde van onze samenwerkingsovereenkomsten, beveiligde bankleningen en uitgifte van een converteerbare obligatie. Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Bijgevolg zijn we geëvolueerd van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkoop. Op het gebied van R&D richten we ons op de ontwikkeling van de volgende generatie COVID-19-vaccins om het leiderschap en de paraatheid voor pandemieën te behouden en het label van en de toegang tot het vaccin te verbreden. We zijn ook van plan fors te investeren om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen, waarbij we talent binnenhalen met klinische en regelgevende expertise die nodig is om onze gediversifieerde klinische pijplijn snel vooruit te helpen. We maken ook van de gelegenheid gebruik om onze voetafdruk op therapeutisch gebied te diversifiëren, waardoor we het potentieel van alle technologieplatforms voor auto-immuunziekten, ontstekingsziekten, hart- en vaatziekten, neurodegeneratieve ziekten en regeneratieve geneesmiddelen volledig kunnen benutten. Daarnaast zijn we van plan om onze capaciteiten te vergroten door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie. Om ons toekomstige traject te ondersteunen, de organisatie laten groeien en ons team uitbreiden is van het grootste belang. We zijn op weg om onze wereldwijde aanwezigheid te ontwikkelen in belangrijke regio’s, waaronder Europa, de Verenigde Staten, Azië en Afrika. Bovendien blijven investeringen in productiemogelijkheden voor sleuteltechnologieën en het inzetten van onze pandemieresponscapaciteiten prioriteiten voor ons. Op 31 december 2021 hadden we geldmiddelen en kasequivalenten van € 1.692,7 miljoen. Kasdeposito’s met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden worden gepresenteerd als overige financiële activa. In onze tussentijdse verkorte geconsolideerde financiële staten vanaf, en voor de drie en negen maanden eindigend op 30 september 2021, waren contante deposito’s voor een bedrag van € 367,0 miljoen met een looptijd van zes maanden bij aanvang geclassificeerd als geldmiddelen en kasequivalenten. De presentatie als overige financiële activa in onze geconsolideerde balans en kasstroom gebruikt voor investeringsactiviteiten in onze geconsolideerde kasstroomoverzichten is gecorrigeerd per en voor het jaar eindigend op 31 december 2021. Per 31 december 2021 is de resterende looptijd de looptijd van de gedane investeringen was gemiddeld minder dan een maand en de contante deposito’s ten bedrage van € 375,2 miljoen werden in januari en februari 2022 teruggestort in geldmiddelen en kasequivalenten. Bij het analyseren van onze liquiditeit verwachten we bepaalde belangrijke balansposten die naar verwachting ons saldo aan geldmiddelen en kasequivalenten zullen verbeteren na het einde van de verslagperiode. Onze handelsvorderingen bleven uitstaan op 31 december, 2021 voornamelijk als gevolg van de contractuele afwikkeling van het brutowinstaandeel in het kader van onze COVID-19-samenwerking met Pfizer zoals beschreven in Toelichting 6.2 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen. Per 31 december 2021 omvatten onze handelsvorderingen, naast de winstdeling voor het vierde kwartaal van 2021, handelsvorderingen die betrekking hadden op de brutowinstdeling voor het derde kwartaal van 2021. De betaling ter vereffening van onze brutowinstdeling voor het derde kwartaal kwartaal van 2021 (zoals gedefinieerd in het contract) werd ontvangen van onze samenwerkingspartner na het einde van de verslagperiode in januari 2022. Van onze uitstaande handelsvorderingen per 31 december 2021 hadden we al € 4.693,6 miljoen in contanten ontvangen door 16 januari 2022. 2 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen. Per 31 december 2021 omvatten onze handelsvorderingen, naast de winstdeling voor het vierde kwartaal van 2021, handelsvorderingen die betrekking hadden op de brutowinstdeling voor het derde kwartaal van 2021. De betaling ter vereffening van onze brutowinstdeling voor het derde kwartaal kwartaal van 2021 (zoals gedefinieerd in het contract) werd ontvangen van onze samenwerkingspartner na het einde van de verslagperiode in januari 2022. Van onze uitstaande handelsvorderingen per 31 december 2021 hadden we al € 4.693,6 miljoen in contanten ontvangen door 16 januari 2022. 2 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen. Per 31 december 2021 omvatten onze handelsvorderingen, naast de winstdeling voor het vierde kwartaal van 2021, handelsvorderingen die betrekking hadden op de brutowinstdeling voor het derde kwartaal van 2021. De betaling ter vereffening van onze brutowinstdeling voor het derde kwartaal kwartaal van 2021 (zoals gedefinieerd in het contract) werd ontvangen van onze samenwerkingspartner na het einde van de verslagperiode in januari 2022. Van onze uitstaande handelsvorderingen per 31 december 2021 hadden we al € 4.693,6 miljoen in contanten ontvangen door 16 januari 2022.205
Geldmiddelen en kasequivalenten worden belegd in overeenstemming met ons beleggingsbeleid, voornamelijk met een focus op liquiditeit en kapitaalbehoud, en bestaan voornamelijk uit contanten bij banken en contante en kortlopende deposito’s met een oorspronkelijke looptijd van drie maanden of minder, die gewaardeerd tegen reële waarde.We hebben twee gedekte leningen bij Deutsche Bank AG, of Deutsche Bank, een beveiligde kredietfaciliteit van € 9,5 miljoen tegen een rente van 2,1% en met vervaldatum op 30 september 2028 om de uitbouw van onze JPT Peptide Technologies GmbH-faciliteit te financieren en een € 10,0 miljoen gedekte kredietfaciliteit tegen een tarief van 2,15% en vervalt op 30 december 2027 van respectievelijk de faciliteit van Innovative Manufacturing Services GmbH. Per 31 december 2021 zijn de volledige bedragen onder deze faciliteiten opgenomen en is begonnen met aflossen. Elk van deze faciliteiten is beveiligd door pandrechten op ons eigendom. Na het einde van de verslagperiode zijn we overeengekomen om beide Deutsche Bank-leningen per 25 februari 2022 terug te betalen.In juli 2020 hebben we 5.500.000 ADS’s aangeboden die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen, in een openbare, gegarandeerde aanbieding op de Nasdaq Global Select Market tegen een openbare aanbiedingsprijs van $ 93,00 per ADS, of de Undergeschreven aanbieding. In augustus 2020 hebben we, volgend op het Onderschreven Aanbod, 16.124 ADS’en uitgegeven die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen, in een aanbieding met voorkeurrecht tegen dezelfde openbare aanbiedingsprijs van $ 93,00 per ADS, of het Aanbod met Rechten. Het Onderschreven Aanbod en het Aanbod met Rechten maken deel uit van een enkel, wereldwijd aanbod dat we het Wereldwijde Aanbod noemen. De bruto-opbrengst van de Wereldwijde Aanbieding bedroeg $ 513,0 miljoen (€ 436,3 miljoen).Een fonds geassocieerd met Temasek Capital Management Pte. Ltd., of Temasek, en een andere geaccrediteerde belegger hebben deelgenomen aan een particuliere investering die we de Private Placement van juni 2020 noemen. De onderhandse plaatsing omvat een investering in een vierjarige converteerbare obligatie en een investering in gewone aandelen. De vierjarige verplichte converteerbare obligatie van € 100,0 miljoen heeft een coupon van 4,5% per jaar en een conversiepremie van 20% boven de referentieprijs. In februari 2022 hebben we Temasek laten weten dat we onze vervroegde aflossingsoptie zullen uitoefenen en de converteerbare obligatie volledig zullen aflossen op 1 maart 2022, de aflossingsdatum. De vervroegde aflossing zal worden uitgevoerd door uitgifte van het aantal van onze gewone aandelen berekend volgens de bepalingen van de converteerbare obligatie, plus het betalen van een fractioneel aandeel en opgebouwde maar onbetaalde rente tot (maar exclusief) de aflossingsdatum. De vervroegde aflossing was al verwacht en weerspiegeld in de presentatie van de financiële verplichting en onze schattingen voor toekomstige kasstromen en conversie-effecten onder de converteerbare obligatie per 31 december 2021.In september 2020 kwamen we in aanmerking om tot € 375,0 miljoen aan financiering te ontvangen van een initiatief van het Duitse federale ministerie van Onderwijs ( Bundesministerium für Bildung und Forschung , of de BMBF ) ter ondersteuning van ons COVID-19-vaccinprogramma, BNT162. De BMBF-financiering werd toegekend om onze vaccinontwikkeling te versnellen, de productiecapaciteit in Duitsland op te schalen en de gemaakte kosten te compenseren terwijl we doorgaan met het testen van het COVID-19-vaccin in klinische onderzoeken. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 werden de laatste opnames gedaan .In november 2020 zijn we een verkoopovereenkomst, of de verkoopovereenkomst, aangegaan met Jefferies LLC en SVB Leerink LLC, als verkoopagenten, om een at-the-market aanbiedingsprogramma op te zetten, op grond waarvan we van tijd tot tijd kunnen verkopen , ADS’s die gewone aandelen vertegenwoordigen voor een totale bruto-opbrengst van maximaal $ 500,0 miljoen. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 hebben we 735.490 ADS’s verkocht, die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen en voorheen in eigen bezit waren, onder de Verkoopovereenkomst voor een totale bruto-opbrengst van $ 92,9 miljoen (€ 76,5 miljoen). Bovendien hebben we gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 995.890 ADS’s verkocht, die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen die voorheen in depots werden gehouden, onder de Verkoopovereenkomst voor een totale bruto-opbrengst van $ 200,0 miljoen (€ 163,6 miljoen). Met ingang van 31 december 2021, de resterende capaciteit onder de verkoopovereenkomst is $ 207,1 miljoen. In het kader van het ‘at-the-market’-aanbodprogramma worden ADS’en via de beurs verkocht en worden de inschrijvingsrechten van aandeelhouders dus niet aangetast.We verwachten van onze Raad van Bestuur en Raad van Commissarissen dat ze een aandeleninkoopprogramma van ADS’en goedkeuren, op grond waarvan we ADS’s kunnen terugkopen voor een bedrag van maximaal $ 1,5 miljard in de komende twee jaar. We verwachten dat we alle of een deel van de ADS’en die we terugkopen en in de schatkist houden, zullen gebruiken om te voldoen aan toekomstige betalingsverplichtingen onder onze op aandelen gebaseerde betalingsregelingen.We zullen een speciaal contant dividend voorstellen van € 2,00 per gewoon aandeel (inclusief die gehouden in de vorm van ADS’s), wat overeenkomt met een totaal van ongeveer € 486,0 miljoen, gebaseerd op het aantal uitstaande aandelen op 30 maart 2022, in afwachting van goedkeuring op onze jaarlijkse algemene vergadering die in juni 2022 zal worden gehouden en die naar verwachting als recorddatum voor het dividend zal dienen.206
In januari 2022 kondigden we een nieuwe samenwerking aan voor onderzoek, ontwikkeling en commercialisering met Pfizer om een mogelijk eerste op mRNA gebaseerd vaccin te ontwikkelen voor de preventie van gordelroos (herpes zoster-virus, of HZV). Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zal Pfizer $ 225,0 miljoen aan vooruitbetalingen betalen, waaronder een contante betaling en een investering in aandelen, aangezien we Pfizer $ 25,0 miljoen betalen voor de eigen antigeentechnologie van het bedrijf. Bovendien komen we in aanmerking voor toekomstige mijlpaalbetalingen op het gebied van regelgeving en verkoop van maximaal $ 200,0 miljoen, evenals een aandeel in de brutowinst die voortvloeit uit toekomstige productverkopen. De uitgifte van 497.727 gewone aandelen met een nominaal bedrag van € 0,5 miljoen is op 24 maart 2022 geregistreerd bij het Handelsregister .GeldstroomDe volgende tabel geeft een overzicht van de primaire bronnen en bestedingen van contant geld voor elke gepresenteerde periode:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Netto kasstromen uit (gebruikt in): | |||||||||||
| Bedrijfsactiviteiten | € 889,7 | € (13,5) | €(198,5) | ||||||||
| Investeringsactiviteiten | (566,1) | (144.8) | (77.2) | ||||||||
| Financiële activiteiten | 94,2 | 894.7 | 383,3 | ||||||||
| Totale kasinstroom | € 417,8 | € 736,4 | € 107,6 |
BedrijfsactiviteitenKasstromen uit operaties halen we voornamelijk uit samenwerkingen, de verkoop van producten en geleverde diensten. Onze kasstromen uit bedrijfsactiviteiten worden aanzienlijk beïnvloed door ons gebruik van contanten voor bedrijfskosten en werkkapitaal om het bedrijf te ondersteunen. Historisch gezien hebben we negatieve kasstromen uit bedrijfsactiviteiten ervaren, omdat we hebben geïnvesteerd in de ontwikkeling van onze technologieën en productiecapaciteiten, evenals in onze klinische en preklinische ontwikkeling van onze productkandidaten. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werden onze kasstromen uit operationele activiteiten positief, aangezien we de betaling van ons brutowinstaandeel van het eerste en tweede kwartaal van 2021 ontvingen van onze samenwerkingspartner, die voornamelijk werd verminderd door de belastingbetalingen die we gemaakt voor het jaar eindigend op 31 december, 2021 evenals de bedragen die aan onze bedrijfsactiviteiten zijn besteed. Zoals eerder beschrevenin dit item 5 van dit jaarverslag en in toelichting 6.2 bij de geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen, heeft de contractuele verrekening van het brutowinstdeel een temporele compensatie van meer dan één kalenderkwartaal. Daarom hebben we na het einde van de verslagperiode, in januari 2022, onze kaspositie verder verbeterd, aangezien we de betaling van ons brutowinstaandeel voor het derde kwartaal van 2021 (zoals bepaald door het contract) hebben ontvangen.De nettokasstroom uit bedrijfsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroeg € 889,7 miljoen, bestaande uit een winst voor belastingen van € 15.046,4 miljoen, positieve niet-contante aanpassingen van € 42,6 miljoen en een netto negatieve verandering in activa en passiva van € 10.730,4 miljoen. Niet-geldelijke posten omvatten voornamelijk financieringskosten met betrekking tot de actualisering van de reële waarde van converteerbare obligaties, die werden gecompenseerd door netto wisselkoersverschillen en bewegingen in overheidssubsidies. De netto negatieve verandering in activa en passiva was voornamelijk te wijten aan een toename van handelsvorderingen in verband met onze COVID-19-samenwerking met Pfizer, zoals eerder besproken in dit item 5 in dit jaarverslag en zoals beschreven in toelichting 6.2 bij de geconsolideerde financiële verklaringen die elders in dit jaarverslag zijn opgenomen.De nettokasstroom gebruikt in bedrijfsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2020 bedroeg € 13,5 miljoen, bestaande uit een verlies voor belastingen van € 145,8 miljoen, niet-contante aanpassingen van € 227,1 miljoen en een netto negatieve verandering in activa en passiva van € 93,1 miljoen. Niet-kaskosten omvatten voornamelijk bewegingen in overheidssubsidies, afschrijvingen en amortisaties, evenals op aandelen gebaseerde vergoedingen en niet-contante effectieve financieringskosten. De netto negatieve verandering in activa en passiva was voornamelijk het gevolg van een toename van handelsvorderingen en een afname van schulden en passiva, evenals voorraden.De nettokasstroom gebruikt in bedrijfsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2019 bedroeg € 198,5 miljoen, bestaande uit een verlies voor belastingen van € 179,4 miljoen, niet-contante aanpassingen van € 64,9 miljoen en een netto negatieve verandering in activa en passiva van € 83,5 miljoen. Niet-geldelijke posten omvatten voornamelijk afschrijvingen en waardeverminderingen, evenals op aandelen gebaseerde vergoedingen. De netto negatieve verandering in activa en passiva was voornamelijk het gevolg van een daling van contractverplichtingen en handelsschulden.207
InvesteringsactiviteitenDe nettokasstroom gebruikt in investeringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroeg € 566,1 miljoen, bestaande uit het effect van € 375,2 miljoen contante deposito’s, gepresenteerd als financiële activa per 31 december 2021 vanwege hun oorspronkelijke looptijd van zes maanden. als kasstroom gebruikt voor investeringsactiviteiten gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, maar werd teruggestort in geldmiddelen en kasequivalenten in januari en februari 2022. Daarnaast was € 127,5 miljoen toe te schrijven aan de aankoop van materiële vaste activa, inclusief de uitgegeven bedragen met betrekking tot onze verworven faciliteit in Gaithersburg, Maryland, Verenigde Staten, evenals € 20,8 miljoen besteed aan de acquisitie van onze nieuwe dochteronderneming in Wenen, Oostenrijk.De nettokasstroom gebruikt in investeringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2020 bedroeg € 144,8 miljoen, waarvan € 66,0 miljoen toe te schrijven was aan de aankoop van materiële vaste activa en € 60,6 miljoen voornamelijk toe te schrijven was aan de acquisitie van onze nieuwe productiefaciliteit in Marburg, Duitsland.De nettokasstroom gebruikt voor investeringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2019 bedroeg € 77,2 miljoen, waarvan € 32,5 miljoen toe te schrijven was aan de aankoop van immateriële activa, inclusief de laatste termijnbetaling voor de licentieovereenkomst voor het CellScript-patent, en € 38,6 miljoen miljoen was toe te schrijven aan de aankoop van materiële vaste activa.Financiële activiteitenOnze primaire financieringsactiviteiten bestaan uit uitgiften van aandelenkapitaal, opbrengsten uit bankleningen en betalingen van leaseverplichtingen.De nettokasstroom uit financieringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroeg € 94,2 miljoen, voornamelijk gegenereerd uit de verkoop van eigen aandelen in het kader van het at-the-market offerprogramma na aftrek van transactiekosten, zoals eerder besproken in dit item 5 in dit jaarverslag. verslag en zoals beschreven in Toelichting 16 bij de geconsolideerde jaarrekening die elders in dit Jaarverslag is opgenomen en wordt gecompenseerd door het bedrag dat is uitgegeven bij de terugbetaling van onze financieringsovereenkomst die is aangegaan met de Europese Investeringsbank, of de EIB, en toegelicht in Toelichting 12 bij de geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen.De nettokasstroom uit financieringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2020 bedroeg € 894,7 miljoen, voornamelijk gegenereerd uit opbrengsten uit de uitgifte van aandelen voor een bedrag van € 753,0 miljoen en opbrengsten uit leningen en leningen voor een bedrag van € 156,0 miljoen, gedeeltelijk gecompenseerd door de betaling van leaseverplichtingen voor een bedrag van € 12,7 miljoen.De nettokasstroom uit financieringsactiviteiten voor het jaar eindigend op 31 december 2019 bedroeg € 383,3 miljoen, voornamelijk gegenereerd uit opbrengsten uit de uitgifte van aandelen voor een bedrag van € 375,4 miljoen en opbrengsten uit leningen en leningen voor een bedrag van € 11,0 miljoen, gedeeltelijk gecompenseerd door de betaling van leaseverplichtingen voor een bedrag van € 3,1 miljoen.Werkings- en financieringsvereistenVóór december 2020 leden we aanzienlijke verliezen en negatieve kasstromen uit bedrijfsactiviteiten als gevolg van onze aanzienlijke onderzoeks- en ontwikkelingskosten en onze investeringen in onze productiecapaciteiten. Op 31 december 2020 bedroegen onze gecumuleerde verliezen € 409,6 miljoen. Deze werden gecompenseerd door de winst die werd gegenereerd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 en onze ingehouden winst per 31 december 2021 bedroeg € 9.882,9 miljoen.We verwachten dat we in de nabije toekomst aanzienlijke en stijgende bedrijfskosten zullen blijven maken. We verwachten dat onze kosten aanzienlijk zullen stijgen als en omdat wij en onze medewerkers:• ons onderzoek of de ontwikkeling van onze programma’s in preklinische ontwikkeling voortzetten of uitbreiden;• de reikwijdte van onze klinische proeven voor onze productkandidaten voortzetten of uitbreiden;• aanvullende preklinische, klinische of andere onderzoeken starten voor onze productkandidaten, ook in het kader van onze samenwerkingsovereenkomsten;• blijven investeren in onze immunotherapieplatforms om onderzoek te doen om nieuwe technologieën te identificeren;• onze productiecapaciteit of -capaciteit wijzigen of vergroten;• wijzigen of toevoegen van extra leveranciers;208
• aanvullende infrastructuur toevoegen aan onze groepen voor kwaliteitscontrole, kwaliteitsborging, juridische zaken, naleving en andere ter ondersteuning van onze activiteiten als beursgenoteerde onderneming en onze inspanningen op het gebied van productontwikkeling en commercialisering, waaronder uitbreiding van vestigingen in Duitsland en nieuwe vestigingen in de Verenigde Staten, en mogelijk anderen wereldwijd;• geschoold personeel aantrekken en behouden;• marketinggoedkeuringen en vergoedingen vragen voor onze productkandidaten;• onze verkoop-, marketing- en distributie-infrastructuur te ontwikkelen voor ons COVID-19-vaccin en alle andere producten waarvoor we toestemming voor het op de markt brengen of autorisatie voor noodgevallen kunnen krijgen;• proberen aanvullende productkandidaten te identificeren en te valideren;• andere productkandidaten en technologieën verwerven of in licentie geven;• andere bedrijven overnemen;• mijlpaalbetalingen of andere betalingen doen onder licentieovereenkomsten;• onderhouden, beschermen, verdedigen, handhaven en uitbreiden van onze intellectuele eigendomsportfolio; en• vertragingen ondervindt of problemen ondervindt met een van de bovenstaande zaken.Wij zijn partij bij licentie- en onderzoeks- en ontwikkelingsovereenkomsten met universiteiten en andere derde partijen, evenals overeenkomsten voor toewijzing van octrooien, waaronder wij rechten op octrooien, octrooiaanvragen en knowhow hebben verkregen. We gaan in het kader van de normale gang van zaken contracten aan met CRO’s voor klinische proeven, klinische en commerciële toeleveringsproductie, met leveranciers voor preklinische onderzoeksstudies en voor andere diensten en producten voor operationele doeleinden. We werken samen met CMO’s, die onze productkandidaten en producten vervaardigen en huurovereenkomsten aangaan voor het huren van laboratorium-, GMP-productie-, opslag- en kantoorruimtes. Aankoopverplichtingen uit hoofde van onze overeenkomsten voor zover ze kwantificeerbaar en niet opzegbaar zijn, zijn in overweging genomen bij het definiëren van onze richtlijnen voor toekomstige kasverplichtingen. Het grootste deel van de toegezegde kasuitstroom in 2022 houdt verband met CMO-aankoopverplichtingen voor een bedrag van € 354,4 miljoen en leasebetalingen voor een bedrag van € 31,3 miljoen. Verder hebben we aankoopverplichtingen met een bedrag van € 199,3 miljoen en leasebetalingsverplichtingen van € 178,0 miljoen voor de jaren 2023 en daarna.We zijn onderworpen aan alle risico’s die verband houden met de ontwikkeling en commercialisering van farmaceutische producten, en we kunnen te maken krijgen met onvoorziene kosten, moeilijkheden, complicaties, vertragingen en andere onbekende factoren die een negatieve invloed kunnen hebben op ons bedrijf.Onze toekomstige financieringsbehoeften, zowel op korte als op lange termijn, zullen afhangen van vele factoren, waaronder, maar niet beperkt tot:• de start, voortgang, timing, kosten en resultaten van preklinische of niet-klinische onderzoeken en klinische proeven voor onze productkandidaten;• het bedrag en de timing van inkomsten en bijbehorende kosten uit de verkoop van ons COVID-19-vaccin;• de resultaten van onderzoek en onze andere platformactiviteiten;• de klinische ontwikkelingsplannen die we opstellen voor onze productkandidaten;• de voorwaarden van eventuele overeenkomsten met onze huidige of toekomstige medewerkers, en het behalen van eventuele mijlpaalbetalingen onder dergelijke overeenkomsten die aan ons of onze medewerkers moeten worden betaald;• het aantal en de kenmerken van productkandidaten die we ontwikkelen of in licentie geven;• het resultaat, de timing en de kosten van het voldoen aan de door de FDA, het EMA en andere vergelijkbare regelgevende instanties vastgestelde regelgevende vereisten;• de kosten van het indienen, vervolgen, verkrijgen, handhaven, beschermen, verdedigen en afdwingen van onze octrooiclaims en andere intellectuele eigendomsrechten, met inbegrip van procedures wegens inbreuk op octrooien en andere intellectuele eigendomsrechten, verduistering en andere schendingen die door derden tegen ons zijn ingesteld met betrekking tot onze productkandidaten of acties door ons die de octrooi- of intellectuele eigendomsrechten van anderen aanvechten;• het effect van concurrerende technologische en marktontwikkelingen, inclusief andere producten die kunnen concurreren met een of meer van onze productkandidaten;209
• de kosten en timing van voltooiing en verdere uitbreiding van productieactiviteiten op klinische en commerciële schaal die voldoende zijn om al onze huidige en toekomstige programma’s te ondersteunen; en• de kosten voor het opzetten van verkoop-, marketing- en distributiemogelijkheden voor alle productkandidaten waarvoor we marketinggoedkeuring en vergoeding kunnen krijgen in regio’s waar we ervoor kiezen om onze producten zelf op de markt te brengen.E. Regelingen buiten de balansWij hebben geen buitenbalansregelingen.F. Openbaarmaking in tabelvorm van contractuele verplichtingenIn 2020 heeft de Securities and Exchange Commission (SEC) gestemd om wijzigingen aan te nemen in bepaalde financiële openbaarmakingsvereisten in Regulation SK (ook wel “wijzigingen van Regulation SK” van 19 november 2020 genoemd), wat resulteerde in het weglaten van de presentatie van contractuele verplichtingen in een tabelvorm.G. Veilige havenZie het begin van dit item en “Waarschuwingsverklaring met betrekking tot toekomstgerichte uitspraken” die elders in dit jaarverslag zijn opgenomen.Punt 6. Directeuren, hoger management en werknemersA. Bestuurders en hoger managementDirectie ( Raad van Bestuur )De volgende tabel bevat de namen en functies van de huidige leden van onze Raad van Bestuur, hun leeftijden per 31 december 2021 en hun voorwaarden:
| Naam | Leeftijd | Termijn verloopt | Positie | ||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 56 | 2022 | Directeur | ||||||||
| Sean Marett | 56 | 2022 | Chief Business Officer en Chief Commercial Officer | ||||||||
| dr. Sierk Poëten | 48 | 2026 | Algemeen directeur | ||||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | 54 | 2025 (1) | Hoofd medische dienst | ||||||||
| Ryan Richardson | 42 | 2022 | Chief Strategy Officer | ||||||||
| Jens Holstein (2) | 58 | 2025 | Financieel directeur |
(1) Initiële termijn loopt af op 31 mei 2022 (vernieuwd vanaf 1 maart 2022 tot en met 31 mei 2025).(2) Benoemd met ingang van 1 juli 2021.
Het bedrijfsadres van de leden van onze Raad van Bestuur is hetzelfde als ons bedrijfsadres: An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Duitsland.Hieronder volgt een korte samenvatting van de zakelijke ervaring van de leden van onze Raad van Bestuur:Prof. Ugur Sahin, MD was medeoprichter van BioNTech in 2008 en is sindsdien onze Chief Executive Officer. Hij is arts, immunoloog en leider in de ontwikkeling van nieuwe benaderingen voor de bestrijding van kanker en infectieziekten. Ugur Sahin is een van ’s werelds meest vooraanstaande experts op het gebied van messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-medicijnen. Hij heeft een pioniersrol gespeeld bij verschillende doorbraken die de ontwikkeling van mRNA-vaccins en andere soorten immuuntherapieën mogelijk maken. Hij initieerde en houdt toezicht op ‘Project Lightspeed’, de historische ontwikkeling van het eerste mRNA-vaccin voor COVID-19, waarbij de overgang van laboratorium- en klinische tests naar voorwaardelijke goedkeuring binnen een ongekende periode van 11 maanden. Hij leidt ook BioNTech’s onderzoek en ontwikkeling van neoantigeen-specifieke mRNA-kankervaccins die individueel op maat worden gemaakt en geproduceerd op210
vraag volgens het profiel van niet-synonieme mutaties geïdentificeerd door next-generation sequencing in tumoren van patiënten. Ugur Sahin is mede-uitvinder van meer dan 500 ingediende octrooiaanvragen en octrooien. Zijn academische referenties omvatten het dienen als Full Professor (W3) in Translational Oncology & Immunology aan de Johannes Gutenberg University in Mainz, Duitsland, waar hij de supervisor was van meer dan 50 PhD-studenten. Hij bekleedt ook de rol van voorzitter van de wetenschappelijke raad van bestuur van het Helmholtz Instituut voor Translationele Oncologie (HI-TRON), eveneens in Mainz. Op basis van zijn bijdragen aan wetenschappelijke ontdekkingen heeft Dr. Sahin talloze prijzen en erkenningen ontvangen, waaronder de Duitse Duurzaamheidsprijs, de Mustafa-prijs en de Duitse Kankerprijs. Hij is getrouwd met Prof. Özlem Türeci, MD.Sean Marett trad in 2012 in dienst bij BioNTech. Voordat hij bij BioNTech in dienst trad, werkte hij in wereldwijde strategische en regionale marketing- en verkoopfuncties bij GlaxoSmithKline in de Verenigde Staten en Pfizer in Europa voordat hij uitvoerende functies voor bedrijfsontwikkeling op zich nam bij Evotec en Lorantis, waarvan hij de laatste hielp succesvol verkopen aan Celldex Therapeutics, Inc. Hij heeft met succes complexe licentietransacties uitgevoerd met grote farmaceutische bedrijven, onderhandeld over fusies en overnames en heeft financiering bij investeerders opgehaald. Sean Marett heeft voor contractfabrikant NextPharma gedurende meer dan een half decennium een contract-klinische productieorganisatie opgebouwd en geleid met vestigingen in heel Europa en de Verenigde Staten. Sean Marett is sinds 2017 voorzitter van PHMR Ltd, een bedrijf gespecialiseerd in markttoegang en farmaceutische vergoedingen. Hij werd in februari 2021 lid van de raad van commissarissen van AiCuris AG. Hij bekleedde eerder niet-uitvoerend bestuurderschap van KWS BioTest Ltd (met succes verkocht aan Charles River) van 2011 tot 2018 en was lid van het investeringscomité van Mann BioInvest Ltd, een fonds dat zich toelegt op investeringen in biotechnologie en farmaceutische bedrijven van 2013 tot 2016.Dr. Sierk Poëtting is onze Chief Operating Officer. Hij kwam in september 2014 bij BioNTech van Novartis, waar hij van mei 2012 tot augustus 2014 werkte als Vice President en Chief Financial Officer voor de Sandoz-divisie in Noord- Amerika. Sierk Poëtting begon zijn carrière als consultant bij McKinsey & Company. Hij is Duits staatsburger en heeft een Master of Science in Optical Sciences van de Universiteit van Arizona en een Ph.D. in natuurkunde aan de Ludwig-Maximilians Universiteit in München.prof. Özlem Tureci, MD Co-oprichter en Chief Medical Officer van BioNTech, is een arts, immunoloog en kankeronderzoeker met translationele en klinische ervaring. Ze heeft geholpen bij de ontdekking van kankerantigenen, de ontwikkeling van op mRNA gebaseerde geïndividualiseerde en kant-en-klare vaccinkandidaten en andere soorten immuuntherapieën die momenteel in klinische ontwikkeling zijn. Özlem Türeci leidt de klinische ontwikkeling van BioNTech’s “Project Lightspeed”, de succesvolle poging van het bedrijf om een op mRNA gebaseerd vaccin tegen COVID-19 te ontwikkelen en te distribueren, een historische prestatie die in minder dan een jaar werd voltooid. Ze was eerder CEO en Chief Medical Officer van Ganymed Pharmaceuticals AG, dat ze samen met Ugur Sahin en Christoph Huber oprichtte. Het bedrijf werd in 2016 overgenomen door Astellas. Ze is ook professor voor gepersonaliseerde immunotherapie aan het Universitair Medisch Centrum Mainz en het Helmholtz Instituut voor Translationele Oncologie Mainz (HI-TRON) en is momenteel voorzitter van de Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) in Duitsland. Ze ontving onlangs de Duitse Sustainability Award, naast andere opmerkelijke erkenningen. Özlem Türeci is getrouwd met Prof. Ugur Sahin, MD.Ryan Richardson is onze Chief Strategy Officer.Hij brengt meer dan 15 jaar ervaring in de financiële en gezondheidssector naar BioNTech. Voordat hij in 2018 bij BioNTech in dienst trad als Senior Vice President, Corporate Development & Strategy, was Ryan Executive Director in het Global Healthcare Investment Banking-team bij JP Morgan in Londen, waar hij bedrijven in de biotech- en life sciences-industrie adviseerde over M&A, equity en schuldkapitaalfinancieringen. Eerder in zijn carrière werkte Ryan vijf jaar als Management Consultant voor biofarmaceutische bedrijven in de VS en Europa, waar hij werkte aan een breed scala aan strategische en operationele projecten op het gebied van commerciële strategie, prijsstelling en markttoegang, planning van nieuwe producten, en R&D-activiteiten. Ryan heeft een MBA van de University Of Chicago Booth School Of Business, een MSc van de London School of Economics,Jens Holsteinis onze Chief Financial Officer. Voordat hij bij BioNTech kwam, was Jens CFO van MorphoSys AG, een beursgenoteerde onderneming, waar hij een belangrijke rol speelde bij het opbouwen van een volledig geïntegreerd biofarmaceutisch bedrijf. Voordat hij in 2011 bij MorphoSys kwam werken, bekleedde Jens meerdere CFO-functies en algemene managementfuncties binnen de Fresenius SE Group. Hij was regionaal CFO voor de regio EME (Europa/Midden-Oosten) en directeur van Fresenius Kabi Deutschland GmbH. Van 2006 tot 2010 was hij regionaal CFO van Fresenius Kabi Asia Pacific Ltd., gevestigd in Hong Kong. Voorafgaand aan deze benoeming was Jens Holstein Managing Director van Fresenius ProServe GmbH en CFO en Labor Director van de dochteronderneming Wittgensteiner Kliniken AG. Eerdere functies binnen Fresenius waren onder meer algemeen directeur van hospitalia care GmbH, commercieel manager van de projecten & Service business unit van Fresenius AG en commercieel manager van hospitalia international GmbH. Jens Holstein heeft ook enkele jaren in de adviessector gewerkt, onder meer in211
M&A met posities in Frankfurt en Londen. Jens Holstein heeft een diploma in bedrijfskunde van de Universiteit van Münster, Duitsland. Hij is ook een niet-uitvoerend lid van de raad van bestuur van het wereldwijde bedrijf voor genomische diagnostiek, Veracyte Inc.Raad van Toezicht _De volgende tabel geeft de namen en functies weer van de huidige leden van onze Raad van Commissarissen, hun leeftijden per 31 december 2021, hun ambtstermijn (die afloopt op de datum van de algemene aandeelhoudersvergadering van het betreffende jaar) en hun voornaamste bezigheden buiten de ons bedrijf:
| Naam | Leeftijd | Termijn verloopt | hoofdberoep | ||||||||
| Helmut Jeggle (Voorzitter Raad van Toezicht) | 51 | 2023 | Managing partner en ondernemende durfkapitaalinvesteerder van Salvia GmbH (lid van de Raad van Commissarissen 4SC AG, AiCuris AG, AFFiRiS AG, APK AG en Tonies SE) | ||||||||
| Michael Motschmann (lid van de Raad van Commissarissen) | 64 | 2023 | Lid van de raad van bestuur en hoofd aandeleninvesteringen van MIG Capital AG (lid van de raad van commissarissen AFFiRiS AG, APK AG, HMW-Emissionshaus AG en HMW-Innovations AG) | ||||||||
| Prof. Christoph Huber, MD (lid van de Raad van Toezicht) | 77 | 2023 | Emeritus hoogleraar aan de Johannes-Gutenberg Universiteit Mainz (vice-voorzitter van de Raad van Toezicht Tirol Kliniken GmbH) | ||||||||
| Dr. Ulrich Wandschneider (plaatsvervangend voorzitter raad van commissarissen) | 60 | 2023 | Directeur van beebusy capital GmbH en onafhankelijk adviseur voor bedrijven in de lifescience- en zorgsector (van 1 januari tot 31 december 2021 Commissaris Vanguard AG) |
Het bedrijfsadres van de leden van onze Raad van Commissarissen is hetzelfde als ons bedrijfsadres: An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Duitsland.Hieronder volgt een korte samenvatting van de eerdere zakelijke ervaring van de leden van onze Raad van Commissarissen:Helmut Jeggle is voorzitter van onze Raad van Toezicht sinds de oprichting in 2008. Hij heeft een graad in bedrijfskunde van de Hogeschool voor Toegepaste Wetenschappen in Neu-Ulm en een MBA (Master of Business Administration) van het Stuttgart Institute of Management and Technology. Van 2000 tot 2007 bekleedde Helmut Jeggle verschillende functies bij Hexal AG. Vanaf 2007 was hij onder meer verantwoordelijk voor Direct Investments bij ATHOS KG, de family office van de familie Strüngmann, waarvan hij ontslag nam als general partner ( Komplementär )in april 2021. Sinds 2014 is Helmut Jeggle algemeen directeur van Salvia GmbH, waar hij optreedt als een ondernemende durfkapitaalinvesteerder. Momenteel is hij lid van twee andere raden van commissarissen van beursgenoteerde ondernemingen, waaronder 4SC AG en Tonies SE.Michael Motschmann is sinds 2008 lid van onze Raad van Commissarissen. Hij was in 2004 medeoprichter van MIG Verwaltungs AG, of MIG , waar hij lid is van de Raad van Bestuur en hoofd van Equity Investments. In zijn rol bij MIG, Michael. Motschmann is momenteel lid van de raad van commissarissen van verschillende particuliere portefeuillebedrijven.Prof. Christoph Huber, MD is mede-oprichter van BioNTech en is sinds 2008 lid van onze Raad van Toezicht. Christoph Huber heeft meer dan 50 jaar professionele ervaring in hematologie, oncologie en translationele immunologie. Van 1990 tot 2009 was hij voorzitter van de afdeling Hematologie en Oncologie aan de Johannes-Gutenberg Universiteit Mainz en sinds 2009 is hij emeritus voorzitter van de afdeling Hematologie en Oncologie. Hij was mede-oprichter van Ganymed Pharmaceuticals AG, nu een dochteronderneming van Astellas. Christoph Huber is bestuurslid van CIMT en bestuurslid van Ci3. Van 2018 tot april 2019 was hij lid van de raad van commissarissen van TRON. Christoph Huber behaalde zijn MD aan de Universiteit van Innsbruck.212
Dr. Ulrich Wandschneider, Ph.D. is sinds 2018 lid van onze Raad van Commissarissen. Hij heeft meer dan 20 jaar ervaring in de zorgsector als manager in de operatiekamer en als lid van besturen en commissies. Hij was tot 2002 Partner bij Arthur Andersen en van 2002 tot 2004 bij Deloitte in de sector gezondheidszorg en life sciences. Van 2004 tot 2016 was Ulrich Wandschneider Chief Executive Officer, eerst van Mediclin AG, later van Asklepios Kliniken GmbH & Co. KGaA. Momenteel is hij lid van verschillende raden van toezicht en advies.B. CompensatieBezoldiging commissarissenHet beloningssysteem van onze Raad van Commissarissen zoals opgenomen in onze statuten is gestructureerd als een zuivere vaste beloning. Met behoud van het systeem voor de bezoldiging van commissarissen, werd de bezoldiging van commissarissen gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 aangepast om het concurrentievermogen te behouden. De nieuwe bepalingen werden goedgekeurd door de Algemene Vergadering van Aandeelhouders op 22 juni 2021 en werden pro rata toegepast vanaf 23 juli 2021, de datum van inschrijving van de overeenkomstige statutenwijziging in ons Handelsregister. Volgens Sec. 113 par. 3 AktG, zoals gewijzigd bij de Uitvoeringswet Tweede Richtlijn Aandeelhoudersrechten, moet de Algemene Vergadering van een beursgenoteerde vennootschap ten minste om de vier jaar een besluit nemen over de bezoldiging van de leden van de Raad van Commissarissen.Tot 23 juli 2021 bedroeg de jaarlijkse vergoeding voor elk lid van de Raad van Commissarissen € 50.000. De voorzitter had echter recht op € 150.000 per jaar en de vicevoorzitter op € 75.000 per jaar. Daarnaast had de voorzitter van de auditcommissie recht op een vergoeding van € 20.000 per jaar.Vanaf 23 juli 2021 ontvangen de leden van de Raad van Commissarissen een jaarlijkse vergoeding van € 70.000, de voorzitter € 210.000 en de vice-voorzitter € 105.000. De voorzitter van het Auditcomité zal een bijkomende jaarlijkse vergoeding van € 30.000 ontvangen. De respectievelijke voorzitter van een ander comité zal een bijkomende jaarlijkse vergoeding van 10.000 euro ontvangen.Alle leden van de Raad van Commissarissen krijgen een onkostenvergoeding.
| in duizendtallen | Helmut Jeggle | Michael Motschmann | Prof. Christoph Huber, MD | dr Ulrich Wandschneider | ||||||||||
| Basiscompensatie | ||||||||||||||
| 2021 | € 177 | €59 | €59 | € 88 | ||||||||||
| 2020 | 150 | 50 | 50 | 75 | ||||||||||
| Commissie vergoeding | ||||||||||||||
| 2021 | 4 | 4 | — | 24 | ||||||||||
| 2020 | — | — | — | 20 | ||||||||||
| Totaal | ||||||||||||||
| 2021 | € 181 | €63 | €59 | €112 | ||||||||||
| 2020 | € 150 | €50 | €50 | € 95 |
Leden van de Raad van Commissarissen die slechts een deel van het boekjaar lid zijn van de Raad van Commissarissen of die de Raad van Commissarissen of de Auditcommissie of een andere commissie voorzitten of vicevoorzitter zijn, ontvangen de desbetreffende vergoeding naar evenredigheid. Hetzelfde geldt voor zover dit reglement of dit reglement in een bepaalde versie slechts gedurende een gedeelte van het boekjaar van kracht is. Daarom houden de hierboven vermelde bedragen rekening met de pro-rata toepassing van de aangepaste bepalingen van het beloningssysteem van de Raad van Commissarissen.Indien de onkostenvergoeding of de vergoeding onderworpen is aan belasting over de toegevoegde waarde, wordt bovendien de belasting over de toegevoegde waarde betaald.De commissarissen zijn opgenomen in onze D&O aansprakelijkheidsverzekering en zijn voor onze rekening meeverzekerd.213
Er zijn geen regelingen of afspraken tussen ons en enig lid van onze Raad van Commissarissen die voorzien in voordelen bij beëindiging van hun dienst als bestuurder.Bezoldiging van de leden van onze raad van bestuurMet alle huidige leden van onze Raad van Bestuur hebben wij overeenkomsten gesloten.Wij zijn van mening dat de overeenkomsten tussen ons en de leden van onze Raad van Bestuur voorzien in vergoedingen en voordelen (ook bij beëindiging van het dienstverband) die in lijn zijn met de gangbare marktpraktijk.Hieronder vindt u de ingangs- en einddatum van de huidige dienstverleningsovereenkomsten van onze Raad van Bestuur:• Prof. Ugur Sahin, MD: 1 september 2019 – 31 december 2022• Sean Marett: 1 september 2019 – 30 september 2022• Dr. Sierk Poëting: 1 september 2019 – 30 november 2026 (vernieuwd per 1 december 2021)• Prof. Özlem Türeci, MD: 1 september 2019 – 31 mei 2022 (verlengd van 1 maart 2022 tot 31 mei 2025)• Ryan Richardson: 1 januari 2020 – 31 december 2022• Jens Holstein: 1 juli 2021 – 30 juni 2025Van 1 januari 2019 tot 31 augustus 2019 waren de jaarlijkse basissalarissen voor onze leden van de Raad van Bestuur, Prof. Ugur Sahin, Sean Marett, Dr. Sierk Poëtting en Prof. Özlem Türeci, € 210.000, € 360.000, € 300.000 en € respectievelijk 300.000. Met ingang van 1 september 2019 bedroeg de jaarlijkse vaste vergoeding voor onze leden van de Raad van Bestuur, Prof. Ugur Sahin, Sean Marett en Prof. Özlem Türeci, respectievelijk € 360.000, € 400.000 en € 360.000. Per 1 januari 2020 bedraagt de jaarlijkse vaste vergoeding van Ryan Richardson € 320.000. effectiefOp 1 december 2021 werd de jaarlijkse vaste vergoeding van Dr. Sierk Poëtting verhoogd van € 360.000 naar € 550.000, wat leidde tot een effectieve jaarlijkse vaste vergoeding van € 375.833 gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021. Met ingang van zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur op Op 1 juli 2021 bedroeg de jaarlijkse vaste vergoeding van Jens Holstein € 550.000, wat leidde tot een effectieve jaarlijkse vaste vergoeding van € 275.000 gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021.De dienstverleningsovereenkomsten met onze Raad van Bestuur voorzien in een kortetermijnaanmoedigingsvergoeding die een jaarlijkse prestatiegebonden bonus is voor de jaren van hun respectieve dienstperiodes. Met ingang van 1 januari 2020 bedroeg de maximale kortetermijnaanmoedigingsvergoeding voor onze leden van de Raad van Bestuur, prof. Ugur Sahin, Sean Marett, dr. Sierk Poëtting en prof. Özlem Türeci, 50% van hun jaarlijkse vaste vergoeding. Hetzelfde gold voor Ryan Richardsons maximale stimuleringsvergoeding voor de korte termijn die per 1 januari 2020 ingaat. Met ingang van 1 juli 2021 werd de maximale stimuleringsvergoeding voor de korte termijn voor Jens Holstein vastgesteld op € 300.000. Per 1 januari 2022 is de maximale korte termijn stimuleringsvergoeding voor Dr. Sierk Poëtting verhoogd naar € 300.000.en niet-financiële prestatiecriteria (prestatiedoelstellingen) van de Groep in een bepaald boekjaar, welke doelstellingen op uniforme wijze worden vastgesteld voor alle leden van de Raad van Bestuur. 50% procent van de vergoeding wordt betaald na vaststelling van het daadwerkelijk behalen van de prestatiedoelstellingen (eerste termijn), waarbij het resterende bedrag één jaar na dergelijke vaststelling wordt uitbetaald, onder voorbehoud van aanpassing ten opzichte van de prestatie van de prijs van de American Depositary Shares vertegenwoordigen onze gewone aandelen gedurende dat jaar (tweede schijf).De dienstverleningsovereenkomsten met onze Raad van Bestuur voorzien in een beloning op lange termijn in de vorm van een jaarlijkse toekenning van opties om BioNTech-aandelen te kopen voor de jaren van hun respectieve dienstperiodes. De jaarlijks toegekende opties zijn onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van ons Employee Stock Ownership Plan (ESOP) en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder. Met ingang van 1 januari 2020 wordt het aantal opties dat jaarlijks wordt toegekend aan prof. Ugur Sahin, Sean Marett, prof. Özlem Türeci en Ryan Richardson berekend op basis van een waarde van € 750.000, € 300.000, € 300.000 en € 260.000, respectievelijk.De waarde die wordt gebruikt om het aantal opties voor Ryan Richardson te berekenen, stijgt tot € 280.000 voor het jaar 2022. Met ingang van 1 december 2021, met het aangaan van een nieuw servicecontract, zal de waarde waarop het aantal opties dat jaarlijks aan Dr. De thuisbasis van Sierk Poëting werd verhoogd van € 300.000 naar € 550.000 voor nieuwe onderscheidingen. Met ingang van zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur op 1 juli 2021 heeft de214
het aantal jaarlijks aan Jens Holstein toe te kennen opties moest worden berekend op basis van een waarde van € 550.000. In elk geval moeten de waarden worden gedeeld door het bedrag waarmee een bepaalde koers van het aandeel de uitoefenprijs overschrijdt.Het nemen van de vereisten van Sec. 87a lid. 1 AktG in aanmerking genomen, heeft de Raad van Commissarissen op 7 mei 2021 een licht gewijzigd beloningssysteem voor de leden van de Raad van Bestuur vastgesteld. Het beloningssysteem voor de leden van de Raad van Bestuur is op 22 juni 2021 door de AVA goedgekeurd en treedt in werking wanneer nieuwe serviceovereenkomsten worden aangegaan, bestaande serviceovereenkomsten worden verlengd of specifieke beloningscomponenten worden geïnitieerd.Het uitgebreide beloningssysteem zoals goedgekeurd door de AVA van 22 juni 2021 bevat specifieke bepalingen met betrekking tot voordelen bij beëindiging en is online beschikbaar op onze website www.biontech.de. .In de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 ontvingen de leden van onze Raad van Bestuur een totale vergoeding van respectievelijk € 20,4 miljoen en € 23,7 miljoen.
| in duizendtallen | Prof. Ugur Sahin, MD | Sean Marett | dr. Sierk Poëten | prof. Özlem Tureci, MD | Ryan Richardson (1) | Jens Holstein (2) | ||||||||||||||
| Vaste vergoeding | ||||||||||||||||||||
| 2021 | € 360 | € 400 | € 376 | € 360 | €320 | € 275 | ||||||||||||||
| 2020 | 360 | 400 | 360 | 360 | 320 | — | ||||||||||||||
| Extralegale voordelen (3) | ||||||||||||||||||||
| 2021 | 6 | 22 | 4 | — | 16 | 3 | ||||||||||||||
| 2020 | 6 | 11 | 11 | 3 | 4 | — | ||||||||||||||
| Incentive op korte termijn – eerste tranche | ||||||||||||||||||||
| 2021 | 90 | 100 | 90 | 90 | 80 | 75 | ||||||||||||||
| 2020 | 90 | 100 | 90 | 90 | 80 | — | ||||||||||||||
| Kortetermijnbonus – tweede tranche (4) | ||||||||||||||||||||
| 2021 | 223 | 248 | 243 | 223 | 200 | 186 | ||||||||||||||
| 2020 | 148 | 164 | 148 | 148 | 133 | — | ||||||||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingen (incl. langetermijnbonus) (5) | ||||||||||||||||||||
| 2021 | 10,907 | 1,709 | 1977 | 454 | 517 | 869 | ||||||||||||||
| 2020 | 15,912 | 1.612 | 1.612 | 433 | 1,128 | — | ||||||||||||||
| Totaal | ||||||||||||||||||||
| 2021 | €11.586 | € 2.479 | €2.690 | €1.127 | €1.133 | € 1.408 | ||||||||||||||
| 2020 | €16.516 | € 2.287 | €2.221 | € 1.034 | € 1.665 | €— | ||||||||||||||
(1) Ryan Richardson is met ingang van 12 januari 2020 benoemd tot Chief Strategy Officer (CSO) en Managing Director van de Raad van Bestuur. Kosten van een bonusregeling die met Ryan Richardson is overeengekomen voorafgaand aan zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur, zijn opgenomen in het bedrag van de op aandelen gebaseerde betalingen. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 werd de regeling gewijzigd van een geheel op eigen vermogen op aandelen gebaseerde betalingsregeling in een gedeeltelijk in contanten en gedeeltelijk in eigen vermogen afgewikkelde op aandelen gebaseerde betalingsregeling, inclusief 4.534 gewone aandelen die zijn uitgegeven tijdens het jaar eindigend op 31 december, 2021.(2) Jens Holstein is met ingang van 1 juli 2021 benoemd tot Chief Financial Officer (CFO) van de Raad van Bestuur. Met ingang van zijn benoeming heeft de Raad van Commissarissen Jens Holstein een eenmalige ondertekeningsbonus van € 800.000 toegekend door de toekenning van 4.246 phantom shares die opgenomen in het bedrag van de op aandelen gebaseerde betalingen. De phantom shares worden onvoorwaardelijk in vier gelijke termijnen op 1 juli 2022, 2023, 2024 en 2025, maar zullen pas op 1 juli 2025 in contanten worden afgewikkeld. Vanaf 31 december 2021 is de contante betaling onderworpen aan een effectieve slotkoers. pet. Dit betekent dat de slotkoers van de afwikkeling effectief wordt aangepast om ervoor te zorgen dat de huidige prijs van een ADS op de afwikkelingsdatum niet hoger is dan 800% van de slotkoers die werd toegepast toen de toekenning aanvankelijk werd toegekend. Bovendien mag de totale contante betaling onder de prijs niet hoger zijn dan € 6.(3) Inclusief sociale verzekeringen, ziektekosten- en aanvullende verzekeringen, bedrijfsfiets en reiskosten.215
(4) De reële waarde van de tweede tranche van de kortetermijnaanmoedigingsvergoeding die is geclassificeerd als in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling, werd bepaald in overeenstemming met de voorschriften van IFRS 2 “Op aandelen gebaseerde betalingen”. Deze tabel toont het pro-rata aandeel van de personeelskosten voor het respectieve boekjaar die worden erkend over de wachtperiode van de toekenning vanaf de aanvangsdatum van de dienst (datum waarop de respectieve dienstovereenkomst van kracht wordt) tot elke afzonderlijke vaststellingsdatum en worden herberekend tot afwikkelingsdatum.(5) De reële waarde van de op aandelen gebaseerde betalingen werd bepaald in overeenstemming met de voorschriften van IFRS 2 “Op aandelen gebaseerde betalingen”. Deze tabel toont het pro-rata aandeel van de personeelskosten die voortvloeien uit de op aandelen gebaseerde vergoedingen voor het respectieve boekjaar. Het omvat de op aandelen gebaseerde betalingsregelingen uitgelegd in voetnoot (1) en (2) en die uitgelegd in “Op aandelen gebaseerde betalingsregelingen” in dit item 6 van dit jaarverslag.216
Onderstaande tabel geeft een overzicht van de op 31 december 2021 uitstaande aandelenopties en andere op aandelen gebaseerde betalingsinstrumenten toegekend aan onze Raad van Bestuur:
| Toekenningsdatum / (geschatte) toewijzingsdatum | Aantal gewone aandelen Onderliggende aandelenopties / aantal Phantom-aandelenopties (2) | Optie Uitoefenprijs (€) (9) | Uitoefendatum vroegste optie (12) | Vervaldatum optie | Naam van het programma | |||||||||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 15-11-2018 (1) | 1.830.348 | 10.14 | 16-9-2022 | 17-9-2026 | ESOP 2018 | ||||||||||||||
| 10/10/2019 (3) | 4.374.963 | 13.60 | 10/10/2023 | 10/10/2029 | CEO Grant 2019 | |||||||||||||||
| 13-2-2020 (4) | 97.420 | 28.32 | 13-2-2024 | 13-2-2030 | LTI 2020 (13) | |||||||||||||||
| 05/12/2021 (5) | 17.780 | 163,54 | 5/12/2025 | 5/12/2031 | LTI 2021 (13) | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 11.696 | 229.00 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| Sean Marett | 15-11-2018 (1) | 610,110 | 10.14 | 16-9-2022 | 17-9-2026 | ESOP 2018 | ||||||||||||||
| 13-2-2020 (4) | 38.968 | 28.32 | 13-2-2024 | 13-2-2030 | LTI 2020 (13) | |||||||||||||||
| 5/12/2021 (5) | 7,112 | 163,54 | 5/12/2025 | 5/12/2031 | LTI 2021 (13) | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 3,509 | 229.00 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| dr. Sierk Poëten | 15-11-2018 (1) | 610,110 | 10.14 | 16-9-2022 | 17-9-2026 | ESOP 2018 | ||||||||||||||
| 13-2-2020 (4) | 38.968 | 28.32 | 13-2-2024 | 13-2-2030 | LTI 2020 (13) | |||||||||||||||
| 5/12/2021 (5) | 7,112 | 163,54 | 5/12/2025 | 5/12/2031 | LTI 2021 (13) | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 8,577 | 229.00 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| 2023 (10) | 8,424 | 233,16 | — | 2033 | LTI 2023 (13) | |||||||||||||||
| 2024 (10) | 8340 | 235,52 | — | 2034 | LTI 2024 (13) | |||||||||||||||
| 2025 (10) | 8.177 | 240.21 | — | 2035 | LTI 2025 (13) | |||||||||||||||
| 2026 (10) | 7,314 | 246.18 | — | 2036 | LTI 2026 (13) | |||||||||||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | 15-11-2018 (6) | 1,952.334 | 10.14 | 16-9-2022 | 17-9-2026 | ESOP 2018 | ||||||||||||||
| 13-2-2020 (4) | 38.968 | 28.32 | 13-2-2024 | 13-2-2030 | LTI 2020 (13) | |||||||||||||||
| 5/12/2021 (5) | 7,112 | 163,54 | 5/12/2025 | 5/12/2031 | LTI 2021 (13) | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 1.949 | 229 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| Ryan Richardson (7) | 15-11-2018 (8) | 149,508 | 10.14 | 16-9-2022 | 17-9-2026 | ESOP 2018 | ||||||||||||||
| 13-2-2020 (4) | 33.772 | 28.32 | 13-2-2024 | 13-2-2030 | LTI 2020 (13) | |||||||||||||||
| 5/12/2021 (5) | 6,163 | 163,54 | 5/12/2025 | 5/12/2031 | LTI 2021 (13) | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 4.366 | 229.00 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| Jens Holstein | 17-5-2021 (5) | 6.463 | 164,96 | 17-5-2025 | 17-5-2031 | LTI 2021 (13) | ||||||||||||||
| 1-7-2021 (11) | 4.246 | nvt (11) | 1-7-2025 (11) | nvt (11) | Teken Bonus | |||||||||||||||
| 2022 (10) | 8,577 | 229.00 | — | 2032 | LTI 2022 (13) | |||||||||||||||
| 2023 (10) | 8,424 | 233,16 | — | 2033 | LTI 2023 (13) | |||||||||||||||
| 2024 (10) | 8340 | 235,52 | — | 2034 | LTI 2024 (13) | |||||||||||||||
| 2025 (10) | 4.088 | 240.21 | — | 2035 | LTI 2025 (13) |
(1) Opties worden volledig onvoorwaardelijk op 16 september 2022.(2) 18-voor-1 aandelensplitsing van onze gewone aandelen, die op 18 september 2019 van kracht werd na registratie in het handelsregister ( Handelsregister ), wordt weerspiegeld in vooraf toegekende aandelenbedragen.217
(3) Opties worden definitief verworven in vier gelijke termijnen op 10 oktober 2020, 2021, 2022 en 2023, maar worden pas uitoefenbaar op 10 oktober 2023.(4) Opties worden definitief verworven in vier gelijke termijnen op 13 februari 2021, 2022, 2023 en 2024, maar kunnen pas op 13 februari 2024 worden uitgeoefend.(5) Opties werden uitgegeven als spookaandelenopties en worden in vier gelijke termijnen onvoorwaardelijk op 12 mei 2022, 2023, 2024 en 2025 voor alle leden van de Raad van Bestuur behalve Jens Holstein en op 17 mei 2022, 2023, 2024 en 2025 voor Jens Holstein. De opties worden respectievelijk pas op 12 mei 2025 en 17 mei 2025 uitoefenbaar.(6) Opties die volledig onvoorwaardelijk zijn geworden op 16 maart 2019, maar deze opties zullen pas op 16 september 2022 uitoefenbaar worden.(7) Ryan Richardson was appointed to the Management Board as Chief Strategy Officer (CSO) and Managing Director on January 12, 2020. The share options granted on November 15, 2018 under the Employee Stock Ownership Plan were granted before his appointment to the Management Board.(8) Options fully vested on October 10, 2019, however these options will not become exercisable until September 16, 2022.(9) As of December 31, 2021, all options other than those granted to Ryan Richardson before he was appointed to the Management Board are subject to an effective exercise price cap. This means that the exercise price shall effectively be adjusted to ensure that the current price of an ADS as of the exercise date does not exceed 800% of the exercise price. As of December 31, 2021, with respect to the phantom share options issued in May 2021, all agreements include an additional maximum compensation clause limiting the total cash payment that the Management Board members are entitled to receive to €20.0 million for Ugur Sahin as Chief Executive Officer (CEO) or €10.0 million for all other Management Board members, less other compensation components received by each such board member in the respective grant year.(10) As of December 31, 2021, the assessment about options expected to be granted in 2022 till 2026 dependent on whether service contracts have been signed with the respective Management Board members was based on estimated allocation dates in the middle of the years 2022 till 2026. For the awards with estimated allocation dates the exercise prices and the numbers of options expected to be allocated have been derived from the Monte-Carlo simulation model. Those parameters will be adjusted until the actual allocation has occurred and the number of options granted and the exercise price has ultimately been determined. The options will vest annually in equal installments over four years commencing on the first anniversary of the allocation date and will be exercisable four years after the allocation date.(11) As of July 1, 2021 when Jens Holstein was appointed to the Management Board as Chief Financial Officer (CFO), the Supervisory Board granted Jens Holstein a one-time signing bonus of €800,000 by awarding 4,246 phantom shares. The phantom shares vest in four equal installments on July 1 of 2022, 2023, 2024 and 2025 but will only be settled in cash on July 1, 2025. As of December 31, 2021, the cash payment is subject to an effective settlement closing price cap. This means that the settlement closing price shall effectively be adjusted to ensure that the current price of an ADS as of the settlement date does not exceed 800% of the cash payment which in respect of all phantom shares shall not exceed €6.4 million.(12) Indicates end of the respective waiting period, additional restrictions with respect to exercise windows may apply.(13) Management Board Grant (Long-Term Incentive) in the respective years.Share-Based Payment ArrangementsEmployee Stock Ownership PlanBased on a pertinent authorization of the general meeting on August 18, 2017, we established a share option program under which we granted selected employees options to receive our shares. The program is designed as an Employee Stock Ownership Plan, or ESOP. We have offered the participants a certain number of rights by explicit acceptance of the participants. The exercise of the option rights in accordance with the agreement gives the participants the right to obtain shares against payment of the exercise price. The option rights (other than Prof. Özlem Türeci’s and Ryan Richardson’s options referred to in the above table and footnotes) generally fully vest after four years and can only be exercised if: (i) the waiting period of four years has elapsed; and (ii) at the time of exercise, the average closing price of the shares of the Company or the average closing price of the right or certificate to be converted into an amount per share on the previous ten trading days preceding the exercise of the option right exceeds the strike price by a minimum of 32%, with this percentage increasing by eight percentage points as of the fifth anniversary of the respective issue date and as of each subsequent anniversary date. The option rights can be exercised at the latest eight years after the allocation date. If they have not been exercised by that date, they will forfeit without compensation.Per 31 december 2021 geldt voor de leden van de Raad van Bestuur, met uitzondering van Ryan Richardson die geen lid van de Raad van Bestuur was op het moment dat de opties werden toegekend, een effectieve uitoefenprijsplafond. Dit betekent dat de uitoefenprijs effectief wordt aangepast om ervoor te zorgen dat de huidige prijs van een ADS op de uitoefendatum niet hoger is dan 800% van de uitoefenprijs.Bij aandeelhoudersbesluit van de algemene vergadering van 19 augustus 2019 werd de machtiging tot uitgifte van dergelijke optierechten zodanig gewijzigd dat, om de opties uitoefenbaar te maken, de gemiddelde slotkoers van de aandelen van de Vennootschap218
of de gemiddelde slotkoers van het recht of certificaat om te zetten in een bedrag per aandeel op de tien beursdagen onmiddellijk voorafgaand aan de uitoefening moet de uitoefenprijs met minimaal 28% overschrijden, waarbij dit percentage met zeven procentpunten stijgt vanaf de vijfde verjaardag van de uitgiftedatum en vanaf elke volgende verjaardag. Naast de bovengenoemde vereisten is de uitoefening ook alleen mogelijk als de aandelenkoers (berekend op basis van de prijs van het gewone aandeel dat aan de ADS ten grondslag ligt) vergelijkbaar of beter heeft gepresteerd dan de Nasdaq Biotechnology Index. De aangebrachte wijzigingen hebben geen invloed op reeds uitgegeven optierechten.Chief Executive Officer GrantIn september 2019 hebben we Prof. Ugur Sahin, MD, onze mede-oprichter en Chief Executive Officer, een optie verleend om 4.374.963 van onze gewone aandelen te kopen, op voorwaarde dat Prof. Sahin voortdurend bij ons in dienst is. De optie is onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van onze ESOP en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder. De uitoefenprijs van de opties per aandeel is de vertaling in euro van de openbare aanbiedingsprijs van onze eerste openbare aanbieding, $15,00 (€13,60), die per 31 december 2021 onderhevig is aan de effectieve uitoefenprijsplafond. De optie wordt jaarlijks onvoorwaardelijk in gelijke termijnen na vier jaar vanaf de eerste verjaardag van onze beursgang en kan vier jaar na onze beursgang worden uitgeoefend.De verworven optierechten kunnen alleen worden uitgeoefend indien en voor zover aan elk van de volgende prestatiecriteria is voldaan: (i) op het moment van uitoefening is de huidige prijs gelijk aan of hoger dan het drempelbedrag (dat wil zeggen de uitoefenprijs, op voorwaarde dat dit bedrag met zeven procentpunten stijgt op elke verjaardag van de toewijzingsdatum); (ii) op het moment van uitoefening is de huidige prijs ten minste gelijk aan de Richtprijs (d.w.z. (a) voor de periode van twaalf maanden die begint op de vierde verjaardag van de toewijzingsdatum, $ 8,5 miljard gedeeld door het totale aantal van de uitstaande aandelen onmiddellijk na de beursintroductie (met uitzondering van aandelen die in ons bezit zijn), en (b) voor elke periode van twaalf maanden die begint op de vijfde of volgende verjaardag van de toewijzingsdatum, 107% van de koersdoelstelling van het aandeel van toepassing op de voorgaande periode van twaalf maanden); en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De optierechten kunnen worden uitgeoefend tot tien jaar na de toekenningsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding. en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De optierechten kunnen worden uitgeoefend tot tien jaar na de toekenningsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding. en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De optierechten kunnen worden uitgeoefend tot tien jaar na de toekenningsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding.Managementbeurs (Lange Termijn Incentive)De dienstverleningsovereenkomsten met onze Raad van Bestuur voorzien in een beloning op lange termijn in de vorm van een jaarlijkse toekenning van opties om BioNTech-aandelen te kopen voor de jaren van hun respectieve dienstperiodes. De jaarlijks toegekende opties zijn onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van ons Employee Stock Ownership Plan (ESOP) en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder.De toekenning van het aantal uitgegeven opties in 2020 heeft plaatsgevonden in februari 2020 (toekenningsdatum 2020). In mei 2021 (toekenningsdatum 2021) zijn in het kader van de Directietoekenning phantom-opties toegekend ter grootte van het aantal opties waar de leden van de Raad van Bestuur voor het jaar 2021 recht op zouden hebben gehad. Gedurende het jaar 2021 zijn de opties uitgegeven als phantom aandelenopties. Per 31 december 2021 was de beoordeling van de opties die naar verwachting in toekomstige jaren zullen worden toegekend, gebaseerd op geschatte toewijzingsdata in het midden van de respectieve jaren.De per aandeel uitoefenprijs van de opties is het euro-equivalent van het rekenkundig gemiddelde van de slotkoersen van de tien laatste handelsdagen voorafgaand aan de toewijzingsdatum. Voor de toekenningen die vanaf februari 2020 zijn toegekend, is de uitoefenprijs vastgesteld op $30,78 (€28,32), berekend vanaf de toekenningsdatum op basis van de wisselkoers zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank ). Per 31 december 2021 zijn de toekenningen die vanaf februari 2020 zijn toegekend onderworpen aan de effectieve uitoefenprijsplafond. Voor de toekenningen per 12 mei 2021 en 17 mei 2021 is de uitoefenprijs vastgesteld op respectievelijk $ 185,23 (€ 163,54) en $186,83 (€ 164,96) (beide bedragen berekend op 31 december 2021, gebruikmakend van de buitenlandse wisselkoers zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank (Duitse Bundesbank)). Voor de toekenningen met geschatte toekenningsdata zijn de uitoefenprijzen van naar verwachting toe te kennen opties afgeleid van het Monte-Carlo simulatiemodel. Die worden aangepast totdat de daadwerkelijke allocatie heeft plaatsgevonden en de uitoefenprijs uiteindelijk is vastgesteld. Met betrekking tot de in mei 2021 uitgegeven phantom aandelenopties, bevatten alle overeenkomsten per 31 december 2021 de effectieve uitoefenprijsplafond en een aanvullende maximale vergoedingsclausule die de totale contante betaling die de leden van de Raad van Bestuur mogen ontvangen, beperkt tot € 20,0 miljoen voor Ugur Sahin als Chief Executive Officer (CEO) of € 10,0 miljoen voor alle andere leden van de Raad van Bestuur, verminderd met andere beloningscomponenten die door elk van deze bestuursleden in het respectieve toekenningsjaar zijn ontvangen. De opties worden jaarlijks onvoorwaardelijk in gelijke termijnen over vier jaar vanaf de eerste verjaardag van de toekenningsdatum en zijn vier jaar na de toekenningsdatum uitoefenbaar. De verworven opties kunnen alleen worden uitgeoefend indien en voor zover aan elk van de volgende prestatiecriteria is voldaan:219
(i) op het moment van uitoefening is de huidige prijs gelijk aan of hoger dan het drempelbedrag (dat wil zeggen de uitoefenprijs, op voorwaarde dat dit bedrag met zeven procentpunten stijgt op elke verjaardag van de toewijzingsdatum); (ii) op het moment van uitoefening is de huidige prijs ten minste gelijk aan de richtprijs (d.w.z. (a) voor de periode van twaalf maanden die begint op de vierde verjaardag van de toewijzingsdatum, $ 8,5 miljard gedeeld door het totale aantal van de uitstaande gewone aandelen onmiddellijk na de beursgang (anders dan gewone aandelen die eigendom zijn van BioNTech), en (b) voor elke periode van twaalf maanden die begint op de vijfde of volgende verjaardag van de toewijzingsdatum, 107% van de koersdoelprijs van het aandeel van toepassing op de voorgaande periode van twaalf maanden); en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De opties vervallen tien jaar na de toekenningsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding.C. BestuurspraktijkenBordstructuur met twee lagenWij zijn een Europese naamloze vennootschap met beperkte aansprakelijkheid ( Societas Europaea of SE) (ook wel aangeduid als Europese naamloze vennootschap en in de officiële terminologie van de Europese wetgeving aangeduid als Europese naamloze vennootschap), met zetel in Duitsland. We hebben gekozen voor een tweeledige SE-structuur. Onze bedrijfsorganen zijn daarom de Raad van Bestuur ( Vorstand ), de Raad van Commissarissen ( Aufsichtsrat ) en de aandeelhoudersvergadering ( Hauptversammlung ). Onze Raad van Bestuur en Raad van Commissarissen zijn volledig gescheiden en in de regel kan geen enkele persoon tegelijkertijd lid zijn van beide raden.Onze raad van bestuur is verantwoordelijk voor het dagelijkse bestuur van ons bedrijf in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving, onze statuten ( Satzung ) en het interne reglement van de raad van bestuur ( Geschäftsordnung ). Onze Raad van Bestuur vertegenwoordigt ons in onze omgang met derden.De belangrijkste functie van onze Raad van Commissarissen is het toezicht houden op onze Raad van Bestuur. De Raad van Commissarissen is ook verantwoordelijk voor het benoemen en ontslaan van de leden van onze Raad van Bestuur, het vertegenwoordigen van ons in verband met transacties tussen een (voormalig) lid van de Raad van Bestuur en ons, en het verlenen van goedkeuringen voor bepaalde belangrijke zaken.Onze Raad van Bestuur en onze Raad van Commissarissen zijn als enige verantwoordelijk voor en beheren hun eigen competentiegebieden ( Kompetenztrennung ); daarom mag geen van beide besturen besluiten nemen die, in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving, onze statuten of het interne reglement van orde onder de verantwoordelijkheid van het andere bestuur vallen. Leden van beide besturen zijn ons een loyaliteits- en zorgplicht verschuldigd. Bij het uitvoeren van hun taken moeten ze de zorg van een voorzichtig en ijverig zakenman in acht nemen . Als zij zich niet aan de juiste zorgstandaard houden, kunnen zij aansprakelijk worden gesteld jegens ons.Bij de uitoefening van hun taak moeten de leden van beide raden van bestuur bij het nemen van beslissingen rekening houden met een breed scala aan overwegingen, waaronder onze belangen en de belangen van onze aandeelhouders, werknemers, crediteuren en, in beperkte mate, het publiek, met respect voor de rechten van onze aandeelhouders om op gelijke voet te worden behandeld. Daarnaast is de Raad van Bestuur verantwoordelijk voor het implementeren van een intern monitoringsysteem voor risicobeheersingsdoeleinden.Onze Raad van Commissarissen heeft uitgebreide toezichttaken. Om ervoor te zorgen dat onze Raad van Commissarissen deze functies naar behoren kan uitoefenen , moet onze Raad van Bestuur onder meer regelmatig rapporteren aan onze Raad van Commissarissen over onze huidige bedrijfsvoering en toekomstige bedrijfsplanning (waaronder financiële, investerings- en personeelsplanning). Daarnaast heeft onze Raad van Commissarissen of een van zijn leden het recht om speciale rapporten van de Raad van Bestuur op te vragen over alle zaken met betrekking tot de Vennootschap, onze juridische en zakelijke relaties met gelieerde ondernemingen en alle zakelijke transacties en aangelegenheden bij dergelijke gelieerde ondernemingen die een op elk moment een aanzienlijke impact hebben op onze positie.Volgens de Duitse wet kunnen onze aandeelhouders in de regel geen rechtstreeks verhaal tegen de leden van onze Raad van Bestuur of de leden van onze Raad van Commissarissen nemen in het geval dat zij hun loyaliteits- en zorgplicht jegens ons zouden hebben geschonden. Behalve wanneer we niet in staat zijn om onze verplichtingen als derde partij na te komen, onrechtmatig gedrag jegens bestuursleden of andere bijzondere omstandigheden, hebben alleen wij het recht om schadevergoeding te vorderen tegen de leden van onze twee besturen.220
We kunnen alleen afstand doen van deze vorderingen tot schadevergoeding of deze vorderingen afwikkelen als er ten minste drie jaar zijn verstreken sinds een claim in verband met een schending van een plicht is ontstaan en alleen als onze aandeelhouders de afstandsverklaring of schikking goedkeuren op een aandeelhoudersvergadering met een gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen, op voorwaarde dat geen aandeelhouders die in totaal een tiende of meer van ons aandelenkapitaal bezitten, zich verzetten tegen de afstandsverklaring of schikking en dat hun verzet formeel wordt opgenomen in de notulen van de vergadering.Raad van ToezichtDe Duitse wet vereist dat de Raad van Commissarissen uit ten minste drie leden bestaat, terwijl de statuten van een bedrijf een bepaald hoger aantal kunnen bepalen. Onze Raad van Commissarissen bestaat momenteel uit vier leden.Aangezien we niet onderworpen zijn aan medezeggenschap, worden de leden van onze Raad van Commissarissen allemaal gekozen door de aandeelhoudersvergadering in overeenstemming met de bepalingen van de SE-verordening en de Duitse wet op de beursvennootschappen ( Aktiengesetz ). De Duitse wet vereist niet dat de meerderheid van onze leden van de Raad van Commissarissen onafhankelijk is en ook onze statuten ( Satzung) noch het reglement van onze Raad van Commissarissen anders bepaalt. Volgens de beoordeling van onze Raad van Commissarissen is een passend aantal aandeelhoudersvertegenwoordigers in de Raad van Commissarissen (dwz de gehele Raad van Commissarissen) onafhankelijk als de Raad van Commissarissen twee onafhankelijke leden heeft. Naast Dr. Ulrich Wandschneider beschouwt de Raad van Commissarissen Helmut Jeggle, Michael Motschmann en Prof. Christoph Huber, MD als onafhankelijk, ongeacht het feit dat zij binnenkort lid zullen zijn van de Raad van Commissarissen voor een periode van meer dan 13 jaar . Zoals vermeld in de verklaring bij de Duitse Corporate Governance Code, of de Corporate Governance Code, ( Entsprechenserklärung )gepubliceerd door de Vennootschap op 29 maart 2022 in overeenstemming met artikel 161 para. 1 van de Duitse wet op de beursvennootschappen ( Aktiengesetz ), die in overeenstemming met de Corporate Governance Code wordt uitgegeven in verband met de verklaring op grond van artikel 315d in combinatie met artikel 289f van het Duitse handelswetboek (HGB), de duur van het lidmaatschap geen aanleiding geven tot vrees voor materiële belangenverstrengeling bij de leden van de Raad van Commissarissen en staat derhalve hun onafhankelijkheid niet in de weg. Het reglement van orde van onze Raad van Commissarissen bepaalt echter dat de Raad van Commissarissen een onafhankelijk lid moet hebben met expertise op het gebied van:gebied van boekhouding, interne controleprocessen en auditing. Dr. Ulrich Wandschneider vervult deze rol.Op grond van Europees recht kan een lid van een raad van commissarissen van een SE worden gekozen voor een in de statuten te bepalen maximale termijn, die niet langer mag zijn dan zes jaar. Herverkiezing, ook herhaalde herverkiezing, is toegestaan. De aandeelhoudersvergadering kan een benoemingstermijn voor individuele leden of alle leden van onze Raad van Commissarissen vaststellen die korter is dan de standaard benoemingstermijn en kan, met inachtneming van wettelijke limieten, verschillende begin- en einddatums voor de benoemingen van leden vaststellen van onze Raad van Commissarissen. Onze statuten voorzien in een termijn van ongeveer vijf jaar, afhankelijk van de datum van de jaarlijkse algemene aandeelhoudersvergadering in het jaar waarin de termijn van het betreffende lid afloopt.De algemene vergadering kan tegelijk met de verkiezing van de leden van de raad van commissarissen een of meer plaatsvervangende leden kiezen. De plaatsvervangende leden vervangen leden die ophouden lid te zijn van onze Raad van Commissarissen en nemen hun plaats in voor de resterende duur van hun respectieve mandaat. Op dit moment zijn er geen plaatsvervangende leden gekozen of zijn voorgedragen voor verkiezing.Leden van onze Raad van Commissarissen kunnen te allen tijde tijdens hun mandaat worden ontslagen bij een besluit van de aandeelhoudersvergadering , genomen met ten minste een gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen. Daarnaast kan ieder lid van onze Raad van Commissarissen te allen tijde ontslag nemen door een schriftelijke opzegging van één maand – of, in geval van dringende reden, met onmiddellijke ingang – van zijn of haar ontslag als lid van de Raad van Bestuur.Onze Raad van Commissarissen kiest uit zijn midden een voorzitter en een plaatsvervangend voorzitter. De plaatsvervangend voorzitter oefent de rechten en plichten van de voorzitter uit wanneer de voorzitter daartoe niet in staat is. De leden van onze Raad van Commissarissen hebben de heer Helmut Jeggle gekozen tot voorzitter en Dr. Ulrich Wandschneider als plaatsvervangend voorzitter , elk voor de duur van hun respectieve lidmaatschap van onze Raad van Commissarissen.De Raad van Commissarissen vergadert ten minste tweemaal per kalenderhalfjaar. In onze statuten is bepaald dat het quorum van de leden van de Raad van Commissarissen aanwezig is als ten minste drie van zijn leden deelnemen aan de stemming. Leden van onze Raad van Commissarissen worden geacht aanwezig te zijn indien zij de vergadering bijwonen via telefoon of ander (elektronisch) communicatiemiddel (waaronder via videoconferentie) of hun schriftelijke stem via een ander lid uitbrengen. Daarnaast maken onze statuten het mogelijk om besluiten te nemen via telefoon of andere (elektronische) communicatiemiddelen (waaronder via videoconferentie).221
Besluiten van onze Raad van Commissarissen worden genomen bij gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen, tenzij anders vereist door de wet, onze statuten of het reglement van orde van onze Raad van Commissarissen. Bij staking van stemmen is de stem van de voorzitter van de Raad van Commissarissen doorslaggevend. Onze Raad van Commissarissen mag geen managementbeslissingen nemen, maar heeft in overeenstemming met de Europese en Duitse wetgeving en naast zijn wettelijke verantwoordelijkheden bepaald dat voor bepaalde zaken zijn voorafgaande toestemming vereist is, waaronder:• het aangaan van bepaalde grote transacties;• het creëren of houden van een belang in bedrijven (behalve volledige dochterondernemingen) of vervreemding van aandelen in bedrijven (behalve voor een verkoop van JPT);• uitgifte van aandelen uit maatschappelijk kapitaal, tenzij de aandelen zijn uitgegeven in het kader van een inkoop van stockappreciatierechten; en• het verwerven van eigen aandelen in ruil voor een waardevolle tegenprestatie.Elk lid van de Raad van Commissarissen zal eventuele tegenstrijdige belangen aan de Raad van Commissarissen melden, in het bijzonder die welke kunnen voortvloeien uit het verstrekken van advies of het bekleden van ambten of bestuursfuncties bij klanten, leveranciers, crediteuren of andere derden. Materiële tegenstrijdige belangen die niet slechts tijdelijk zijn en die specifiek zijn voor een bepaald lid van de Raad van Commissarissen, zullen ertoe leiden dat dit lid zijn functie verlaat. Onze Raad van Commissarissen neemt ook passende maatregelen om belangenverstrengeling te beperken, te voorkomen of op te lossen in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten en het beleid inzake belangenverstrengeling van het bedrijf.Onze Raad van Commissarissen heeft samen met een externe adviseur een zelfevaluatie uitgevoerd voor het jaar eindigend op 31 december 2021 . Het omvatte alle belangrijke aspecten van het werk van de Raad van Commissarissen, inclusief de commissies, en werd gehouden met alle leden in de vorm van virtuele interviews. De resultaten van de self-assessment zijn vervolgens door de externe adviseur aan de Raad van Commissarissen gepresenteerd en samen met de Raad van Commissarissen geëvalueerd, besproken en mogelijke verbetersuggesties besproken. Dit bevestigt de professionele, zeer goede samenwerking binnen de Raad van Commissarissen en met de Raad van Bestuur, die zich kenmerkt door een hoog vertrouwensniveau. Er werd geen fundamentele behoefte aan verandering vastgesteld.Praktijken van de Raad van ToezichtBeslissingen worden over het algemeen genomen door onze Raad van Commissarissen als geheel, maar besluiten over bepaalde zaken kunnen worden gedelegeerd aan commissies van onze Raad van Commissarissen voor zover wettelijk toegestaan. De voorzitter, of bij verhindering de plaatsvervangend voorzitter, zit de vergaderingen van de raad van commissarissen voor en bepaalt de volgorde waarin de agendapunten worden behandeld, de wijze van stemmen en de eventuele schorsing van de vergadering. het bespreken en nemen van besluiten over afzonderlijke agendapunten na een behoorlijke beoordeling van de omstandigheden. Onze Raad van Commissarissen kan andere soorten handelingen aanwijzen die zijn goedkeuring behoeven.Daarnaast is ieder lid van de Raad van Commissarissen verplicht zijn of haar taken en verantwoordelijkheden persoonlijk uit te voeren en kunnen deze taken en verantwoordelijkheden niet algemeen en permanent worden gedelegeerd aan derden. De Raad van Commissarissen en zijn commissies hebben echter het recht om onafhankelijke deskundigen aan te stellen voor de beoordeling en analyse van specifieke omstandigheden in overeenstemming met zijn controle- en toezichttaken krachtens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving. Wij dragen de kosten van dergelijke onafhankelijke deskundigen die worden aangesteld door de Raad van Commissarissen of een van zijn commissies.Op grond van artikel 107 para. 3 van de Duitse wet op de beursvennootschappen ( Aktiengesetz ), kan de raad van commissarissen uit zijn leden commissies vormen en hen belasten met de uitvoering van specifieke taken. De taken, bevoegdheden en processen van de commissies worden bepaald door de raad van commissarissen. Waar wettelijk toegestaan kunnen ook belangrijke bevoegdheden van de raad van commissarissen worden overgedragen aan commissies.222
Bij besluit heeft de Raad van Commissarissen een Auditcommissie, een Compensation, Nominating and Governance Committee en een Capital Markets Committee ingesteld. In de onderstaande tabel worden de huidige leden van het Auditcomité, het Comité voor Bezoldigingen, Nominatie en Corporate Governance en het Comité Kapitaalmarkten weergegeven.
| Naam van de commissie | Huidige leden | ||||
| Auditcommissie | Dr. Ulrich Wandschneider (plaatsvervangend voorzitter Raad van Toezicht), Michael Motschmann (lid Raad van Toezicht) en Prof. Christoph Huber, MD (lid Raad van Toezicht) | ||||
| Commissie voor vergoedingen, benoemingen en corporate governance | Michael Motschmann (lid Raad van Toezicht), Prof. Christoph Huber, MD (lid Raad van Toezicht) en Dr. Ulrich Wandschneider (vice-voorzitter Raad van Toezicht) | ||||
| Kapitaalmarkten Comité | Helmut Jeggle (voorzitter Raad van Commissarissen) en Michael Motschmann (lid Raad van Commissarissen) |
AuditcommissieOns Auditcomité bestaat uit Dr. Ulrich Wandschneider, Michael Motschmann en Prof. Christoph Huber. Dr. Ulrich Wandschneider is de voorzitter van het Auditcomité. De Auditcommissie assisteert de Raad van Commissarissen bij het toezicht op de juistheid en integriteit van onze jaarrekening, onze boekhoudkundige en financiële verslagleggingsprocessen en controles van onze jaarrekening, de effectieve werking van ons interne controlesysteem, ons risicobeheersysteem, onze naleving van wettelijke en wettelijke vereisten, de kwalificaties en onafhankelijkheid van onze onafhankelijke auditor, het functioneren van de onafhankelijke auditor en de effectieve werking van onze interne auditfuncties, en neemt, behoudens bepaalde beperkingen, relevante besluiten aan en implementeert deze namens de Raad van Commissarissen.• het overwegen van het geven van de opdracht tot de controleopdracht, alsmede de vergoeding, het behoud en het toezicht op de onafhankelijke accountant;• het evalueren van de kwalificaties, onafhankelijkheid en kwaliteit van het functioneren van de onafhankelijke accountant;• het beoordelen en vooraf goedkeuren van de door de onafhankelijke auditor uit te voeren audit- en niet-auditdiensten;• het beoordelen en bespreken met de onafhankelijke auditor en het management van het jaarlijkse auditplan, evenals de kritische boekhoudkundige beleidslijnen en praktijken die moeten worden gebruikt;• het beoordelen en bespreken met de onafhankelijke auditor en het management van de geschiktheid en effectiviteit van onze interne boekhoudcontroles en kritische boekhoudbeleidslijnen;• het beoordelen en bespreken met de onafhankelijke accountant en het management van de resultaten van onze jaarlijkse controle;• het beoordelen en bespreken met de onafhankelijke accountant en het management van aankondigingen van kwartaal- of jaarresultaten;• het doorlopend beoordelen van transacties met verbonden partijen en het beoordelen en bewaken van potentiële belangenconflicten op naleving van ons beleid en onze procedures; en• toezicht houden op procedures voor de ontvangst, bewaring en behandeling van ontvangen klachten met betrekking tot boekhouding, interne boekhoudcontroles of auditaangelegenheden.Binnen de grenzen van de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving zal het Auditcomité over de nodige middelen en bevoegdheden beschikken om zijn taken en verantwoordelijkheden uit te voeren, met inbegrip van de bevoegdheid om de vergoedingen en andere opdrachtvoorwaarden van speciale of onafhankelijke raadslieden te selecteren, behouden, beëindigen en goed te keuren. , accountants of andere deskundigen en adviseurs, voor zover zij dit nodig of passend acht voor de vervulling van haar taken en verantwoordelijkheden, zonder goedkeuring van de directie of de raad van commissarissen.Alle leden van de Auditcommissie kwalificeren als “onafhankelijke bestuurders”, zoals gedefinieerd in Rule 10A-3 onder de Exchange Act en Nasdaq Rule 5605. Bovendien heeft onze Raad van Commissarissen vastgesteld dat Dr. Ulrich Wandschneider kwalificeert als een “auditcommissie financiële expert” zoals die term is gedefinieerd in de Exchange Act. Daarnaast beschikt hij als voorzitter van het Auditcomité over de bijzondere kennis en ervaring die de Duitse223
Corporate Governance-code. Daarnaast hebben zowel Dr. Ulrich Wandschneider als Michael Motschmann expertise op het gebied van accounting en expertise op het gebied van auditing.Commissie voor vergoedingen, benoemingen en corporate governanceOnze commissie voor vergoedingen, benoemingen en corporate governance bestaat uit Michael Motschmann, Prof. Christoph Huber, MD en Dr. Ulrich Wandschneider. De heer Motschmann is de voorzitter van de commissie. De taken en verantwoordelijkheden van het Comité voor Bezoldigingen, Benoemingen en Corporate Governance om zijn doel uit te voeren, omvatten onder meer:• het voorbereiden en bespreken met het management van beleid met betrekking tot de beloning van de leden van onze Raad van Bestuur;• het beoordelen van en toezicht houden op de ondernemingsdoelstellingen en -doelstellingen voor de beloning van de leden van de Raad van Bestuur, inclusief evaluatie van het functioneren van de leden van de Raad van Bestuur in het licht van deze doelstellingen en voorstellen aan de Raad van Commissarissen voor beloning op basis van dergelijke evaluaties;• het beoordelen van alle op aandelen gebaseerde beloningsplannen en -regelingen en het doen van aanbevelingen aan de Raad van Commissarissen met betrekking tot dergelijke plannen;• assisteren bij het identificeren en werven van kandidaten voor functies in de Raad van Bestuur en de Raad van Commissarissen;• het in overweging nemen van elk probleem op het gebied van corporate governance dat zich voordoet en het ontwikkelen van passende aanbevelingen voor de Raad van Commissarissen; en• toezicht houden op de evaluatie van de Raad van Commissarissen en rapporteren over het functioneren en de effectiviteit ervan.Kapitaalmarkten ComitéOns Capital Markets Committee bestaat uit Helmut Jeggle en Michael Motschmann. De heer Jeggle is de voorzitter van de commissie. De Capital Markets Committee adviseert en doet aanbevelingen aan de Raad van Commissarissen over vraagstukken in verband met kapitaalmaatregelen en overname-, fusie- en overnameactiviteiten. Zijn verantwoordelijkheden omvatten de volgende taken:• toezicht houden op de activiteiten van de Vennootschap met betrekking tot haar kapitaalstructuur en het aantrekken van kapitaal, met inbegrip van de voorbereiding en uitvoering van openbare aanbiedingen en aandelenemissies; en• toezicht houden op de activiteiten van de Vennootschap met betrekking tot overnames, fusies en overnames.Raad van Bestuur en Senior ManagementOnze Raad van Bestuur bestaat uit minimaal twee leden. Onze Raad van Commissarissen stelt het exacte aantal leden van onze Raad van Bestuur vast. Op grond van de statuten kan de raad van commissarissen tevens een voorzitter of een woordvoerder van de raad van bestuur aanwijzen. Prof. Ugur Sahin, MD is benoemd tot voorzitter van de Raad van Bestuur.De leden van onze Raad van Bestuur worden benoemd door onze Raad van Commissarissen voor een periode van maximaal vijf jaar. Zij zijn na het verstrijken van hun ambtstermijn telkens opnieuw voor maximaal vijf jaar herbenoembaar of herbenoembaar, daaronder begrepen herhaalde herbenoeming en verlenging. Onder bepaalde omstandigheden, zoals een ernstig plichtsverzuim of een motie van wantrouwen door de aandeelhouders in een aandeelhoudersvergadering, kan een lid van de Raad van Bestuur voor het verstrijken van zijn of haar termijn door onze Raad van Commissarissen uit zijn functie worden ontheven .De leden van onze Raad van Bestuur voeren de dagelijkse werkzaamheden van de Vennootschap uit in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving, onze statuten en het door onze Raad van Commissarissen vastgestelde reglement voor de Raad van Bestuur. Zij zijn over het algemeen verantwoordelijk voor het bestuur van ons bedrijf en voor het afhandelen van onze dagelijkse zakelijke relaties met derden, de interne organisatie van ons bedrijf en de communicatie met onze aandeelhouders.Een lid van de raad van bestuur van een SE naar Duits recht mag zich niet bezighouden met of stemmen over aangelegenheden die betrekking hebben op voorstellen, regelingen of contractuele overeenkomsten tussen hem of haar en de onderneming, en een lid van onze raad van bestuur kan jegens ons aansprakelijk zijn indien hij of zij een materieel belang heeft in een contractuele overeenkomst tussen het bedrijf en een derde partij die niet wordt bekendgemaakt aan en goedgekeurd door onze Raad van Commissarissen.224
In het reglement van orde van onze Raad van Bestuur is bepaald dat voor bepaalde zaken een besluit van de gehele Raad van Bestuur is vereist, naast transacties waarvoor een besluit van de gehele Raad van Bestuur wettelijk is vereist of op grond van onze statuten. In het bijzonder beslist de voltallige raad van bestuur onder meer over:• het begrotingsplan voor het volgende jaar, dat jaarlijks op 20 december door de Raad van Bestuur aan de Raad van Commissarissen wordt voorgelegd;• rapporteren aan de Raad van Commissarissen;• alle maatregelen en transacties die de goedkeuring van de Raad van Commissarissen behoeven;• alle maatregelen en transacties met betrekking tot een bedrijfsonderdeel dat voor ons van buitengewoon belang is of een buitengewoon economisch risico met zich meebrengt;• nieuwe bedrijfstakken aangaan of bestaande bedrijfstakken beëindigen;• acquisities of verkopen van belangen of deelnemingen; en• bepaalde grote transacties.Gedragscode en Beleid inzake belangenverstrengelingWe hebben een Code of Business Conduct & Ethics of Gedragscode aangenomen, waarin de principes van wettelijk en ethisch zakelijk gedrag worden beschreven op basis waarvan we zaken doen. De Gedragscode is van toepassing op al onze commissarissen, directieleden, bestuurders van onze dochterondernemingen en medewerkers. De volledige tekst van de gedragscode is beschikbaar op onze website op https://www.biontech.de. De informatie en andere inhoud die op onze website verschijnt, is niet door middel van verwijzing opgenomen in dit jaarverslag en ons websiteadres is in dit rapport alleen als inactieve tekstuele referentie opgenomen.We hebben ook een beleid inzake belangenconflicten aangenomen waarin de procedures worden uiteengezet waarmee we potentiële en feitelijke belangenconflicten beheren. Volgens het beleid inzake belangenverstrengeling, dat van toepassing is op al onze commissarissen, leden van de raad van bestuur, directeuren van onze dochterondernemingen en werknemers, moet een daadwerkelijk, potentieel of vermeend belangenconflict worden bekendgemaakt wanneer het zich voor het eerst voordoet. Indien het conflict van transactionele aard is en er een lid van de Raad van Bestuur of de Raad van Commissarissen bij betrokken is, beslist de Raad van Bestuur of de Raad van Commissarissen, al naar gelang het geval, met onthouding van het betrokken lid, of de transactie wordt goedgekeurd.Daarnaast hebben we nalevingsbeleid geïmplementeerd dat de nalevingsbeheersystemen beschrijft die voor ons en onze dochterondernemingen zijn geïmplementeerd. Ons nalevingsbeleid is ontworpen om naleving van de toepasselijke wettelijke vereisten te garanderen en tegelijkertijd hoge ethische normen te implementeren die verplicht zijn voor zowel het management als elke werknemer. De algehele verantwoordelijkheid voor het compliancemanagementsysteem ligt bij de directie. De Auditcommissie ontvangt regelmatig rapportages over de werking van het compliancemanagementsysteem.225
D. WerknemersOp 31 december 2021 hadden we 3.082 voltijdse equivalenten in dienst, van wie 631 een doctoraat of hoger hebben. De volgende tabellen geven de uitsplitsingen weer van onze voltijdse equivalenten volgens de periodes aangegeven per functie en per regio:
| Functie | 31 december 2021 | 31 december 2020 | 31 december 2019 | ||||||||
| Klinisch onderzoek en ontwikkeling | 143 | 118 | 89 | ||||||||
| Wetenschappelijk onderzoek en ontwikkeling | 1.000 | 624 | 454 | ||||||||
| Activiteiten | 1,015 | 657 | 412 | ||||||||
| Kwaliteit | 290 | 211 | 141 | ||||||||
| Ondersteunende functies | 551 | 286 | 138 | ||||||||
| Commerciële en zakelijke ontwikkeling | 83 | 45 | 76 | ||||||||
| Totaal | 3.082 | 1.941 | 1,310 |
| Regio | 31 december 2021 | 31 december 2020 | 31 december 2019 | ||||||||
| Mainz, Duitsland (hoofdkantoor) | 1,712 | 1,161 | 952 | ||||||||
| Munchen, Duitsland | 71 | 45 | 42 | ||||||||
| Idar-Oberstein, Duitsland | 348 | 254 | 212 | ||||||||
| Halle, Duitsland | 17 | 9 | — | ||||||||
| Berlijn, Duitsland | 134 | 109 | 101 | ||||||||
| Marburg, Duitsland | 546 | 268 | — | ||||||||
| Cambridge, Verenigde Staten | 175 | 95 | 3 | ||||||||
| Gaithersburg, Verenigde Staten | 59 | — | — | ||||||||
| Istanbul, Turkije | 1 | — | — | ||||||||
| Singapore, Singapore | 1 | — | — | ||||||||
| Shanghai, China | 1 | — | — | ||||||||
| Wenen, Oostenrijk | 17 | — | — | ||||||||
| Totaal | 3.082 | 1.941 | 1,310 |
Geen van onze medewerkers is in staking gegaan. Op onze site in Marburg passen we de federale collectieve arbeidsovereenkomsten van de chemische industrie toe. Verder hebben we een aantal bedrijfsovereenkomsten ( Betriebsvereinbarungen ) met betrekking tot bepaalde onderwerpen op onze locaties in Idar-Oberstein, Mainz, Marburg en Berlijn. We hebben een ondernemingsraad op onze vestigingen in Idar-Oberstein, Mainz, Marburg en Berlijn (JPT Peptide Technologies GmbH) en een Groepsarbeidersraad ( Konzernbetriebsrat ). Wij beschouwen onze relatie met onze medewerkers echter als positief en hebben geen grote arbeidsconflicten meegemaakt.E. AandelenbezitDe informatie over het aandelenbezit met betrekking tot de leden van de Raad van Bestuur en de Raad van Commissarissen wordt weergegeven in punt 7 hieronder.226
Punt 7. Belangrijkste aandeelhouders en transacties met verbonden partijenA. GrootaandeelhoudersDe volgende tabel geeft informatie, per 31 december 2021, met betrekking tot het economisch eigendom van onze gewone aandelen voor:• elke persoon, of groep van verbonden personen, waarvan bij ons bekend is dat deze 5% of meer van onze uitstaande aandelen bezit;• elk lid van onze Raad van Commissarissen;• elk lid van onze Raad van Bestuur; en• alle leden van onze Raad van Commissarissen en Raad van Bestuur als groep.Het aantal gewone aandelen dat uiteindelijk in het bezit is van elke entiteit, persoon en lid van onze Raad van Commissarissen en onze Raad van Bestuur wordt bepaald in overeenstemming met de regels van de SEC, en de informatie is niet noodzakelijk indicatief voor economisch eigendom voor enig ander doel. Volgens dergelijke regels omvat uiteindelijk economisch eigendom alle gewone aandelen waarover de natuurlijke persoon alleen of gedeeld stemrecht of investeringsmacht heeft, evenals alle gewone aandelen die de natuurlijke persoon binnen 60 dagen na 31 december 2021 mag verwerven.door de uitoefening van een optie, warrant of ander recht. Tenzij anders aangegeven en onderhevig aan de toepasselijke gemeenschapseigendomswetten, hebben de personen die in de tabel worden genoemd als enige stem- en investeringsbevoegdheid met betrekking tot alle gewone aandelen die door die persoon worden gehouden. Al onze gewone aandelen en ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, stemmen op gelijke basis.Het percentage uitstaande gewone aandelen is berekend op basis van 242.521.489 uitstaande gewone aandelen op 31 december 2021. Dit bedrag is exclusief 3.788.592 eigen aandelen. De in deze sectie gepresenteerde bedragen zijn inclusief gewone aandelen die worden gehouden in de vorm van ADS’en. Tenzij anders aangegeven, is het adres van elke uiteindelijk gerechtigde An der Goldgrube 12, D-55131 Mainz, Duitsland.
| Naam van uiteindelijk gerechtigde | Aantal aandelen in economisch bezit | Percentage begunstigde eigendom | ||||||
| 5% aandeelhouders | ||||||||
| AT Impf GmbH (1) | 106.114.901 | 43.8 | % | |||||
| Medine GmbH (2) | 41.505.853 | 17.1 | % | |||||
| Alle 5% aandeelhouders, als groep | 147.620.754 | 60,9 | % | |||||
| Leden van de Raad van Commissarissen en de Raad van Bestuur | ||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD (3) | 41.505.853 | 17.1 | % | |||||
| Sean Marett (4) | 705.936 | (9) | ||||||
| dr. Sierk Poëzie (5) | 526.062 | (9) | ||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | — | — | ||||||
| Ryan Richardson | 4.534 | (9) | ||||||
| Jens Holstein | — | — | ||||||
| Helmut Jeggle (6) | 1,925.967 | (9) | ||||||
| Michael Motschmann | — | (9) | ||||||
| Prof. Christoph Huber, MD (7) | 2.002.040 | (9) | ||||||
| dr Ulrich Wandschneider (8) | 1.480 | (9) | ||||||
| Alle leden van onze Raad van Commissarissen en Raad van Bestuur, als groep | 46.671.872 | 19.2 | % |
(1) De informatie hierin is gebaseerd op een Schedule 13G, gezamenlijk ingediend bij de SEC op 11 februari 2022 door ATHOS KG, AT Impf GmbH en Thomas Maier. Bestaat uit 106.114.901 gewone aandelen gehouden door AT Impf GmbH. Het enige lid van AT Impf GmbH is ATHOS KG, en als gevolg daarvan wordt ATHOS KG geacht de uiteindelijk gerechtigde te zijn van de effecten die door AT Impf GmbH worden gehouden. Per 31 december 2021 is Thomas Maier een algemene partner ( Komplementär ) van ATHOS KG en kan worden beschouwd als uiteindelijk gerechtigden227
van de effecten aangehouden door AT Impf KG. Helmut Jeggle nam in april 2021 ontslag als general partner ( Komplementär ) . De heer Maier doet afstand van de economische eigendom van dergelijke aandelen, behalve voor zover het hun geldelijke belang daarin betreft.(2) De informatie hierin is gebaseerd op een Schedule 13G, gezamenlijk ingediend bij de SEC op 14 februari 2022 door Medine GmbH en Prof. Sahin. De enige aandeelhouder van Medine GmbH is Prof. Sahin, en als gevolg daarvan wordt Prof. Sahin geacht de uiteindelijk gerechtigde te zijn van de effecten die door Medine GmbH worden gehouden. Bestaat uit 41.505.853 gewone aandelen gehouden door Medine GmbH, waarvan 2.394.463 op grond van een trustregeling worden gehouden ten behoeve van een oud-collega. Overeenkomstig deze regeling behoudt Medine GmbH het stemrecht, maar geen beschikkingsbevoegdheid, over dergelijke aandelen zolang deze aandelen in trust worden gehouden en dienovereenkomstig kunnen Medine GmbH en Prof. Ugur Sahin, MD elk worden geacht in het bezit te zijn van dergelijke aandelen.(3) Bestaat uit de aandelen beschreven in toelichting 2 hierboven. Prof. Sahin is de enige aandeelhouder van Medine GmbH. (4) Bestaat uit 705.936 gewone aandelen gehouden door RLG GmbH. De heer Marett is de enige aandeelhouder van RLG GmbH.(5) Bestaat uit (a) 524.387 gewone aandelen gehouden door Tofino GmbH (Dr. Poetting is de enige aandeelhouder van Tofino GmbH) en (b) 1.675 gewone aandelen gehouden door directe familieleden van Dr. Poetting.(6) Bestaat uit (a) 332.316 gewone aandelen die rechtstreeks worden gehouden door de heer Jeggle en (b) 1.593.651 gewone aandelen die worden gehouden door Salvia GmbH.(7) Bestaat uit 2.002.040 gewone aandelen gehouden door CHuber 2008 GmbH. Prof. Huber is de meerderheidsaandeelhouder van CHuber 2008 GmbH.(8) Bestaat uit 1.480 gewone aandelen gehouden door beebusy Capital GmbH. Dr. Wandschneider is de enige aandeelhouder van beebusy Capital GmbH.(9) Minder dan één procent.Aandelen door Amerikaanse aandeelhoudersWe schatten dat op 31 december 2021 36,1% van onze uitstaande gewone aandelen in handen is van 2 Amerikaanse recordhouders.B. Transacties met verbonden partijenOvereenkomsten met Santo Service GmbHWe hebben verschillende overeenkomsten met Santo Service GmbH, of Santo Service, op grond waarvan Santo Service ons bepaalde onroerendgoed- en bewaardiensten levert. Santo Service is volledig eigendom van AT Impf GmbH, een van onze belangrijkste aandeelhouders. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroeg de totale waarde van de transacties met Santo Service € 0,9 miljoen op grond van deze overeenkomsten (€ 4,6 miljoen tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020).Overeenkomst met Medine GmbHOp 29 augustus 2019 zijn we een overeenkomst aangegaan met Medine GmbH, of Medine, op grond waarvan we van Prof. Dr. Ugur Sahin, MD alle uitstaande aandelen van reBOOST Management GmbH (later hernoemd naar reSano GmbH) hebben verworven, of reBOOST, dat bepaalde intellectuele eigendom bezat, in ruil voor een totale vergoeding van € 0,3 miljoen. Medine is volledig eigendom van Prof. Ugur Sahin, MD, onze mede-oprichter en Chief Executive Officer, die ook de Managing Director van reBOOST was op het moment van de overname en de Managing Director van Medine is.Serie B 2019 FinancieringIn juni en augustus 2019 hebben we in totaal 12.465.288 gewone aandelen uitgegeven (exclusief 5.524.506 gewone aandelen die zijn uitgegeven aan een in Hongkong gevestigde belegger en vervolgens kosteloos aan ons overgedragen) aan bepaalde nieuwe en bestaande aandeelhouders tegen een prijs van $ 18,10 per aandeel voor een totale opbrengst van € 98,6 miljoen ($ 225,6 miljoen).De volgende tabel geeft het totale aantal gewone aandelen weer dat we in deze transactie hebben uitgegeven en verkocht aan onze verbonden partijen en de totale aankoopprijs voor dergelijke aandelen:
| Deelnemer | Aantal gewone aandelen | Totale aankoopprijs ($) | ||||||||||||
| AT Impf GmbH (1) | 1.657.332 | 29.999.550,68 |
(1) Zie “Grootaandeelhouders” onder dit item 7 voor aanvullende informatie over gewone aandelen die door deze entiteit of de moedermaatschappij van deze entiteit worden gehouden.228
Eerste openbare aanbiedingIn oktober 2019 hebben we 10.517.408 ADS’s die 10.517.408 van onze gewone aandelen vertegenwoordigen verkocht aan bepaalde nieuwe en bestaande aandeelhouders tegen een prijs van $ 15,00 per ADS voor een opbrengst van € 135,4 miljoen ($ 149,1 miljoen) in onze eerste openbare aanbieding. De volgende tabel geeft het totale aantal ADS’s weer dat we in deze transactie hebben uitgegeven en verkocht aan onze verbonden partijen en de totale aankoopprijs voor dergelijke aandelen:
| Deelnemer | Aantal ADS dat gewone aandelen vertegenwoordigt | Totale aankoopprijs ($) | ||||||||||||
| AT Impf GmbH (1) | 2.800.000 | 42.000.000,00 | ||||||||||||
| Helmut Jeggle (1) | 51.219 | 768.285,00 |
(1) Zie “Grootaandeelhouders” onder dit punt 7 voor aanvullende informatie over gewone aandelen gehouden door deze entiteit, de moedermaatschappij van deze entiteit of commissarissen.Wereldwijd aanbodOp 27 juli 2020 hebben we 5.500.000 ADS uitgegeven, die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen, tegen een openbare aanbiedingsprijs van $ 93,00 per ADS voor een opbrengst van € 5,5 miljoen ($ 6,4 miljoen), waarnaar we verwijzen als het Onderschreven Aanbod. Op 27 augustus 2020, volgend op het Onderschreven Aanbod, hebben we 16.124 ADS uitgegeven die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen tegen een openbare aanbiedingsprijs van $ 93,00 per ADS voor een opbrengst van € 16 duizend ($ 19 duizend), waarnaar we verwijzen als het Aanbod met Rechten .
| Deelnemer | Aantal ADS dat gewone aandelen vertegenwoordigt | Totale aankoopprijs ($) | ||||||||||||
| AT Impf GmbH (1) | 268,818 | 25.000.074.00 |
(1) Zie “Grootaandeelhouders” onder dit item 7 voor aanvullende informatie over gewone aandelen die worden gehouden door deze entiteit, de moedermaatschappij van deze entiteit.C. Belangen van deskundigen en adviseursNiet toepasbaar.Punt 8. Financiële informatieA. Geconsolideerde overzichten en andere financiële informatieZie punt 18.B. Significante veranderingenNiet toepasbaar.Item 9. Het aanbod en de aanbiedingA. Details aanbieding aanbiedingNiet toepasbaar.B. DistributieplanNiet toepasbaar.229
C. MarktenADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, zijn sinds 10 oktober 2019 genoteerd op de Nasdaq Global Select Market onder het symbool “BNTX”.D. Aandeelhouders verkopenNiet toepasbaar.E. VerdunningNiet toepasbaar.F. Kosten van het probleemNiet toepasbaar.Item 10. Aanvullende informatieA. AandelenkapitaalNiet toepasbaar.B. Memorandum en statutenAlgemeenWe zijn opgericht als een Duitse naamloze vennootschap ( Aktiengesellschaft ) met de wettelijke naam Petersberg 91. V AG volgens de wetten van de Bondsrepubliek Duitsland op 2 juni 2008. We hebben onze naam op 11 december 2008 gewijzigd in BioNTech AG. Met ingang van van 8 maart 2019 , de datum waarop de wijziging van rechtsvorm en vennootschap werd ingeschreven in het handelsregister ( Handelsregister ) van de lokale rechtbank ( Amtsgericht ) van Mainz, Duitsland, zijn wij omgebouwd naar een Societas Europaeamet de wettelijke naam BioNTech SE. We hebben onze beursgang in oktober 2019 afgerond. De belangrijkste wetgeving waaronder we opereren en onze aandelen worden uitgegeven, is de Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende de statuten van een Europese vennootschap (SE), de Duitse wet tot uitvoering van Verordening (EG) nr. 2157/2001 van de Raad van 8 oktober 2001 betreffende het statuut van een Europese vennootschap (SE) ( Gesetz zur Ausführung der Verordnung (EG) NR. 2157/2001 des Rates vom 8. Oktober 2001 über das Statut der Europäischen Gesellschaft (SE) (SE-Ausführungsgesetz—SEAG) ) en de Duitse wet op de beursvennootschappen ( Aktiengesetz ), in beide gevallen zoals gewijzigd.Wij zijn geregistreerd in het handelsregister ( Handelsregister ) van de lokale rechtbank ( Amtsgericht ) in Mainz, Duitsland, onder nummer HRB 48720. Onze statutaire zetel is in Mainz, Duitsland, en onze statutaire zetel is An der Goldgrube 12, 55131 Mainz, Duitsland . Exemplaren van onze statuten ( Satzung ) zullen voor het publiek beschikbaar zijn in het handelsregister ( Handelsregister ) bij de lokale rechtbank van Mainz, Duitsland, elektronisch op www.unternehmensregister.de en als bijlage bij dit jaarverslag.AandelenkapitaalWe hebben aandelenkapitaal ingeschreven in het handelsregister ( Handelsregister ) voor een bedrag van € 246.807.808, dat is verdeeld in 246.807.808 aandelen op naam ( Namensaktien ). Alle aandelen zijn aandelen zonder nominale waarde ( Stückaktien ohne Nennbetrag ) met een notioneel bedrag toe te rekenen aan elk gewoon aandeel van €1. Elk uitgegeven gewoon aandeel is volgestort.Vorm, certificering en overdraagbaarheid van aandelenDe vorm en inhoud van onze aandeelbewijzen, verzamelbewijzen en globale aandeelbewijzen worden bepaald door onze directie. Het recht van een aandeelhouder op certificering van zijn aandelen is uitgesloten, voor zover wettelijk toegestaan en voor zover certificering niet vereist is door de beurs waarop de aandelen of rechten of certificaten die hen vertegenwoordigen tot de handel zijn toegelaten. Het is ons toegestaan collectieve aandeelbewijzen en globale aandeelbewijzen uit te geven die meerdere of al onze aandelen vertegenwoordigen.Onze aandelen zijn vrij overdraagbaar naar Duits recht.230
Veranderingen in ons aandelenkapitaal tijdens de laatste drie boekjarenOns aandelenkapitaal zoals ingeschreven bij het Handelsregister bedraagt € 246.807.808, inclusief een bedrag van € 3.788.592 met betrekking tot 3.788.592 gewone aandelen in eigen bezit. Sinds 1 januari 2019 is ons aandelenkapitaal als volgt gewijzigd:• Op 29 januari 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 282.678 aandelen;• Op 24 april 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 131.933 aandelen tegen inbreng in natura (ruil van aandelen in onze onderneming tegen aandelen in een van onze dochterondernemingen);• Op 26 juni 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 666.123 aandelen;• Op 16 augustus 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 333.310 aandelen;• Op 18 september 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 206.595.492 aandelen door middel van een kapitaalverhoging uit onze fondsen; er is dus geen bijdrage van investeerders geleverd;• Op 26 september 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 3.038.674 aandelen;• Op 14 oktober 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 10.000.000 aandelen;• Op 6 november 2019 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 517.408 aandelen;• Op 23 april 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 1.580.777 aandelen;• Op 5 mei 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 2.377.446 aandelen;• Op 8 mei 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 1.935.488 aandelen;• Op 24 juli 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 5.500.000 aandelen;• Op 24 augustus 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 16.124 aandelen; en• Op 8 september 2020 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 2.595.996 aandelen.• Op 24 maart 2022 is ons aandelenkapitaal zoals ingeschreven in het Handelsregister verhoogd door uitgifte van 497.727 aandelen.Anti-overnamebepalingen van onze charterdocumentenOnze statuten ( Statuten) bevatten geen bepalingen die een direct effect zouden hebben op het vertragen, uitstellen of voorkomen van een controlewijziging. In het geval van een vijandige overname zouden we ons maatschappelijk kapitaal echter kunnen gebruiken om ons aandelenkapitaal te verhogen om tegen een premie nieuwe aandelen uit te geven aan een investeerder. Een toename van het aantal uitstaande aandelen kan een negatief effect hebben op het vermogen van een partij om een vijandige overname uit te voeren. De bepalingen van het Duitse recht met betrekking tot openbare biedingen en overnames die vereisen dat dergelijke biedingen worden uitgevoerd op een manier die is ontworpen om een gelijke en eerlijke behandeling van alle aandeelhouders te waarborgen en hen het recht te geven om tegen een passende vergoeding te worden uitgekocht wanneer een partij verwerft “controle” (zoals deze term in dergelijke bepalingen wordt gedefinieerd) over de betreffende onderneming is niet van toepassing.231
Toekomstige wijzigingen in het aandelenkapitaalGeauthorizeerd kapitaalOp grond van de relevante wet kan de algemene vergadering van een Europese naamloze vennootschap ( Societas Europaea ) naar Duits recht de raad van bestuur machtigen om, met toestemming van de raad van commissarissen, aandelen uit te geven voor een gespecificeerd totaal nominaal bedrag van maximaal 50% van het geplaatste aandelenkapitaal van die vennootschap op het moment dat het besluit van kracht wordt. De volmacht van aandeelhouders gaat in bij inschrijving in het handelsregister en kan daarna worden verlengd voor een periode van maximaal vijf jaar. Onder § 4 (5) van onze statuten ( Satzung), is de Raad van Bestuur gemachtigd om ons maatschappelijk kapitaal in één of meerdere keren te verhogen met een totaal van maximaal € 122.657.313 door, in één of meerdere keren, maximaal 122.657.313 nieuwe aandelen op naam zonder nominale waarde uit te geven ( Genehmigtes Kapital ), telkens met instemming van de Raad van Commissarissen. Deze machtiging loopt af op 21 juni 2026.Eventuele nieuwe aandelen die worden uitgegeven vanuit het toegestaan kapitaal delen in de winst vanaf het boekjaar waarvan de jaarrekening nog niet aan de algemene vergadering is voorgelegd op het ogenblik van de registratie van de uitvoering van de kapitaalverhoging. Nadere details van een kapitaalverhoging van het toegestaan kapitaal kunnen worden bepaald door de Raad van Bestuur.Voorwaardelijk kapitaalOvereenkomstig § 4, lid 6 van onze statuten ( Satzung ) wordt ons maatschappelijk kapitaal voorwaardelijk verhoogd met € 16.212.917 door uitgifte van nieuwe aandelen op naam zonder nominale waarde ( Bedingtes Kapital ESOP 2017/2019 ). Het voorwaardelijk kapitaal mag alleen worden gebruikt om aandelen uit te geven aan de houders van optierechten die op grond van ons ESOP zijn toegekend aan leden van onze Raad van Bestuur en aan bepaalde van onze medewerkers.De voorwaardelijke kapitaalverhoging zal alleen worden uitgevoerd voor zover aandelenopties onder ons ESOP worden uitgeoefend en dergelijke aandelenopties niet worden bediend door ons eigen aandelen te verstrekken of door contante betalingen. Alle nieuwe aandelen die zijn uitgegeven onder het voorwaardelijk kapitaal overeenkomstig de genoemde § 4 (6) van onze statuten ( Satzung ) zijn gerechtigd tot dividenden vanaf het begin van het vorige boekjaar in het geval ze zijn gecreëerd door de uitoefening van inschrijvingsrechten tot de aanvang van de Jaarlijkse Algemene Vergadering van de Vennootschap en anders vanaf het begin van het boekjaar waarin ze ontstaan als gevolg van de uitoefening van de aandelenopties.Overeenkomstig § 4, lid 7 van onze statuten ( Satzung ) wordt ons aandelenkapitaal voorwaardelijk verhoogd met € 87.499.260 door uitgifte van nieuwe aandelen op naam zonder nominale waarde ( Bedingtes Kapital WSV 2019). Het voorwaardelijk kapitaal mag alleen worden gebruikt om aandelen uit te geven aan de houders of schuldeisers van optierechten of conversierechten of degenen die verplicht zijn om te converteren onder warrant-gekoppelde of converteerbare obligaties die gebruikmaken van hun optierechten of conversierechten of wanneer zij een verplichting hebben om te zetten, voor zover zij voldoen aan hun verplichting tot conversie, of voor zover wij een recht uitoefenen om ervoor te kiezen onze aandelen geheel of gedeeltelijk toe te kennen in plaats van een verschuldigd bedrag te betalen, en voor zover contante vergoeding niet in elk relevant geval worden toegekend of eigen aandelen of aandelen van een andere beursgenoteerde onderneming niet worden gebruikt voor serviceverlening.Alle nieuwe aandelen die worden uitgegeven onder genoemd voorwaardelijk kapitaal in overeenstemming met genoemd § 4, lid 7 van onze statuten, geven recht op dividenden vanaf het begin van het boekjaar waarin ze zijn gecreëerd; echter, voor zover de wet dit toelaat, kan de Raad van Bestuur in afwijking van het voorgaande dividendrechten toekennen op nieuwe aandelen.Overeenkomstig § 4, lid 8 van onze statuten ( Satzung ), wordt ons aandelenkapitaal voorwaardelijk verhoogd met € 8.418.091 door de ruwe uitgifte van nieuwe aandelen op naam zonder nominale waarde ( Bedingtes Kapital ESOP 2021 ). Het voorwaardelijk kapitaal dient uitsluitend om rechten toe te kennen aan de houders van aandelenopties uitgegeven door de Vennootschap in overeenstemming met de machtiging verleend door de Algemene Vergadering van 22 juni 2021 onder agendapunt 6 letter d) (de “Machtiging 2021”).De voorwaardelijke kapitaalverhoging zal alleen worden uitgevoerd voor zover aandelenopties onder ons ESOP worden uitgeoefend door de houders van de aandelenopties uitgegeven door de Vennootschap op basis van Machtiging 2021 en dergelijke aandelenopties niet worden beheerd door de Vennootschap die eigen aandelen of contanten verstrekt betalingen. Alle nieuwe aandelen die worden uitgegeven onder het voorwaardelijk kapitaal overeenkomstig de genoemde § 4, lid 8 van onze statuten ( Satzung ) zullen deelnemen in de winst vanaf het begin van het voorgaande boekjaar indien ze zijn gecreëerd door de uitoefening van inschrijvingsrechten tot de aanvang van de jaarlijkse algemene vergadering van de Vennootschap en anders vanaf het begin van het boekjaar waarin ze ontstaan als gevolg van de uitoefening van de aandelenopties.232
VoorkeursrechtenDe Duitse wet geeft aandeelhouders in het algemeen voorkeursrechten bij de uitgifte van nieuwe converteerbare obligaties, obligaties met warrants, winstrechten of participatieobligaties. Aan deze vereiste kan echter ook worden voldaan door een kredietinstelling in te schrijven op de effecten en deze vervolgens aan de aandeelhouders voor aankoop aan te bieden ( mittelbares Bezugsrecht ).Verder is het mogelijk voor een aandeelhoudersbesluit dat is goedgekeurd door driekwart van het maatschappelijk kapitaal dat over het besluit stemt om voorkeursrechten uit te sluiten, zowel wanneer de algemene vergadering zelf besluit dat de nieuw uit te geven effecten als met betrekking tot het toegestane kapitaal, dat wil zeggen, een machtiging aan de directie om met instemming van de raad van commissarissen te besluiten tot uitgifte van nieuwe effecten; met dien verstande echter dat in elk geval de uitsluiting respectievelijk de machtiging om het voorkeursrecht uit te sluiten, moet worden gerechtvaardigd door specifieke feiten, in overeenstemming met vaste jurisprudentie van het Duitse Federale Hof van Justitie ( BGH ). Het Duitse Federale Hof van Justitie ( BGH) acht de uitsluiting van inschrijvingsrechten gerechtvaardigd indien deze (i) een doel dient in het belang van de onderneming, (ii) geschikt is om een dergelijk doel te bereiken, en (iii) noodzakelijk en gepast is. Daarnaast moet het bestuur aan de aandeelhoudersvergadering een schriftelijk verslag uitbrengen waarin het de redenen voor de uitsluiting van de inschrijvingsrechten uiteenzet.Dienovereenkomstig kan de Raad van Bestuur op grond van onze Statuten ( Satzung ), met instemming van de Raad van Commissarissen, dergelijke voorkeursrechten bij een kapitaalverhoging uitsluiten van het toegestane kapitaal in de volgende omstandigheden:• fractionele bedragen uit te sluiten van het inschrijvingsrecht;•in geval van kapitaalverhoging tegen inbreng in geld, indien de uitgifteprijs van de nieuwe aandelen niet significant lager is dan de marktprijs van de aandelen van de vennootschap die reeds op de beurs genoteerd zijn op het moment dat de uitgifteprijs definitief wordt vastgesteld. Deze machtiging is echter alleen van toepassing onder de voorwaarde dat de uitgegeven aandelen exclusief inschrijvingsrechten in overeenstemming met artikel 186, lid 3, zin 4 AktG in totaal niet meer dan 10% van het aandelenkapitaal mogen bedragen, hetzij op het moment dat deze machtiging van kracht wordt of , indien dit bedrag lager is, op het moment van uitoefening van deze machtiging. Deze limiet van 10% van het aandelenkapitaal omvat aandelen die zijn uitgegeven of vervreemd tijdens de looptijd van deze machtiging tot de datum van uitoefening in directe of gelijkwaardige toepassing van artikel 186, lid 3, zin 4 AktG. Aandelen die worden gebruikt om obligaties met converteerbare of optierechten of converteerbare verplichtingen te betalen, moeten worden verrekend met de limiet van 10% als deze obligaties zijn uitgegeven onder uitsluiting van inschrijvingsrechten van aandeelhouders in overeenstemming met 186, lid 3, zin 4 AktG tijdens de gerechtigde periode . Ingekochte eigen aandelen worden verrekend met de 10%-grens, voor zover ze tijdens de looptijd van deze machtiging door de vennootschap zijn vervreemd met uitsluiting van inschrijvingsrechten op grond van of overeenkomstige toepassing van artikel 186, lid 3, zin 4 AktG;• bij kapitaalverhogingen in ruil voor inbreng in natura, in het bijzonder om de aandelen aan derden aan te kunnen bieden bij de aankoop van vennootschappen, bedrijfsonderdelen of belangen in vennootschappen alsook licenties of industriële eigendomsrechten;• om inschrijvingsrechten op nieuwe aandelen toe te kennen aan houders van conversie- of optierechten met betrekking tot obligaties uitgegeven door de vennootschap of haar achtergestelde binnen- of buitenlandse groepsmaatschappijen, voor zover zij gerechtigd zouden zijn na uitoefening van hun conversie- of optierechten of na het voldoen aan een overeengekomen conversieverplichting;• het invoeren van een verkiezingsdividend waarbij aandeelhouders de mogelijkheid krijgen om hun dividendrechten (geheel of gedeeltelijk) als inbreng in natura in te brengen tegen uitgifte van onze nieuwe aandelen;• bij kapitaalverhogingen, in elk geval indien uitsluiting van inschrijvingsrechten, naar het oordeel van de directie, opportuun is voor een succesvolle plaatsing van de aandelen gezien de behoeften van in aanmerking komende beleggers en indien de korting waarmee de uitgifteprijs van de aandelen lager kan zijn dan de huidige beurskoers op het moment dat de directie het besluit over de aanwending van het toegestaan kapitaal neemt, naar het oordeel van de directie, niet verder gaat dan nodig is voor een succesvolle plaatsing en in ieder geval niet meer bedraagt dan 10% van ofwel de laatst beschikbare slotkoers op het moment waarop de uitgifteprijs wordt vastgesteld, ofwel de naar volume gewogen gemiddelde prijs over een periode van maximaal vijf handelsdagen eindigend op de dag waarop de uitgifteprijs aldus wordt vastgesteld;• in het geval aandelen worden uitgegeven aan een lid van onze Raad van Bestuur of aan een andere persoon die in dienst is van ons of een van onze gelieerde ondernemingen en een minimale houdperiode van ten minste één jaar en de verplichting tot terugstorting233
de aandelen in het geval de begunstigde niet in dienst is van ons of een van onze gelieerde ondernemingen voor de gehele duur van de houdperiode of een andere overeengekomen periode is overeengekomen. Aanvullende beperkingen ten aanzien van de uitgegeven aandelen kunnen worden overeengekomen; en• om te kunnen voldoen aan een optie tot verkrijging van additionele gewone aandelen of American Depositary Shares die is overeengekomen met de uitgevende banken in verband met een openbare aanbieding van onze aandelen in de vorm van American Depositary Shares.Het totaal aantal nieuwe aandelen dat wordt uitgegeven vanuit het maatschappelijk kapitaal en onder uitsluiting van inschrijvingsrechten overeenkomstig de punten één tot en met drie en zes hierboven, mag niet meer bedragen dan 20% van het maatschappelijk kapitaal, ook niet op het moment dat de statutenwijziging ( Satzung), vastgesteld door de algemene vergadering van 26 juni 2020, in werking getreden of, indien lager, op het moment van gebruikmaking van de machtiging. Tegen de bovengenoemde 20%-limiet worden in mindering gebracht: (i) die aandelen die zijn uitgegeven of worden uitgegeven om conversie- of optierechten of conversie- of optieverplichtingen of inschrijvingsrechten van de emittent onder obligaties uit te voeren, indien de obligaties zijn uitgegeven tijdens de looptijd van deze machtiging tot het moment van uitoefening, met uitsluiting van de inschrijvingsrechten van aandeelhouders, evenals, tot op zekere hoogte (ii) eigen aandelen die zijn verkocht onder uitsluiting van inschrijvingsrechten gedurende de looptijd van deze machtiging (behalve in de geval van bepaalde uitzonderingen op het besluit op punt 8 van de algemene vergadering van 19 augustus 2019).Bedrijfsdoel van ons bedrijfOns bedrijfsdoel, zoals beschreven in § 2 van onze statuten ( Satzung ), is het onderzoeken en ontwikkelen, evenals het vervaardigen en op de markt brengen van immunologische en op RNA gebaseerde geneesmiddelen en testmethoden voor de diagnose, preventie en behandeling van kanker, infectieziekten en andere ernstige ziekten.Aandeelhoudersvergaderingen en stemrechtenOvereenkomstig onze statuten ( Satzung ) kunnen aandeelhoudersvergaderingen worden gehouden in onze zetel of in elke gemeente in Duitsland met meer dan 500.000 inwoners. Over het algemeen worden aandeelhoudersvergaderingen bijeengeroepen door onze Raad van Bestuur of onze Raad van Commissarissen. Aandeelhouders die in totaal ten minste vijf procent van onze gewone aandelen vertegenwoordigen, kunnen, onder bepaalde formele voorwaarden, verzoeken om bijeenroeping van een aandeelhoudersvergadering. Aandeelhouders die in totaal ten minste vijf procent van onze gewone aandelen vertegenwoordigen of aandelen bezitten met een totale nominale waarde van ten minste € 500.000, kunnen verzoeken om toevoeging van een of meer punten aan de agenda van een aandeelhoudersvergadering. De aandeelhoudersvergaderingen kunnen worden bijeengeroepen via publicatie in het Duitse staatsblad ( Bundesanzeiger) of via post of e-mail, in elk geval in het algemeen ten minste 36 dagen voor de vergadering.Aandeelhouders kunnen deelnemen aan en stemmen in de aandeelhoudersvergadering als ze als aandeelhouder zijn geregistreerd in het aandelenregister van de Vennootschap. Een aandeelhouder die de aandeelhoudersvergadering wenst bij te wonen, hetzij in persoon, hetzij bij gevolmachtigde, die ook door ons ( Stimmrechtsvertreter ) kan worden aangewezen, dient zich voor de vergadering aan te melden, welke registratie uiterlijk zes dagen voor de vergadering (of op een latere datum, indien bepaald door onze Raad van Bestuur).Elk aandeel geeft één stem op een aandeelhoudersvergadering. Besluiten worden, in overeenstemming met onze statuten ( Satzung ), in het algemeen genomen bij gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen. Volgens de toepasselijke Duitse en Europese wetgeving moet een aantal besluiten echter worden genomen met ofwel een driekwart meerderheid van de uitgebrachte stemmen of een driekwart meerderheid van het op de vergadering vertegenwoordigde aandelenkapitaal. Het feit dat in deze gevallen het quorum wordt bepaald in verhouding tot het aandelenkapitaal of de aanwezige aandelen (in tegenstelling tot bijvoorbeeld alle stemgerechtigde aandelen), betekent dat houders van een minderheid van onze aandelen mogelijk invloed kunnen uitoefenen op de uitkomst van besluiten.Vorderingen tegen bestuurders en afgeleide acties van aandeelhoudersVolgens het Duitse recht is in het algemeen de onderneming, en niet haar aandeelhouders, de juiste eiser in een procedure met betrekking tot een onrechtmatige daad die tegen de onderneming is begaan, of in gevallen waarin er sprake is van een onregelmatigheid in het interne beheer of toezicht van de onderneming. Dergelijke aanspraken kunnen derhalve alleen worden ingediend door de vennootschap vertegenwoordigd door haar directie, of, in geval van een fout begaan door een lid van de directie, door de raad van commissarissen. Dit betreft met name vorderingen tegen leden van de Raad van Bestuur of de Raad van Commissarissen.Op grond van Duitse jurisprudentie is de raad van commissarissen echter verplicht vorderingen van de vennootschap tegen de raad van bestuur te vervolgen, tenzij het belang van de vennootschap hen daarvan weerhoudt. Verder is de Raad van Bestuur, of, indien een vordering is gericht tegen een lid van de Raad van Bestuur, de Raad van Commissarissen, verplicht de vorderingen van de vennootschap te vorderen234
tegen de aangewezen personen indien daartoe besloten met een gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen tijdens een aandeelhoudersvergadering. Met een gewone meerderheid van stemmen kunnen aandeelhouders ook verzoeken dat een vertegenwoordiger namens de vennootschap de vordering in behandeling neemt. De rechtbank kan een dergelijke vertegenwoordiger aanwijzen op verzoek van aandeelhouders die ten minste 10% van het maatschappelijk kapitaal van de vennootschap of een deelneming van ten minste € 1.000.000 in het aandelenkapitaal bezitten.Indien de vennootschap niet in staat is haar verplichtingen als derde partij na te komen, kunnen de schuldeisers van de vennootschap schadeclaims van de vennootschap tegen leden van de Raad van Bestuur voor bepaalde misstanden vorderen.Aandeelhouders kunnen onder bepaalde omstandigheden voor eigen rekening schadeclaims van de vennootschap tegen haar directie indienen. Om een dergelijke claim in te dienen moet één aandeelhouder alleen of samen met andere aandeelhouders ten minste 1% van het maatschappelijk kapitaal van de vennootschap of een participatie van € 100.000 in het aandelenkapitaal bezitten. Bovendien moeten de eiser(s) zich houden aan speciale procedures voor de goedkeuring van claims die zijn uitgevoerd voor een bevoegde rechtbank, die het relevante verzoek alleen zal toewijzen als er omstandigheden zijn die de veronderstelling rechtvaardigen dat de onderneming schade heeft geleden door ongepast gedrag of een grove schending van de de wet of de statuten.DividendrechtenVolgens de Duitse wet worden de uitkeringen van dividenden op aandelen voor een bepaald boekjaar in het algemeen bepaald door een proces waarbij de raad van bestuur en de raad van commissarissen een voorstel indienen voor de jaarlijkse algemene aandeelhoudersvergadering van de onderneming die in het daaropvolgende boekjaar wordt gehouden en die jaarlijkse algemene aandeelhouders ‘ vergadering neemt een resolutie aan.De Duitse wet bepaalt dat een besluit betreffende dividenden en de uitkering daarvan alleen kan worden aangenomen als de niet-geconsolideerde jaarrekening van de onderneming, opgesteld in overeenstemming met de Duitse wet, netto ingehouden winsten laat zien. Bij de bepaling van de voor uitkering beschikbare winst dient het resultaat over het betreffende jaar te worden gecorrigeerd voor overgeboekte winsten en verliezen uit het voorgaande jaar en voor onttrekkingen of overboekingen. Bepaalde reserves zijn wettelijk verplicht en moeten in mindering worden gebracht bij de berekening van de voor uitkering beschikbare winst.Aandeelhouders nemen over het algemeen deel aan winstuitkeringen naar rato van het aantal aandelen dat zij bezitten. Dividenden op aandelen die door de algemene aandeelhoudersvergadering zijn vastgesteld, worden jaarlijks, kort na de algemene aandeelhoudersvergadering, betaald in overeenstemming met de regels van het respectieve verrekeningssysteem. Aanspraken op dividenduitkering zijn onderworpen aan een verjaringstermijn van drie jaar in het voordeel van de vennootschap.Machtiging om onze eigen aandelen te kopen en te verkopenWe mogen onze eigen aandelen niet kopen tenzij met toestemming van de aandeelhoudersvergadering of in andere zeer beperkte omstandigheden zoals uiteengezet in de Duitse wet op de beursvennootschappen. De aandeelhoudersvergadering van de Vennootschap, gehouden op 19 augustus 2019, heeft de Raad van Bestuur gemachtigd tot 18 augustus 2024, op voorwaarde dat deze voldoet aan de wettelijke vereiste van gelijke behandeling, om eigen aandelen te verwerven tot een totaal van 10% van het maatschappelijk kapitaal van de Vennootschap op de dag van het tijdstip van het desbetreffende besluit of op het moment waarop de machtiging wordt uitgeoefend. Deze aandelen die door de Vennootschap worden gehouden (inclusief aandelen die haar op grond van de AktG kunnen worden toegerekend) mogen nooit meer bedragen dan 10% van het aandelenkapitaal. De aandelen kunnen worden gekocht (i) via de beurs, (ii) door middel van een openbaar bod gericht aan alle aandeelhouders van de Vennootschap, (iii) door middel van een openbare uitnodiging aan de aandeelhouders om een verkoopaanbod te doen of (iv) van de Bill & Melinda Gates Foundation onder zeer beperkte omstandigheden zoals gespecificeerd in de machtiging. Dergelijke aandelen mogen niet worden gekocht voor handelsdoeleinden. De directie is bevoegd de aandelen slechts te gebruiken zoals in de machtiging is bepaald.Uitknijpen van minderheidsaandeelhoudersNaar Duits recht kan de aandeelhoudersvergadering van een naamloze vennootschap, op verzoek van een aandeelhouder die ten minste 95% van het aandelenkapitaal bezit, besluiten dat de aandelen die in het bezit zijn van eventuele resterende minderheidsaandeelhouders worden overgedragen aan de meerderheidsaandeelhouder tegen betaling van “ voldoende geldelijke vergoeding” ( Ausschluss von Minderheitsaktionären ). Dit bedrag moet rekening houden met de volledige waarde van het bedrijf op het moment van de resolutie, die doorgaans wordt bepaald met behulp van de toekomstige winstwaardemethode ( Ertragswertmethode ).Een uitkoopbod in het kader van een fusie ( umwandlungsrechtlicher Squeeze-Out ) vereist slechts dat een meerderheidsaandeelhouder minimaal 90% van het aandelenkapitaal bezit.235
LiquidatierechtenAfgezien van vereffening, bijvoorbeeld als gevolg van insolventieprocedures, kunnen wij worden geliquideerd met een stemming van de houders van ten minste drie vierde van het aandelenkapitaal vertegenwoordigd op de aandeelhoudersvergadering waarop een dergelijke stemming wordt gehouden. Als we worden geliquideerd, zouden alle activa die overblijven nadat al onze verplichtingen zijn afbetaald, worden verdeeld onder onze aandeelhouders in verhouding tot hun bezit in overeenstemming met de Duitse wettelijke wetgeving. De Duitse wet op de beursvennootschappen biedt bepaalde beschermingen voor schuldeisers, die in het geval van liquidatie in acht moeten worden genomen.C. Materiële contractenTenzij anders vermeld in dit Jaarverslag (met inbegrip van de bijlagen daarbij), zijn wij momenteel, en zijn we de afgelopen twee jaar ook niet geweest, partij bij enig materieel contract, anders dan contracten die zijn aangegaan in het kader van onze normale bedrijfsvoering.D. WisselcontrolesEr zijn momenteel geen wettelijke beperkingen in de Bondsrepubliek Duitsland op internationale kapitaalbewegingen en valutatransacties, behalve in beperkte embargo-omstandigheden ( Teilembargo ) met betrekking tot bepaalde gebieden, entiteiten of personen als gevolg van toepasselijke resoluties die zijn aangenomen door de Verenigde Naties en de Europeese Unie. Momenteel bestaan er beperkingen met betrekking tot onder meer Wit-Rusland, Congo, Egypte, Eritrea, Guinee, Guinee-Bissau, Iran, Irak, Libanon, Libië, Noord-Korea, Somalië, Zuid-Soedan, Soedan, Syrië, Tunesië en Zimbabwe.Voor statistische doeleinden zijn er echter beperkte meldingsvereisten voor transacties met grensoverschrijdende geldoverdrachten. Op enkele uitzonderingen na moet elk bedrijf of individu dat in de Bondsrepubliek Duitsland woont, zich melden bij de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank) (i) elke betaling ontvangen van, of gedaan aan, een niet-ingezeten bedrijf of natuurlijke persoon van meer dan € 12.500 (of het equivalent in een vreemde valuta) en (ii) (met uitzondering van personen die woonachtig zijn in de Bondsrepubliek Duitsland ) in het geval de som van vorderingen op, of schulden betaalbaar aan, niet-ingezeten bedrijven of natuurlijke personen aan het einde van een kalendermaand meer dan € 5.000.000 (of het equivalent in een vreemde valuta) bedraagt. Betalingen omvatten contante betalingen door middel van automatische incasso, cheques en wissels, overmakingen in euro’s en andere valuta via financiële instellingen, evenals verrekenings- en verrekeningsregelingen.E. BelastingenDuitse belastingDe volgende bespreking gaat in op bepaalde Duitse fiscale gevolgen van het verwerven, bezitten of vervreemden van de ADS’en. Met uitzondering van “Belasting van houders die belastingplichtig zijn in Duitsland” hieronder, dat een overzicht geeft van dividendbelasting en vermogenswinstbelasting met betrekking tot houders die ingezetenen zijn van Duitsland, is deze bespreking alleen van toepassing op begunstigden van Amerikaanse verdragsrechten (hieronder gedefinieerd) die de ADS’en verwerven die onze gewone aandelen vertegenwoordigen.Deze discussie is gebaseerd op binnenlandse Duitse belastingwetten, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, circulaires uitgegeven door Duitse belastingautoriteiten, die bijvoorbeeld niet bindend zijn voor de Duitse rechtbanken, en het Verdrag (hieronder gedefinieerd). Het is gebaseerd op de belastingwetten die van kracht waren op het moment van indiening van dit rapport. Deze wetten zijn onder voorbehoud, eventueel met terugwerkende kracht. Zo overwegen bepaalde lidstaten van de Europese Unie een belasting op financiële transacties in te voeren ( Finanztransaktionssteuer) die, indien ingevoerd, ook van toepassing kunnen zijn op de verkoop en/of overdracht van ADS’en. Daarnaast zijn er op dit moment bijvoorbeeld in Duitsland discussies over een verhoging van het hoogste belastingtarief, wat ook gevolgen kan hebben voor de Duitse fiscale gevolgen van het verwerven, bezitten en vervreemden van de ADS’en. Er is geen garantie dat de Duitse belastingdienst een of meer van de in deze sectie beschreven fiscale gevolgen niet zal betwisten.Bovendien is deze discussie gebaseerd op de veronderstelling dat elke verplichting in de depositoovereenkomst en elke gerelateerde overeenkomst zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de voorwaarden ervan. Het pretendeert geen uitgebreide of uitputtende beschrijving te zijn van alle Duitse fiscale overwegingen die van belang kunnen zijn in de context van het verwerven, bezitten en vervreemden van ADS’en.De belastinginformatie in dit rapport is geen vervanging voor belastingadvies. Potentiële houders van ADS’en dienen hun eigen belastingadviseurs te raadplegen over de Duitse fiscale gevolgen van de aankoop, eigendom, vervreemding, schenking of erfenis van ADS’en in het licht van hun specifieke omstandigheden, met inbegrip van het effect van een staats-, lokale of andere buitenlandse of236
nationale wetten of wijzigingen in de belastingwetgeving of interpretatie. Hetzelfde geldt voor de regels voor de teruggaaf van ingehouden Duitse dividendbelasting ( Kapitalertragsteuer ). Alleen een individuele belastingconsultatie kan op passende wijze rekening houden met de specifieke fiscale situatie van elke belegger.AlgemeenGebaseerd op de circulaire van het Duitse federale ministerie van Financiën ( BMF-Schreiben ), gedateerd 24 mei 2013, referentienummer IV C 1-S2204/12/10003, zoals gewijzigd door de circulaire van 18 december 2018 (referentienummer IV C 1 – S 2204/12/10003), met betrekking tot de belasting van American Depositary Receipts, of ADR’s, op binnenlandse aandelen, of de ADR-belastingcirculaire, voor Duitse belastingdoeleinden, moeten de ADS’s, in het licht van de ADR-belastingcirculaire , vertegenwoordigen een economisch eigendomsbelang in de onderliggende aandelen van BioNTech en kwalificeren als ADR’s voor de toepassing van de ADR Belastingcirculaire. Als de ADS’s kwalificeren als ADR’s volgens de ADR-belastingcirculaire, zouden dividenden dienovereenkomstig kunnen worden toegerekend aan de houders van de ADS’s voor Duitse belastingdoeleinden, en niet aan de wettelijke eigenaar van de gewone aandelen ( dwz., de financiële instelling namens wie de gewone aandelen worden bewaard bij een binnenlandse bewaarinstelling voor de ADS-houders). Bovendien moeten houders van de ADS’s worden behandeld als uiteindelijk gerechtigden van het kapitaal van BioNTech met betrekking tot vermogenswinsten (zie hieronder in de sectie “—Duitse belastingheffing op vermogenswinsten van de begunstigden van de ADS’en in het Amerikaanse verdrag”). Beleggers dienen er echter rekening mee te houden dat circulaires die zijn gepubliceerd door de Duitse belastingdienst (inclusief de ADR-belastingcirculaire) bijvoorbeeld niet bindend zijn voor Duitse rechtbanken, inclusief Duitse belastingrechtbanken, en het is onduidelijk of een Duitse rechtbank de ADR-belastingcirculaire in het bepalen van de Duitse fiscale behandeling van de ADS’en. Voor de toepassing van deze Duitse belastingparagraaf wordt ervan uitgegaan dat de ADS’en kwalificeren als ADR’s in de zin van de ADR Belastingcirculaire.Belasting van houders die niet fiscaal inwoner zijn van DuitslandDe volgende bespreking beschrijft geselecteerde Duitse fiscale gevolgen van de verwerving van de ADS’s, het bezit van de ADS’s en de vervreemding van de ADS’s aan een houder die een begunstigde van het Amerikaanse verdrag is. Voor de doeleinden van deze discussie is een “begunstigde van een Amerikaans verdrag” een inwoner van de Verenigde Staten voor de toepassing van de Overeenkomst tussen de Bondsrepubliek Duitsland en de Verenigde Staten van Amerika tot het vermijden van dubbele belasting en het voorkomen van belastingontduiking met betrekking tot Belastingen op inkomen en vermogen en bepaalde andere belastingen van 1989, zoals gewijzigd bij het Protocol van 4 juni 2008 (Overeenkomst tussen de Bondsrepubliek Duitsland en de Verenigde Staten van Amerika ter voorkoming van dubbele belastingheffing en ter voorkoming van belastingontduiking op het gebied van belastingen naar inkomen en vermogen en enkele andere belastingen in de versie van 4 juni 2008 ), hierna te noemen als het “Verdrag”, die in aanmerking komt voor relevante voordelen op grond van het Verdrag.Een houder is een begunstigde van een Amerikaans verdrag die recht heeft op volledige Verdragsvoordelen met betrekking tot de ADS’s als hij onder meer:• de uiteindelijk gerechtigde van de ADS’en (en de daarop uitgekeerde dividenden);• een in de VS gevestigde vennootschap of natuurlijke persoon;• niet tevens inwoner van Duitsland voor Duitse belastingdoeleinden; en• niet onderworpen aan de beperking van voordelen (dwz anti-verdragsshopping) artikel van het Verdrag dat in beperkte omstandigheden van toepassing is.Voor pensioenfondsen en bepaalde andere belastingvrije beleggers gelden speciale regels.Deze discussie gaat niet in op de behandeling van ADS’en die (i) worden gehouden in verband met een vaste inrichting of vaste basis via welke een begunstigde van het Amerikaanse verdrag zaken doet of persoonlijke diensten verricht in Duitsland of (ii) een deel van bedrijfsmiddelen waarvoor een vaste vertegenwoordiger in Duitsland is aangesteld.ssed op de aankoop, verkoop of andere overdracht van ADS’en. Wel kan een ondernemer, mits aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan, kiezen voor btw op transacties die overigens vrijgesteld zijn van belasting. Netto vermogensbelasting ( Vermögensteuer ) wordt momenteel niet geheven in Duitsland.Algemene regels voor de belastingheffing van houders die niet fiscaal inwoner zijn van DuitslandNiet in Duitsland ingezeten houders van ADS’s zijn onderworpen aan Duitse belasting met betrekking tot inkomsten uit Duitse bron ( beschränkte Steuerpflicht ). Volgens de ADR-belastingcirculaire moeten de inkomsten uit de aandelen worden toegerekend aan de houder van de ADS’en voor Duitse belastingdoeleinden. Bijgevolg moeten inkomsten uit de ADS’s worden behandeld als inkomsten uit Duitse bron.237
Duitse bronbelasting op dividenden van de begunstigden van het Amerikaanse verdrag van de ADS’sOver het algemeen is het volledige bedrag van een dividend dat door BioNTech wordt uitgekeerd aan een houder van een niet-Duits ingezetene, die geen vaste inrichting of andere belastbare aanwezigheid in Duitsland heeft, onderworpen aan (definitieve) Duitse bronbelasting tegen een totaal tarief van 26,375% ( dat bedrag bestaat uit 25% op uitgekeerde dividenden plus solidariteitstoeslag van 5,5% op het bedrag van de roerende voorheffing). De basis voor de roerende voorheffing is doorgaans het dividend dat is goedgekeurd voor uitkering door onze algemene aandeelhoudersvergadering. Duitse bronbelasting wordt ingehouden en afgedragen aan de Duitse belastingdienst door (i) de uitbetalende instantie ( dwz de Duitse kredietinstelling, financiële dienstverlener, effectenhandelsonderneming of effectenhandelsbank (elk zoals gedefinieerd in de Duitse Bankwet (Kreditwesengesetz ) en in elk geval met inbegrip van een Duitse vestiging van een buitenlandse onderneming, maar met uitzondering van een buitenlandse vestiging van een Duitse onderneming)) die de onderliggende aandelen in bewaring houdt of beheert en (a) de dividendinkomsten uit de onderliggende aandelen uitkeert of crediteert, (b) betaalt of crediteert de dividendinkomsten van de onderliggende aandelen bij afgifte van de dividendcoupons of (c) keert dergelijke dividendinkomsten uit aan een buitenlandse agent; of (ii) de centrale effectenbewaarinstelling ( Wertpapiersammelbank ) in termen van de Duitse Bewaarwet ( Depotgesetz) het houden van de onderliggende aandelen in een verzameldepot, indien die centrale effectenbewaarinstelling de dividendinkomsten uit de onderliggende aandelen uitkeert aan een buitenlandse agent, ongeacht of een houder het dividend voor belastingdoeleinden moet aangeven en ongeacht of een houder al dan niet een inwoner van Duitsland. Dividendbetalingen, voor zover gefinancierd uit BioNTech’s fiscaal erkende bijdragerekening ( steuerliches Einlagekonto ), onder bepaalde voorwaarden, maken geen deel uit van de belastbare dividendinkomsten, maar zouden de verwervingskosten van de houder voor de ADS’en moeten verlagen.Overeenkomstig het Verdrag mag de Duitse bronbelasting in het algemeen niet hoger zijn dan (i) 15% van het brutobedrag van de dividenden die worden ontvangen door een begunstigde van het Amerikaanse verdrag, anders dan een bedrijf dat ADS’en bezit die 10% of meer van de stemgerechtigde aandelen in BioNTech vertegenwoordigen, en (ii) 5% van het brutobedrag van de dividenden ontvangen door een begunstigde van een Amerikaans verdrag dat een bedrijf is dat ADS’en bezit die 10% of meer van de stemgerechtigde aandelen in BioNTech vertegenwoordigen. Het overschot van de totale bronbelasting, inclusief de solidariteitstoeslag, boven het maximale tarief van de bronbelasting dat door het Verdrag is toegestaan, wordt op aanvraag terugbetaald aan de begunstigden van het Amerikaanse verdrag. Bijvoorbeeld, voor een gedeclareerd dividend van 100 ontvangt een begunstigde van het Amerikaanse verdrag in eerste instantie 73.625 (100 minus de bronbelasting van 26,375% inclusief solidariteitstoeslag). een VS verdragsbegunstigde anders dan een bedrijf met ADS’en die 10% of meer van de stemgerechtigde aandelen in BioNTech vertegenwoordigen, heeft recht op een gedeeltelijke terugbetaling van de Duitse belastingdienst voor een bedrag van 11,375% van het brutodividend (van 100). Als gevolg hiervan ontvangt de begunstigde van het Amerikaanse verdrag uiteindelijk in totaal 85 (85% van het gedeclareerde dividend) na terugbetaling van de teveel ingehouden inhouding. Er moet echter worden opgemerkt dat er onzekerheid bestaat over de manier waarop de Duitse belastingdienst het teruggaveproces zal toepassen op dividenden op de ADS’s met betrekking tot niet-Duitse ingezeten houders. Verder is een dergelijke teruggave onderworpen aan de Duitse regel voor het vermijden van belastingontduiking (zoals hieronder beschreven in “—Teruggave van bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse verdrag”).Duitse bronbelasting op vermogenswinsten van de begunstigden van het Amerikaanse verdrag van de ADSDe meerwaarden uit de vervreemding van de ADS’s die worden gerealiseerd door een niet-Duits ingezeten houder, die geen vaste inrichting of andere belastbare aanwezigheid in Duitsland heeft, zouden worden behandeld als inkomsten uit Duitse bron en onderworpen zijn aan Duitse belasting als de ADS’s kwalificeren als een kwalificerende deelname. Er is sprake van een Kwalificerende Participatie indien een houder op enig moment gedurende de vijf jaar voorafgaand aan de vervreemding, direct of indirect, ten minste 1% van het aandelenkapitaal van BioNTech bezat, ongeacht of dit via de ADS’en of aandelen van BioNTech is. Als een dergelijke houder de ADS’s zonder tegenprestatie had verkregen, zou rekening worden gehouden met de bewaarperiode en het quotum van de vorige eigenaar.Krachtens het Verdrag zijn vermogenswinsten uit de verkoop van een gekwalificeerde deelneming die worden gerealiseerd door een begunstigde van het Amerikaanse verdrag echter over het algemeen vrijgesteld van Duitse belasting. Op grond van het Verdrag zijn Amerikaanse verdragsbegunstigden niet onderworpen aan Duitse belasting met betrekking tot vermogenswinsten uit de vervreemding van een gekwalificeerde deelneming, zelfs niet onder de omstandigheden beschreven in de voorgaande paragraaf, en zouden daarom niet onderworpen moeten zijn aan Duitse belasting op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’en.De Duitse wettelijke wet vereist dat de uitbetalende instantie bronbelasting heft op vermogenswinsten uit de verkoop van ADS’s of andere effecten die op een bewaarrekening in Duitsland staan. Met betrekking tot de Duitse belastingheffing op vermogenswinsten wordt onder uitbetalingsagent verstaan een Duitse kredietinstelling, financiële dienstverlener, effectenhandelsonderneming of effectenhandelsbank (elk zoals gedefinieerd in de Duitse Bankwet en, in elk geval met inbegrip van een Duits bijkantoor indien een buitenlandse onderneming, maar met uitzondering van een buitenlandse vestiging van een Duitse onderneming) die de ADS’en in bewaring houdt of de ADS’en voor de belegger beheert of verkopen of andere beschikkingen verricht en de inkomsten uit de ADS’en uitkeert of crediteert aan de houder van de ADS’en. De Duitse wettelijke wet stelt niet expliciet dat de verplichting om belasting op vermogenswinsten in te houden onderworpen is aan:238
belastingheffing in Duitsland op grond van de Duitse wettelijke wetgeving of op grond van een van toepassing zijnd verdrag inzake inkomstenbelasting dat Duitsland toestaat dergelijke vermogenswinsten te belasten.Een circulaire uitgegeven door het Duitse federale ministerie van Financiën, gedateerd 18 januari 2016, referentienummer IV C 1-S2252/08/10004 :017, zoals meest recentelijk gewijzigd bij circulaire van 16 september 2019, referentienummer IV C 1 -S2252/08/10004 :027, bepaalt dat er geen belastingen hoeven te worden ingehouden wanneer de houder van de effectenrekening voor belastingdoeleinden geen inwoner van Duitsland is en de inkomsten niet onderworpen zijn aan Duitse belastingheffing. De circulaire stelt verder dat er geen verplichting is om dergelijke belasting in te houden, zelfs als de niet-ingezeten houder ten minste 1% van het aandelenkapitaal van een Duitse vennootschap bezit. Terwijl circulaires van het Duitse federale ministerie van Financiën over het algemeen alleen door de Duitse belastingdienst moeten worden nageleefd, maar bijvoorbeeld niet bindend zijn voor de Duitse rechtbanken, de uitbetalende instanties vertrouwen echter doorgaans op de richtlijnen in dergelijke circulaires. Daarom zou een uitbetalingsagent slechts 26,375% belasting inhouden op vermogenswinsten verkregen door een begunstigde van een Amerikaans verdrag uit de verkoop van ADS’en die op een bewaarrekening in Duitsland staan, in het geval dat de uitbetalende instantie de bovengenoemde richtlijnen niet zou volgen. In dit geval heeft de begunstigde van het Amerikaanse verdrag mogelijk recht op teruggave van de bronbelasting van de Duitse belastingautoriteiten op grond van het Verdrag, zoals hieronder beschreven in “—Teruggave van bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse verdrag”. Teruggaaf van belastingen die zijn ingehouden op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’s die niet kwalificeren als Gekwalificeerde Participaties kunnen ook worden gevorderd op grond van de Duitse wettelijke nationale wetgeving. 375% op vermogenswinsten verkregen door een begunstigde van een Amerikaans verdrag uit de verkoop van ADS’en die op een bewaarrekening in Duitsland staan in het geval dat de uitbetalende instantie de bovengenoemde richtlijnen niet heeft opgevolgd. In dit geval heeft de begunstigde van het Amerikaanse verdrag mogelijk recht op teruggave van de bronbelasting van de Duitse belastingautoriteiten op grond van het Verdrag, zoals hieronder beschreven in “—Teruggave van bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse verdrag”. Teruggaaf van belastingen die zijn ingehouden op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’s die niet kwalificeren als Gekwalificeerde Participaties kunnen ook worden gevorderd op grond van de Duitse wettelijke nationale wetgeving. 375% op vermogenswinsten verkregen door een begunstigde van een Amerikaans verdrag uit de verkoop van ADS’en die op een bewaarrekening in Duitsland staan in het geval dat de uitbetalende instantie de bovengenoemde richtlijnen niet heeft opgevolgd. In dit geval heeft de begunstigde van het Amerikaanse verdrag mogelijk recht op teruggave van de bronbelasting van de Duitse belastingautoriteiten op grond van het Verdrag, zoals hieronder beschreven in “—Teruggave van bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse verdrag”. Teruggaaf van belastingen die zijn ingehouden op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’s die niet kwalificeren als Gekwalificeerde Participaties kunnen ook worden gevorderd op grond van de Duitse wettelijke nationale wetgeving. begunstigde van het verdrag mogelijk recht hebben op teruggave van de bronbelasting van de Duitse belastingautoriteiten op grond van het Verdrag, zoals hieronder beschreven in “—Teruggave bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse Verdrag”. Teruggaaf van belastingen die zijn ingehouden op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’s die niet kwalificeren als Gekwalificeerde Participaties kunnen ook worden gevorderd op grond van de Duitse wettelijke nationale wetgeving. begunstigde van het verdrag mogelijk recht hebben op teruggave van de bronbelasting van de Duitse belastingautoriteiten op grond van het Verdrag, zoals hieronder beschreven in “—Teruggave bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse Verdrag”. Teruggaaf van belastingen die zijn ingehouden op vermogenswinsten uit de vervreemding van de ADS’s die niet kwalificeren als Gekwalificeerde Participaties kunnen ook worden gevorderd op grond van de Duitse wettelijke nationale wetgeving.Teruggave bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse verdragAmerikaanse verdragsbegunstigden komen over het algemeen in aanmerking voor verdragsvoordelen op grond van het Verdrag, zoals hierboven beschreven in “Belasting van houders die geen belastingplichtige zijn in Duitsland”. Dienovereenkomstig hebben begunstigden van het Amerikaanse verdrag in het algemeen recht op teruggave van (i) het deel van de anders toepasselijke 26,375% Duitse bronbelasting ( Kapitalertragsteuer ) op dividenden dat het toepasselijke Verdragstarief overschrijdt en (ii) het volledige bedrag aan Duitse bronbelasting ( Kapitalertragsteuer ) over meerwaarden uit de vervreemding van ADS’en. De aanvraag voor een dergelijke claim moet doorgaans worden ingediend bij het Bundeszentralamt für Steuern ( Bundeszentralamt für Steuern ) binnen vier jaar na het einde van het kalenderjaar waarin de vermogenswinsten of dividenden zijn ontvangen (gerelateerd ).en (iii) de houder mag niet verplicht zijn de dividenden direct of indirect geheel of grotendeels aan derden te vergoeden. Indien niet aan deze vereisten wordt voldaan, is voor een houder die geen fiscaal inwoner is van Duitsland en die op grond van een verdrag ter voorkoming van dubbele belasting volledige of gedeeltelijke teruggaaf van de roerende voorheffing heeft aangevraagd, geen teruggaaf mogelijk. Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( Indien niet aan deze vereisten wordt voldaan, is voor een houder die geen fiscaal inwoner is van Duitsland en die op grond van een verdrag ter voorkoming van dubbele belasting volledige of gedeeltelijke teruggaaf van de roerende voorheffing heeft aangevraagd, geen teruggaaf mogelijk. Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( Indien niet aan deze vereisten wordt voldaan, is voor een houder die geen fiscaal inwoner is van Duitsland en die op grond van een verdrag ter voorkoming van dubbele belasting volledige of gedeeltelijke teruggaaf van de roerende voorheffing heeft aangevraagd, geen teruggaaf mogelijk. Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( dan is voor een houder die geen fiscaal inwoner is van Duitsland en die op grond van een verdrag ter voorkoming van dubbele belasting volledige of gedeeltelijke teruggaaf van de roerende voorheffing heeft aangevraagd, geen teruggaaf mogelijk. Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( dan is voor een houder die geen fiscaal inwoner is van Duitsland en die op grond van een verdrag ter voorkoming van dubbele belasting volledige of gedeeltelijke teruggaaf van de roerende voorheffing heeft aangevraagd, geen teruggaaf mogelijk. Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad ( Deze beperking is over het algemeen alleen van toepassing als (a) de Duitse belasting die ten grondslag ligt aan de teruggaafaanvraag lager is dan een belastingtarief van 15% op basis van het brutobedrag van de dividenden en (b) de houder niet direct 10% of meer van de aandelen bezit van BioNTech en is onderworpen aan inkomstenbelastingen in haar woonstaat, zonder vrijgesteld te zijn van belasting. De beperking van de bronheffingskorting is niet van toepassing als de houder de ADS’en gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot aan de ontvangst in economisch bezit heeft gehad (instroom ) van de dividenden.In het algemeen moeten beleggers, zoals eerder besproken, er rekening mee houden dat het onduidelijk is hoe de Duitse belastingdienst het teruggaveproces zal toepassen op dividenden op de ADS’en. Verder is een dergelijke terugbetaling onderworpen aan de Duitse anti-verdragswinkelregel. In het algemeen vereist deze regel dat de begunstigde van het Amerikaanse verdrag (in het geval dat het een niet in Duitsland gevestigde onderneming is) zijn eigen administratieve structuur behoudt en zijn eigen zakelijke activiteiten ontplooit. In het bijzonder heeft een buitenlands bedrijf geen recht op volledige of gedeeltelijke restitutie voor zover personen die eigendomsbelangen in BioNTech hebben, geen recht zouden hebben op de restitutie indien zij de inkomsten rechtstreeks zouden hebben verkregen en het bruto-inkomen dat door het buitenlandse bedrijf wordt behaald niet wordt veroorzaakt door de zakelijke activiteiten van de buitenlandse onderneming, en er zijn ofwel geen economische of andere belangrijke redenen voor de tussenkomst van het buitenlandse bedrijf, of het buitenlandse bedrijf neemt niet deel aan de algemene handel door middel van een zakelijke organisatie met middelen die geschikt zijn voor haar zakelijke doel. Dit is echter niet van toepassing als de belangrijkste aandelenklasse van het buitenlandse bedrijf regelmatig in aanzienlijk volume wordt verhandeld op een erkende effectenbeurs, of als het buitenlandse bedrijf onderworpen is aan de bepalingen van de Duitse wet op de investeringsbelasting (Investeringssteuergesetz ). Of en in welke mate de anti-verdragswinkelregel van toepassing is op de ADS’en moet per geval worden geanalyseerd, rekening houdend met alle relevante tests. Bovendien wordt de interpretatie van deze tests betwist en tot op heden bestaan er in dit verband geen gepubliceerde uitspraken van de Duitse federale rechtbank voor financiën.239
Vanwege de juridische structuur van de ADS’en bestaat er slechts beperkte begeleiding van de Duitse belastingdienst over de praktische toepassing van het teruggaafproces met betrekking tot de ADS’en en de respectieve beperkingen. Onlangs heeft de Duitse belastingdienst aangegeven dat voor ADR-programma’s (die als vergelijkbaar worden beschouwd met ADS-programma’s) een collectieve belastingverklaring in verband met inhouding van belastingbedragen niet meer mag worden afgegeven door de binnenlandse bewaarder van de aandelen op verzoek van de buitenlandse bewaarders. In plaats daarvan moeten individuele fiscale attesten worden afgegeven, wat een mogelijke teruggaveprocedure zou kunnen vertragen. Bovendien is de vereenvoudigde teruggaafprocedure op basis van elektronische gegevensuitwisseling ( Datenträgerverfahren ) voor vorderingen tot terugbetaling op basis van ADR’s tijdelijk opgeschort door de Belastingdienst.Belasting van houders Belastingplichtig in DuitslandDeze paragraaf geeft een overzicht van dividendbelasting en vermogenswinstbelasting met betrekking tot de algemene beginselen die van toepassing zijn op ADS-houders die fiscaal ingezetene zijn van Duitsland. Een houder is een Duitse fiscaal ingezetene als hij of zij, in het geval van een natuurlijke persoon, een woonplaats ( Wohnsitz ) of een gewone verblijfplaats ( gewöhnlicher Aufenthalt ) in Duitsland heeft of, in het geval van een vennootschap, haar plaats van leiding heeft ( Geschäftsleitung ) of statutaire zetel ( Sitz ) in Duitsland.De Duitse dividend- en vermogenswinstbelastingregels die van toepassing zijn op Duitse fiscale ingezetenen vereisen een onderscheid tussen ADS’en die worden aangehouden als privévermogen ( Privatvermögen ) en ADS’s die worden aangehouden als bedrijfsactiva ( Betriebsvermögen ).ADS’en als privé-activaAls de ADS’s door een Duitse fiscaal ingezetene als privévermogen worden gehouden, worden dividenden en vermogenswinsten (anders dan vermogenswinsten uit de vervreemding van een gekwalificeerde deelneming) belast als beleggingsinkomsten en zijn ze voornamelijk onderworpen aan 25% Duitse vaste inkomstenbelasting op kapitaalinkomsten ( Abgeltungsteuer ) (plus een solidariteitstoeslag van 5,5% ( Solidaritätszuschlag ) daarop, resulterend in een totaal tarief van 26,375%), dat wordt geheven in de vorm van bronbelasting ( Kapitalertragsteuer ). Met andere woorden, na aftrek wordt de verschuldigde inkomstenbelasting op de dividenden verrekend. Dividendbetalingen voor zover gefinancierd uit BioNTech’s fiscaal erkende bijdragerekening ( steuerliches Einlagekonto), onder bepaalde voorwaarden, maken geen deel uit van de belastbare dividendinkomsten, maar zouden de verwervingskosten van de houder voor de ADS’en moeten verlagen.Houders van ADS’en kunnen een aanvraag indienen om hun inkomsten uit beleggingen te laten beoordelen in overeenstemming met de algemene regels en met het tarief van de personenbelasting als dit zou leiden tot een lagere belastingdruk. In dat geval zijn werkelijk gemaakte kosten niet aftrekbaar. De houder zou worden belast op het bruto persoonlijk beleggingsinkomen (inclusief dividenden of winsten met betrekking tot ADS’s), verminderd met de spaardersaftrek van € 801 voor een persoon of € 1.602 voor een getrouwd stel en een geregistreerde burgerlijke unie ( eingetragene Lebenspartnerschaft ) die gezamenlijk belastingen indienen . De aftrek van kosten die verband houden met de beleggingsinkomsten (inclusief dividenden of winsten met betrekking tot ADS’s) is over het algemeen niet mogelijk voor particuliere beleggers.Verliezen die voortvloeien uit de verkoop van ADS’s kunnen alleen worden verrekend met meerwaarden uit de verkoop van aandelen ( Aktien ) en andere ADS’s. Indien een houder echter een Gekwalificeerde Participatie houdt, is 60% van de meerwaarden die voortvloeien uit de verkoop en overdracht belastbaar tegen het tarief van de personenbelasting (plus 5,5% solidariteitstoeslag daarop). Omgekeerd wordt 60% van eventuele minderwaarden fiscaal erkend.Sinds 2021 is de grondslag voor de berekening van de solidariteitstoeslag ( Solidaritätszuschlag ) verlaagd voor bepaalde individuele personen die onderworpen zijn aan belastingaanslagen (anders dan bronbelasting), en in bepaalde gevallen is de solidariteitstoeslag afgeschaft. De afschaffing of verlaging van de solidariteitstoeslag is echter niet van toepassing op vennootschappen. Daarnaast heeft de afschaffing of verlaging van de solidariteitstoeslag geen gevolgen voor de roerende voorheffing. Solidariteitstoeslag wordt nog steeds geheven van 5,5% op het volledige bedrag van de roerende voorheffing en dienovereenkomstig ingehouden. Er vindt geen afzonderlijke teruggaaf van dergelijke ingehouden solidariteitstoeslag plaats (ongeacht de eerder genoemde vrijstellingslimieten) indien de bedrijfsvoorheffing ook niet kan worden teruggevorderd.Over het algemeen moet kerkbelasting, indien van toepassing, worden ingehouden op basis van een automatische gegevenstoegangsprocedure, tenzij de houder van ADS’en een blokkeringsverklaring ( Sperrvermerk ) heeft ingediend bij de Federale Centrale Belastingdienst. Waar kerkbelasting niet wordt geheven door middel van inhouding, wordt deze vastgesteld door middel van een aanslag inkomstenbelasting.ADS’en als bedrijfsmiddelenIn het geval dat de ADS’s worden aangehouden als bedrijfsactiva, hangt de belastingheffing af van de rechtsvorm van de houder ( dwz of de houder een onderneming of een natuurlijke persoon is).240
Ongeacht de rechtsvorm van de houder, zijn dividenden onderworpen aan het totale roerende voorheffingstarief van 26,375%. De roerende voorheffing is over het algemeen verrekenbaar met de vennootschapsbelasting of de verschuldigde inkomstenbelasting van de betreffende houder. Als gevolg van speciale regels inzake de beperking van bronbelastingkredieten met betrekking tot dividenden, vereist een volledige bronbelastingvermindering dat aan de volgende drie cumulatieve vereisten is voldaan: (i) de houder moet kwalificeren als uiteindelijk gerechtigde van de ADS’s voor een ononderbroken minimale bezitsperiode van 45 dagen die plaatsvinden binnen een periode die begint 45 dagen vóór en eindigt 45 dagen na de vervaldatum van de dividenden, (ii) de houder moet ten minste 70% van het waardeveranderingsrisico met betrekking tot de ADS’s dragen tijdens de minimale bezitsperiode zoals beschreven onder (i) van deze paragraaf en is niet (door zelf of via een verbonden partij handelend) ) afdekkingstransacties die het waardeveranderingsrisico met meer dan 30% verlagen, en (iii) de houder mag niet verplicht worden om de dividenden direct of indirect geheel of grotendeels aan derden te vergoeden. Indien niet aan deze vereisten wordt voldaan, mag drievijfde van de op de dividenden geheven roerende voorheffing niet worden verrekend met de vennootschapsbelasting of verschuldigde inkomstenbelasting, maar kan op aanvraag worden afgetrokken van de heffingsgrondslag van de houder voor de desbetreffende belasting. beoordelingsperiode. Een houder die over het algemeen onderworpen is aan de Duitse inkomstenbelasting of vennootschapsbelasting en die brutodividenden heeft ontvangen zonder enige inhouding van bronbelasting als gevolg van een belastingvrijstelling zonder in aanmerking te komen voor een volledige belastingvermindering op grond van de bovengenoemde vereisten, moet de bevoegde lokale belastingdienst hiervan op de hoogte stellen dient bijgevolg volgens de wettelijke vormvoorschriften de roerende voorheffing van 15% roerende voorheffing in te dienen en een betaling te doen ten belope van de niet-afgehouden roerende voorheffing. De bijzondere regels inzake de beperking van de bronheffingskorting moet volgens de wettelijke vormvoorschriften een aangifte voor de roerende voorheffing van 15% doen en moet een uitkering doen ter hoogte van de niet-afgehouden roerende voorheffing. De bijzondere regels inzake de beperking van de bronheffingskorting moet volgens de wettelijke vormvoorschriften een aangifte voor de roerende voorheffing van 15% doen en moet een uitkering doen ter hoogte van de niet-afgehouden roerende voorheffing. De bijzondere regels inzake de beperking van de bronheffingskorting (en de bijbehorende kennisgevings- en betalingsverplichtingen) zijn niet van toepassing op een houder wiens totale dividendinkomsten binnen een beoordelingsperiode niet hoger zijn dan € 20.000 of die de uiteindelijk gerechtigde van de ADS’s zijn geweest gedurende ten minste één ononderbroken jaar tot ontvangst ( Zufluss ) van de dividenden.Voor zover het ingehouden bedrag de verschuldigde inkomstenbelasting overschrijdt, wordt de roerende voorheffing teruggegeven, mits aan bepaalde vereisten wordt voldaan (waaronder de bovengenoemde vereisten).Er gelden speciale regels voor kredietinstellingen ( Kreditinstitute ), financiële dienstverleners ( Finanzdienstleistungsinstitute ), financiële ondernemingen ( Finanzunternehmen ), levensverzekerings- en zorgverzekeraars en pensioenfondsen.In principe zijn dividenden die een vennootschap ontvangt van Duitse of buitenlandse vennootschappen onderworpen aan vennootschapsbelasting (en solidariteitstoeslag daarop) tegen een tarief van 15,825% en ook onderworpen aan handelsbelasting tussen 7,0% en 19,0%, afhankelijk van de vermenigvuldigingsfactor die wordt toegepast door de betreffende gemeente. Voor houders in de rechtsvorm van een vennootschap geldt echter dat vermogenswinsten in het algemeen voor 95% vrijgesteld zijn van vennootschapsbelasting (inclusief solidariteitstoeslag). Dividenden zijn over het algemeen ook voor 95% vrijgesteld van vennootschapsbelasting (inclusief solidariteitstoeslag), onder meer als de houder ten minste 10% van het maatschappelijk kapitaal bezat ( Grundkapital of Stammkapital) van BioNTech aan het begin van het kalenderjaar, of in aanmerking komende dividenden. Vijf procent van de meerwaarden en vijf procent van de in aanmerking komende dividenden worden respectievelijk behandeld als niet-aftrekbare beroepskosten en zijn als zodanig onderworpen aan vennootschapsbelasting (inclusief solidariteitstoeslag); werkelijke zakelijke kosten die zijn gemaakt om dividenden te genereren, kunnen worden afgetrokken. De verkrijging van een participatie van ten minste 10% in de loop van een kalenderjaar wordt geacht te hebben plaatsgevonden aan het begin van dat kalenderjaar voor de bepaling of een dividend een kwalificerend dividend is. Participaties in het aandelenkapitaal van BioNTech gehouden via een samenwerkingsverband, waaronder mede-ondernemers ( Mitunternehmerschaften), zijn alleen toe te rekenen aan de respectieve vennoot op pro rata basis naar de verhouding van zijn recht op de winst van de maatschap.Meerwaarden en dividendinkomsten van een in Duitsland fiscaal ingezeten vennootschap zijn over het algemeen onderworpen aan Duitse handelsbelasting tussen 7,0% en 19,0%, afhankelijk van de vermenigvuldigingsfactor die door de betreffende gemeente wordt toegepast. De eerder genoemde vrijstelling van 95% voor vermogenswinsten geldt in het algemeen ook voor bedrijfsbelastingdoeleinden. Het bedrag van eventuele dividenden na aftrek van bedrijfskosten met betrekking tot de dividenden is echter niet onderworpen aan handelsbelasting als de onderneming aan het begin van de relevante belastingaanslagperiode ten minste 15% van het maatschappelijk kapitaal van BioNTech bezat. In dit geval geldt de bovengenoemde vrijstelling van 95% van de dividendinkomsten ook voor de bedrijfsbelasting. Verliezen op de verkoop van ADS’en zijn over het algemeen niet fiscaal aftrekbaar voor de vennootschapsbelasting en de bedrijfsbelasting.Met betrekking tot personen die ADS’en als bedrijfsmiddelen aanhouden, wordt 60% van de dividenden en vermogenswinsten belast tegen het personenbelastingtarief (plus 5,5% solidariteitstoeslag daarop). Dienovereenkomstig is slechts 60% van de bedrijfskosten die verband houden met de dividenden en meerwaarden en verliezen uit de verkoop van ADS’s hoofdzakelijk aftrekbaar voor inkomstenbelastingdoeleinden. Sinds 2021 is de grondslag voor de berekening van de solidariteitstoeslag ( Solidaritätszuschlag ) verlaagd voor bepaalde individuele personen die onderworpen zijn aan belastingaanslagen (anders dan bronbelasting), en in bepaalde gevallen is de solidariteitstoeslag afgeschaft, behoudens de beperkingen hierboven beschreven in “—ADS’s als privévermogen ( Privatvermögen)”. De dividendinkomsten en 60% van de vermogenswinsten zijn over het algemeen onderworpen aan bedrijfsbelasting, die volledig of241
gedeeltelijk verrekenbaar met de persoonlijke inkomstenbelasting van de persoon door middel van een forfaitaire methode. Dividenden (na aftrek van bedrijfskosten die daarmee economisch verband houden) zijn vrijgesteld van bedrijfsbelasting als de houder aan het begin van de relevante belastingaanslagperiode ten minste 15% van het maatschappelijk kapitaal van BioNTech bezat.Duitse erf- en schenkingsbelastingDe overdracht van ADS’en aan een andere persoon door erfenis of schenking zou in het algemeen alleen onderworpen moeten zijn aan Duitse successie- en schenkingsrechten als:(i) de overledene of schenker of erfgenaam, begunstigde of andere verkrijger (a) behield zijn of haar woonplaats of gewone verblijfplaats in Duitsland, (b) had zijn plaats van leiding of statutaire zetel in Duitsland op het moment van de overdracht, ( c) een Duits staatsburger is die niet meer dan vijf opeenvolgende jaren buiten Duitsland heeft doorgebracht zonder een woonplaats in Duitsland te hebben of (d) een Duits staatsburger is die dienst doet voor een Duits publiekrechtelijk lichaam en wordt beloond voor zijn of haar dienst uit Duitse openbare middelen (inclusief gezinsleden die deel uitmaken van het huishouden van die persoon,als ze Duitse staatsburgers zijn) en is alleen onderworpen aan successierechten of successierechten in zijn of haar land van domicilie of gewone verblijfplaats met betrekking tot activa die zich in dat land bevinden (speciale regels zijn van toepassing op bepaalde voormalige Duitse staatsburgers die geen domicilie hebben of hun eigen gewone verblijfplaats in Duitsland);(ii) op het moment van de overdracht de ADS’en door de overledene of schenker worden gehouden als bedrijfsmiddelen die deel uitmaken van een vaste inrichting in Duitsland of waarvoor een vaste vertegenwoordiger in Duitsland is aangesteld; of(iii) de ADS’en die onderworpen zijn aan een dergelijke overdracht deel uitmaken van een portefeuille die op het moment van de overdracht 10% of meer van het maatschappelijk kapitaal van BioNTech vertegenwoordigt en die direct of indirect in het bezit is geweest van de overledene of donor, alleen of samen met verwante personen.De Overeenkomst tussen de Bondsrepubliek Duitsland en de Verenigde Staten van Amerika tot het vermijden van dubbele belasting met betrekking tot belastingen op erfenissen en schenkingen per 21 december 2000 op het gebied van successie-, successie- en schenkingsrechten in de versie van 21 december , 2000 ), hierna het “Verdrag inzake successie- en schenkingsrechten tussen de Verenigde Staten en Duitsland” genoemd, bepaalt dat de Duitse successie- of schenkingsbelasting, met bepaalde beperkingen, alleen kan worden geheven in de gevallen van (i) en (ii) boven. Bijzondere bepalingen zijn van toepassing op bepaalde Duitse staatsburgers die buiten Duitsland wonen en voormalige Duitse staatsburgers.Andere belastingenOp dividenduitkeringen worden geen Duitse overdrachtsbelasting, omzetbelasting, zegelrecht of soortgelijke belastingen geheven.Materiële Amerikaanse federale inkomstenbelastingoverwegingenDe volgende bespreking beschrijft materiële Amerikaanse federale inkomstenbelastingoverwegingen met betrekking tot de verwerving, eigendom en vervreemding van ADS’en door een Amerikaanse houder (zoals hieronder gedefinieerd) die onze ADS’en verwerft en deze aanhoudt als kapitaalgoed. Deze discussie is gebaseerd op de belastingwetten van de Verenigde Staten, met inbegrip van de Internal Revenue Code van 1986, zoals gewijzigd, of de Code, Treasury-voorschriften die daaronder zijn uitgevaardigd of voorgesteld, en administratieve en gerechtelijke interpretaties daarvan, allemaal zoals van kracht op de datum hiervan . Deze belastingwetten zijn onderhevig aan verandering, mogelijk met terugwerkende kracht, en onderhevig aan verschillende interpretaties die van invloed kunnen zijn op de hierin beschreven fiscale gevolgen. Deze sectie gaat niet in op de behandeling van een niet-Amerikaanse houder, noch op de fiscale behandeling volgens de wetten van een staat,Voor de doeleinden van deze discussie is een “Amerikaanse houder” een uiteindelijke eigenaar van onze ADS’s die, voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting, is:• een natuurlijke persoon die staatsburger of ingezetene is van de Verenigde Staten;• een binnenlandse vennootschap (of een andere als vennootschap belaste entiteit);• een nalatenschap waarvan het inkomen onderworpen is aan Amerikaanse federale inkomstenbelasting, ongeacht de bron; of242
• een trust als (i) een rechtbank in de Verenigde Staten primair toezicht kan uitoefenen op de administratie van de trust en een of meer Amerikaanse personen de bevoegdheid hebben om alle substantiële beslissingen van de trust te controleren of (ii) een geldige verkiezing onder de schatkist regelgeving van kracht is om de trust te behandelen als een Amerikaanse persoon.Deze discussie behandelt niet alle aspecten van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting die van toepassing kunnen zijn op Amerikaanse houders in het licht van hun specifieke omstandigheden of status (inclusief bijvoorbeeld banken en andere financiële instellingen, verzekeringsmaatschappijen, makelaars en handelaren in effecten of valuta’s, handelaren die ervoor hebben gekozen om effecten op de markt te brengen, gereguleerde beleggingsmaatschappijen, vastgoedbeleggingstrusts, partnerschappen of andere pass-through-entiteiten, bedrijven die inkomsten verzamelen om Amerikaanse federale inkomstenbelasting te ontwijken, belastingvrije organisaties, pensioenregelingen, personen die onze aandelen als onderdeel van een straddle-, hedge- of andere geïntegreerde investering, personen die onderworpen zijn aan een alternatieve minimumbelasting of wiens “functionele valuta” niet de Amerikaanse dollar is).Als een partnerschap (inclusief een entiteit of regeling die wordt behandeld als een partnerschap voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting) onze ADS’en bezit, zal de fiscale behandeling van een persoon die wordt behandeld als een partner in het partnerschap voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting, in het algemeen afhangen van de status van de partner en de activiteiten van de maatschap. Partnerschappen (en andere entiteiten of regelingen die zo worden behandeld voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting) en hun partners dienen hun eigen belastingadviseurs te raadplegen.In het algemeen, en rekening houdend met de eerdere veronderstellingen, zal een houder van ADS’en voor Amerikaanse federale inkomsten en Duitse belastingdoeleinden worden behandeld als de eigenaar van de aandelen die door die ADS’s worden vertegenwoordigd. Omruilingen van aandelen voor ADS’en en ADS’s voor aandelen zijn over het algemeen niet onderworpen aan Amerikaanse federale inkomsten of Duitse belasting.Deze discussie heeft alleen betrekking op Amerikaanse houders en bespreekt geen andere belastingoverwegingen dan Amerikaanse federale inkomstenbelastingoverwegingen. Potentiële beleggers wordt dringend verzocht hun eigen belastingadviseurs te raadplegen met betrekking tot de Amerikaanse federale, staats- en lokale en buitenlandse belastinggevolgen van de aankoop, eigendom en vervreemding van ADS’en.dividendenVolgens de Amerikaanse federale wetten op de inkomstenbelasting, en onderhevig aan de regels van de passieve buitenlandse investeringsmaatschappij, of PFIC, hieronder besproken, is het brutobedrag van elk dividend dat we betalen uit onze huidige of geaccumuleerde inkomsten en winsten (zoals bepaald voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting). ) is inbegrepen in het inkomen voor een Amerikaanse houder en is onderworpen aan Amerikaanse federale inkomstenbelasting. Dividenden betaald aan een niet-zakelijke Amerikaanse houder die gekwalificeerde dividendinkomsten vormen, zijn belastbaar tegen een preferentieel belastingtarief dat van toepassing is op vermogenswinsten op lange termijn, op voorwaarde dat de Amerikaanse houder de ADS’s gedurende meer dan 60 dagen aanhoudt gedurende de periode van 121 dagen die begint op 60 dagen vóór de ex-dividenddatum en voldoet aan andere vereisten voor de bezitsperiode. Dividenden die we betalen met betrekking tot de ADS’s zijn over het algemeen gekwalificeerde dividendinkomsten.Een Amerikaanse houder moet alle ingehouden Duitse belasting opnemen als onderdeel van de brutodividendbetaling, zoals hierboven beschreven onder “—Duitse belasting—Algemene regels voor de belasting van houders die geen belastingplichtige zijn in Duitsland”, ook al ontvangt de houder deze in feite niet . Het dividend is belastbaar voor de houder wanneer de bewaarder het dividend daadwerkelijk of feitelijk ontvangt. Omdat we geen Amerikaanse onderneming zijn, komt het dividend niet in aanmerking voor de aftrek van ontvangen dividenden die over het algemeen is toegestaan aan Amerikaanse ondernemingen met betrekking tot dividenden ontvangen van andere Amerikaanse ondernemingen. Het bedrag van de dividenduitkering dat deel uitmaakt van het inkomen van de Amerikaanse houder is de waarde in Amerikaanse dollar van de gedane betalingen in euro, bepaald tegen de contante koers van de euro/de dollar op de datum waarop de dividenduitkering wordt opgenomen in het inkomen, ongeacht of de betaling daadwerkelijk is omgezet in Amerikaanse dollars. Over het algemeen wordt winst of verlies als gevolg van wisselkoersschommelingen gedurende de periode vanaf de datum waarop de dividendbetaling wordt opgenomen in het inkomen tot de datum waarop de betaling wordt omgezet in Amerikaanse dollars, behandeld als gewoon inkomen of verlies en komt niet in aanmerking voor de speciale belastingtarief dat van toepassing is op gekwalificeerde dividendinkomsten. De winst of het verlies zal in het algemeen inkomsten of verlies zijn uit bronnen binnen de Verenigde Staten voor doeleinden ter beperking van buitenlandse belastingkredieten. dollars worden behandeld als gewone inkomsten of verliezen en komen niet in aanmerking voor het speciale belastingtarief dat van toepassing is op inkomsten uit gekwalificeerde dividenden. De winst of het verlies zal in het algemeen inkomsten of verlies zijn uit bronnen binnen de Verenigde Staten voor doeleinden ter beperking van buitenlandse belastingkredieten. dollars worden behandeld als gewone inkomsten of verliezen en komen niet in aanmerking voor het speciale belastingtarief dat van toepassing is op inkomsten uit gekwalificeerde dividenden. De winst of het verlies zal in het algemeen inkomsten of verlies zijn uit bronnen binnen de Verenigde Staten voor doeleinden ter beperking van buitenlandse belastingkredieten.Voor zover een uitkering met betrekking tot ADS’s onze huidige of geaccumuleerde inkomsten en winsten overschrijdt, zoals bepaald volgens de beginselen van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting, zal de uitkering eerst worden behandeld als een belastingvrij rendement van de investering van de Amerikaanse houder, tot aan de aangepaste belastinggrondslag van de houder in zijn ADS’en, en daarna als vermogenswinst, die onderworpen is aan de fiscale behandeling die hieronder wordt beschreven in “— Winst bij verkoop, ruil of andere belastbare beschikking.”Behoudens bepaalde beperkingen, zal de Duitse belasting die is ingehouden in overeenstemming met het Verdrag en betaald aan de Duitse belastingdienst, verrekenbaar of aftrekbaar zijn van de Amerikaanse federale inkomstenbelastingverplichting van een Amerikaanse houder. Voor zover teruggave van de ingehouden belasting beschikbaar is voor een Amerikaanse houder krachtens de Duitse wet of het Verdrag, wordt het bedrag van de ingehouden belasting243
die terugbetaalbaar is, komt niet in aanmerking voor verrekening van de Amerikaanse federale inkomstenbelastingverplichting van een Amerikaanse houder. Zie “—Duitse belasting—Teruggave van bronbelasting voor begunstigden van het Amerikaanse Verdrag” hierboven voor de procedures voor het verkrijgen van belastingteruggave.Winst bij verkoop, ruil of andere belastbare beschikkingBehoudens de PFIC-regels die hieronder worden beschreven onder “—Overwegingen voor passieve buitenlandse beleggingsmaatschappijen”, zal een Amerikaanse houder die ADS’s verkoopt, ruilt of anderszins vervreemdt in een belastbare beschikking over het algemeen vermogenswinst of -verlies erkennen voor doeleinden van de Amerikaanse federale inkomstenbelasting die gelijk is aan het verschil tussen de waarde in Amerikaanse dollars van het gerealiseerde bedrag en de belastinggrondslag van de houder, bepaald in Amerikaanse dollars, in de ADS’en. Winst of verlies erkend bij een dergelijke verkoop, omruiling of andere vervreemding van ADS’s zal over het algemeen vermogenswinst op lange termijn zijn als de houderperiode van de Amerikaanse houder in de ADS’s meer dan één jaar bedraagt. Kapitaalwinsten op lange termijn van niet-zakelijke Amerikaanse houders worden over het algemeen belast tegen preferentiële tarieven. De winst of het verlies zal in het algemeen inkomsten of verlies zijn uit bronnen binnen de Verenigde Staten voor doeleinden ter beperking van buitenlandse belastingkredieten. een VSOverwegingen bij passieve buitenlandse investeringsmaatschappijenWe vinden niet dat we behandeld moeten worden als een PFIC en we verwachten ook niet dat we dit zullen worden. Omdat de bepaling van onze PFIC-status jaarlijks wordt gedaan op basis van de hieronder beschreven feitelijke tests, kunnen we echter geen garanties geven met betrekking tot onze PFIC-status voor het huidige of toekomstige belastingjaar of dat de IRS het eens zal zijn met onze conclusie met betrekking tot onze PFIC-status.Als we in enig belastingjaar als een PFIC zouden worden geclassificeerd, zou een Amerikaanse houder onderworpen zijn aan speciale regels met betrekking tot uitkeringen op en verkopen, ruilen en andere beschikkingen van de ADS’en. We worden behandeld als een PFIC voor elk belastingjaar waarin ten minste 75% van ons bruto-inkomen “passief inkomen” is of ten minste 50% van ons brutovermogen tijdens het belastbare jaar (op basis van het gemiddelde van de reële marktwaarden van de activa die aan het einde van elke kwartaalperiode worden bepaald) zijn activa die passieve inkomsten opleveren of worden aangehouden. Passief inkomen voor dit doel omvat over het algemeen onder andere dividenden, rente, huur, royalty’s, winsten uit goederen- en effectentransacties, en winsten uit activa die passieve inkomsten opleveren. Echter, huren en royalty’s ontvangen van niet-verbonden partijen in verband met de actieve uitoefening van een handels- of bedrijfsactiviteit worden voor de PFIC-test niet als passieve inkomsten beschouwd. Bij het bepalen of we een PFIC zijn, wordt rekening gehouden met een evenredig deel van de inkomsten en activa van elke onderneming waarin we, direct of indirect, een belang van ten minste 25% (in waarde) hebben.Als we een PFIC zouden zijn met betrekking tot een Amerikaanse houder, dan zou een speciaal belastingregime van toepassing zijn op de Amerikaanse houder met betrekking tot (i) enige “overmatige uitkering” (in het algemeen, geaggregeerde uitkeringen in enig jaar die groter zijn dan 125% van de gemiddelde jaarlijkse uitkering die de houder heeft ontvangen in de kortste van de drie voorgaande jaren of de houderperiode van de houder voor de ADS’s) en (ii) enige winst gerealiseerd op de verkoop of andere vervreemding van de ADS’en. Onder dit regime worden eventuele overtollige uitkeringen en gerealiseerde winsten behandeld als gewoon inkomen en zijn ze onderworpen aan belasting alsof (a) de overtollige uitkering of winst naar rato is gerealiseerd over de houdperiode van de Amerikaanse houder, (b) het bedrag dat geacht werd in elk jaar te zijn gerealiseerd, was in elk jaar van die bezitsperiode onderworpen aan belasting tegen het hoogste marginale tarief voor dat jaar (anders dan inkomsten die werden toegewezen aan de huidige periode of een belastbaar tijdperk voordat we een PFIC werden, wat belasting zou worden geheven tegen het normale normale inkomenstarief van de Amerikaanse houder voor het lopende jaar en niet onderworpen zou zijn aan de hieronder besproken rentelast), en (c) de rentelast die algemeen van toepassing is op onderbetaling van belasting is geheven op de belastingen die geacht worden in die jaren verschuldigd waren. Als werd vastgesteld dat we een PFIC zijn, zou deze fiscale behandeling voor Amerikaanse houders ook van toepassing zijn op indirecte uitkeringen en winsten die geacht worden gerealiseerd te zijn door Amerikaanse houders met betrekking tot aandelen van onze dochterondernemingen waarvan is vastgesteld dat ze PFIC’s zijn. Daarnaast dividenduitkeringen die voor het lopende jaar onderworpen zou zijn aan belasting tegen het normale normale inkomenstarief van de Amerikaanse houder en niet onderworpen zou zijn aan de hieronder besproken rentelast), en (c) de rentelast die algemeen van toepassing is op onderbetaling van belasting was geheven op de belastingen geacht in die jaren opeisbaar te zijn geweest. Als werd vastgesteld dat we een PFIC zijn, zou deze fiscale behandeling voor Amerikaanse houders ook van toepassing zijn op indirecte uitkeringen en winsten die geacht worden gerealiseerd te zijn door Amerikaanse houders met betrekking tot aandelen van onze dochterondernemingen waarvan is vastgesteld dat ze PFIC’s zijn. Daarnaast dividenduitkeringen die voor het lopende jaar onderworpen zou zijn aan belasting tegen het normale normale inkomenstarief van de Amerikaanse houder en niet onderworpen zou zijn aan de hieronder besproken rentelast), en (c) de rentelast die algemeen van toepassing is op onderbetaling van belasting was geheven op de belastingen geacht in die jaren opeisbaar te zijn geweest. Als werd vastgesteld dat we een PFIC zijn, zou deze fiscale behandeling voor Amerikaanse houders ook van toepassing zijn op indirecte uitkeringen en winsten die geacht worden gerealiseerd te zijn door Amerikaanse houders met betrekking tot aandelen van onze dochterondernemingen waarvan is vastgesteld dat ze PFIC’s zijn. Daarnaast dividenduitkeringen Als werd vastgesteld dat we een PFIC zijn, zou deze fiscale behandeling voor Amerikaanse houders ook van toepassing zijn op indirecte uitkeringen en winsten die geacht worden gerealiseerd te zijn door Amerikaanse houders met betrekking tot aandelen van onze dochterondernemingen waarvan is vastgesteld dat ze PFIC’s zijn. Daarnaast dividenduitkeringen Als werd vastgesteld dat we een PFIC zijn, zou deze fiscale behandeling voor Amerikaanse houders ook van toepassing zijn op indirecte uitkeringen en winsten die geacht worden gerealiseerd te zijn door Amerikaanse houders met betrekking tot aandelen van onze dochterondernemingen waarvan is vastgesteld dat ze PFIC’s zijn. Daarnaast dividenduitkeringen niet in aanmerking zouden komen voor de lagere belastingtarieven die van toepassing zijn op vermogenswinsten op lange termijn die hierboven zijn besproken onder “Belasting op dividenden”.Een Amerikaanse houder die de ADS’en op enig moment aanhoudt tijdens een belastingjaar waarin we zijn geclassificeerd als een PFIC, zal dergelijke ADS’s in het algemeen blijven behandelen als ADS’en in een PFIC, zelfs als we niet langer voldoen aan de hierboven beschreven inkomens- en vermogenstests, tenzij de Amerikaanse houder kiest ervoor om winst op te nemen, die zal worden belast volgens de regels voor overdistributie alsof dergelijke ADS’s waren verkocht op de laatste dag van het laatste belastbare jaar waarvoor we een PFIC waren.Bepaalde verkiezingen door een Amerikaanse houder zouden enkele van de nadelige gevolgen van de PFIC-status verlichten en zouden resulteren in een alternatieve behandeling van de ADS’en, zoals hieronder beschreven.244
Als we een PFIC waren, zouden de bovenstaande regels niet van toepassing zijn op een Amerikaanse houder die ervoor kiest om ADS’en te behandelen als aandelen van een “gekwalificeerd verkiezingsfonds” of QEF. We verwachten echter niet dat een Amerikaanse houder deze verkiezing zou kunnen maken, omdat we niet van plan zijn Amerikaanse houders de vereiste informatie te verstrekken om een geldige QEF-verkiezing te maken.Als we een PFIC waren, zouden de bovenstaande regels ook niet van toepassing zijn op een Amerikaanse houder die een “mark-to-market”-verkiezing maakt met betrekking tot de ADS’s, maar deze verkiezing zal alleen beschikbaar zijn met betrekking tot de ADS’en als ze voldoen aan bepaalde minimale handelsvereisten om te worden beschouwd als “verhandelbare aandelen” voor de toepassing van de PFIC-regels. Over het algemeen worden aandelen van ADS’s behandeld als verhandelbare aandelen als ze “regelmatig worden verhandeld” op een “gekwalificeerde beurs” in de zin van de toepasselijke Amerikaanse Treasury-regelgeving. ADS’s worden over het algemeen beschouwd als regelmatig verhandeld gedurende elk kalenderjaar waarin ze worden verhandeld, behalve in de minimishoeveelheden, op ten minste 15 dagen per kalenderkwartaal. Alle transacties die als hoofddoel hebben om aan deze vereiste te voldoen, worden buiten beschouwing gelaten. Onze ADS’en zullen verhandelbare aandelen zijn zolang ze genoteerd blijven aan de Nasdaq Global Select Market en regelmatig worden verhandeld.Een Amerikaanse houder die een geldige mark-to-market-verkiezing maakt voor het eerste belastingjaar waarin de houder ADS’s bezit (of geacht wordt te bezitten) en waarvoor wij een PFIC zijn, moet elk jaar een bedrag opnemen dat gelijk is aan de eventuele overschrijding van de reële marktwaarde van dergelijke ADS’en die de houder bezit op het einde van het belastingjaar boven de aangepaste belastinggrondslag van de houder in dergelijke ADS’s. De Amerikaanse houder zal recht hebben op een aftrek voor het eventuele overschot van de aangepaste belastinggrondslag van de houder in de ADS’en boven de reële marktwaarde van dergelijke ADS’en vanaf het einde van het belastingjaar, maar alleen voor zover er netto mark-to-market winsten met betrekking tot dergelijke ADS’s die door de Amerikaanse houder zijn opgenomen in de verkiezing voor voorgaande belastingjaren. De basis van de Amerikaanse houder in dergelijke ADS’s zal worden aangepast om de bedragen weer te geven die zijn opgenomen of afgetrokken ingevolge de verkiezing. Bedragen die zijn opgenomen in het inkomen op grond van een mark-to-market-verkiezing, evenals winst op de verkoop, ruil of andere belastbare vervreemding van dergelijke ADS’s, worden behandeld als gewoon inkomen. Het aftrekbare deel van elk mark-to-market-verlies, evenals verlies op een verkoop, ruil of andere vervreemding van ADS’s, voor zover het bedrag van een dergelijk verlies de netto mark-to-market-winsten die voorheen in het inkomen waren opgenomen, niet overschrijdt, zal worden behandeld als gewoon verlies.De mark-to-market-keuze is van toepassing op het belastingjaar waarvoor de keuze is gemaakt en alle daaropvolgende belastingjaren, tenzij de aandelen niet langer worden behandeld als verhandelbare aandelen in het kader van de PFIC-regels of de IRS instemt met de intrekking ervan. De hierboven beschreven regels voor overdistributie zijn over het algemeen niet van toepassing op een Amerikaanse houder voor belastingjaren waarvoor een mark-to-market-verkiezing van kracht is. Als we echter een PFIC waren voor enig jaar waarin de Amerikaanse houder de ADS’s bezit, maar voordat een mark-to-market-verkiezing wordt gemaakt, zouden de hierboven beschreven regels voor rentekosten van toepassing zijn op elke mark-to-market-winst die in het jaar wordt erkend de verkiezing is gemaakt.Een Amerikaanse houder van PFIC-aandelen moet over het algemeen een jaarlijkse informatieaangifte indienen op IRS-formulier 8621 (informatieaangifte door een aandeelhouder van een passieve buitenlandse investeringsmaatschappij of gekwalificeerd verkiezingsfonds). Het niet indienen van IRS-formulier 8621 kan leiden tot het opleggen van boetes en de verlenging van de verjaringstermijn met betrekking tot de Amerikaanse federale inkomstenbelasting.Amerikaanse houders worden dringend verzocht hun belastingadviseurs te raadplegen over onze status als een PFIC en de fiscale gevolgen voor hen als we een PFIC waren, inclusief de rapportagevereisten en de wenselijkheid van het maken en de beschikbaarheid van een QEF-verkiezing of een merkteken -to-market verkiezing met betrekking tot de ADS’en.Medicare belastingNiet-zakelijke Amerikaanse houders die natuurlijke personen, landgoederen of trusts zijn en wiens inkomen bepaalde drempels overschrijdt, zijn over het algemeen onderworpen aan een belasting van 3,8% op het geheel of een deel van hun netto-inkomsten uit beleggingen, waaronder hun brutodividendinkomen en nettowinsten uit de vervreemding van ADS’en. Een Amerikaans persoon die een natuurlijke persoon, nalatenschap of trust is, wordt aangemoedigd om zijn belastingadviseurs te raadplegen over de toepasselijkheid van deze Medicare-belasting op zijn inkomsten en winsten met betrekking tot enige investering in ADS’en.Informatierapportage met betrekking tot buitenlandse financiële activaIndividuele Amerikaanse houders kunnen onderworpen zijn aan bepaalde rapportageverplichtingen op IRS-formulier 8938 (verklaring van gespecificeerde buitenlandse financiële activa) met betrekking tot de ADS’s voor elk belastingjaar waarin de totale waarde van de Amerikaanse houder van deze en bepaalde andere “gespecificeerde buitenlandse financiële activa” hoger is dan een drempelbedrag dat varieert met de indieningsstatus van het individu. Deze rapportageverplichting geldt ook voor binnenlandse entiteiten die zijn opgericht of gebruikt om, direct of indirect, bepaalde buitenlandse financiële activa aan te houden, waaronder de ADS’en. Er kunnen aanzienlijke boetes worden opgelegd als Amerikaanse houders verplicht zijn om deze openbaarmaking te doen en dit niet doen.245
Amerikaanse houders die ADS’s voor contant geld verwerven, kunnen worden gevraagd om IRS-formulier 926 (Teruggave door een Amerikaanse overdracht van eigendom aan een buitenlandse onderneming) bij de IRS in te dienen en om bepaalde aanvullende informatie aan de IRS te verstrekken indien (i) onmiddellijk na de overdracht, de Amerikaanse houder is direct of indirect (of door toeschrijving) eigenaar van ten minste 10% van ons totale stemrecht of onze totale waarde of (ii) het bedrag aan contanten dat aan ons is overgemaakt in ruil voor ADS’en, samen met alle gerelateerde overdrachten onder de toepasselijke regelgeving, meer dan $ 100.000 bedraagt . Er kunnen aanzienlijke boetes worden opgelegd aan een Amerikaanse houder die niet voldoet aan deze rapportagevereiste.Informatierapportage en back-upinhoudingOver het algemeen is de informatierapportage op IRS-formulier 1099 van toepassing op dividenden met betrekking tot ADS’en en de opbrengsten van de verkoop, ruil of aflossing van ADS’en die worden betaald aan een houder van ADS’en binnen de Verenigde Staten (en in bepaalde gevallen, buiten de Verenigde Staten), tenzij een dergelijke houder een vrijgestelde ontvanger is, zoals een bedrijf. Reserve-inhouding (momenteel tegen een tarief van 24%) kan van toepassing zijn op dergelijke betalingen als een houder van ADS’s geen identificatienummer van de belastingbetaler verstrekt (meestal op een IRS-formulier W-9) of certificering van een andere vrijgestelde status of nalaat om volledig dividend te rapporteren en rente-inkomsten.Back-up inhouding is geen aanvullende belasting. Een Amerikaanse houder kan over het algemeen restitutie verkrijgen van bedragen die zijn ingehouden onder de back-up-inhoudingsregels die de verschuldigde inkomstenbelasting van de Amerikaanse houder overschrijden, door een restitutieclaim in te dienen bij de IRS.F. Dividenden en betaalkantorenWe zullen een speciaal contant dividend van € . voorstellen2,00per gewoon aandeel (inclusief die gehouden in de vorm van ADS’en), wat overeenkomt met een totaal van ongeveer €486,0 miljoen, op basis van het aantal uitstaande aandelen op 30 maart 2022, in afwachting van goedkeuring tijdens onze jaarlijkse algemene vergadering die in juni 2022 zal worden gehouden en die naar verwachting zal dienen als de registratiedatum voor het dividend.G. Verklaring van deskundigenNiet toepasbaar.H. Documenten tentoongesteldWij zijn onderworpen aan de informatievereisten van de Exchange Act. Dienovereenkomstig zijn we verplicht om rapporten en andere informatie in te dienen bij de SEC, inclusief jaarverslagen op formulier 20-F en rapporten op formulier 6-K. De SEC onderhoudt een internetwebsite die rapporten en andere informatie bevat over emittenten, zoals wij, die elektronisch bij de SEC indienen. Het adres van die website is www.sec.gov.We stellen ook gratis op onze website ons jaarverslag en de tekst van onze rapporten op formulier 6-K beschikbaar, inclusief eventuele wijzigingen aan deze rapporten, evenals bepaalde andere SEC-deponeringen, zo snel als redelijkerwijs mogelijk is nadat ze zijn elektronisch ingediend bij of verstrekt aan de SEC. Ons websiteadres is www.biontech.de. De informatie op onze website is niet door middel van verwijzing opgenomen in dit jaarverslag en het adres van onze website is alleen als inactieve tekstuele referentie in dit jaarverslag opgenomen.Verklaringen in dit jaarverslag met betrekking tot de inhoud van een contract of ander document zijn niet noodzakelijkerwijs volledig, en, waar het contract of ander document een bijlage is bij het jaarverslag, wordt elk van deze verklaringen in alle opzichten gekwalificeerd door de bepalingen van de daadwerkelijke contract of andere documenten.I. Bijkomende informatieNiet toepasbaar.Item 11. Kwantitatieve en kwalitatieve informatieverschaffing over marktrisicoWij zijn blootgesteld aan verschillende risico’s met betrekking tot financiële instrumenten, waaronder valutarisico. Ons risicobeheer wordt gecoördineerd door onze Raad van Bestuur. We handelen niet in financiële activa voor speculatieve doeleinden. De belangrijkste financiële risico’s waaraan wij zijn blootgesteld zijn de hieronder besproken risico’s.246
ValutarisicoWij publiceren onze geconsolideerde jaarrekening in euro. Opbrengsten en kosten gemaakt in Amerikaanse dollars worden omgerekend naar euro’s wanneer ze worden gerapporteerd in onze geconsolideerde jaarrekening. We zijn onderhevig aan valutarisico, aangezien onze inkomsten en uitgaven worden uitgedrukt in euro en de Amerikaanse dollar. Als zodanig zijn we blootgesteld aan wisselkoersschommelingen tussen deze valuta’s. De instroom van kasmiddelen, uitgedrukt in Amerikaanse dollar, is voornamelijk het gevolg van het genereren van opbrengsten uit onze samenwerkingsovereenkomsten, die het afgelopen jaar aanzienlijk zijn gestegen. Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Dientengevolge zijn we geëvolueerd van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkoop. Onze commerciële inkomsten zijn voornamelijk samenwerkingsinkomsten uit inkomsten op basis van de brutowinst van onze partners, die wordt gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomsten en betalingen vertegenwoordigt die we ontvangen in Amerikaanse dollar. De uitgaande kasstromen, die gedomineerd worden in Amerikaanse dollar, zijn voornamelijk het gevolg van bedragen die zijn uitgegeven aan onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten en het verder uitbreiden van onze wereldwijde aanwezigheid. Vooral wanneer gelden in euro’s nodig zijn, zijn we blootgesteld aan valutarisico’s. Met het oog op kapitaalbehoud wordt overtollige liquiditeit zorgvuldig belegd, bijvoorbeeld in beleggingen in vreemde valuta. Wisselkoersschommelingen kunnen de waarde van onze financiële posities verminderen. We beperken de effecten van de geïdentificeerde risico’s door een gecoördineerde enconsequent geïmplementeerde risicostrategie. Naast het toepassen van natuurlijke afdekkingsrelaties waar mogelijk, worden valutatermijncontracten principieel afgesloten als instrumenten om het valutarisico verbonden aan in vreemde valuta luidende betalingen te mitigeren .Voor verdere toelichtingen met betrekking tot valutatermijncontracten, zie toelichting 12 bij onze geconsolideerde jaarrekening die elders in dit jaarverslag is opgenomen.Ondanks onze inspanningen om bepaalde wisselkoersrisico’s te beperken, kan er geen garantie worden gegeven dat onze hedgingactiviteiten ons adequaat zullen beschermen tegen de risico’s die gepaard gaan met wisselkoersschommelingen. Wij zijn van mening dat de tegenpartijen bij onze valutatermijncontracten kredietwaardige multinationale commerciële banken zijn. Hoewel we van mening zijn dat het risico van non-performance van de tegenpartij niet materieel is, zou een aanhoudende achteruitgang van de financiële stabiliteit van financiële instellingen als gevolg van verstoringen op de financiële markten ons vermogen om kredietwaardige tegenpartijen voor onze valutahedging-programma’s veilig te stellen, kunnen beïnvloeden. Daarom worden de ontwikkelingen op de financiële markten continu gemonitord om ons in staat te stellen op korte termijn in te spelen op bijzondere gebeurtenissen.Als gevolg hiervan zou elke substantiële toekomstige appreciatie of daling van de Amerikaanse dollar ten opzichte van de euro een materieel effect kunnen hebben op onze omzet en winstgevendheid. Als de Amerikaanse dollar bijvoorbeeld met 5% verzwakt ten opzichte van de euro, zouden financiële activa en passiva uitgedrukt in Amerikaanse dollar per 31 december 2021 een effect van € 364,3 miljoen hebben op onze winst voor belastingen.Voor aanvullende informatie over onze kwantitatieve en kwalitatieve marktrisico’s, zie toelichting 12 bij de geconsolideerde jaarrekening.Item 12. Beschrijving van effecten anders dan gewone effectenA. SchuldbewijzenNiet toepasbaar.B. Warrants en rechtenNiet toepasbaar.C. Andere effectenNiet toepasbaar.D. American Depositary SharesVergoedingen en kosten247
| Personen die aandelen deponeren of intrekken of ADS-houders betalen: | Voor: | |||||||
| $5,00 (of minder) per 100 ADS’en (of gedeelte van 100 ADS’en) | Uitgifte van ADS’en, inclusief uitgiften die voortvloeien uit een uitkering van aandelen of rechten of ander eigendomAnnulering van ADS’en met het oog op herroeping, ook als de stortingsovereenkomst wordt beëindigd | |||||||
| $ 0,05 (of minder) per ADS | Elke contante uitkering aan ADS-houders | |||||||
| Een vergoeding die gelijk is aan de vergoeding die zou moeten worden betaald als effecten die aan een ADS-houder werden verdeeld aandelen waren en de aandelen waren gedeponeerd voor uitgifte van ADS’s | Distributie van effecten die worden uitgedeeld aan houders van gedeponeerde effecten (inclusief rechten) die door de bewaarder worden verdeeld onder ADS-houders | |||||||
| $ 0,05 (of minder) per ADS per kalenderjaar | Bewaardiensten | |||||||
| Registratie- of transferkosten | Overdracht en registratie van aandelen in ons aandelenregister van of naar de naam van de bewaarder of diens agent wanneer een ADS-houder aandelen deponeert of intrekt | |||||||
| Kosten van de bewaarder | Kabel- en faxtransmissies (indien uitdrukkelijk voorzien in de depotovereenkomst)Vreemde valuta omrekenen naar Amerikaanse dollars | |||||||
| Belastingen en andere overheidsheffingen die de bewaarder of de bewaarder moet betalen op ADS’en of onderliggende aandelen van ADS’s, zoals overdrachtsbelasting, zegelrecht of bronbelasting | Als nodig | |||||||
| Alle kosten die door de bewaarder of zijn agenten worden gemaakt voor het onderhoud van de gedeponeerde effecten | Als nodig |
De bewaarder int zijn vergoedingen voor de levering en inlevering van ADS’s rechtstreeks van beleggers die aandelen deponeren of ADS’en inleveren met het oog op intrekking of van tussenpersonen die voor hen optreden. De bewaarder int vergoedingen voor het doen van uitkeringen aan beleggers door die vergoedingen af te trekken van de uitgekeerde bedragen of door een deel van het uitkeerbare eigendom te verkopen om de vergoedingen te betalen. De bewaarder kan zijn jaarlijkse vergoeding voor bewaardiensten innen door inhouding op contante uitkeringen of door beleggers rechtstreeks te factureren of door de girale systeemrekeningen van deelnemers die voor hen optreden in rekening te brengen. De bewaarder kan al zijn vergoedingen innen door aftrek van eventuele contante uitkeringen die betaalbaar zijn (of door een deel van effecten of andere uitkeerbare eigendommen te verkopen) aan ADS-houders die verplicht zijn deze vergoedingen te betalen.Van tijd tot tijd kan de bewaarder betalingen aan ons doen om ons te vergoeden voor kosten en uitgaven die in het algemeen voortvloeien uit het opzetten en onderhouden van het ADS-programma, afzien van vergoedingen en uitgaven voor diensten die door de bewaarder aan ons worden geleverd of inkomsten delen uit de geïnde vergoedingen van ADS-houders. Bij het uitvoeren van zijn taken op grond van de depositoovereenkomst kan de bewaarder gebruikmaken van makelaars, handelaren, handelaren in vreemde valuta of andere dienstverleners die eigendom zijn van of gelieerd zijn aan de bewaarder en die vergoedingen, spreads of commissies kunnen verdienen of delen.De bewaarder kan valuta zelf of via een van zijn gelieerde ondernemingen omwisselen en treedt in die gevallen op als opdrachtgever voor eigen rekening en niet als agent, adviseur, makelaar of fiduciair namens een andere persoon en verdient inkomsten, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, transactiespreads, die zij voor eigen rekening zal aanhouden. De opbrengst is onder meer gebaseerd op het verschil tussen de wisselkoers die wordt toegekend aan de valutaomrekening die is uitgevoerd onder de depositoovereenkomst en de koers die de bewaarder of zijn gelieerde onderneming ontvangt bij het kopen of verkopen van vreemde valuta voor eigen rekening. de bewaarder248
verklaart niet dat de wisselkoers die wordt gebruikt of verkregen bij een valutaconversie in het kader van de depositoovereenkomst de gunstigste koers is die op dat moment kan worden verkregen of dat de methode waarmee die koers zal worden bepaald het gunstigst zal zijn voor ADS-houders , onder voorbehoud van de verplichtingen van de bewaarder uit hoofde van de depositoovereenkomst. De methode die wordt gebruikt om de wisselkoersen te bepalen die worden gebruikt bij het omrekenen van valuta, is op aanvraag verkrijgbaar.Betaling van belastingenADS-houders zijn verantwoordelijk voor eventuele belastingen of andere overheidsheffingen die op hun ADS’s of op de gedeponeerde effecten vertegenwoordigd door een van hun ADS’s moeten worden betaald. De bewaarder kan de registratie van een overdracht van ADS-houders van ADS’en weigeren of hem of haar toestaan de door zijn of haar ADS’en vertegenwoordigde gedeponeerde effecten in te trekken totdat deze belastingen of andere heffingen zijn betaald. Het kan betalingen aan u toepassen of gedeponeerde effecten verkopen die worden vertegenwoordigd door zijn of haar ADS’en om alle verschuldigde belastingen te betalen en u blijft aansprakelijk voor eventuele tekortkomingen. Als de bewaarder gedeponeerde effecten verkoopt, zal hij, indien van toepassing, het aantal ADS’en verminderen om de verkoop weer te geven en eventuele opbrengsten aan ADS-houders uitbetalen, of eigendommen aan ADS-houders sturen die overblijven nadat hij de belastingen heeft betaald.DEEL IIItem 13. Wanbetalingen, achterstallige dividenden en achterstallige betalingenNiet toepasbaar.Item 14. Materiële wijzigingen in de rechten van effectenhouders en gebruik van opbrengstenNiet toepasbaar.Item 15. Controles en proceduresControles en procedures voor openbaarmakingZoals vereist door Rule 13a-15 onder de Exchange Act, heeft het management, inclusief onze Chief Executive Officer (CEO) en onze Chief Financial Officer (CFO), een evaluatie uitgevoerd van de effectiviteit van onze controles en procedures voor openbaarmaking. Controles en procedures voor openbaarmaking verwijzen naar controles en andere procedures die zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat informatie die openbaar moet worden gemaakt in de rapporten die we indienen of indienen onder de Exchange Act, wordt vastgelegd, verwerkt, samengevat en gerapporteerd binnen de tijdsperioden die zijn gespecificeerd in de regels en formulieren van de SEC. Controles en procedures voor openbaarmaking omvatten, zonder beperkingen, controles en procedures die zijn ontworpen om ervoor te zorgen dat informatie die door ons moet worden bekendgemaakt in onze rapporten die we indienen of indienen onder de Exchange Act, wordt verzameld en gecommuniceerd aan het management,Op basis van het voorgaande hebben onze CEO en CFO geconcludeerd dat, aan het einde van de periode die door dit jaarverslag wordt bestreken, onze controles en procedures voor openbaarmaking effectief waren om ervoor te zorgen dat de informatie die door ons moet worden bekendgemaakt in de rapporten die we indienen of indienen onder de Exchange Act wordt geregistreerd, verwerkt, samengevat en gerapporteerd binnen de tijdsperioden die zijn gespecificeerd in de regels en formulieren van de SEC, en dat de informatie die door ons moet worden bekendgemaakt in de rapporten die we indienen of indienen onder de Exchange Act, is verzameld en gecommuniceerd aan ons management om tijdige beslissingen met betrekking tot vereiste openbaarmaking mogelijk te maken.Jaarverslag van het management over interne controle over financiële verslagleggingOns management is verantwoordelijk voor het instellen en handhaven van adequate interne controle over financiële rapportage, zoals deze term is gedefinieerd in Exchange Act Rules 13a-15(f). Onze interne controle over financiële verslaggeving is een proces dat is ontworpen door of onder toezicht van de Chief Financial Officer, om redelijke zekerheid te bieden met betrekking tot de betrouwbaarheid van financiële verslaggeving en het opstellen van onze financiële overzichten voor externe verslaggevingsdoeleinden in overeenstemming met International Financial Reporting Standards zoals uitgegeven door de IASB.Geen enkel systeem van interne controle over financiële verslaggeving, met inbegrip van een systeem waarvan is vastgesteld dat het effectief is, kan alle afwijkingen voorkomen of ontdekken. Het kan alleen redelijke zekerheid bieden met betrekking tot het opstellen en presenteren van financiële overzichten. Ook zijn projecties van de resultaten van een evaluatie van de doeltreffendheid van de interne controle over de financiële verslaggeving in toekomstige perioden onderhevig aan inherente risico’s. De relevante beheersingsmaatregelen kunnen ontoereikend worden als gevolg van gewijzigde omstandigheden of de mate van naleving van de onderliggende beleidslijnen of procedures kan verslechteren.249
Ons management heeft de doeltreffendheid van de interne controle van het bedrijf over de financiële rapportage per 31 december 2021 beoordeeld. Bij het maken van deze beoordeling heeft het gebruik gemaakt van de criteria die zijn uiteengezet door het Comité van Sponsoring Organisaties van de Treadway Commission in “Internal Control – Integrated Framework (2013) )”.Op basis van deze beoordeling heeft ons management vastgesteld dat de interne controle van het bedrijf over de financiële rapportage per 31 december 2021 effectief is .Attestrapport van het geregistreerde openbare accountantskantoorDe effectiviteit van onze interne controle over financiële rapportage per 31 december 2021 is gecontroleerd door Ernst & Young GmbH Wirtschaftsprüfungsgesellschaft, een onafhankelijk geregistreerd openbaar accountantskantoor. Hun verslag staat op pagina F-2. Ernst & Young GmbH Wirtschaftsprüfungsgesellschaft is lid van de Kamer van Openbare Accountants ( Wirtschaftsprüferkammer ), Berlijn, Duitsland.Wijzigingen in de controle over financiële rapportageEr waren geen wijzigingen in onze interne controle over financiële rapportage (zoals gedefinieerd in Rule 13a-15(f) en 15d-15(f) onder de Securities and Exchange Act van 1934) die plaatsvonden tijdens de periode die wordt bestreken door dit formulier 20-F die een wezenlijke invloed hebben gehad op, of redelijkerwijs waarschijnlijk zullen zijn, op onze interne controle over de financiële verslaggeving.Artikel 16A. Auditcommissie Financieel ExpertOns Auditcomité bestaat uit Dr. Ulrich Wandschneider, Michael Motschmann en Prof. Christoph Huber. Dr. Ulrich Wandschneider is de voorzitter van het Auditcomité. Alle leden van de Auditcommissie kwalificeren als “onafhankelijke bestuurders”, zoals gedefinieerd in Rule 10A-3 onder de Exchange Act en Nasdaq Rule 5605. Bovendien heeft onze Raad van Commissarissen vastgesteld dat Dr. Ulrich Wandschneider kwalificeert als een “auditcommissie financiële expert” zoals die term is gedefinieerd in de Exchange Act.Punt 16B. Ethische codeWe hebben een Code of Business Conduct & Ethics of Gedragscode aangenomen, waarin de principes van wettelijk en ethisch zakelijk gedrag worden beschreven op basis waarvan we zaken doen. De Gedragscode is van toepassing op al onze commissarissen, directieleden, bestuurders van onze dochterondernemingen en medewerkers. De volledige tekst van de gedragscode is beschikbaar op onze website op https://www.biontech.de. De informatie en andere inhoud die op onze website wordt weergegeven, maakt geen deel uit van dit jaarverslag en het adres van onze website is alleen als inactieve tekstuele referentie in dit jaarverslag opgenomen.Artikel 16C. Hoofdaccountant vergoedingen en dienstenErnst & Young GmbH Wirtschaftsprüfungsgesellschaft, of EY, heeft gediend als ons onafhankelijke geregistreerde openbare accountantskantoor voor de jaren eindigend op 31 december 2021, 31 december 2020, 31 december 2019 en 31 december 2018 waarvoor de gecontroleerde financiële overzichten in dit jaarverslag zijn opgenomen. Verslag doen van.De volgende tabel geeft de totale vergoedingen weer voor professionele auditdiensten en andere diensten die EY in de aangegeven perioden heeft geleverd:
| Jaren eindigend op 31 december | ||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | ||||||
| Auditkosten | € 1,9 | €1,4 | ||||||
| Auditgerelateerde vergoedingen | 0,7 | 0,4 | ||||||
| Belastingkosten | 0,5 | 0.3 | ||||||
| Alle andere kosten | 0.1 | 0,4 | ||||||
| Totale vergoedingen voor professionele auditdiensten en andere diensten | € 3,2 | €2,5 |
250
In het jaar eindigend op 31 december 2021, zijn de controlevergoedingen in verband met de controle van de financiële overzichten zoals uiteengezet in dit jaarverslag, bepaalde procedures voor onze kwartaalresultaten als voorbereiding op dit jaarverslag en professionele diensten met betrekking tot onze wettelijke en reglementaire deponeringen voor onze dochterondernemingen. In het jaar eindigend op 31 december 2020 hebben controlevergoedingen betrekking op de controle van de jaarrekening zoals uiteengezet in dit jaarverslag, bepaalde procedures voor onze kwartaalresultaten, vergoedingen voor het testen van onze interne controles op financiële rapportering gedurende de zes maanden eindigend op 31 december , 2020 en diensten met betrekking tot onze wettelijke en regelgevende deponeringen voor onze dochterondernemingen.In het jaar eindigend op 31 december 2021, 2021 werden auditgerelateerde vergoedingen gefactureerd voor beoordelingen en testen van interne controles, professionele diensten, driemaandelijkse beoordelingen en diensten rond ons aanbodprogramma op de markt. In het jaar eindigend op 31 december 2020 hebben auditgerelateerde vergoedingen die in rekening worden gebracht voor assurance- en aanverwante diensten voornamelijk betrekking op de uitgifte van comfortbrieven in verband met onze financieringstransacties.In het jaar eindigend op 31 december 2021 werden belastingservicekosten in rekening gebracht voor diensten in samenhang met transacties, vooral met onze financierings- en dealtransacties. In het jaar eindigend op 31 december 2020 werden belastingservicekosten gefactureerd voor services in combinatie met transacties, vooral met onze financierings- en dealtransactiesAndere vergoedingen omvatten vergoedingen voor diensten rond subsidieaanvragen voor ons COVID-19-vaccinprogramma gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, beoordelingen van interne controlesystemen bij een van onze dochterondernemingen en boekhoudkundige beoordelingen van verschillende boekhoudkundige onderwerpen. In het jaar eindigend op 31 december 2020, bestonden de andere vergoedingen uit vergoedingen voor het testen van de implementatie van onze interne controles op financiële rapportering gedurende de zes maanden eindigend op 30 juni 2020.Het Auditcomité evalueert de kwalificaties, onafhankelijkheid en prestaties van de onafhankelijke auditor, en keurt vooraf de audit- en niet-auditdiensten goed die door de onafhankelijke auditor moeten worden uitgevoerd. Het externe auditplan en de vergoedingen voor professionele auditdiensten en andere diensten verleend door EY voor de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 werden goedgekeurd door het Auditcomité. Het Auditcomité ziet toe op de naleving van de Duitse en Amerikaanse regels inzake niet-auditdiensten die worden verleend door een onafhankelijk geregistreerd openbaar accountantskantoor.Artikel 16D. Vrijstellingen van de noteringsnormen voor auditcommissiesZie “Bestuurspraktijken – Praktijken van de raad van commissarissen – Auditcommissie” in item 6C in dit jaarverslag voor de informatie die vereist is door dit item 16D.Artikel 16E. Aankopen van Aandelen door de Emittent en Verbonden KopersWe verwachten van onze Raad van Bestuur en Raad van Commissarissen dat ze een aandeleninkoopprogramma van ADS’en goedkeuren, op grond waarvan we ADS’s kunnen terugkopen voor een bedrag van maximaal $ 1,5 miljard in de komende twee jaar. We verwachten dat we alle of een deel van de ADS’en die we terugkopen en in de schatkist houden, zullen gebruiken om te voldoen aan toekomstige afwikkelingsverplichtingen onder onze op aandelen gebaseerde betalingsregelingen.Artikel 16F. Wijziging in de certificerende accountant van de registrantNiet toepasbaar.Artikel 16G. OndernemingsbestuurDuitse Corporate Governance CodeDe Duitse Corporate Governance Code, of de Corporate Governance Code, werd oorspronkelijk gepubliceerd door het Duitse Federale Ministerie van Justitie ( Bundesministerium der Justiz ) in 2002. De huidige versie, gedateerd 16 december 2019, werd gepubliceerd in het Duitse Staatsblad ( Bundesanzeiger ) op 20 maart 2020. De Corporate Governance Code bevat aanbevelingen ( Empfehlungen ) en suggesties ( Anregungen) met betrekking tot het bestuur van en het toezicht op Duitse beursgenoteerde ondernemingen. Het volgt internationaal en nationaal erkende normen voor goed en verantwoord ondernemingsbestuur. Het doel van de Corporate Governance Code is om het Duitse systeem van corporate governance transparant te maken voor beleggers. De Corporate Governance Code bevat aanbevelingen en suggesties op het gebied van corporate governance met betrekking tot aandeelhouders- en aandeelhoudersvergaderingen, het bestuur en de raden van commissarissen, transparantie, grondslagen voor financiële verslaggeving en accountantscontrole.251
Er is geen verplichting om de aanbevelingen of suggesties van de Corporate Governance Code op te volgen. De Duitse wet op de beursvennootschappen ( Aktiengesetz ) vereist alleen dat de raad van bestuur en de raad van commissarissen van een Duitse onderneming die is genoteerd aan een handelsfaciliteit (zoals een effectenbeurs) die wordt gereguleerd en onder toezicht staat van overheidsinstanties, een jaarlijkse verklaring afgeven dat ofwel (i) verklaart dat het bedrijf de aanbevelingen van de Corporate Governance Code heeft nageleefd of (ii) geeft een lijst van de aanbevelingen die het bedrijf niet heeft opgevolgd en legt uit waarom het afwijkt van de aanbevelingen van de Corporate Governance Code ( Entsprechenserklärung). Daarnaast is een beursgenoteerde onderneming verplicht in deze jaarverklaring aan te geven of zij voornemens is de aanbevelingen op te volgen of de aanbevelingen op te sommen die zij in de toekomst niet denkt op te volgen. Deze verklaringen moeten te allen tijde voor aandeelhouders toegankelijk zijn. Indien de onderneming haar beleid ten aanzien van bepaalde aanbevelingen tussen dergelijke jaarlijkse aangiften wijzigt, moet zij dit feit bekendmaken en uitleggen waarom zij van de aanbevelingen afwijkt. Niet-naleving van suggesties in de Corporate Governance Code hoeft niet te worden gemeld.Onze Raad van Bestuur en Raad van Commissarissen leven de Corporate Governance Code na, met uitzondering van de bepalingen die expliciet in de jaarlijkse verklaring worden vermeld en waarvoor zij een verklaring van niet-naleving geven.Verschillen in ondernemingsrechtDe toepasselijke bepalingen van de SE-verordening in samenhang met de Duitse wet op de effectenhandel zoals toegepast op een Europese naamloze vennootschap die haar statutaire zetel in Duitsland heeft, verschillen van de wetten die van toepassing zijn op Amerikaanse ondernemingen en hun aandeelhouders. Hieronder wordt een samenvatting gegeven van bepaalde verschillen tussen de bepalingen van de SE-verordening in combinatie met de Duitse wet op de beursvennootschappen die op ons van toepassing is en de algemene vennootschapswet van de staat Delaware met betrekking tot de rechten en bescherming van aandeelhouders. Deze samenvatting is niet bedoeld als een volledige bespreking van de respectieve rechten en is in zijn geheel gekwalificeerd door te verwijzen naar de wetgeving van Delaware en de Europese en Duitse wetgeving.
| Europese Unie/Bondsrepubliek Duitsland | Delaware | |||||||||||||
| Bordsysteem | Een Europese naamloze vennootschap kan ervoor kiezen om een two-tier bestuursstructuur te hebben bestaande uit de Raad van Bestuur ( Vorstand ) en de Raad van Commissarissen ( Aufsichtsrat ). We hebben voor deze structuur gekozen.De directie is verantwoordelijk voor de bedrijfsvoering van de vennootschap en vertegenwoordigt de vennootschap in de omgang met derden.De Raad van Commissarissen van een Europese naamloze vennootschap naar Duits recht heeft een controlerende en toezichthoudende functie. De Raad van Commissarissen bestuurt de onderneming niet actief, maar voor bepaalde handelingen van de Raad van Bestuur is de goedkeuring van de Raad van Commissarissen vereist. | Volgens de wet van Delaware heeft een onderneming een enkelvoudige bestuursstructuur en het is de verantwoordelijkheid van de raad van bestuur om namens en in het belang van de aandeelhouders van de onderneming het management van de onderneming te benoemen en er toezicht op te houden.Het management is verantwoordelijk voor het besturen van het bedrijf en het toezicht op de dagelijkse activiteiten. |
252
| Benoeming en aantal bestuurders | Volgens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving moet een Europese naamloze vennootschap naar Duits recht met een aandelenkapitaal van ten minste € 3 miljoen in het algemeen ten minste twee leden in de raad van bestuur hebben en het aantal leden wordt bepaald door of op de wijze die is voorzien in de statuten van de vennootschap.De raad van commissarissen dient te bestaan uit minimaal drie maar – afhankelijk van het aandelenkapitaal – niet meer dan 21 commissarissen, waarbij het aantal commissarissen deelbaar moet zijn door drie indien dit voor het voldoen aan de medezeggenschapsvereisten noodzakelijk is. In de statuten van de vennootschap moet worden vermeld of de Raad van Commissarissen meer dan drie leden heeft.Leden van de Raad van Commissarissen worden ofwel benoemd door de aandeelhoudersvergadering ofwel afgevaardigd door een of meer individuele aandeelhouders indien de statuten van de vennootschap daarin voorzien. Indien de Raad van Commissarissen uit minder leden bestaat dan nodig is om aan het quorum voor besluiten te voldoen (wettelijk of op grond van de statuten van de vennootschap), kan een bevoegde rechter extra leden benoemen indien nodig om aan het quorum te voldoen. De bepalingen van het Duitse recht met betrekking tot de medezeggenschap van werknemers zijn niet van toepassing op de onderneming. | Volgens de wet van Delaware moet een vennootschap ten minste één bestuurder hebben en het aantal bestuurders wordt vastgesteld door of op de wijze voorzien in de statuten. |
253
| Verwijdering van bestuurders | Leden van de Raad van Bestuur van een Europese naamloze vennootschap worden door de Raad van Commissarissen benoemd voor een periode van maximaal zes jaar met mogelijkheid tot herkiesbaarheid. De statuten kunnen voorzien in een kortere termijn, in ons geval maximaal vijf jaar. De leden van de Raad van Bestuur zijn herkiesbaar, zelfs herhaaldelijk. De raad van commissarissen kan een lid van de raad van bestuur voor het verstrijken van zijn of haar termijn alleen ontslaan om een dringende reden, zoals grove schending van plichten ( grobe Pflichtverletzung ), het onvermogen om de onderneming naar behoren te besturen ( Unfähigkeit zur ordnungsgemäßen Pflichtausübung ) of een motie van wantrouwen tijdens de aandeelhoudersvergadering ( Vertrauensentzug). De aandeelhouders zijn zelf niet bevoegd de leden van de Raad van Bestuur te benoemen of te ontslaan.Op grond van Europees recht kan een lid van de Raad van Commissarissen van een vennootschap worden gekozen voor een termijn van maximaal zes jaar. De statuten kunnen in een kortere termijn voorzien. Onze leden van de Raad van Commissarissen worden, indien de algemene vergadering niet op kortere termijn besluit, gekozen voor een periode tot het einde van de algemene vergadering die over de décharge beslist voor het vierde boekjaar na de verkiezing. Herverkiezing, met inbegrip van herhaalde herverkiezing, is toegestaan. Leden van de Raad van Commissarissen kunnen met of zonder reden worden ontslagen door middel van een besluit van de algemene vergadering, waarbij afhankelijk van de statuten van de betreffende vennootschap het vereiste meerderheidsvereiste geldt. | Volgens de wet van Delaware kan elke bestuurder of de gehele raad van bestuur, met of zonder reden, worden ontslagen door de houders van een meerderheid van de aandelen die dan stemgerechtigd zijn bij een verkiezing van bestuurders, behalve (i) tenzij het oprichtingscertificaat vermeldt anders, in het geval van een bedrijf waarvan de raad van bestuur is geclassificeerd, kunnen aandeelhouders een dergelijke verwijdering alleen om dringende redenen uitvoeren; of (ii) in het geval van een vennootschap met cumulatieve stemmen, indien minder dan de gehele raad van bestuur moet worden verwijderd, geen enkele bestuurder kan worden ontslagen zonder reden indien de tegen zijn ontslag uitgebrachte stemmen voldoende zouden zijn om hem te kiezen, indien dan cumulatief gestemd bij een verkiezing van de gehele raad van bestuur, of, indien er klassen van bestuurders zijn, bij een verkiezing van de klasse van bestuurders waarvan hij deel uitmaakt. |
254
| Vacatures in de Raad van Bestuur | Op grond van de wet worden vacatures in de Raad van Bestuur vervuld door de Raad van Commissarissen in overeenstemming met de algemene benoemingsregels, die bepalen dat vacatures worden vervuld met gewone meerderheid van stemmen van de commissarissen die bij de stemming aanwezig of vertegenwoordigd zijn bij volmacht ( waarbij, onder omstandigheden, de voorzitter een beslissende stem heeft), tenzij de statuten van de vennootschap anders bepalen. In dringende gevallen kan een vacante positie in de raad van bestuur worden ingevuld door een persoon die door de rechtbank is aangewezen. De vacatures in de Raad van Commissarissen worden vervuld in overeenstemming met het algemene benoemingsreglement. | Volgens de wet van Delaware kunnen vacatures en nieuw gecreëerde bestuursmandaten worden vervuld door een meerderheid van de bestuurders die op dat moment in functie zijn (ook al is er minder dan een quorum) of door een enige overblijvende bestuurder, tenzij (i) anders bepaald in het oprichtingscertificaat of de statuten van de onderneming of (ii) het oprichtingscertificaat bepaalt dat een bepaalde aandelenklasse een dergelijke bestuurder moet kiezen, in welk geval een meerderheid van de andere bestuurders gekozen door een dergelijke klasse, of een enige overgebleven bestuurder gekozen door een dergelijke klasse, zal dergelijke vacature. | ||||||||||||
| Jaarlijkse algemene vergadering | Een Europese naamloze vennootschap, die wordt beheerst door Duits recht, moet binnen zes maanden na het einde van het boekjaar een jaarlijkse aandeelhoudersvergadering houden. De jaarlijkse aandeelhoudersvergadering moet worden gehouden op een plaats die door de statuten wordt bepaald. Indien de statuten niet voorzien in een specifieke locatie, wordt de aandeelhoudersvergadering gehouden op de zetel van de vennootschap of, indien van toepassing, op de plaats (in Duitsland) waar haar aandelen zijn genoteerd. | Volgens de wet van Delaware wordt de jaarlijkse aandeelhoudersvergadering gehouden op een plaats, op een datum en op een tijdstip dat van tijd tot tijd kan worden aangewezen door de raad van bestuur of zoals bepaald in het oprichtingscertificaat of in de statuten. | ||||||||||||
| Algemene vergadering | Op grond van de wet kunnen buitengewone aandeelhoudersvergaderingen, naast de jaarlijkse aandeelhoudersvergaderingen, worden bijeengeroepen door de Raad van Bestuur of de Raad van Commissarissen. Aandeelhouders die ten minste 5% van het maatschappelijk kapitaal van de vennootschap bezitten, hebben het recht om de bijeenroeping van een buitengewone algemene vergadering te vragen. Indien de vergadering dan niet aldus wordt bijeengeroepen, kan de bevoegde rechtbank de bijeenroeping gelasten of de aandeelhouders of hun vertegenwoordiger machtigen de vergadering zelf bijeen te roepen. | Volgens de wet van Delaware kunnen bijzondere aandeelhoudersvergaderingen worden bijeengeroepen door de raad van bestuur of door een persoon of personen die door het oprichtingscertificaat of door de statuten zijn gemachtigd. |
255
| Oproeping van Algemene Vergaderingen | Volgens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving moeten de aandeelhouders, tenzij een langere periode anders is bepaald in de statuten of van toepassing is vanwege registratievereisten die zijn vastgelegd in de statuten, de aandeelhouders minstens 30 dagen van tevoren op de hoogte stellen van de aandeelhoudersvergadering . Dergelijke oproepingen moeten ten minste de naam van de vennootschap, de statutaire zetel van de vennootschap en de plaats, datum en tijd van de aandeelhoudersvergadering vermelden. Daarnaast dient de uitnodiging de agendapunten te bevatten alsmede het stemvoorstel van de Raad van Bestuur en de Raad van Commissarissen per agendapunt en, afhankelijk van de omstandigheden, bepaalde nadere informatie.Indien alle aandeelhouders die gerechtigd zijn de aandeelhoudersvergadering bij te wonen aanwezig of vertegenwoordigd zijn en geen bezwaar hebben tegen het houden van de vergadering, zijn de formaliteiten van het bijeenroepen en houden van een aandeelhoudersvergadering niet van toepassing. | Volgens de wet van Delaware moet, tenzij anders bepaald in het oprichtingscertificaat of de statuten, elke aandeelhoudersvergadering die stemgerechtigd is, niet minder dan tien en niet meer dan 60 dagen vóór de datum van de vergadering schriftelijk worden opgeroepen. en vermeldt de plaats, datum, uur en doel of doeleinden van de vergadering. | ||||||||||||
| Volmacht | Een aandeelhouder kan een andere persoon aanwijzen om namens die aandeelhouder bij volmacht deel te nemen aan, het woord te voeren en te stemmen op een aandeelhoudersvergadering van de vennootschap.Met betrekking tot vergaderingen van de Raad van Bestuur kan een lid van de Raad van Bestuur zijn stem (schriftelijk of mondeling) doorgeven via een ander lid van de Raad van Bestuur.Met betrekking tot vergaderingen van de Raad van Commissarissen kan een lid van de Raad van Commissarissen deelnemen aan de stemming door een schriftelijke stem uit te brengen aan een ander lid van de Raad van Commissarissen of een derde die gerechtigd is de vergadering van de Raad van Commissarissen bij te wonen. | Volgens de wet van Delaware mag een aandeelhouder op elke vergadering van aandeelhouders een andere persoon aanwijzen om bij volmacht voor een dergelijke aandeelhouder op te treden, maar er mag niet worden gestemd of na drie jaar na de datum van de volmacht gehandeld worden, tenzij de volmacht voorziet in een langere periode. Een bestuurder van een vennootschap in Delaware mag geen volmacht afgeven die de stemrechten van de bestuurder als bestuurder vertegenwoordigt. |
256
| Voorkeursrechten | Volgens de wet die van toepassing is op Europese naamloze vennootschappen naar Duits recht, hebben bestaande aandeelhouders een wettelijk inschrijvingsrecht voor elke aanvullende uitgifte van aandelen of effecten die converteerbaar zijn in aandelen naar rato van de nominale waarde van hun respectieve deelnemingen in de vennootschap, tenzij (i) aandeelhouders die driekwart van het maatschappelijk kapitaal vertegenwoordigen aanwezig op de aandeelhoudersvergadering hebben besloten tot gehele of gedeeltelijke uitsluiting van het inschrijvingsrecht en (ii) er bestaat een goede en objectieve reden voor een dergelijke uitsluiting. Er is geen afzonderlijk besluit over de uitsluiting van inschrijvingsrechten vereist indien alle aandeelhouders afstand doen van hun statutaire inschrijvingsrechten. | Volgens de wet van Delaware hebben aandeelhouders geen voorkeursrecht om in te schrijven op aanvullende uitgiften van aandelen of op enig effect dat converteerbaar is in dergelijke aandelen, tenzij en behalve voor zover dergelijke rechten uitdrukkelijk zijn bepaald in het oprichtingscertificaat. | ||||||||||||
| Bevoegdheid om toe te wijzen | Volgens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving mag de Raad van Bestuur geen aandelen toewijzen, rechten verlenen om in te schrijven op effecten of effecten om te zetten in aandelen, tenzij een aandeelhoudersbesluit daartoe is genomen op de aandeelhoudersvergadering van de vennootschap waarbij de Raad van Bestuur een dergelijke bevoegdheid wordt verleend — onder goedkeuring van de Raad van Commissarissen — in elk geval in overeenstemming met de bepalingen van de Duitse wet op de beursvennootschappen. | Volgens de wet van Delaware heeft de raad van bestuur, als het oprichtingscertificaat van de onderneming hierin voorziet, de bevoegdheid om de uitgifte van aandelen te autoriseren. Het kan toestaan dat aandelenkapitaal onder bezwarende titel wordt uitgegeven, bestaande uit contanten, materiële of immateriële goederen of enig voordeel voor de onderneming of een combinatie daarvan. Het kan het bedrag van een dergelijke vergoeding bepalen door een formule goed te keuren. Bij gebrek aan daadwerkelijke fraude bij de transactie, is het oordeel van de bestuurders over de waarde van een dergelijke vergoeding doorslaggevend. |
257
| Aansprakelijkheid van bestuurders en functionarissen | Volgens de Duitse wet is elke bepaling, ongeacht of deze is opgenomen in de statuten van de vennootschap of een contract of anderszins, die beoogt een lid van de raad van bestuur of de raad van commissarissen vrij te stellen van enige aansprakelijkheid die anders zou zijn verbonden aan een dergelijk bestuurslid in verband met nalatigheid, verzuim, plichtsverzuim of vertrouwensbreuk met betrekking tot het bedrijf is nietig.Naar Duits recht zijn zowel leden van de Raad van Bestuur als leden van de Raad van Commissarissen aansprakelijk jegens de vennootschap, en in bepaalde gevallen jegens derden of aandeelhouders, voor alle schade die hen wordt toegebracht door schending van de zorgplicht van dat lid. Afgezien van insolventie of bijzondere omstandigheden, heeft alleen de vennootschap het recht om schadevergoeding te vorderen van leden van beide besturen. Pas na het verstrijken van drie jaar kan de vennootschap afstand doen van schadeclaims tegen een nalatig bestuurder of commissaris. | Volgens de wet van Delaware kan de oprichtingsakte van een onderneming een bepaling bevatten die de persoonlijke aansprakelijkheid van een bestuurder jegens de onderneming en haar aandeelhouders voor schade die voortvloeit uit een schending van de fiduciaire plicht als bestuurder, elimineert of beperkt. Geen enkele bepaling kan echter de aansprakelijkheid van een bestuurder beperken voor:• elke schending van de loyaliteitsplicht van de bestuurder jegens de vennootschap of haar aandeelhouders;• handelen of nalaten niet te goeder trouw of waarbij sprake is van opzettelijk wangedrag of een bewuste overtreding van de wet;• opzettelijke of nalatige betaling van onwettige dividenden of aandelenaankopen of terugkopen; of• elke transactie waaruit de bestuurder een oneigenlijk persoonlijk voordeel haalt. | ||||||||||||
| Stemrechten | Volgens de relevante Europese en Duitse wetgeving geeft elk aandeel, met uitzondering van de statutaire preferente aandelen zonder stemrecht ( nicht stimmberechtigte Vorzugsaktien ), de houder ervan om te stemmen op de aandeelhoudersvergadering, waarbij, in het geval van aandelen zonder nominale waarde, elk aandeel één stem. Hoewel de Duitse wet niet voorziet in een minimum aanwezigheidsquorum voor aandeelhoudersvergaderingen, kunnen de statuten van de vennootschap hierin wel voorzien. In het algemeen kunnen besluiten genomen op een aandeelhoudersvergadering worden genomen met een gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen, tenzij een hogere meerderheid vereist is door de wet of de statuten van de vennootschap. | De wet van Delaware bepaalt dat, tenzij anders bepaald in het oprichtingscertificaat, elke aandeelhouder recht heeft op één stem voor elk aandelenkapitaal dat door die aandeelhouder wordt gehouden. |
258
| Stem van aandeelhouders over bepaalde transacties | Volgens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving is voor bepaalde aandeelhoudersbesluiten van fundamenteel belang de stem vereist van ten minste drie vierde van het maatschappelijk kapitaal dat aanwezig of vertegenwoordigd is bij de stemming op het moment dat het besluit wordt aangenomen. Besluiten van fundamenteel belang omvatten in het bijzonder kapitaalverhogingen met uitsluiting van inschrijvingsrechten, kapitaalverminderingen, het creëren van toegestaan of voorwaardelijk aandelenkapitaal, de ontbinding van een vennootschap, een fusie in of met een andere vennootschap, splitsingen en splitsingen , het sluiten van overeenkomsten tussen ondernemingen ( Unternehmensverträge ), met name dominantieovereenkomsten ( Beherrschungsverträge ) en overeenkomsten voor winst- en verliesoverdracht ( Ergebnisabführungsverträge ). | In het algemeen vereist de voltooiing van een fusie, consolidatie, verkoop, lease of ruil van alle of nagenoeg alle activa van een onderneming, of ontbinding, volgens de wet van Delaware, tenzij het oprichtingscertificaat voorziet in de stem van een groter deel van de aandelen:• de goedkeuring van de raad van bestuur; en• goedkeuring door de stemming van de houders van een meerderheid van de uitstaande aandelen of, indien de oprichtingsakte voorziet in meer of minder dan één stem per aandeel, een meerderheid van de stemmen van de uitstaande aandelen van een vennootschap die stemgerechtigd is op de er toe doen. |
259
| Gedragsnorm voor bestuurders | Volgens de toepasselijke Europese en Duitse wetgeving moeten zowel leden van de Raad van Bestuur als de Raad van Commissarissen hun zaken met “de zorg en toewijding van een voorzichtige zakenman” doen en in het belang van het bedrijf handelen. De reikwijdte van de fiduciaire taken van bestuurders en commissarissen wordt in het algemeen bepaald door de Europese en Duitse wetgeving en door de rechtbanken.Statutaire en fiduciaire taken van leden van de Raad van Bestuur aan de vennootschap omvatten onder meer:• handelen in overeenstemming met de wet, de statuten van de vennootschap en het eventuele reglement van de Raad van Bestuur;• op regelmatige basis en bij bepaalde belangrijke gelegenheden rapporteren aan de Raad van Commissarissen;• redelijke zorg, vaardigheid en toewijding te betrachten;• het bijhouden van een deugdelijk boekhoudsysteem;• zonder toestemming van de raad van commissarissen niet direct of indirect met de vennootschap concurreren; en• ervoor te zorgen dat er in geval van insolventie geen verdere transacties plaatsvinden.De statutaire en fiduciaire taken van leden van de Raad van Commissarissen aan de vennootschap zijn onder meer:• effectief toezicht te houden op de bedrijfsvoering van de directie;• het beoordelen van en het nemen van een besluit over bepaalde transacties die alleen kunnen worden uitgevoerd door de Raad van Bestuur na goedkeuring van de Raad van Commissarissen;• de jaarrekening van de vennootschap goed te keuren;• het benoemen van de leden van de Raad van Bestuur en het vertegenwoordigen van de vennootschap in transacties tussen de vennootschap en leden van de Raad van Bestuur; en• het goedkeuren van dienstverleningscontracten tussen individuele leden van de Raad van Commissarissen en de vennootschap. | De wet van Delaware bevat geen specifieke bepalingen die de gedragsnormen van een bestuurder uiteenzetten. De reikwijdte van de fiduciaire taken van bestuurders wordt doorgaans bepaald door de rechtbanken van de staat Delaware. In het algemeen hebben bestuurders de plicht om te handelen zonder eigenbelang, op een goed geïnformeerde basis en op een manier waarvan zij redelijkerwijs denken dat deze in het belang van de aandeelhouders is.Bestuurders van een onderneming in Delaware zijn fiduciaire zorg- en loyaliteitsplichten verschuldigd aan de onderneming en haar aandeelhouders. De zorgplicht vereist in het algemeen dat een bestuurder te goeder trouw handelt, met de zorg die een normaal voorzichtig persoon onder vergelijkbare omstandigheden zou betrachten. Onder deze taak moet een bestuurder zich informeren over alle materiële informatie die redelijkerwijs beschikbaar is met betrekking tot een significante transactie. De loyaliteitsplicht vereist dat een bestuurder handelt op een manier die hij redelijkerwijs in het belang van de onderneming acht. Hij mag zijn zakelijke positie niet gebruiken voor persoonlijk gewin of voordeel. In het algemeen, maar behoudens bepaalde uitzonderingen, worden handelingen van een bestuurder verondersteld te zijn gedaan op geïnformeerde basis, te goeder trouw en in de oprechte overtuiging dat de genomen maatregel in het belang van de onderneming was. Echter, dit vermoeden kan worden weerlegd door bewijs van een schending van een van de fiduciaire plichten. De rechtbanken van Delaware hebben ook een verhoogde gedragsnorm opgelegd aan bestuurders van een onderneming in Delaware die enige actie ondernemen die bedoeld is om een dreigende verandering in de zeggenschap over de onderneming teniet te doen.Bovendien kan, volgens de wetgeving van Delaware, de raad van bestuur, wanneer de raad van bestuur van een onderneming in Delaware de verkoop of ontbinding van een onderneming goedkeurt, in bepaalde omstandigheden de plicht hebben om de hoogste waarde te verkrijgen die redelijkerwijs beschikbaar is voor de aandeelhouders . |
260
| Acties van aandeelhouders | Volgens het Duitse recht is in het algemeen de onderneming, en niet haar aandeelhouders, de juiste eiser in een procedure met betrekking tot een onrechtmatige daad die tegen de onderneming is begaan, of in gevallen waarin er sprake is van een onregelmatigheid in het interne beheer of toezicht van de onderneming. Dergelijke aanspraken kunnen derhalve alleen worden ingediend door de vennootschap vertegenwoordigd door haar directie, of, in geval van een fout begaan door een lid van de directie, door de raad van commissarissen.Daarnaast is de raad van commissarissen op grond van Duitse jurisprudentie verplicht vorderingen van de vennootschap tegen de raad van bestuur te vorderen, tenzij het belang van de vennootschap hen daarvan weerhoudt.De Raad van Bestuur, of, indien een vordering is gericht tegen een lid van de Raad van Bestuur, de Raad van Commissarissen, is verplicht de vorderingen van de vennootschap tegen de aangewezen personen te vorderen indien zulks met gewone meerderheid van de uitgebrachte stemmen tijdens een aandeelhoudersvergadering wordt beslist. Met een gewone meerderheid van stemmen kunnen aandeelhouders verzoeken dat een vertegenwoordiger namens de vennootschap de vordering in behandeling neemt.Indien de vennootschap niet in staat is haar verplichtingen als derde partij na te komen, kunnen de schuldeisers van de vennootschap de vennootschap schadeclaims tegen leden van de Raad van Bestuur voor bepaalde misstanden vorderen.Aandeelhouders kunnen onder bepaalde omstandigheden voor eigen rekening schadeclaims van de vennootschap tegen haar directie indienen. Om een dergelijke claim in te dienen, moet één aandeelhouder alleen of samen met andere aandeelhouders ten minste één procent van het aandelenkapitaal van de vennootschap of een participatie van € 100.000 in het aandelenkapitaal houden. Bovendien moeten de eiser(s) speciale procedures voor de goedkeuring van claims doorlopen. | Volgens de wet van Delaware kan een aandeelhouder een afgeleide actie starten om een recht van een bedrijf af te dwingen als het bedrijf het recht zelf niet afdwingt. De klacht moet:• vermelden dat de eiser aandeelhouder was op het moment van de transactie waarover de eiser klaagt of dat de aandelen van eisers daarna van rechtswege aan de eiser zijn overgedragen; en• ofwel (i) met name de inspanningen aanvoeren die de eiser heeft gedaan om de door de eiser gewenste actie van de bestuurders te verkrijgen en de redenen waarom de eiser er niet in is geslaagd om de actie te verkrijgen, of (ii) ofwel de redenen vermelden waarom hij de actie niet heeft ondernomen.Bovendien moet de eiser gedurende de looptijd van de afgeleide rechtszaak aandeelhouder blijven. De actie zal niet worden afgewezen of gecompromitteerd zonder de goedkeuring van de Delaware Court of Chancery. |
261
Vrijstellingen voor buitenlandse particuliere emittentenAls een “buitenlandse particuliere emittent”, zoals gedefinieerd door de SEC, hoewel het ons is toegestaan om bepaalde corporate governance -praktijken van de Bondsrepubliek Duitsland te volgen, in plaats van de praktijken die anderszins vereist zijn volgens de regels van de Nasdaq Stock Market LLC, of Nasdaq, voor binnenlandse emittenten, volgen we de corporate governance-regels van Nasdaq die van toepassing zijn op buitenlandse particuliere emittenten. Hoewel we vrijwillig de meeste corporate governance-regels van Nasdaq volgen, zijn we van plan gebruik te maken van de volgende beperkte uitzonderingen:• vrijstelling van het indienen van driemaandelijkse rapporten op formulier 10-Q en het verstrekken van actuele rapporten op formulier 8-K waarin belangrijke gebeurtenissen worden bekendgemaakt binnen vier dagen nadat ze zich hebben voorgedaan (we zijn echter van plan om driemaandelijkse financiële informatie te verstrekken onder dekking van formulier 6-K);• vrijstelling van naleving van Verordening FD, die in het algemeen vereist dat wanneer een bedrijf opzettelijk materiële, niet-openbare informatie openbaar maakt, het dit doet door middel van een openbaarmaking die tegelijkertijd algemeen beschikbaar is voor alle leden van het publiek. We verstrekken echter vaker financiële en andere informatie per kwartaal onder dekking van formulier 6-K en zijn van plan dit te blijven doen. Bovendien houden we ons aan andere andere effectenwetten, zoals onder andere regel 10b-5 (regel gericht op effectenfraude);• vrijstelling van Sectie 16-regels met betrekking tot verkoop van gewone aandelen door insiders, die in dit verband minder gegevens zullen opleveren dan de gegevens die worden verstrekt aan aandeelhouders van Amerikaanse bedrijven die onderworpen zijn aan de Exchange Act; en• vrijstelling van de Nasdaq-regels die van toepassing zijn op binnenlandse emittenten die openbaarmaking vereisen binnen vier werkdagen na een besluit om bestuurders en functionarissen een ontheffing van de zakelijke gedragscode en ethiek te verlenen. Hoewel we de goedkeuring van de raad van bestuur van een dergelijke ontheffing nodig hebben, kunnen we ervoor kiezen om de ontheffing niet openbaar te maken op de manier die is uiteengezet in de Nasdaq-regels, zoals toegestaan door de vrijstelling van buitenlandse particuliere emittenten.Bovendien bepaalt Nasdaq Rule 5615(a)(3) dat een buitenlandse particuliere emittent, zoals wij, mag vertrouwen op corporate governance-praktijken van het thuisland in plaats van bepaalde regels in de Nasdaq Rule 5600 Series en Rule 5250(d), op voorwaarde dat we niettemin voldoen aan Nasdaq’s Notification of Noncompliance-vereiste (Regel 5625) en de Voting Rights-vereiste (Regel 5640) en dat we een auditcommissie hebben die voldoet aan Rule 5605(c)(3), bestaande uitvan commissieleden die voldoen aan de onafhankelijkheidsvereisten van Rule 5605(c)(2)(A)(ii). Hoewel het ons is toegestaan om bepaalde corporate governance-regels te volgen die voldoen aan de Duitse vereisten in plaats van veel van de corporate governance-regels van Nasdaq, voldoen we aan de Nasdaq corporate governance-regels die van toepassing zijn op buitenlandse particuliere emittenten. Wij mogen van deze vrijstellingen gebruikmaken zolang wij kwalificeren als buitenlandse particuliere emittent.Artikel 16H. Veiligheidsonthulling van mijnenNiet toepasbaar.DEEL IIIPunt 17. Financiële overzichtenZie punt 18.Punt 18. Financiële overzichtenDe jaarrekening is gedeponeerd als onderdeel van dit jaarverslag vanaf pagina F-1.Artikel 19. Exposities
| ExpositieNummer | Beschrijving | |||||||
| 1.1* | Statuten van de Registreerder | |||||||
| 2.1 | Formulier van voorbeeld American Depositary Receipt (opgenomen in Bewijsstuk 2.3) | |||||||
262
263
264
265
266
267
| 15.1 | Toestemming van Ernst & Young GmbH Wirtschaftsprüfungsgesellschaft | |||||||
| 101.INS | XBRL-instantiedocument | |||||||
| 101.SCH | XBRL Taxonomie Uitbreiding Schema Document | |||||||
| 101.CAL | XBRL Taxonomie Uitbreiding Berekening Linkbase Document | |||||||
| 101.DEF | XBRL Taxonomie Uitbreiding Definitie Linkbase Document | |||||||
| 101.LAB | XBRL Taxonomie Uitbreiding Label Linkbase Document | |||||||
| 101.PRE | XBRL Taxonomie Uitbreiding Presentatie Linkbase Document |
* Bij deze ingediend.† Bepaalde informatie is uitgesloten van de inzending omdat deze zowel (i) niet materieel is als (ii) de Registreerder waarschijnlijk zou schaden als deze openbaar zou worden gemaakt.268
HANDTEKENINGENDe Registreerder verklaart hierbij dat hij voldoet aan alle vereisten voor indiening op formulier 20-F en dat hij de ondergetekende ertoe heeft gebracht en gemachtigd om dit jaarverslag op formulier 20-F namens hem te ondertekenen.
| BioNTech SE | ||||||||||||||
| Datum: 30 maart 2022 | Door: | /s/ Prof. Ugur Sahin, MD | ||||||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | ||||||||||||||
| Directeur |
269
INDEX NAAR GECONSOLIDEERDE JAARREKENING
| Rapporten van onafhankelijk geregistreerd openbaar accountantskantoor (PCAOB I D: 01251) | F- 2 | ||||
| Geconsolideerde winst- en verliesrekening voor de jaren eindigend op 31 december 2021, 2020 en 2019 | F- 5 | ||||
| Geconsolideerde jaarrekening per 31 december 2021 en 2020 | F- 7 | ||||
| Geconsolideerde mutatieoverzichten van het eigen vermogen voor de jaren eindigend op 31 december 2021, 2020 en 2019 | F- 8 | ||||
| Geconsolideerde kasstroomoverzichten voor de jaren eindigend op 31 december 2021, 2020 en 2019 | F- 9 | ||||
| Toelichting bij de geconsolideerde jaarrekening | F- 10 |
F-1
VERSLAG VAN ONAFHANKELIJK GEREGISTREERD OPENBAAR ACCOUNTANTSBEDRIJFAan de Aandeelhouders en Raad van Commissarissen van BioNTech SEOordeel over de jaarrekeningWe hebben de bijgevoegde geconsolideerde overzichten van de financiële positie van BioNTech SE (de Vennootschap) per 31 december 2021 en 2020, de gerelateerde geconsolideerde winst-en-verliesrekeningen, het totaalresultaat, de wijzigingen in het eigen vermogen en de kasstromen voor elk van de drie jaar in de periode eindigend op 31 december 2021, en de bijbehorende toelichtingen (gezamenlijk de “geconsolideerde jaarrekening” genoemd). Naar onze mening geeft de geconsolideerde jaarrekening, in alle materiële opzichten, een getrouw beeld van de financiële positie van de Vennootschap op 31 december 2021 en 2020, evenals de resultaten van haar activiteiten en haar kasstromen voor elk van de drie jaren in de periode eindigend op 31 december 2021, in overeenstemming met International Financial Reporting Standards zoals uitgegeven door de International Accounting Standard Board.We hebben ook, in overeenstemming met de normen van de Public Company Accounting Oversight Board (Verenigde Staten) (PCAOB), de interne controle van het bedrijf over de financiële rapportage per 31 december 2021 gecontroleerd op basis van criteria die zijn vastgelegd in het Internal Control-Integrated Framework uitgegeven door de Committee of Sponsoring Organizations van de Treadway Commission “(2013 framework)”, en ons rapport van 30 maart 2022 gaf daarover een goedkeurende mening.Basis voor meningDeze jaarrekening valt onder de verantwoordelijkheid van het management van de Vennootschap. Het is onze verantwoordelijkheid om op basis van onze controles een oordeel over de jaarrekening van de onderneming tot uitdrukking te brengen. Wij zijn een openbaar accountantskantoor geregistreerd bij de PCAOB en moeten onafhankelijk zijn ten opzichte van het bedrijf in overeenstemming met de Amerikaanse federale effectenwetten en de toepasselijke regels en voorschriften van de Securities and Exchange Commission en de PCAOB.Wij hebben onze controles uitgevoerd in overeenstemming met de normen van de PCAOB. Die standaarden vereisen dat wij de controle plannen en uitvoeren om een redelijke mate van zekerheid te verkrijgen dat de financiële overzichten geen afwijkingen van materieel belang bevatten, ongeacht of deze het gevolg zijn van fouten of fraude. Onze controles omvatten het uitvoeren van werkzaamheden om de risico’s op een afwijking van materieel belang in de jaarrekening in te schatten, ongeacht of deze het gevolg is van fouten of fraude, en het uitvoeren van werkzaamheden die op deze risico’s inspelen. Dergelijke werkzaamheden omvatten het op basis van steekproeven onderzoeken van informatie met betrekking tot de bedragen en toelichtingen in de jaarrekening. Onze controles omvatten tevens een evaluatie van de gehanteerde grondslagen voor financiële verslaggeving en van belangrijke schattingen die de directie daarbij heeft gemaakt, alsmede een evaluatie van het algehele beeld van de jaarrekening. Wij zijn van mening dat onze controles een redelijke basis vormen voor ons oordeel.Kritieke controlekwestieDe kritische controlekwestie die hieronder wordt gecommuniceerd, is een kwestie die voortvloeit uit de controle van de financiële overzichten in de huidige periode die werd gecommuniceerd of moest worden meegedeeld aan de auditcommissie en die: (1) betrekking heeft op rekeningen of toelichtingen die van materieel belang zijn voor de financiële overzichten en (2) hadden betrekking op onze bijzonder uitdagende, subjectieve of complexe oordelen. De mededeling van de kritieke aangelegenheid van de controle verandert op geen enkele manier ons oordeel over de geconsolideerde financiële overzichten als geheel, en wij geven, door de onderstaande kritieke aangelegenheid te communiceren, geen afzonderlijk oordeel over de kritieke aangelegenheid van de controle of over de rekeningen of mededelingen waarop het betrekking heeft.F-2
| Erkenning van inkomsten uit verkoop van COVID-19-vaccins van samenwerkingspartner | ||||||||
| Beschrijving van de zaak | Zoals in meer detail beschreven in Toelichting 6 bij de geconsolideerde jaarrekening, erkent de Vennootschap inkomsten in verband met de verkoop van COVID-19-vaccins voor een totaal bedrag van € 18,8 miljard. Dit omvat € 14,8 miljard van het aandeel van het bedrijf in de brutowinst van zijn samenwerkingspartner.Het bedrijf komt contractueel in aanmerking voor een deel van de brutowinst van de samenwerkingspartner uit de verkoop van vaccins in de gebieden van de samenwerkingspartner. Een dergelijk brutowinstaandeel wordt verantwoord als samenwerkingsopbrengsten. Om het brutowinstaandeel te bepalen, gebruikt het bedrijf bepaalde informatie van de samenwerkingspartner, waaronder de verkoop van vaccins buiten de Verenigde Staten en de bijbehorende productiekosten, waarvan sommige gebaseerd zijn op voorlopige gegevens die door de partner worden gedeeld en die kunnen verschillen zodra de definitieve gegevens is beschikbaar.Het controleren van de opbrengstverantwoording specifiek voor het brutowinstaandeel was complex vanwege de aanzienlijke schattingsonzekerheid in de inputs voor de berekening. Met name de vaccinverkoop van de samenwerkingspartner buiten de Verenigde Staten en de bijbehorende productie- en verzendkosten zijn gedeeltelijk geschat voor de laatste maand van de periode op basis van historische informatie en kunnen veranderen op basis van de werkelijke vaccinverkoop en gemaakte kosten. | |||||||
| Hoe we de kwestie in onze controle hebben aangepakt | We kregen inzicht, evalueerden het ontwerp en testten de operationele effectiviteit van de controles van het bedrijf met betrekking tot inkomstenverantwoording van de vaccinverkoop van de samenwerkingspartner buiten de Verenigde Staten. We hebben bijvoorbeeld de controles getest op de beoordeling door het management van de belangrijke veronderstellingen die zijn gebruikt om het brutowinstaandeel te bepalen dat het bedrijf in aanmerking komt om te ontvangen.Onze controlewerkzaamheden omvatten onder meer het lezen van het contract met de samenwerkingspartner om de belangrijkste termen te begrijpen en het verkrijgen van inzicht in de methodologie en veronderstellingen van het management die zijn gebruikt om de brutowinstdeling te berekenen. We hebben achteraf een analyse uitgevoerd om de nauwkeurigheid van het management te beoordelen bij het inschatten van de vaccinverkoop van de samenwerkingspartner buiten de Verenigde Staten en de productie- en verzendkosten. We hebben rechtstreeks externe bevestiging gekregen van de samenwerkingspartner met betrekking tot de verkoop van vaccins en de kosten die zijn gebruikt om het winstdeel te schatten. We hebben een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd van de belangrijke veronderstellingen om de verandering in het brutowinstaandeel als gevolg van de wijziging van de veronderstellingen te evalueren, evenals een analyse van eerdere schattingen in vergelijking met de werkelijke betalingen die tot nu toe zijn verkregen. We hebben de volledigheid en nauwkeurigheid van de berekening van het brutowinstaandeel van het bedrijf getest. We hebben de gerelateerde toelichtingen van de onderneming in de geconsolideerde jaarrekening geëvalueerd. |
/s/Auditbedrijf Ernst & Young GmbHWe zijn sinds 2018 de accountant van het bedrijfKeulen, Duitsland30 maart 2022
F-3
VERSLAG VAN ONAFHANKELIJK GEREGISTREERD OPENBAAR ACCOUNTANTSBEDRIJFAan de Aandeelhouders en Raad van Commissarissen van BioNTech SEAdvies over interne controle over financiële rapportageWe hebben de interne controle van BioNTech SE over financiële rapportage per 31 december 2021 gecontroleerd op basis van criteria die zijn vastgesteld in Internal Control—Integrated Framework uitgegeven door het Comité van Sponsoring Organizations van de Treadway Commission “(2013 framework),” (de COSO-criteria) . Naar onze mening handhaafde BioNTech SE (de Vennootschap) in alle materiële opzichten een effectieve interne controle over de financiële verslaggeving per 31 december 2021, op basis van de COSO-criteria.We hebben ook, in overeenstemming met de normen van de Public Company Accounting Oversight Board (Verenigde Staten) (PCAOB), de geconsolideerde jaarrekening van de Vennootschap per 31 december 2021 en 2020, de gerelateerde geconsolideerde winst- en verliesrekeningen gecontroleerd. verlies, gerealiseerde en niet-gerealiseerde resultaten, veranderingen in het eigen vermogen en kasstromen voor elk van de drie jaren in de periode eindigend op 31 december 2021, en de gerelateerde toelichtingen en ons rapport van 30 maart 2022 gaven hierover een goedkeurend oordeel.Basis voor meningHet management van de onderneming is verantwoordelijk voor het handhaven van een effectieve interne controle over de financiële verslaggeving en voor de beoordeling van de doeltreffendheid van de interne controle over de financiële verslaggeving, zoals opgenomen in het begeleidende jaarverslag van het management over de interne controle over de financiële verslaggeving. Het is onze verantwoordelijkheid om op basis van onze controle een oordeel tot uitdrukking te brengen over de interne beheersing van de onderneming over de financiële verslaggeving. Wij zijn een openbaar accountantskantoor geregistreerd bij de PCAOB en moeten onafhankelijk zijn ten opzichte van het bedrijf in overeenstemming met de Amerikaanse federale effectenwetten en de toepasselijke regels en voorschriften van de Securities and Exchange Commission en de PCAOB.Wij hebben onze controle uitgevoerd in overeenstemming met de normen van de PCAOB. Die normen vereisen dat we de controle plannen en uitvoeren om een redelijke mate van zekerheid te verkrijgen over de vraag of een effectieve interne controle over de financiële verslaggeving in alle materiële opzichten werd gehandhaafd.Onze controle omvatte het verkrijgen van inzicht in de interne beheersing van de financiële verslaggeving, het inschatten van het risico dat er een materiële zwakte bestaat, het testen en evalueren van de opzet en werking van de interne beheersing op basis van het ingeschatte risico, en het uitvoeren van andere procedures die wij nodig achtten in het kader van de situatie. Wij zijn van mening dat onze controle een redelijke basis vormt voor ons oordeel.Definitie en beperkingen van interne controle over financiële rapportageDe interne controle van een bedrijf over financiële verslaggeving is een proces dat is ontworpen om redelijke zekerheid te verschaffen over de betrouwbaarheid van financiële verslaggeving en het opstellen van financiële overzichten voor externe doeleinden in overeenstemming met algemeen aanvaarde boekhoudprincipes. De interne controle van een bedrijf over financiële rapportage omvat die beleidslijnen en procedures die (1) betrekking hebben op het bijhouden van gegevens die, in redelijk detail, nauwkeurig en eerlijk de transacties en vervreemding van de activa van het bedrijf weergeven; (2) redelijke zekerheid bieden dat transacties worden geregistreerd als dat nodig is om de opstelling van financiële overzichten mogelijk te maken in overeenstemming met algemeen aanvaarde boekhoudprincipes, en dat ontvangsten en uitgaven van de vennootschap alleen worden gedaan in overeenstemming met de machtigingen van de directie en bestuurders van de vennootschap; en (3) redelijke zekerheid bieden met betrekking tot het voorkomen of tijdig ontdekken van ongeoorloofde verwerving, gebruik of vervreemding van de activa van de onderneming die een materieel effect kunnen hebben op de financiële overzichten.Vanwege de inherente beperkingen is het mogelijk dat de interne beheersing van de financiële verslaggeving geen afwijkingen voorkomt of detecteert. Projecties van een evaluatie van de effectiviteit voor toekomstige perioden zijn ook onderhevig aan het risico dat de controles ontoereikend kunnen worden als gevolg van veranderingen in de omstandigheden, of dat de mate van naleving van het beleid of de procedures kan verslechteren./s/ Auditbedrijf Ernst & Young GmbHKeulen, Duitsland30 maart 2022F-4
Geconsolideerde winst- of verliesrekening
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||||||||
| 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||||||||
| (in miljoenen, behalve gegevens per aandeel) | Opmerking | ||||||||||||||||
| inkomsten | |||||||||||||||||
| Inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling | 6 | €102,7 | €178,8 | €84.4 | |||||||||||||
| Commerciële inkomsten | 6 | 18.874,0 | 303.5 | 24.2 | |||||||||||||
| Totale omzet | €18.976.7 | €482.3 | €108.6 | ||||||||||||||
| Verkoopkosten | 7.1 | (2,911,5) | (59.3) | (17.4) | |||||||||||||
| Onderzoeks- en ontwikkelingskosten | 7.2 | (949,2) | (645.0) | (226.5) | |||||||||||||
| Verkoop- en marketingkosten | 7.3 | (50.4) | (14.5) | (2.7) | |||||||||||||
| Algemene en administratieve uitgaven | 7.4 | (285.8) | (94.0) | (45.5) | |||||||||||||
| Overige bedrijfskosten | 7,5 | (94,4) | (2.4) | (0,7) | |||||||||||||
| Overige bedrijfsopbrengsten | 7.6 | 598,4 | 250,5 | 2.7 | |||||||||||||
| Bedrijfsresultaat / (verlies) | €15.283.8 | €(82.4) | €(181.5) | ||||||||||||||
| Financieringsinkomsten | 7.7 | 67,7 | 1.6 | 4.1 | |||||||||||||
| Financieringskosten (1) | 7.8 | (305.1) | (65,0) | (2.0) | |||||||||||||
| Winst / (verlies) voor belastingen | €15,046.4 | €(145.8) | €(179,4) | ||||||||||||||
| Inkomstenbelastingen | 8 | (4,753.9) | 161.0 | 0.2 | |||||||||||||
| Winst / (verlies) voor de periode | €10.292.5 | €15.2 | €(179,2) | ||||||||||||||
| Toe te schrijven aan: | |||||||||||||||||
| Aandeelhouders van de moedermaatschappij | 10.292.5 | 15.2 | (179.1) | ||||||||||||||
| Minderheidsbelangen | — | — | (0.1) | ||||||||||||||
| Winst / (verlies) voor de periode | €10.292.5 | €15.2 | €(179,2) | ||||||||||||||
| Winst per aandeel (2) | |||||||||||||||||
| Basiswinst / (verlies) voor de periode per aandeel | €42.18 | €0,06 | €(0,85) | ||||||||||||||
| Verwaterde winst / (verlies) voor de periode per aandeel | €39.63 | €0,06 | €(0,85) |
(1) De financiële kosten die in voorgaande perioden afzonderlijk werden vermeld, zijn verkort. Raadpleeg Opmerking:7.8 voor meer informatie over financieringskosten.(2) Kapitaalverhoging als gevolg van 1:18 aandelensplitsing vond plaats op 18 september 2019. Terugwerkende kracht wordt weerspiegeld in het aantal aandelen dat betrekking heeft op de periode vóór de aandelensplitsing.De bijgevoegde toelichtingen maken integraal deel uit van deze geconsolideerde jaarrekening.F-5
Geconsolideerde overzichten van totaalresultaat / (verlies)
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||||||||
| 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||||||||
| (in miljoenen) | Opmerking | ||||||||||||||||
| Winst / (verlies) voor de periode | €10.292.5 | €15.2 | €(179,2) | ||||||||||||||
| Overig totaalresultaat / (verlies) | |||||||||||||||||
| Niet-gerealiseerde resultaten / (verlies) die in volgende perioden naar winst of verlies kunnen worden geherclassificeerd, na aftrek van belastingen | |||||||||||||||||
| Koersverschillen bij omrekening van buitenlandse activiteiten | 8.4 | (11.1) | 0.1 | ||||||||||||||
| Netto niet-gerealiseerde resultaten / (verlies) die in volgende perioden naar winst of verlies kunnen worden geherclassificeerd | €8.4 | €(11.1) | €0.1 | ||||||||||||||
| Overig totaalverlies dat niet zal worden overgeboekt naar winst of verlies in volgende perioden, na aftrek van belastingen | |||||||||||||||||
| Herwaarderingsinkomsten / (verlies) op toegezegd-pensioenregelingen | 0.3 | (0.3) | — | ||||||||||||||
| Netto niet-gerealiseerde resultaten / (verlies) die in volgende perioden niet naar winst of verlies zullen worden geherclassificeerd | €0.3 | €(0.3) | €— | ||||||||||||||
| Niet-gerealiseerde resultaten / (verlies) voor de periode, na aftrek van belastingen | €8.7 | €(11.4) | €0.1 | ||||||||||||||
| Totaal inkomen / (verlies) voor de periode, na aftrek van belastingen | €10,301.2 | €3.8 | €(179.1) | ||||||||||||||
| Toe te schrijven aan: | |||||||||||||||||
| Aandeelhouders van de moedermaatschappij | 10,301.2 | 3.8 | (179,0) | ||||||||||||||
| Minderheidsbelangen | — | — | (0.1) | ||||||||||||||
| Totaal inkomen / (verlies) voor de periode, na aftrek van belastingen | €10,301.2 | €3.8 | €(179.1) |
De bijgevoegde toelichtingen maken integraal deel uit van deze geconsolideerde jaarrekening.F-6
Geconsolideerde overzichten van de financiële positie
| 31 december, | 31 december, | |||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | ||||||||||||
| Activa | Opmerking | |||||||||||||
| Vaste activa | ||||||||||||||
| Immateriële activa | 11 | €202.4 | €163.5 | |||||||||||
| Materiële vaste activa | 10 | 322.5 | 227,0 | |||||||||||
| Activa met gebruiksrecht | 20 | 197.9 | 99,0 | |||||||||||
| Overige financiële activa | 12 | 21.3 | — | |||||||||||
| Andere activa | 14 | 0,8 | 1.0 | |||||||||||
| Uitgestelde uitgaven | 15 | 13.6 | — | |||||||||||
| Uitgestelde belastingvorderingen | 8 | — | 161.2 | |||||||||||
| Totaal vaste activa | €758.5 | €651.7 | ||||||||||||
| Vlottende activa | ||||||||||||||
| voorraden | 13 | 502.5 | 64.1 | |||||||||||
| Handels-en overige vorderingen | 12 | 12,381.7 | 165,5 | |||||||||||
| Overige financiële activa | 12 | 381,6 | 137,2 | |||||||||||
| Andere activa | 14 | 64,9 | 61.0 | |||||||||||
| Belastingvorderingen | 8 | 0,4 | 0,9 | |||||||||||
| Uitgestelde uitgaven | 15 | 48.5 | 28.0 | |||||||||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten | 12 | 1.692,7 | 1,210,2 | |||||||||||
| Totaal vlottende activa | €15.072.3 | €1.666,9 | ||||||||||||
| Totale activa | €15,830.8 | €2,318.6 | ||||||||||||
| Eigen vermogen en aansprakelijkheid | ||||||||||||||
| Eigen vermogen | ||||||||||||||
| Aandelenkapitaal | 16 | 246,3 | 246,3 | |||||||||||
| Kapitaalreserve | 16 | 1,674.4 | 1,514,5 | |||||||||||
| staatskas aandelen | 16 | (3.8) | (4.8) | |||||||||||
| Ingehouden winsten / (gecumuleerde verliezen) | 9,882.9 | (409.6) | ||||||||||||
| Overige reserves | 17 | 93,9 | 25.4 | |||||||||||
| Het totale eigen vermogen | €11.893,7 | €1,371.8 | ||||||||||||
| Langlopende verplichtingen | ||||||||||||||
| Leningen en leningen | 12 | 171.6 | 231,0 | |||||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 12 | 6.1 | 31,5 | |||||||||||
| Inkomstenbelastingverplichtingen | 8 | 4.4 | — | |||||||||||
| Bepalingen | 18 | 184.9 | 5.5 | |||||||||||
| Contractverplichtingen | 6 | 9.0 | 71.9 | |||||||||||
| Overige verplichtingen | 19 | 12.8 | 0,7 | |||||||||||
| Uitgestelde belastingverplichtingen | 8 | 66,7 | 0.2 | |||||||||||
| Totaal langlopende verplichtingen | €455,5 | €340,8 | ||||||||||||
| kortlopende schulden | ||||||||||||||
| Leningen en leningen | 12 | 129.9 | 9.1 | |||||||||||
| Handelsschulden | 12 | 160.0 | 102.3 | |||||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 12 | 1,190,4 | 74.1 | |||||||||||
| Overheidssubsidies | 7,5 | 3.0 | 92,0 | |||||||||||
| Restitutie verplichtingen | 6 | 90.0 | — | |||||||||||
| Inkomstenbelastingverplichtingen | 8 | 1.568.9 | — | |||||||||||
| Bepalingen | 18 | 110.2 | 0,9 | |||||||||||
| Contractverplichtingen | 6 | 186.1 | 299,6 | |||||||||||
| Overige verplichtingen | 19 | 43.1 | 28.0 | |||||||||||
| Totaal kortlopende schulden | €3,481.6 | €606.0 | ||||||||||||
| Totale verplichtingen | €3,937.1 | €946,8 | ||||||||||||
| Totaal eigen vermogen en verplichtingen | €15,830.8 | €2,318.6 |
De bijgevoegde toelichtingen maken integraal deel uit van deze geconsolideerde jaarrekening.F-7
Geconsolideerde mutatieoverzichten van het eigen vermogen
| Eigen vermogen toe te rekenen aan houders van eigenvermogensinstrumenten van de moedermaatschappij | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| (in miljoenen) | Opmerking | Aandelenkapitaal (1) | Kapitaalreserve (1) | Ingekochte eigen aandelen (1) | Ingehouden winsten / (gecumuleerde verliezen) | Overige reserves (2) | Totaal | Minderheidsbelang | Het totale eigen vermogen | |||||||||||||||||||||||
| Per 1 januari 2019 | €193.3 | €344.1 | €— | €(245,7) | €(25.5) | €266.2 | €0,8 | €267,0 | ||||||||||||||||||||||||
| Verlies voor de periode | — | — | — | (179.1) | — | (179.1) | (0.1) | €(179,2) | ||||||||||||||||||||||||
| Overig totaalresultaat | — | — | — | — | 0.1 | 0.1 | — | €0.1 | ||||||||||||||||||||||||
| Totaal totaalresultaat / (verlies) | €— | €— | €— | €(179.1) | €0.1 | €(179,0) | €(0.1) | €(179.1) | ||||||||||||||||||||||||
| Uitgifte van aandelenkapitaal | 8.1 | 41.8 | — | — | — | 49.9 | — | €49.9 | ||||||||||||||||||||||||
| Kapitaalverhoging Serie B | 16 | 18.0 | 186.4 | (5.5) | — | — | 198.9 | — | €198.9 | |||||||||||||||||||||||
| Kapitaalverhoging beursintroductie (aangeduid als IPO) | 16 | 10.5 | 132,7 | — | — | — | 143.2 | — | €143.2 | |||||||||||||||||||||||
| Verwerving van minderheidsbelang | 16 | 2.4 | (1,7) | — | — | — | 0,7 | (0,7) | €— | |||||||||||||||||||||||
| Transactiekosten | 16 | — | (16.6) | — | — | — | (16.6) | — | €(16.6) | |||||||||||||||||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingen | 17 | — | — | — | — | 30.2 | 30.2 | — | €30.2 | |||||||||||||||||||||||
| Per 31 december 2019 | €232.3 | €686,7 | €(5.5) | €(424,8) | €4.8 | €493.5 | €— | €493.5 | ||||||||||||||||||||||||
| Winst voor de periode | — | — | — | 15.2 | — | 15.2 | — | €15.2 | ||||||||||||||||||||||||
| Andere uitgebreide schade | — | — | — | — | (11.4) | (11.4) | — | €(11.4) | ||||||||||||||||||||||||
| Totaal totaalresultaat / (verlies) | — | — | — | 15.2 | (11.4) | 3.8 | — | €3.8 | ||||||||||||||||||||||||
| Uitgifte van aandelenkapitaal en eigen aandelen | 16 | 14.0 | 861,0 | 0,7 | — | — | 875.7 | — | €875.7 | |||||||||||||||||||||||
| Transactiekosten | 16 | — | (33.2) | — | — | — | (33.2) | — | €(33.2) | |||||||||||||||||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingen | 17 | — | — | — | — | 32.0 | 32.0 | — | €32.0 | |||||||||||||||||||||||
| Per 31 december 2020 | €246,3 | €1,514,5 | €(4.8) | €(409.6) | €25.4 | €1,371.8 | €— | €1,371.8 | ||||||||||||||||||||||||
| Winst voor de periode | — | — | — | 10.292.5 | — | 10.292.5 | — | €10.292.5 | ||||||||||||||||||||||||
| Overig totaalresultaat | — | — | — | — | 8.7 | 8.7 | — | €8.7 | ||||||||||||||||||||||||
| Totaal totaalresultaat | €— | €— | €— | €10.292.5 | €8.7 | €10,301.2 | €— | €10,301.2 | ||||||||||||||||||||||||
| Uitgifte van eigen aandelen | 16 | — | 162.6 | 1.0 | — | — | 163.6 | — | €163.6 | |||||||||||||||||||||||
| Transactiekosten | 16 | — | (2.7) | — | — | — | (2.7) | — | €(2.7) | |||||||||||||||||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingen | 17 | — | — | — | — | 59,8 | 59,8 | — | €59,8 | |||||||||||||||||||||||
| Per 31 december 2021 | €246,3 | €1,674.4 | €(3.8) | €9,882.9 | €93,9 | €11.893,7 | €— | €11.893,7 |
(1) Kapitaalverhoging als gevolg van 1:18 aandelensplitsing vond plaats op 18 september 2019. Terugwerkende kracht wordt weerspiegeld in het aantal aandelen dat betrekking heeft op de periode vóór de aandelensplitsing.(2) Inclusief valutaomrekeningsreserve die in voorgaande perioden afzonderlijk is gepresenteerd.F-8
Geconsolideerde overzichten van kasstromen
| Jaren eindigend op 31 december | ||||||||||||||
| 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||||
| (in miljoenen) | ||||||||||||||
| Bedrijfsactiviteiten | ||||||||||||||
| Winst / (verlies) voor de periode | €10.292.5 | €15.2 | €(179,2) | |||||||||||
| Inkomstenbelastingen | 4,753.9 | (161.0) | (0.2) | |||||||||||
| Winst / (verlies) voor belastingen | €15,046.4 | €(145.8) | €(179,4) | |||||||||||
| Aanpassingen om winst/(verlies) voor belastingen in overeenstemming te brengen met de nettokasstromen: | ||||||||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie van materiële vaste activa, immateriële activa en met een gebruiksrecht overeenstemmende activa | 75,2 | 38.7 | 33.9 | |||||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingskosten | 80.5 | 32.1 | 30.2 | |||||||||||
| Netto wisselkoersverschillen | (387,5) | 41.3 | 0.1 | |||||||||||
| Winst bij de verkoop van materiële vaste activa | 4.6 | 0,6 | 0,5 | |||||||||||
| Financieringsinkomsten | (1.5) | (1.6) | (1.8) | |||||||||||
| Financiële kosten | 305,2 | 22.3 | 2.0 | |||||||||||
| Mutaties in rijksbijdragen | (89,0) | 92,0 | — | |||||||||||
| Andere niet-contante inkomsten | (2.2) | 1,7 | — | |||||||||||
| Nettoverlies op afgeleide instrumenten tegen reële waarde via winst of verlies | 57.3 | — | — | |||||||||||
| Werkkapitaal aanpassingen: | ||||||||||||||
| Daling / (Toename) in handels- en overige vorderingen, contractactiva en overige activa | (11.808,1) | (247,9) | 2.9 | |||||||||||
| Toename van voorraden | (438,4) | (49.8) | (5.8) | |||||||||||
| (Afname) / Toename van handelsschulden, overige financiële verplichtingen, overige verplichtingen, contractverplichtingen, terugbetalingsverplichtingen en voorzieningen | 1,516,1 | 204.6 | (80.6) | |||||||||||
| ontvangen rente | 1.2 | 1.4 | 1.3 | |||||||||||
| Betaalde rente | (12.2) | (3.6) | (2.0) | |||||||||||
| Inkomstenbelasting ontvangen / (betaald), netto | (3.457,9) | 0,5 | 0.2 | |||||||||||
| Nettokasstromen uit / (gebruikt in) bedrijfsactiviteiten | €889,7 | €(13.5) | €(198.5) | |||||||||||
| Investeringsactiviteiten | ||||||||||||||
| Aankoop van materiële vaste activa | (127,5) | (66.0) | (38.6) | |||||||||||
| Opbrengsten uit de verkoop van materiële vaste activa | 3.4 | 1.2 | — | |||||||||||
| Aankoop van immateriële activa en met een gebruiksrecht overeenstemmende activa | (26.5) | (19.4) | (32.5) | |||||||||||
| Overname van dochterondernemingen en bedrijven, na aftrek van verworven geldmiddelen | (20.8) | (60.6) | (6.1) | |||||||||||
| Investering in eigenvermogensinstrumenten gewaardeerd tegen reële waarde via OCI | (19.5) | — | — | |||||||||||
| Investering in contante storting met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden | (375,2) | — | — | |||||||||||
| Nettokasstromen gebruikt in investeringsactiviteiten | €(566,1) | €(144.8) | €(77.2) | |||||||||||
| Financiële activiteiten | ||||||||||||||
| Opbrengst uit uitgifte van aandelenkapitaal en eigen aandelen, na aftrek van kosten | 160.9 | 753.0 | 375,4 | |||||||||||
| Opbrengsten van leningen en leningen | — | 156,0 | 11.0 | |||||||||||
| Terugbetaling van leningen en leningen | (52.6) | (1.6) | — | |||||||||||
| Betalingen met betrekking tot leaseverplichtingen | (14.1) | (12.7) | (3.1) | |||||||||||
| Nettokasstromen uit / (gebruikt in) financieringsactiviteiten | €94,2 | €894.7 | €383,3 | |||||||||||
| Netto toename / (afname) van geldmiddelen en kasequivalenten | 417.8 | 736.4 | 107.6 | |||||||||||
| Wijziging in geldmiddelen en kasequivalenten als gevolg van wisselkoersverschillen | 64,7 | (45.3) | — | |||||||||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten aan het begin van de periode | 1,210,2 | 519.1 | 411.5 | |||||||||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten op 31 december | €1.692,7 | €1,210,2 | €519.1 |
De bijgevoegde toelichtingen maken integraal deel uit van deze geconsolideerde jaarrekening.F-9
Toelichting bij de geconsolideerde jaarrekening1 BedrijfsinformatieBioNTech SE is een naamloze vennootschap opgericht en gevestigd in Duitsland. American Depositary Shares (ADS) die de gewone aandelen van BioNTech SE vertegenwoordigen, worden sinds 10 oktober 2019 openbaar verhandeld op Nasdaq Global Select Market. Het hoofdkantoor is gevestigd in Mainz, Duitsland (An der Goldgrube 12, 55131 Mainz). BioNTech SE is ingeschreven in het handelsregister B van de rechtbank van Mainz onder nummer HRB 48720. De bijgevoegde geconsolideerde jaarrekening volgens International Financial Reporting Standards (IFRS) geeft de financiële positie en de bedrijfsresultaten weer van BioNTech SE en haar dochterondernemingen, hierna ook aangeduid als “BioNTech”, de “Groep”, “wij” of “ons”.Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 hebben zich de volgende wijzigingen in de groepsstructuur voorgedaan:• In maart 2021 werd BioNTech Turkey Tıbbi Ürünler Ve Klinik Araştirma Ticaret Anonim Şirketi, wat zich in het Engels vertaalt als BioNTech Turkey Pharmaceutical Products and Clinical Trials Trading JSC, Istanbul, Turkije, opgericht en is een volledige geconsolideerde dochteronderneming van BioNTech SE.• In juni 2021 werd BioNTech Austria Beteiligungen GmbH, Wenen, Oostenrijk, geliquideerd.• In juni 2021 werd de fusieovereenkomst tussen BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH, Mainz, Duitsland, en BioNTech SE geregistreerd in het handelsregister (Handelsregister) van BioNTech SE onder BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH werd effectief samengevoegd tot BioNTech SE.• In juli 2021 werd BioNTech (Shanghai) Pharmaceuticals Co. Ltd., Shanghai, China, opgericht en is een volledige dochteronderneming van BioNTech Pharmaceuticals Asia Pacific Pte. Ltd., een volledige geconsolideerde dochteronderneming van BioNTech SE.• In september 2021 werd BioNTech Services Marburg GmbH, Marburg, Duitsland opgericht en is een volledige geconsolideerde dochteronderneming van BioNTech SE. In december 2021 werd de entiteit omgedoopt tot BioNTech Innovation and Services Marburg GmbH.• In oktober 2021 verwierf BioNTech SE PhagoMed Biopharma GmbH, Wenen, Oostenrijk (later hernoemd naar BioNTech R&D (Austria) GmbH).• In oktober 2021 werd BioNTech Real Estate an der Goldgrube 12 GmbH & Co. KG, Holzkirchen, Duitsland, opgericht en is volledig eigendom van de commanditaire vennoot BioNTech Real Estate Holding GmbH, een volledige geconsolideerde dochteronderneming van BioNTech SE.• In november 2021 werd BioNTech Innovation GmbH iG (in oprichting), Mainz, Duitsland, opgericht en is een volledige geconsolideerde dochteronderneming van BioNTech SE.Alle hierboven genoemde entiteiten zijn opgenomen in onze geconsolideerde jaarrekening.Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020,tweeentiteiten werden overgenomen: Neon Therapeutics, Inc. (later omgedoopt tot BioNTech US Inc.) en Novartis Manufacturing GmbH (later omgedoopt tot BioNTech Manufacturing Marburg GmbH). Bovendien, BioNTech UK Limited., BioNTech Pharmaceuticals Asia Pacific Pte. Ltd, BioNTech Real Estate Haus Vier GmbH & Co. KG, BioNTech Real Estate An der Goldgrube GmbH & Co. KG en BioNTech Real Estate Adam Opel Straße GmbH & Co. KG werden opgericht.Informatie over de structuur van de Groep wordt gegeven in Toelichting 4.Onze geconsolideerde jaarrekening voor het jaar eindigend op 31 december 2021 is goedgekeurd voor publicatie in overeenstemming met een besluit van de Raad van Commissarissen op 30 maart 2022.2 Significante grondslagen voor financiële verslaggeving2.1 Basis van voorbereidingAlgemeenDe geconsolideerde jaarrekening is opgesteld op continuïteitsbasis in overeenstemming met de IFRS zoals uitgegeven door de International Accounting Standards Board (IASB).F-10
Wij stellen onze geconsolideerde jaarrekening op en publiceren deze in euro’s en afgerond op respectievelijk duizenden of miljoenen euro’s. Het is daarom mogelijk dat numerieke cijfers die in sommige tabellen als totalen worden weergegeven, geen exacte rekenkundige aggregaties zijn van de voorgaande cijfers en dat de cijfers in de toelichting mogelijk niet optellen tot de afgeronde rekenkundige aggregaties. De toegepaste afrondingen kunnen afwijken van de afrondingen die in de voorgaande jaren in verschillende eenheden zijn gepubliceerd.SegmentinformatieBeslissingen met betrekking tot de bedrijfsvoering en de toewijzing van middelen worden genomen door onze raad van bestuur, als de chief operating decision maker (CODM) op basis van BioNTech als geheel. Dienovereenkomstig opereren en nemen we beslissingen als één enkel operationeel segment, dat ook ons rapportagesegment is.2.2 Basis van consolidatieDe geconsolideerde jaarrekening omvat de jaarrekening van BioNTech SE en haar gecontroleerde deelnemingen (dochterondernemingen).De Groep heeft zeggenschap over een deelneming als en alleen als de Groep:• macht over de deelneming ( dwz bestaande rechten die haar de huidige mogelijkheid geven om de relevante activiteiten van de deelneming te sturen);• blootstelling , of rechten, aan variabele opbrengsten uit haar betrokkenheid bij de deelneming; en• het vermogen om haar macht over de deelneming te gebruiken om haar rendement te beïnvloeden.Over het algemeen wordt aangenomen dat een meerderheid van de stemrechten leidt tot zeggenschap.Of een deelneming wordt gecontroleerd, wordt opnieuw beoordeeld als uit feiten en omstandigheden blijkt dat er wijzigingen zijn in een of meer van de drie elementen van zeggenschap. Consolidatie van een dochteronderneming begint wanneer zeggenschap over de dochteronderneming wordt verkregen en stopt wanneer de zeggenschap over de dochteronderneming verloren gaat.De winst / (verlies) en elke component van niet-gerealiseerde resultaten / (verlies) voor de periode worden toegerekend aan de aandeelhouders van de moedermaatschappij van de Groep en aan de minderheidsbelangen, zelfs als dit resulteert in de minderheidsbelangen een tekort hebben. Waar nodig worden aanpassingen gedaan aan de geconsolideerde jaarrekening van dochterondernemingen om hun waarderingsregels in overeenstemming te brengen met de waarderingsregels van de Groep. Alle activa en passiva binnen de groep, eigen vermogen, baten, kosten en kasstromen met betrekking tot transacties tussen leden van de Groep worden bij consolidatie geëlimineerd.Een wijziging in het eigendomsbelang van een dochteronderneming, zonder verlies van zeggenschap, wordt administratief verwerkt als een eigenvermogenstransactie.Indien de zeggenschap over een dochteronderneming verloren gaat, worden de daarmee verband houdende activa (inclusief goodwill), verplichtingen, minderheidsbelangen en andere componenten van het eigen vermogen niet langer opgenomen, terwijl de eventuele winst of het resulterende verlies wordt opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening. Elke behouden investering wordt gewaardeerd tegen reële waarde.2.3 Samenvatting van belangrijke grondslagen voor financiële verslaggeving2.3.1 Bedrijfscombinaties en goodwillBedrijfscombinaties worden verwerkt volgens de overnamemethode. De kostprijs van een overname wordt gewaardeerd als het totaal van de overgedragen vergoeding, die wordt gewaardeerd tegen de reële waarde op de overnamedatum, en het bedrag van eventuele minderheidsbelangen in de overgenomen partij.Goodwill wordt initieel gewaardeerd tegen kostprijs als het overschot van het totaal van de overgedragen vergoeding en het opgenomen bedrag voor minderheidsbelangen en eventueel eerder aangehouden belang boven de netto identificeerbare verworven activa en overgenomen verplichtingen.Na eerste opname wordt goodwill minimaal jaarlijks getoetst of wanneer er een indicatie is voor bijzondere waardevermindering. Zie Toelichting 2.3.13. Met het oog op de toetsing op bijzondere waardevermindering wordt goodwill die in een bedrijfscombinatie is verworven, vanaf de overnamedatum toegewezen aan elk van de kasstroomgenererende eenheden die naar verwachting zullen profiteren van de combinatie, ongeacht of andere activa of verplichtingen van de overgenomen partij zijn toegewezen. naar die eenheden.F-11
Wanneer goodwill is toegerekend aan een kasstroomgenererende eenheid (CGU) en een deel van de activiteit binnen die eenheid wordt afgestoten, wordt de goodwill die verband houdt met de afgestoten activiteit opgenomen in de boekwaarde van de activiteit bij het bepalen van de winst of het verlies bij de vervreemding . Goodwill die in deze omstandigheden wordt afgestoten, wordt gewaardeerd op basis van de relatieve waarde van de afgestoten activiteit en het behouden deel van de kasstroomgenererende eenheid.2.3.2Huidige versus niet-huidige classificatiesActiva en passiva in de geconsolideerde balans worden gepresenteerd op basis van actuele of langlopende classificatie.Een actief is actueel wanneer het ofwel: (i) naar verwachting zal worden gerealiseerd of bedoeld is om te worden verkocht of verbruikt in de normale bedrijfscyclus, (ii) voornamelijk wordt aangehouden voor handelsdoeleinden, (iii) naar verwachting zal worden gerealiseerd binnen twaalf maanden na de verslagperiode of (iv) geldmiddelen of kasequivalenten, tenzij het wordt beperkt om te worden geruild of te worden gebruikt om een verplichting af te wikkelen gedurende ten minste twaalf maanden na de verslagperiode. Alle andere activa worden geclassificeerd als langlopend.Een verplichting is kortlopend wanneer deze ofwel: (i) naar verwachting zal worden afgewikkeld in de normale bedrijfscyclus, (ii) voornamelijk wordt aangehouden voor handelsdoeleinden, (iii) binnen twaalf maanden na de verslagperiode moet worden afgewikkeld, of ( iv) er is geen onvoorwaardelijk recht om de afwikkeling van de verplichting uit te stellen tot ten minste twaalf maanden na de verslagperiode. De voorwaarden van de verplichting die, naar keuze van de tegenpartij, zouden kunnen leiden tot de afwikkeling ervan door de uitgifte van eigen-vermogensinstrumenten, hebben geen invloed op de classificatie ervan. De Groep classificeert alle overige verplichtingen als langlopend.Latente belastingvorderingen en -verplichtingen worden respectievelijk geclassificeerd als vaste activa en verplichtingen.2.3.3Waardering tegen reële waardeDe reële waarde is een op de markt gebaseerde waardering. Voor sommige activa en passiva zijn waarneembare markttransacties of marktinformatie beschikbaar. Voor andere activa en passiva zijn waarneembare markttransacties of marktinformatie mogelijk niet beschikbaar. Wanneer een prijs voor een identiek actief of identieke verplichting niet waarneembaar is, wordt een andere waarderingstechniek gebruikt. Om de consistentie en vergelijkbaarheid van waarderingen tegen reële waarde te vergroten, zijn er drie niveaus van de reëlewaardehiërarchie:• Niveau 1 bevat het gebruik van genoteerde prijzen in actieve markten voor identieke activa of passiva.• Inputs van niveau 2 zijn inputs anders dan genoteerde prijzen die zijn opgenomen in niveau 1 en die direct of indirect waarneembaar zijn voor het actief of de verplichting.• Ingangen van niveau 3 zijn niet waarneembaar.Binnen deze hiërarchie worden geschatte waarden door het management gemaakt op basis van redelijke veronderstellingen, inclusief andere reële-waardemethoden.Voor activa en passiva die op recurrente basis in de jaarrekening worden opgenomen tegen reële waarde, bepalen we of overdrachten hebben plaatsgevonden tussen niveaus in de reëlewaardehiërarchie door de categorisering opnieuw te beoordelen (op basis van de input op het laagste niveau die significant is voor de reële waarde). waardemeting als geheel) aan het einde van elke rapportageperiode.Ten behoeve van de toelichtingen op de reële waarde zijn categorieën van activa en passiva bepaald op basis van de aard, kenmerken en risico’s van het actief of de verplichting en het niveau van de reëlewaardehiërarchie, zoals hierboven toegelicht.2.3.4 Inkomsten uit contracten met klantenInkomstenherkenningWe genereren inkomsten uit samenwerkings- en licentieovereenkomsten, die meerdere elementen bevatten, waaronder licenties voor het gebruik, onderzoek, ontwikkeling, productie en commercialisering van kandidaten en producten, onderzoeks- en ontwikkelingsdiensten en verplichtingen om preklinisch en klinisch materiaal en producten te ontwikkelen en te produceren. We hebben vastgesteld dat die samenwerkings- en licentieovereenkomsten kwalificeren als contracten met klanten. Indien het verlenen van een licentie wordt gebundeld met het verlenen van diensten, wordt beoordeeld of deze overeenkomsten uit meer dan éénF-12
prestatie verplichting. Een prestatieverplichting wordt alleen verantwoord als het verlenen van een licentie als het verlenen van een licentie de enige of de belangrijkste belofte is van de prestatieverplichting.Indien de tegenprestatie in een overeenkomst een variabel bedrag omvat, schatten wij het bedrag van de tegenprestatie waarop wij recht zullen hebben in ruil voor de overdracht van de goederen aan de klant. Bij aanvang van het contract wordt de variabele vergoeding geschat op basis van het meest waarschijnlijke bedrag dat van de transactie wordt verwacht en beperkt totdat het zeer waarschijnlijk is dat een significante terugboeking van de opbrengsten in het bedrag van de cumulatieve opbrengsten niet zal plaatsvinden wanneer de bijbehorende onzekerheid met betrekking tot de de variabele vergoeding wordt vervolgens opgelost. De geschatte omzet wordt op elke rapportagedatum bijgewerkt om de huidige feiten en omstandigheden weer te geven.Als een contract met een klant meer dan één prestatieverplichting bevat, wordt de transactieprijs aan elke prestatieverplichting toegewezen op basis van relatieve op zichzelf staande verkoopprijzen.Voor elke afzonderlijke prestatieverplichting wordt beoordeeld of de zeggenschap op een bepaald moment of in de tijd wordt overgedragen. Voor prestatieverplichtingen die in de loop van de tijd worden vervuld, worden opbrengsten erkend op basis van een voortgangsmaatstaf, die de prestaties weergeeft bij het overdragen van de controle aan de klant. Volgens de voorwaarden van onze licentieovereenkomsten bieden we de licentienemer een onderzoeks- en ontwikkelingslicentie, die een recht op toegang tot ons intellectuele eigendom vertegenwoordigt zoals het gedurende de licentieperiode bestaat (aangezien ons intellectuele eigendom nog onderhevig is aan verder onderzoek). Daarom wordt de belofte om een licentie te verlenen verantwoord als een prestatieverplichting die in de loop van de tijd is vervuld, aangezien onze klant tegelijkertijd de voordelen van onze prestaties ontvangt en consumeert.Inkomsten op basis van de brutowinst van de samenwerkingspartners, die worden gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomsten, worden erkend op basis van de op verkoop of gebruik gebaseerde royaltyvrijstelling; dat wil zeggen wanneer of wanneer de onderliggende verkopen plaatsvinden, dat wil zeggen wanneer aan de prestatieverplichting is voldaan. Zoals verder beschreven in opmerking 3, gebruiken we bepaalde informatie van onze samenwerkingspartners, waarvan sommige gebaseerd zijn op voorlopige gegevens die tussen de partners worden gedeeld en die kunnen variëren zodra definitieve gegevens beschikbaar zijn.Opbrengstenregelingen waarbij twee of meer partners betrokken zijn die bijdragen aan de levering van een specifiek goed of een specifieke dienst aan een klant, worden beoordeeld in termen van principaal-agentoverwegingen om de juiste behandeling te bepalen voor de transacties tussen ons en de medewerker en de transacties tussen ons en andere derden. De classificatie van transacties in het kader van dergelijke overeenkomsten wordt bepaald op basis van de aard en de contractuele voorwaarden van de overeenkomst, samen met de aard van de activiteiten van de deelnemers. Elke vergoeding met betrekking tot activiteiten waarin wij als de opdrachtgever worden beschouwd, waaronder het beheersen van het goed of de dienst voordat het goed of de dienst aan de klant wordt overgedragen, wordt verantwoord als bruto-inkomsten. Elke overweging met betrekking tot activiteiten waarin wij worden beschouwd als de agent,Opbrengsten uit de verkoop van farmaceutische en medische producten ( bijv . verkoop van COVID-19-vaccins en andere verkopen van peptiden en retrovirale vectoren voor klinische levering) worden erkend wanneer we de controle over het product overdragen aan de klant. De zeggenschap over het product wordt normaal gesproken overgedragen wanneer de klant het product fysiek in bezit krijgt en we geen significante eigendomsrisico’s of toekomstige verplichtingen met betrekking tot het product hebben behouden. Een vordering wordt erkend, aangezien de vergoeding onvoorwaardelijk is en er slechts een tijdsverloop vereist is voordat betaling verschuldigd is. De transactieprijs wordt vermeld in de relevante prijslijsten die van kracht zijn op de datum waarop de klant de respectieve bestelling voor dergelijke producten plaatst. In het algemeen,betalingen van klanten zijn verschuldigd binnen 30 dagen na factuur. Met betrekking tot onze samenwerking met Pfizer Inc., of Pfizer, bestaat er echter een aanzienlijke tijdspanne tussen het moment waarop inkomsten worden erkend en de betalingen worden ontvangen. De contractuele verrekening van de brutowinstdeling kent een temporele verrekening van meer dan één kalenderkwartaal. Aangezien het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten verschilt van het onze, creëert dit een extra tijdsverschil tussen de erkenning van inkomsten en de ontvangst van de betaling.ContractsaldiContractactivaEen contractactief is het recht op vergoeding in ruil voor goederen of diensten die aan de klant zijn overgedragen. Als we goederen of diensten aan een klant overdragen voordat de klant de respectieve vergoeding betaalt of voordat de betaling verschuldigd is, wordt een contractactief opgenomen voor de verdiende vergoeding die voorwaardelijk is.F-13
HandelsvorderingenEen vordering vertegenwoordigt ons recht op een vergoeding die onvoorwaardelijk is ( bijv er is alleen een tijdsverloop vereist voordat de betaling van de vergoeding verschuldigd is).ContractverplichtingenEen contractverplichting is de verplichting om goederen of diensten over te dragen aan een klant waarvoor we een vergoeding hebben ontvangen (of een vergoeding verschuldigd is) van de klant. Als een klant een vergoeding betaalt voordat we goederen of diensten aan de klant overdragen, wordt een contractverplichting opgenomen wanneer de betaling wordt gedaan of wanneer de betaling verschuldigd is (afhankelijk van wat eerder is). Contractverplichtingen worden als opbrengst erkend wanneer we onze prestatieverplichtingen onder het contract nakomen.Restitutie verplichtingenEen terugbetalingsverplichting is een vergoeding die is ontvangen, maar die in de toekomst aan de klant moet worden terugbetaald, aangezien het een bedrag vertegenwoordigt waarop we uiteindelijk geen recht hebben op grond van het contract. Een terugbetalingsverplichting wordt gewaardeerd tegen het bedrag van de ontvangen (of te ontvangen) vergoeding waarop wij naar verwachting geen recht zullen hebben (dwz bedragen die niet in de transactieprijs zijn inbegrepen). We werken onze schattingen van terugbetalingsverplichtingen (en de overeenkomstige wijziging in de transactieprijs) bij aan het einde van elke rapportageperiode.2.3.5OverheidssubsidiesOverheidssubsidies worden opgenomen wanneer er een redelijke zekerheid bestaat dat de subsidie zal worden ontvangen en dat aan alle daaraan verbonden voorwaarden zal worden voldaan. Wanneer de subsidie betrekking heeft op een last, wordt deze systematisch als overige baten opgenomen over de perioden dat de gerelateerde kosten, waarvoor de subsidie bedoeld is om te compenseren, als last worden opgenomen. Wanneer de subsidie betrekking heeft op een actief, wordt deze opgenomen als uitgestelde baten in de geconsolideerde balans. Overige inkomsten worden vervolgens in de winst-en-verliesrekening opgenomen over de gebruiksduur van het onderliggende actief dat onderhevig is aan financiering.2.3.6BelastingenHuidige inkomstenbelastingActuele belastingvorderingen en -verplichtingen worden gewaardeerd tegen het bedrag dat naar verwachting zal worden verhaald op of betaald aan de belastingdienst. De belastingtarieven en belastingwetten die worden gebruikt om het bedrag te berekenen, zijn die welke zijn vastgesteld of materieel zijn vastgesteld op de verslagdatum in de landen waar de Groep actief is en belastbare inkomsten genereert.Bovendien bevatten de voor de periode gepresenteerde actuele inkomstenbelastingen aanpassingen voor onzekere belastingbetalingen of belastingteruggaven voor perioden die nog niet definitief zijn beoordeeld door de belastingdienst, exclusief rentelasten en boetes voor te weinig betaalde belastingen. In het geval dat bedragen die in de belastingaangifte zijn opgenomen, door de belastingdienst waarschijnlijk niet zullen worden geaccepteerd (onzekere belastingposities), wordt een voorziening voor winstbelastingen gevormd.Het management evalueert periodiek standpunten die in de belastingaangiften worden ingenomen met betrekking tot situaties waarin toepasselijke fiscale regelgeving onderhevig is aan interpretatie en stelt waar nodig voorzieningen vast.Uitgestelde belastingenUitgestelde belastingen worden voorzien volgens de passivamethode op tijdelijke verschillen tussen de fiscale boekwaarde van activa en passiva en hun boekwaarde voor financiële verslaggevingsdoeleinden op balansdatum.Uitgestelde belastingverplichtingen worden erkend voor alle belastbare tijdelijke verschillen, behalve:• wanneer de uitgestelde belastingverplichting voortvloeit uit de eerste opname van goodwill of een actief of verplichting in een transactie die geen bedrijfscombinatie is en op het moment van de transactie noch de boekhoudkundige winst, noch de fiscale winst of het belastbare verlies beïnvloedt; of• met betrekking tot belastbare tijdelijke verschillen die verband houden met investeringen in dochterondernemingen, geassocieerde deelnemingen en belangen in gezamenlijke overeenkomsten, wanneer de timing van de terugboeking van de tijdelijke verschillen kan worden bepaald en het waarschijnlijk is dat de tijdelijke verschillen in de voorzienbare toekomst niet zullen worden teruggedraaid.F-14
Uitgestelde belastingvorderingen worden opgenomen voor alle verrekenbare tijdelijke verschillen, de voorwaartse verrekening van niet-gebruikte belastingkredieten en eventuele niet-gebruikte fiscale verliezen. Uitgestelde belastingvorderingen worden opgenomen voor zover het waarschijnlijk is dat er fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verrekenbare tijdelijke verschillen, de voorwaartse overdracht van ongebruikte belastingkredieten en ongebruikte fiscale verliezen kunnen worden verrekend, behalve:• wanneer de uitgestelde belastingvordering met betrekking tot het verrekenbare tijdelijke verschil voortvloeit uit de eerste opname van een actief of verplichting in een transactie die geen bedrijfscombinatie is en op het moment van de transactie noch de boekhoudkundige winst, noch de fiscale winst of het belastbare verlies beïnvloedt ; of• met betrekking tot verrekenbare tijdelijke verschillen die verband houden met investeringen in dochterondernemingen, geassocieerde deelnemingen en belangen in gezamenlijke overeenkomsten, worden uitgestelde belastingvorderingen alleen opgenomen voor zover het waarschijnlijk is dat de tijdelijke verschillen in de voorzienbare toekomst zullen worden afgewikkeld en er fiscale winst beschikbaar zal zijn tegen waarmee de tijdelijke verschillen kunnen worden benut.Uitgestelde belastingvorderingen en -verplichtingen worden gewaardeerd tegen de belastingtarieven die naar verwachting van toepassing zullen zijn in het jaar waarin het actief wordt gerealiseerd, of de verplichting wordt afgewikkeld, op basis van belastingtarieven (en belastingwetten) die zijn vastgesteld of materieel zijn vastgesteld op het moment van balansdatum.Niet-opgenomen uitgestelde belastingvorderingen worden op elke verslagdatum opnieuw beoordeeld en opgenomen voor zover het waarschijnlijk is geworden dat toekomstige fiscale winsten het mogelijk zullen maken de uitgestelde belastingvordering te recupereren.Erkenning van belastingenActuele en uitgestelde belastingposten worden op soortgelijke wijze als de onderliggende transactie opgenomen in de winst-en-verliesrekening, niet-gerealiseerde resultaten of direct in het eigen vermogen.Actuele belastingvorderingen en actuele belastingverplichtingen worden gesaldeerd als, en alleen als, wij een in rechte afdwingbaar recht hebben om de opgenomen bedragen te salderen en voornemens zijn om ofwel op nettobasis af te wikkelen, ofwel om het actief te realiseren en de verplichting tegelijkertijd af te wikkelen. Uitgestelde belastingvorderingen en uitgestelde belastingverplichtingen worden alleen verrekend wanneer wij een wettelijk afdwingbaar recht hebben om actuele belastingvorderingen en actuele belastingverplichtingen te verrekenen en de uitgestelde belastingvorderingen en uitgestelde belastingverplichtingen betrekking hebben op winstbelastingen die door dezelfde belastingautoriteit worden geheven op (i. ) dezelfde belastbare entiteit of (ii) verschillende belastbare entiteiten, die voornemens zijn ofwel de huidige belastingverplichtingen en -vorderingen op nettobasis af te wikkelen, ofwel de activa gelijktijdig te realiseren en de verplichtingen af te wikkelen,BtwKosten en activa worden opgenomen na aftrek van omzetbelasting, behalve wanneer de omzetbelasting op een aankoop van activa of diensten niet kan worden verhaald op de belastingdienst.Het nettobedrag van de omzetbelasting die kan worden teruggevorderd van of verschuldigd aan de belastingdienst is opgenomen als onderdeel van vorderingen of schulden in de geconsolideerde balans.2.3.7Buitenlandse valutaOnze geconsolideerde jaarrekening wordt gepresenteerd in euro’s, wat tevens onze functionele valuta is. Voor elke entiteit bepaalt de Groep de functionele valuta, en posten die in de geconsolideerde jaarrekening van dergelijke entiteiten zijn opgenomen, worden gewaardeerd in die functionele valuta. We gebruiken de directe consolidatiemethode en bij de verkoop van een buitenlandse activiteit weerspiegelt de winst of het verlies dat wordt overgeboekt naar de geconsolideerde winst-en-verliesrekening het bedrag dat voortvloeit uit het gebruik van deze methode.Transacties en saldiTransacties in vreemde valuta worden initieel door de entiteiten van de Groep geboekt tegen hun respectieve spotkoersen in functionele valuta op de datum waarop de transactie voor het eerst in aanmerking komt voor opname.In vreemde valuta luidende monetaire activa en passiva worden omgerekend tegen de contante wisselkoersen van de functionele valuta op balansdatum.F-15
Niet-monetaire posten die tegen historische kostprijs in een vreemde valuta worden gewaardeerd, worden omgerekend tegen de wisselkoersen op de datum van de initiële transacties.Bij het bepalen van de contante wisselkoers die moet worden gebruikt bij de eerste opname van het gerelateerde actief, de kosten of inkomsten (of een deel ervan) bij het niet langer opnemen van een niet-monetair actief of niet-monetaire verplichting met betrekking tot vooruitbetaling, is de datum van de transactie de datum waarop de Groep het niet-monetaire actief of de niet-monetaire verplichting die voortvloeit uit de vooruitbetaling voor het eerst opneemt. Als er meerdere vooruitbetalingen of ontvangsten zijn, bepaalt de Groep de transactiedatum voor elke betaling of ontvangst van vooruitbetaling.Vertaling van vreemde valutaValuta-omrekeningseffecten van de omrekening van bedrijfsactiviteiten omvatten valutakoersverschillen die ontstaan op bedrijfsposten zoals handelsvorderingen en handelsschulden en worden ofwel op cumulatieve basis getoond als overige bedrijfsopbrengsten of -lasten. Valuta-omrekeningseffecten gepresenteerd onder financiële baten en lasten omvatten valutakoersverschillen die ontstaan op financieringsposten zoals leningen en opgenomen leningen, evenals valutakoersverschillen die ontstaan op geldmiddelen en kasequivalenten en worden ofwel op cumulatieve basis getoond als financiële baten of lasten.Omrekening van vreemde valuta bij consolidatieBij consolidatie worden de activa en passiva van buitenlandse activiteiten omgerekend in euro’s tegen de wisselkoers die geldt op de verslagdatum en de transacties opgenomen in hun geconsolideerde winst-en-verliesrekening worden omgerekend tegen de wisselkoersen die gelden op de datum van de transacties.De koersverschillen die ontstaan bij omrekening voor consolidatie worden opgenomen in niet-gerealiseerde resultaten. Bij vervreemding van een buitenlandse activiteit wordt de component van niet-gerealiseerde resultaten met betrekking tot die specifieke buitenlandse activiteit overgeboekt naar winst of verlies.Goodwill die ontstaat bij de overname van een buitenlandse activiteit en eventuele aanpassingen aan de reële waarde van de boekwaarde van activa en passiva die bij de overname ontstaan, worden behandeld als activa en passiva van de buitenlandse activiteit en omgerekend tegen de contante wisselkoers op de verslagdatum.2.3.8Eigendommen, installaties en uitrustingOnderhanden werken worden gewaardeerd tegen kostprijs. Materiële vaste activa worden gewaardeerd tegen kostprijs, na aftrek van eventuele cumulatieve afschrijvingen en cumulatieve bijzondere waardeverminderingsverliezen. Dergelijke kosten omvatten de kosten voor het vervangen van een deel van de materiële vaste activa indien aan de opnamecriteria is voldaan. Alle andere reparatie- en onderhoudskosten worden als last opgenomen op het moment dat ze zich voordoen.De afschrijvingen worden lineair berekend over de geschatte gebruiksduur van de activa, als volgt:
| Materiële vaste activa | Gebruiksduur (jaren) | ||||
| Gebouwen | 10-33 | ||||
| Apparatuur, gereedschappen en installaties | 1-18 |
Een materieel vast actief dat aanvankelijk is opgenomen, wordt niet langer op de balans opgenomen bij vervreemding ( dwz op de datum waarop de ontvanger zeggenschap verkrijgt) of wanneer er geen toekomstige economische voordelen worden verwacht van het gebruik of de vervreemding. Alle winsten of verliezen die voortvloeien uit het niet langer opnemen van het actief (berekend als het verschil tussen de netto-opbrengst van de vervreemding en de boekwaarde van het actief) worden opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening wanneer het actief niet langer wordt opgenomen.De restwaarden, gebruiksduur en afschrijvingsmethoden van materiële vaste activa worden aan het einde van elk boekjaar herzien en zo nodig prospectief aangepast.2.3.9LeaseovereenkomstenBij het aangaan van een contract beoordelen we of het contract een lease is of bevat. Een contract is of bevat een lease indien het contract het recht geeft om gedurende een bepaalde periode zeggenschap te hebben over het gebruik van een geïdentificeerd actief in ruil voor een vergoeding. Om te beoordelen of een contract het recht geeft om het gebruik van een geïdentificeerd actief te controleren, beoordelen we of:F-16
• het contract omvat het gebruik van een geïdentificeerd actief – dit kan expliciet of impliciet worden gespecificeerd en moet fysiek onderscheiden zijn of vrijwel alle capaciteit van een fysiek onderscheiden actief vertegenwoordigen. Indien de leverancier een materieel substitutierecht heeft, wordt het actief niet geïdentificeerd;• we hebben het recht om vrijwel alle economische voordelen te verkrijgen uit het gebruik van het actief gedurende de gebruiksperiode; en• wij hebben het recht om het gebruik van het actief te sturen. We beschikken over dit recht wanneer we beschikken over de beslissingsrechten die het meest relevant zijn om te veranderen hoe en voor welk doel het actief wordt gebruikt. In zeldzame gevallen waarin de beslissing over hoe en voor welk doel het actief wordt gebruikt vooraf is bepaald, heeft de Groep het recht om het gebruik van het actief te sturen indien:◦ wij het recht hebben om het actief te exploiteren; of◦ we hebben het actief zo ontworpen dat vooraf wordt bepaald hoe en voor welk doel het zal worden gebruikt.Bij aanvang of bij herbeoordeling van een contract dat een leasecomponent bevat, wordt de vergoeding in het contract aan elke leasecomponent toegewezen op basis van hun relatieve stand-alone prijzen. Voor de huurovereenkomsten van terreinen en gebouwen waarin zij een huurder is, hebben we er echter voor gekozen om niet-leasecomponenten niet te scheiden, en in plaats daarvan de lease- en niet-leasecomponenten als één leasecomponent te verantwoorden.We erkennen een met een gebruiksrecht overeenstemmend actief en een leaseverplichting op de aanvangsdatum van de lease. Het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief wordt initieel gewaardeerd tegen kostprijs, die het initiële bedrag van de leaseverplichting omvat, aangepast voor eventuele leasebetalingen die op of vóór de aanvangsdatum zijn gedaan, vermeerderd met eventuele initiële directe kosten en een schatting van de kosten voor ontmanteling en het onderliggende actief te verwijderen of het onderliggende actief of de site waarop het zich bevindt te herstellen, verminderd met eventuele huurincentives die de Groep heeft ontvangen.Het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief wordt vervolgens lineair afgeschreven vanaf de aanvangsdatum tot de vroegste van het einde van de gebruiksduur van het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief en het einde van de leaseperiode. De geschatte gebruiksduur van met een gebruiksrecht overeenstemmende activa wordt op dezelfde basis bepaald als die van materiële vaste activa. Daarnaast wordt het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief periodiek verminderd met eventuele bijzondere waardeverminderingen en aangepast voor bepaalde herwaarderingen van de leaseverplichting.De leaseverplichting wordt initieel gewaardeerd tegen de contante waarde van de leasebetalingen die op de aanvangsdatum niet zijn betaald, verdisconteerd met behulp van de incrementele rentevoet die impliciet in de leaseovereenkomst is opgenomen of, als die rentevoet niet gemakkelijk kan worden bepaald, de bijkomende rentevoet van de Groep. Over het algemeen wordt de incrementele debetrentevoet als disconteringsvoet gebruikt.Leasebetalingen die in de waardering van de leaseverplichting zijn opgenomen, omvatten het volgende:• vaste vergoedingen, inclusief in wezen vaste vergoedingen;• variabele leasebetalingen die afhankelijk zijn van een index of een tarief, aanvankelijk gemeten met de index of het tarief vanaf de ingangsdatum;• bedragen die naar verwachting verschuldigd zullen zijn onder een restwaardegarantie; en• de uitoefenprijs onder een koopoptie waarvan redelijk zeker is dat deze zal worden uitgeoefend, leasebetalingen in een optionele verlengingsperiode als het redelijk zeker is dat de verlengingsoptie wordt uitgeoefend, en boetes voor vroegtijdige beëindiging van een lease tenzij redelijkerwijs zeker is dat de contract niet tussentijds opzeggen.De leaseverplichting wordt vervolgens gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs met behulp van de effectieve-rentemethode. Het wordt geherwaardeerd wanneer er een wijziging is in toekomstige leasebetalingen als gevolg van een wijziging in een index of tarief, als er een wijziging is in de schatting van het bedrag dat naar verwachting zal worden betaald onder een restwaardegarantie, of als we onze beoordeling van of we een koop-, verlengings- of beëindigingsoptie uitoefenen. Wanneer de leaseverplichting wordt geherwaardeerd, wordt een overeenkomstige aanpassing gedaan aan de boekwaarde van het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief of wordt opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening als de boekwaarde van het met een gebruiksrecht overeenstemmende actief is verlaagd naar nul.Activa met een gebruiksrecht worden afzonderlijk gepresenteerd en leaseverplichtingen worden gepresenteerd in ‘ “ Financiële verplichtingen ” in de geconsolideerde balans.F-17
De afschrijvingen worden lineair berekend over de geschatte gebruiksduur van de activa of kortere leasetermijnen, en wel als volgt:
| Activa met gebruiksrecht | Gebruiksduur of kortere leasetermijn (jaren) | ||||
| Gebouwen | 2-25 | ||||
| Apparatuur, gereedschappen en installaties | 2-5 | ||||
| Productie faciliteiten | 2-3 | ||||
| auto’s | 3-4 |
Kortlopende leases en leases van activa met een lage waardeWe hebben ervoor gekozen om activa met een gebruiksrecht en leaseverplichtingen niet op te nemen voor kortlopende leases van machines met een leasetermijn van 12 maanden of minder of leases van activa met een lage waarde. Wij verantwoorden de leasebetalingen die verband houden met deze leaseovereenkomsten als last in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening op lineaire basis over de leaseperiode.2.3.10Immateriële activaAfzonderlijk verworven immateriële activa worden bij eerste opname gewaardeerd tegen kostprijs. De kostprijs van immateriële activa verworven in een bedrijfscombinatie is hun reële waarde op de overnamedatum. Na eerste opname worden immateriële activa gewaardeerd tegen kostprijs verminderd met eventuele cumulatieve afschrijvingen en cumulatieve bijzondere waardeverminderingsverliezen.De gebruiksduur van immateriële activa wordt beoordeeld als eindig of onbepaald.Immateriële activa met een beperkte levensduur worden over het algemeen lineair afgeschreven over de gebruiksduur en beoordeeld op bijzondere waardevermindering wanneer er een indicatie is dat het immaterieel actief mogelijk een bijzondere waardevermindering heeft ondergaan. De afschrijvingsperiode en de afschrijvingsmethode voor een immaterieel actief met een beperkte gebruiksduur worden ten minste aan het einde van elke verslagperiode herzien. De afschrijvingslast op immateriële activa met een beperkte levensduur wordt in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening verantwoord in de kostencategorie die past bij de functie van de immateriële activa.Een samenvatting van de gebruiksduur toegepast op de immateriële activa van de Groep is als volgt:
| Immateriële activa | Gebruiksduur (jaren) | ||||
| Intellectuele eigendomsrechten | 8-20 | ||||
| Licenties | 3-20 | ||||
| Software | 3-8 |
Immateriële activa met onbepaalde gebruiksduur worden niet afgeschreven, maar worden ten minste jaarlijks, of wanneer er een indicatie is voor een bijzondere waardevermindering, individueel of op het niveau van een kasstroomgenererende eenheid getoetst op bijzondere waardevermindering (zie Toelichting 2.3.13 voor meer details) . De beoordeling van de onbepaalde levensduur wordt jaarlijks herzien om te bepalen of de onbepaalde levensduur nog steeds houdbaar is. Indien dit niet het geval is, wordt de wijziging van de gebruiksduur van onbepaald naar eindig op prospectieve basis doorgevoerd.Vooruitbetalingen op immateriële activa hebben wij geclassificeerd als immateriële activa die nog niet gebruiksklaar zijn. Vooruitbetalingen op immateriële activa worden jaarlijks getoetst op bijzondere waardeverminderingen.Een immaterieel actief wordt niet langer op de balans opgenomen bij vervreemding ( dwz op de datum waarop de ontvanger zeggenschap verkrijgt) of wanneer er geen toekomstige economische voordelen worden verwacht van het gebruik of de vervreemding. Eventuele winsten of verliezen die ontstaan bij het niet langer opnemen van het actief (berekend als het verschil tussen de netto-opbrengst van de vervreemding en de boekwaarde van het actief) worden opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Onderzoeks- en ontwikkelingskostenOnderzoekskosten worden als last opgenomen op het moment dat ze worden gemaakt. Ontwikkelingsuitgaven voor een individueel project worden opgenomen als immaterieel actief als, en alleen als, alle volgende zes criteria kunnen worden aangetoond:F-18
• de technische haalbaarheid om het immaterieel actief te voltooien zodat het beschikbaar is voor gebruik of verkoop;• haar voornemen om het project te voltooien;• het vermogen en de intentie om het actief te gebruiken of te verkopen;• hoe het actief toekomstige economische voordelen zal genereren;• de beschikbaarheid van middelen om het activum te voltooien; en• het vermogen om de uitgaven tijdens de ontwikkeling betrouwbaar te meten.Vanwege het inherente risico van mislukking in de farmaceutische ontwikkeling en de onzekerheid van goedkeuring, heeft het management vastgesteld dat aan deze criteria niet wordt voldaan in de biotechsector totdat de regelgevende goedkeuring is verkregen. De daarmee verband houdende uitgaven komen tot uiting in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening in de periode waarin de uitgaven zijn gedaan.Na de eerste opname van de ontwikkelingsuitgaven als een actief, wordt het actief gewaardeerd tegen kostprijs verminderd met eventuele cumulatieve afschrijvingen en cumulatieve bijzondere waardeverminderingsverliezen. De afschrijving van het actief begint wanneer de ontwikkeling is voltooid en het actief beschikbaar is voor gebruik. Het wordt afgeschreven over de periode van het verwachte toekomstige voordeel. Afschrijvingen worden geboekt in kostprijs van de omzet. Gedurende de ontwikkelingsperiode wordt het actief jaarlijks getoetst op bijzondere waardevermindering.2.3.11Financiële instrumenten — Eerste opname en latere waarderingEen financieel instrument is elk contract dat aanleiding geeft tot een financieel actief van de ene entiteit en een financiële verplichting of eigenvermogensinstrument van een andere entiteit.i) Financiële activaEerste herkenning en metingFinanciële activa omvatten voornamelijk handelsvorderingen, geldmiddelen en kasequivalenten, gelddeposito’s met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden erkend als overige financiële activa, evenals beleggingen in aandelen. Financiële activa worden initieel gewaardeerd tegen reële waarde en – afhankelijk van hun classificatie – vervolgens gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs, reële waarde via niet-gerealiseerde resultaten (OCI) of reële waarde via winst of verlies.Volgende metingDe waardering van financiële activa is afhankelijk van hun classificatie, zoals hieronder beschreven.Handels-en overige vorderingenMet betrekking tot handelsvorderingen hebben we het praktische hulpmiddel toegepast, wat betekent dat ze worden gewaardeerd tegen de transactieprijs bepaald onder IFRS 15. Zie de waarderingsregels in toelichting 2.3.4 . Andere financiële activa worden gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs aangezien ze worden aangehouden om contractuele kasstromen te innen, die uitsluitend bestaan uit hoofdsom- en rentebetalingen. Winsten en verliezen worden in de winst-en-verliesrekening opgenomen wanneer het financiële actief niet langer op de balans wordt opgenomen, gewijzigd of een bijzondere waardevermindering heeft ondergaan.Financiële activa aangeduid tegen reële waarde via OCI (Equity Instruments)Bij de eerste opname kunnen we er onherroepelijk voor kiezen om aandelenbeleggingen te classificeren als eigenvermogensinstrumenten die zijn aangemerkt tegen reële waarde via OCI wanneer ze voldoen aan de definitie van eigen vermogen onder IAS 32 en niet worden aangehouden voor handelsdoeleinden. De classificatie wordt per instrument bepaald. Winsten en verliezen op deze financiële activa worden nooit gerecycleerd naar winst of verlies. Dividenden worden als overige baten in de winst-en-verliesrekening verantwoord op het moment dat het recht op uitkering is gevestigd. Eigenvermogensinstrumenten die zijn gewaardeerd tegen reële waarde via OCI, zijn niet onderworpen aan een beoordeling van bijzondere waardeverminderingen. We hebben ervoor gekozen om onze niet-beursgenoteerde aandelenbeleggingen onherroepelijk onder deze categorie te classificeren.uit de herkenningEen financieel actief (of, indien van toepassing, een deel van een financieel actief of een deel van een groep van soortgelijke financiële activa) wordt voornamelijk niet langer opgenomen (dwz verwijderd uit de geconsolideerde balans) wanneer de rechten om kasstromen uit het actief te ontvangen zijn verlopen of zijn overgedragen om te voldoen aan de criteria voor verwijdering van de erkenning.F-19
Bijzondere waardevermindering van financiële activaEen voorziening voor verwachte kredietverliezen (ECL’s) wordt overwogen voor alle schuldinstrumenten van de Groep. ECL’s zijn gebaseerd op het verschil tussen de contractuele kasstromen die verschuldigd zijn in overeenstemming met het contract en alle kasstromen die de Groep verwacht te ontvangen, verdisconteerd tegen een benadering van de oorspronkelijke effectieve rentevoet. De verwachte kasstromen zullen kasstromen omvatten uit de verkoop van aangehouden onderpand of andere kredietverbeteringen die integraal deel uitmaken van de contractuele voorwaarden.Voor handelsvorderingen en contractactiva past de Groep een vereenvoudigde benadering toe bij het berekenen van ECL’s. Daarom volgt de Groep geen wijzigingen in het kredietrisico, maar neemt ze in plaats daarvan een voorziening voor verliezen op op basis van te verwachten kredietverliezen over de gehele looptijd op elke rapporteringsdatum. We hebben een voorzieningenmatrix opgesteld die is gebaseerd op onze ervaring met historische kredietverliezen, wat inhoudt dat verwachte kredietverliezen alleen worden geboekt voor zover de werkelijke historische kredietverliezen zich hebben voorgedaan, gecorrigeerd voor toekomstgerichte factoren die specifiek zijn voor de debiteuren en de economische omgeving en maakt onderscheid tussen klantgroepen en geografische regio’s.ii) Financiële verplichtingenEerste herkenning en metingFinanciële verplichtingen worden bij de eerste opname geclassificeerd als financiële verplichtingen tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening, leningen of overige schulden.Alle financiële verplichtingen worden bij eerste opname gewaardeerd tegen reële waarde en, in het geval van leningen en overige schulden, onder aftrek van direct toerekenbare transactiekosten.Financiële verplichtingen omvatten handelsschulden en overige financiële verplichtingen.Volgende metingDe waardering van financiële verplichtingen is afhankelijk van hun classificatie, zoals hieronder beschreven.Financiële verplichtingen tegen reële waarde via winst of verliesFinanciële verplichtingen tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening omvatten het in het contract besloten derivaat, dat werd afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract, en wordt opgenomen als een afzonderlijk financieel instrument totdat het vervalt bij conversie. Bovendien worden valutatermijncontracten die niet als afdekkingsinstrument zijn aangemerkt, opgenomen als derivaten tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening. Financiële verplichtingen tegen reële waarde omvatten voorts voorwaardelijke vergoedingen die voortvloeien uit bedrijfscombinaties.Winsten of verliezen die voortvloeien uit aanpassingen van de waardering tegen reële waarde van het in contracten besloten derivaat, de derivaten die niet zijn aangemerkt als afdekkingsinstrumenten en de voorwaardelijke vergoeding worden in de winst-en-verliesrekening opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Leningen, leningen, handelsschulden en andere financiële verplichtingenNa eerste opname worden leningen, handelsschulden en overige financiële verplichtingen vervolgens gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs met behulp van de effectieve rentevoet (EIR)-methode. Winsten en verliezen worden opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening wanneer de verplichtingen niet langer op de balans worden opgenomen, evenals via het EIR-afschrijvingsproces.De geamortiseerde kostprijs wordt berekend door rekening te houden met eventuele kortingen of premies op verwerving en vergoedingen of kosten die integraal deel uitmaken van de EIR. De afschrijving van de EIR is als financieringskosten opgenomen in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Deze categorie is over het algemeen van toepassing op leningen en ontleningen.uit de herkenningEen financiële verplichting wordt van de balans verwijderd wanneer de verplichting uit hoofde van de verplichting wordt vervuld of geannuleerd of vervalt. Wanneer een bestaande financiële verplichting wordt vervangen door een andere van dezelfde kredietverstrekker tegen wezenlijk andere voorwaarden, of deF-20
voorwaarden van een bestaande verplichting aanzienlijk worden gewijzigd, wordt een dergelijke ruil of wijziging behandeld als het niet langer opnemen van de oorspronkelijke verplichting en de opname van een nieuwe verplichting. Het verschil in de respectievelijke boekwaarde wordt in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening verantwoord.2.3.12voorradenVoorraden worden gewaardeerd tegen kostprijs of lagere opbrengstwaarde.De kosten die worden gemaakt om elk product naar zijn huidige locatie en toestand te brengen, worden als volgt verantwoord:• grond- en hulpstoffen: inkoopkosten op first-in / first-out basis; of• onafgewerkte goederen en afgewerkte goederen: kosten van directe materialen en arbeid, met inbegrip van zowel interne productie- als externe contractproductieorganisaties, of CMO’s, en een deel van de productieoverheadkosten op basis van de normale bedrijfscapaciteit, maar exclusief financieringskosten.De opbrengstwaarde is de geschatte verkoopprijs in het kader van de normale bedrijfsuitoefening verminderd met de geschatte kosten van voltooiing en de geschatte kosten die nodig zijn om de verkoop te realiseren. Afschrijvingen worden geboekt als de voorraden niet voldoen aan de specificatie gedefinieerd door onze kwaliteitsnormen of als de houdbaarheid is verstreken.2.3.13Bijzondere waardevermindering van niet-financiële activaOp elke verslagdatum beoordelen wij of er aanwijzingen zijn dat een niet-financieel actief mogelijk een bijzondere waardevermindering heeft ondergaan. Goodwill wordt ten minste jaarlijks vanaf 1 oktober getest op bijzondere waardeverminderingen. De bijzondere waardevermindering wordt bepaald voor goodwill door de realiseerbare waarde te beoordelen van elke kasstroomgenererende eenheid (of groep van CGU’s) waarop de goodwill betrekking heeft. Als er een indicatie bestaat, of wanneer er een jaarlijkse test op bijzondere waardevermindering wordt uitgevoerd, schatten we de realiseerbare waarde van het actief of de KGE. De realiseerbare waarde is de hoogste van de reële waarde van een actief of KGE verminderd met de verkoopkosten en de bedrijfswaarde. De realiseerbare waarde wordt bepaald voor een individueel actief, tenzij het actief geen inkomende kasstromen genereert die grotendeels onafhankelijk zijn van die van andere activa of groepen activa. Indien het actief geen onafhankelijke kasinstroom genereert, wordt de test op bijzondere waardevermindering uitgevoerd voor de kleinste groep activa die grotendeels onafhankelijke kasinstromen uit andere activa (CGU) genereert. Wanneer de boekwaarde van een actief of kasstroomgenererende eenheid de realiseerbare waarde overschrijdt, worden het actief of de vaste activa van de KGE als een bijzondere waardevermindering beschouwd en afgeschreven tot hun realiseerbare waarde.Bij het beoordelen van de bedrijfswaarde worden de geschatte toekomstige kasstromen verdisconteerd tot hun huidige waarde met behulp van een disconteringsvoet vóór belastingen die de huidige marktbeoordelingen van de tijdswaarde van geld en de specifieke risico’s van het actief weerspiegelt. Bij het bepalen van de reële waarde minus verkoopkosten wordt rekening gehouden met recente markttransacties en onze marktkapitalisatie.Als een bedrijfswaarde wordt bepaald, is deze gebaseerd op gedetailleerde budgetten en prognoseberekeningen, die afzonderlijk worden opgesteld voor elk van onze kasstroomgenererende eenheden waaraan de individuele activa zijn toegewezen. Deze budgetten en prognoseberekeningen beslaan doorgaans een periode van minimaal vijf jaar. Een langetermijngroeipercentage wordt berekend en toegepast op toekomstige kasstromen na het laatste jaar van de gedetailleerde planperiode.Bijzondere waardeverminderingsverliezen worden in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening opgenomen in kostencategorieën die in overeenstemming zijn met de functie van het actief dat een bijzondere waardevermindering heeft ondergaan.Voor activa exclusief goodwill wordt op elke verslagdatum beoordeeld of er een indicatie is dat eerder opgenomen bijzondere waardeverminderingsverliezen niet langer bestaan of zijn afgenomen. Indien een dergelijke indicatie bestaat, wordt de realiseerbare waarde van het actief of de kasstroomgenererende eenheid geschat. Een eerder opgenomen bijzonder waardeverminderingsverlies wordt alleen teruggenomen als er een wijziging heeft plaatsgevonden in de veronderstellingen die zijn gebruikt om de realiseerbare waarde van het actief te bepalen sinds het laatste bijzondere waardeverminderingsverlies werd opgenomen. De terugboeking is beperkt zodat de boekwaarde van het actief niet hoger is dan de realiseerbare waarde, noch hoger is dan de boekwaarde die zou zijn bepaald, na afschrijvingen, als er in voorgaande jaren geen bijzonder waardeverminderingsverlies voor het actief was opgenomen.F-21
2.3.14Contanten en contante equivalentenGeldmiddelen en kasequivalenten omvatten contanten bij banken en in contanten en kortlopende zeer liquide deposito’s met een oorspronkelijke looptijd van drie maanden of minder, die gemakkelijk kunnen worden omgezet in een bekend bedrag aan contanten en onderhevig zijn aan een onbeduidend risico op waardeveranderingen. Deposito’s met een oorspronkelijke looptijd van meer dan drie maanden worden verantwoord als overige financiële activa.2.3.15BepalingenVoorzieningen worden opgenomen wanneer er een bestaande (in rechte afdwingbare of feitelijke) verplichting bestaat als gevolg van een gebeurtenis in het verleden, het waarschijnlijk is dat een uitstroom van middelen die economische voordelen in zich bergen vereist zal zijn om de verplichting af te wikkelen en een betrouwbare schatting kan worden gemaakt van het bedrag van de verplichting. Wanneer we verwachten dat een voorziening geheel of gedeeltelijk zal worden vergoed, bijvoorbeeld op grond van een verzekeringscontract, wordt de vergoeding als een afzonderlijk actief opgenomen, maar alleen als de vergoeding vrijwel zeker is. De last met betrekking tot een voorziening wordt gepresenteerd in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening na aftrek van eventuele vergoedingen.2.3.16Op aandelen gebaseerde betalingenWerknemers (en anderen die soortgelijke diensten verlenen) ontvangen een beloning in de vorm van op aandelen gebaseerde betalingen, die worden afgewikkeld in eigenvermogensinstrumenten (in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde transacties) of in contanten (in contanten afgewikkelde transacties).De kostprijs van in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde transacties wordt bepaald door de reële waarde op de datum waarop de toekenning wordt gedaan met behulp van een geschikt waarderingsmodel, waarvan nadere details worden gegeven in Toelichting 17. De kostprijs van in contanten afgewikkelde transacties wordt bepaald door de reële waarde dat wordt geherwaardeerd tot de afwikkelingsdatum.Deze kosten worden opgenomen in kostprijs van verkopen, kosten voor onderzoek en ontwikkeling, verkoop- en marketingkosten of algemene en administratieve kosten, samen met een overeenkomstige stijging van het eigen vermogen (overige reserves) of andere verplichtingen, over de periode waarin de dienst wordt verleend (de wachtperiode). De cumulatieve last die is opgenomen voor in contanten en in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde transacties op elke verslagdatum tot de vestingdatum weerspiegelt de mate waarin de wachtperiode is verstreken. Met betrekking tot in eigen-vermogensinstrumenten afgewikkelde transacties weerspiegelt het ook de beste schatting van het aantal eigen-vermogensinstrumenten dat uiteindelijk onvoorwaardelijk zal worden.2.4 Normen die voor het eerst worden toegepastIn 2021 werden de volgende mogelijk relevante nieuwe en gewijzigde standaarden en interpretaties van kracht, maar hadden geen impact op onze geconsolideerde jaarrekening:
| Normen / Interpretaties | Datum van applicatie | |||||||
| Wijzigingen in IFRS 9, IAS 39, IFRS 7, IFRS 4 en IFRS 16: Hervorming rentevoetbenchmark – Fase 2 | 1 januari 2021 | |||||||
| Wijziging van IFRS 16 Leaseovereenkomsten: Covid 19-gerelateerde huurconcessies na 30 juni 2021 | 1 april 2021 |
F-22
2,5 Standaard uitgegeven maar nog niet effectiefDe nieuwe en gewijzigde standaarden en interpretaties die zijn uitgegeven, maar nog niet van kracht zijn, tot de datum van publicatie van de jaarrekening en die een impact kunnen hebben op onze jaarrekening worden hieronder vermeld. We hebben geen standaarden vroegtijdig toegepast en zijn van plan deze nieuwe en gewijzigde standaarden en interpretaties, indien van toepassing, toe te passen wanneer ze van kracht worden.
| Normen / Interpretaties | Datum van applicatie | |||||||
| Wijzigingen in IFRS 3 Bedrijfscombinaties: verwijzing naar het conceptuele raamwerk | 1 januari 2022 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 37 Voorzieningen, voorwaardelijke verplichtingen en voorwaardelijke activa: verlieslatende contracten – kostprijs van de uitvoering van een contract Wijzigingen in IAS 37 | 1 januari 2022 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 16 Materiële vaste activa: opbrengsten vóór beoogd gebruik | 1 januari 2022 | |||||||
| Jaarlijkse verbeteringen aan IFRS-standaarden 2018-2020 | 1 januari 2022 | |||||||
| IFRS 17 Verzekeringscontracten (uitgegeven op 18 mei 2017) | 1 januari 2023 | |||||||
| Wijzigingen in IFRS 17 Verzekeringscontracten | 1 januari 2023 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 1 Presentatie van jaarrekeningen: classificatie van verplichtingen als kortlopend of niet-courant | 1 januari 2023 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 1 en IFRS Practice Statement 2: Informatieverschaffing over grondslagen voor financiële verslaggeving | 1 januari 2023 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 8 Wijzigingen in de grondslagen voor financiële verslaggeving: definitie van schattingen | 1 januari 2023 | |||||||
| Wijzigingen in IAS 12 Winstbelastingen: uitgestelde belastingen met betrekking tot activa en verplichtingen die voortvloeien uit een enkele transactie | 1 januari 2023 | |||||||
We verwachten geen significante impact van de toepassing van een van deze wijzigingen.3 Significante boekhoudkundige oordelen, schattingen en veronderstellingenHet opstellen van de geconsolideerde jaarrekening vereist dat het management oordelen, schattingen en veronderstellingen maakt die van invloed zijn op de gerapporteerde bedragen van opbrengsten, kosten, activa en passiva, de bijbehorende toelichtingen en de toelichting op voorwaardelijke verplichtingen. Onzekerheid over deze veronderstellingen en schattingen kan leiden tot uitkomsten die een materiële aanpassing van de boekwaarde van de getroffen activa of verplichtingen in toekomstige perioden vereisen.Significante boekhoudkundige oordeelsvorming, evenals belangrijke veronderstellingen met betrekking tot de toekomst en andere belangrijke bronnen van schattingsonzekerheid op de verslagdatum die een significant risico inhouden om een materiële aanpassing van de boekwaarde van activa en passiva binnen het volgende boekjaar te veroorzaken, worden hieronder beschreven. Wij hebben onze veronderstellingen en schattingen gebaseerd op parameters die beschikbaar waren bij het opstellen van de geconsolideerde jaarrekening. Bestaande omstandigheden en veronderstellingen over toekomstige ontwikkelingen kunnen echter veranderen als gevolg van marktveranderingen of omstandigheden die buiten de controle van de Groep liggen. Dergelijke veranderingen worden weerspiegeld in de veronderstellingen wanneer ze zich voordoen.Inkomsten uit contracten met klantenWe hebben de volgende oordelen, schattingen en veronderstellingen toegepast die een significante invloed hebben op de bepaling van het bedrag en de timing van inkomsten uit contracten met klanten:Identificatie en bepaling van prestatieverplichtingenWe genereren inkomsten uit samenwerkings- en licentieovereenkomsten, die meerdere elementen bevatten, waaronder licenties voor het gebruik, onderzoek, ontwikkeling, productie en commercialisering van kandidaten en producten, onderzoeks- en ontwikkelingsdiensten en verplichtingen om preklinisch en klinisch materiaal en producten te ontwikkelen en te produceren. We hebben vastgesteld dat die samenwerkings- en licentieovereenkomsten kwalificeren als contracten met klanten. Bij het aangaan van elke overeenkomst passen we oordeel toe bij het bepalen welke beloften verschillende prestatieverplichtingen vertegenwoordigen.Als beloften niet onderscheiden zijn, worden ze gecombineerd totdat de bundel van beloofde goederen en diensten onderscheiden is. Voor sommige overeenkomsten leidt dit ertoe dat beloofde goederen en diensten in een samenwerkings- en licentieovereenkomst worden verantwoord als één prestatieverplichting met één voortgangsmaatstaf. Voor deze gecombineerde prestatieverplichtingen beoordelen we welke van deze beloften de overheersende belofte is om de aard van de prestatieverplichting te bepalen. Bij het verlenen van licenties hebben we vastgesteld dat het verlenen van de licentie de overheersende belofte is binnen de gecombineerde prestatieverplichtingen . Geoordeeld wordt dat we onze klanten een recht op toegang of een recht op gebruik van ons intellectueel eigendom verlenen vanwege de samenwerkings- en licentieovereenkomsten.F-23
Meting van de transactieprijsOnze samenwerkings- en licentieovereenkomsten bevatten vaak variabele overwegingen, die afhankelijk zijn van het al dan niet plaatsvinden van een toekomstige gebeurtenis (dwz het bereiken van een bepaalde mijlpaal). Bij het bepalen van uitgestelde inkomsten van een samenwerkings- en licentieovereenkomst, moeten we een schatting maken van het bedrag waarop we recht zullen hebben in ruil voor het overdragen van de beloofde goederen of diensten aan onze klanten.Aangezien er meestal maar twee mogelijke uitkomsten zijn ( m.a.w. een mijlpaal wordt bereikt of niet), hebben we vastgesteld dat de methode van het meest waarschijnlijke bedrag de beste methode is om het bedrag van de vergoeding te voorspellen waarop we recht zullen hebben. Bij aanvang van het contract wordt het meest waarschijnlijke bedrag voor mijlpaalbetalingen geschat op:nul. We hebben vastgesteld dat de kans op het bereiken van de betreffende mijlpaal afneemt, afhankelijk van hoe ver de verwachte datum van het bereiken van de mijlpaal in de toekomst ligt. Op elke rapporteringsdatum gebruiken we onze oordeelsvorming om te bepalen wanneer de variabele vergoeding in de transactieprijs moet worden opgenomen, zodat het zeer waarschijnlijk is dat een significante terugboeking van opbrengsten in het bedrag van de cumulatieve opbrengsten die wordt opgenomen niet zal plaatsvinden wanneer de bijbehorende onzekerheid met betrekking tot de variabele overweging wordt vervolgens opgelost. We hebben geconcludeerd dat toekomstige mijlpaalbetalingen aan het einde van het huidige fiscale jaar volledig beperkt zijn.Toekomstige mijlpaalbetalingen zouden onbeperkt worden bij de tevredenheid van de mijlpaalgebeurtenis, met name een ontwikkelingsgebeurtenis, een wettelijke goedkeuring of het behalen van een verkoopmijlpaal.Toewijzing van de transactieprijs aan prestatieverplichtingen en erkenning van inkomsten als aan prestatieverplichtingen is voldaanWe wijzen de transactieprijs toe aan prestatieverplichtingen op basis van hun relatieve op zichzelf staande verkoopprijzen, die over het algemeen zijn gebaseerd op onze beste schattingen en interpretaties van feiten en omstandigheden van elke contractuele overeenkomst en die een aanzienlijk oordeel kunnen vereisen om de juiste toewijzing te bepalen.Vooruitbetalingen en onkostenvergoedingen worden in eerste instantie uitgesteld op onze geconsolideerde financiële positie. We hebben vastgesteld dat er binnen onze samenwerkingsovereenkomsten geen significante financieringscomponent bestaat, aangezien het algemene zakelijke doel van vooruitbetalingen is om de betalingsstructuur te ondersteunen, behalve om een aanzienlijk voordeel van financiering te bieden. Voor prestatieverplichtingen waarbij de kosten variëren op basis van de voortgang, geeft een inputgebaseerde maatstaf waarbij rekening wordt gehouden met gemaakte kosten het meest betrouwbaar de voortgang van de gerelateerde onderzoeksactiviteiten weer. In andere gevallen kan de opname van opbrengsten op lineaire basis het meest betrouwbaar onze prestatie weergeven in de richting van volledige tevredenheid. Als de contractuele activiteiten vorderen, zal het bereiken van ontwikkelingsmijlpalen worden gebruikt om de voortgang naar volledige tevredenheid te meten. We evalueren de mate van vooruitgang elke verslagperiode en, indien nodig, passen we de mate van prestatie en gerelateerde omzetverantwoording aan. Dergelijke aanpassingen worden geregistreerd op cumulatieve inhaalbasis, wat gevolgen zou hebben voor de inkomsten en het nettoverlies in de aanpassingsperiode.Na succesvolle commercialisering van een farmaceutisch product, voorzien de samenwerkings- en licentieovereenkomsten ook in aanvullende winstdeling of gedifferentieerde royalty’s die worden verdiend wanneer klanten de netto-omzet van gelicentieerde producten erkennen, evenals verkoopmijlpaalbetalingen. Opbrengsten worden erkend op basis van de op verkopen of gebruik gebaseerde royaltyvrijstelling; dat wil zeggen wanneer of wanneer de onderliggende verkopen plaatsvinden, dat wil zeggen wanneer aan de prestatieverplichting is voldaan.Overwegingen tussen opdrachtgever en agentSamenwerkingsovereenkomsten waarbij twee of meer partners betrokken zijn die bijdragen aan de levering van een specifiek goed of bepaalde dienst aan een klant, worden beoordeeld op principaal-agentoverwegingen. Volgens onze huidige samenwerkingsovereenkomsten definieert de toewijzing van marketing- en distributierechten territoria waarin de samenwerkingspartner respectievelijk als opdrachtgever optreedt. We erkennen netto-opbrengsten op basis van de brutowinst van de samenwerkingspartners in gebieden waar de partner verantwoordelijk is voor de levering en op brutobasis wanneer we rechtstreeks leveren aan onze klanten in onze gebieden wanneer de controle is overgedragen. Bedragen die aan samenwerkingspartners worden betaald voor hun aandeel in onze winst die is verdiend wanneer wij de opdrachtgever zijn in de transactie, worden geregistreerd als kostprijs van de omzet.Kenmerken van de Pfizer-overeenkomstMet betrekking tot onze samenwerking met Pfizer worden commerciële inkomsten erkend op basis van de brutowinst van onze samenwerkingspartners uit de verkoop van COVID-19-vaccins, die wordt gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomst. Bij het bepalen van de commerciële omzet op grond van deze samenwerkingsovereenkomst zijn we afhankelijk van onze samenwerkingspartner voor details over de brutowinst voor de betreffende periode. Bepaalde informatie die onze samenwerkingspartner ons verstrekt om de brutowinst vast te stellen, is noodzakelijkerwijs voorlopig en aan verandering onderhevig. Dit is voornamelijk te wijten aan het feit dat onzeF-24
de financiële rapportagecyclus van onze partner verschilt van de onze. De dochterondernemingen van Pfizer buiten de Verenigde Staten hebben een fiscaal jaareinde op 30 november; daarom is het Pfizer-kwartaal gelijk aan het kalenderkwartaal met betrekking tot het Amerikaanse grondgebied, maar wordt het met één maand uitgesteld met betrekking tot de gebieden buiten de Verenigde Staten. Dit houdt in dat wij de details over de verkoop nodig hebben voordat Pfizer de respectievelijke rapportageperiodes afsluit. Als gevolg hiervan moet onze bepaling van ons aandeel in dergelijke brutowinst, met name voor deze laatste maand van de kalendercyclus, worden geschat met het oog op de opname van inkomsten en is onderhevig aan het risico dat gerapporteerde bedragen kunnen afwijken van de werkelijke gerapporteerde bedragen zodra onze samenwerking de definitieve financiële resultaten van de partner beschikbaar zijn.De brutowinstaandelen van Pfizer worden berekend op basis van verkopen en houden rekening met verrekenprijzen. Dit laatste omvat fabricage- en verzendkosten, die standaardprijzen vertegenwoordigen en inclusief opslagen op fabricagekosten zoals gespecificeerd in de voorwaarden van de overeenkomst. Er is rekening gehouden met afwijkingen in de fabricage- en verzendkosten, voor zover deze zijn vastgesteld. Desalniettemin kunnen deze invoerparameters worden aangepast zodra de werkelijke kosten zijn bepaald. De verkopen zoals gerapporteerd door Pfizer voor het Pfizer-kwartaal, evenals de voorlopig gerapporteerde verkopen voor de laatste maand van het kalenderkwartaal en gebieden buiten de Verenigde Staten zijn gebruikt om licentieverplichtingen te schatten in termen van royalty’s en verkoopmijlpalen. Verkoopmijlpalen en royalty’s worden erkend als ze zijn verdiend door de partners. Verkoopmijlpalen worden gelijkelijk gedeeld, terwijl royaltybetalingen worden gedeeld op basis van inkomsten in de gebieden waarvoor de partners verantwoordelijk zijn. De geschatte royaltyvergoedingen die op de netto-omzet worden toegepast, weerspiegelen de licentieverplichtingen voor zover die momenteel worden geïdentificeerd uit contractuele overeenkomsten met derden. Wijzigingen in schattingen worden prospectief verwerkt wanneer ze worden vastgesteld.Deze geschatte cijfers zullen waarschijnlijk in toekomstige perioden veranderen naarmate we definitieve gegevens van Pfizer ontvangen. Die veranderingen in ons aandeel in de brutowinst van de samenwerkingspartner zullen prospectief worden erkend als veranderingen in onze commerciële inkomsten. Voor zover Pfizer dergelijke voorlopige informatie in de toekomst niet zal verstrekken, zullen onze voorlopige verkoopcijfers voor gebieden buiten de Verenigde Staten onderworpen zijn aan een hoger niveau van schatting en beoordeling.Historisch gezien waren aanpassingen aan deze schattingen om de werkelijke resultaten of bijgewerkte verwachtingen weer te geven, niet materieel voor onze algemene activiteiten. De aanpassing aan de geschatte bedragen per 31 december 2020, die werd geregistreerd tijdens de drie maanden eindigend op 31 maart 2021 was5% van de omzet en de omvang van de aanpassingen daalden gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 (dwz de aanpassingen lagen tussen1% en3% van de omzet met betrekking tot de eerste drie kwartalen in 2021).De vaststelling van de productie- en verzendkosten door Pfizer zijn ook van invloed op de verrekenprijzen die in rekening zijn gebracht op de COVID-19-vaccinbenodigdheden die het produceert en aan ons levert en kan worden aangepast wanneer afwijkingen in de productie- en verzendkosten worden vastgesteld. Evenzo kunnen onze eigen verkoopkosten en het respectieve aandeel in de brutowinst dat aan onze partner verschuldigd is, prospectief worden aangepast, wanneer wijzigingen worden vastgesteld.Voor de boekwaarden van de contractsaldi met betrekking tot opbrengstverantwoording, zie Toelichting 6 .Onderzoeks- en ontwikkelingskostenDe aard van ons bedrijf en de primaire focus van onze activiteiten, waaronder de ontwikkeling van onze platforms en productietechnologieën, genereren een aanzienlijk bedrag aan onderzoeks- en ontwikkelingskosten. Onderzoekskosten worden als last opgenomen op het moment dat ze worden gemaakt. Ontwikkelingsuitgaven voor een individueel project worden opgenomen als immaterieel actief als en alleen als aan de activeringscriteria is voldaan.Wij hebben overeenkomsten gesloten waarbij derden ons licenties verlenen. Als die licenties toegang verlenen tot technologieën, beide partijen gezamenlijk onderzoeks- of ontwikkelingsactiviteiten uitvoeren en beide worden blootgesteld aan significante risico’s en voordelen van de activiteiten, worden de kosten die met de overeenkomsten worden gemaakt niet anders behandeld dan de kosten die verband houden met eigen productkandidaten. Als de overeenkomsten ons rechten verlenen om bepaalde octrooien en technologieën te gebruiken die voldoen aan de definitie van identificeerbare activa, worden ze behandeld als verworven immateriële activa.Vanwege het inherente risico op mislukking bij de ontwikkeling van geneesmiddelen en de onzekerheid over goedkeuring, heeft het management vastgesteld dat niet aan deze criteria wordt voldaan voordat de wettelijke goedkeuring is verkregen. De daarmee verband houdende uitgaven komen tot uiting in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening in de periode waarin de uitgaven zijn gedaan. Op verkopen gebaseerde mijlpaal- of royaltybetalingen die zijn gedaan onder licentieovereenkomsten met betrekking tot zelfontwikkelde immateriële activa na de goedkeuringsdatum van het respectieve farmaceutische product, worden als kosten opgenomen op het moment dat ze worden gemaakt. Voorafgaand aan de initiële goedkeuring door de regelgevende instanties, worden kosten met betrekking tot de productie van pre-lanceringsproducten als kosten voor onderzoek en ontwikkeling in de periode opgenomen. Als pre-launch producten worden verkocht,ZakencombinatiesF-25
De toerekening van de aankoopprijs voor bedrijfsovernames aan de identificeerbare verworven activa en overgenomen verplichtingen op basis van hun respectieve reële waarde, vereist het gebruik van schattingen en oordeelsvorming. Verworven immateriële activa worden gewaardeerd met behulp van waarderingsmodellen zoals de Multi Period Excess Earnings Method, waarbij reële waarden worden afgeleid van toekomstige nettokasstromen, die worden verdisconteerd tot de overnamedatum met behulp van een geschikte disconteringsfactor. We hebben de reële waarde geschat van verworven activa, overgenomen verplichtingen en voorwaardelijke vergoedingen op basis van redelijke veronderstellingen. We blijven informatie verzamelen en evalueren deze voorlopige schattingen en veronderstellingen opnieuw in overeenstemming met IFRS 3. Eventuele aanpassingen aan deze voorlopige schattingen en veronderstellingen worden ten laste van goodwill gebracht, voor zover deze zich voordoen binnen de waarderingsperiode. Na afloop van de waarderingsperiode of definitieve bepaling van de reële waarde van verworven activa of overgenomen verplichtingen, wat het eerst komt, worden eventuele latere aanpassingen geboekt in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Voor verdere toelichtingen met betrekking tot bedrijfscombinaties, zie Toelichting 5.Op aandelen gebaseerde betalingenHet bepalen van de reële waarde van op aandelen gebaseerde betalingstransacties vereist de meest geschikte waardering voor het specifieke programma, die afhankelijk is van de onderliggende voorwaarden. We gebruikten waarderingsmodellen zoals een binomiaal of Monte-Carlo-simulatiemodel voor de bepaling van de reële waarde van de in geldmiddelen en eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde transacties, rekening houdend met bepaalde veronderstellingen met betrekking tot bijvoorbeeld, de volatiliteit van de aandelenkoers, de bepaling van een passende risicovrije rentevoet, verwachte dividenden en de waarschijnlijkheid van het bereiken van een minimumdrempel om de relevante opties uit te oefenen. Voor toekenningen die werden toegekend voorafgaand aan de beursgang, op een moment dat er geen genoteerde marktprijzen bestonden, omvatten de veronderstellingen van het waarderingsmodel de onderliggende aandelenprijs van de optie. Voor toekenningen die werden toegekend na de beursintroductie, werden de aandelenkoersen op de Nasdaq Global Select Market op de datum van toekenning opgenomen in de waardering.Voor verdere toelichtingen met betrekking tot op aandelen gebaseerde betalingen, zie Toelichting 17.Ingesloten derivatenHet definiëren van de reële waarde van het in een contract besloten derivaat dat werd afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract, vereist een grondige oordeelsvorming. We gebruikten het Cox-Rubinstein binominale boommodel bij het bepalen van de reële waarde van het conversierecht, het ingesloten derivaat dat was afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract. De belangrijkste inputs die in het model worden gebruikt, zijn onder meer de volatiliteit van de aandelenkoersen, kredietspreads, risicovrije rente en valutatermijnkoersen. De volatiliteit van de aandelenkoersen is gebaseerd op onze impliciete volatiliteit, het kredietrisico is geïmpliceerd en aangepast voor bewegingen in de kredietspreads voor bedrijven met een B-rating op elke waarderingsdatum, de risicovrije rentevoet is gebaseerd op valutaspecifieke tijdcongruente IBOR- en swaprentes, terwijl de valutatermijnkoersen zijn gebaseerd op waarneembare marktgegevens.Voor verdere toelichtingen met betrekking tot financiële instrumenten, zie Toelichting 12.InkomstenbelastingenWe zijn onderworpen aan inkomstenbelastingen in meer dan één belastingjurisdictie. Door de toenemende complexiteit van de belastingwetgeving en de daarmee gepaard gaande onzekerheid over de juridische interpretatie door de fiscus, zijn belastingberekeningen over het algemeen onderhevig aan een grote mate van onzekerheid. Voor zover nodig wordt rekening gehouden met eventuele fiscale risico’s in de vorm van voorzieningen.We nemen geen uitgestelde belastingvorderingen op of brengen deze niet in waarde wanneer het onwaarschijnlijk is dat een overeenkomstig bedrag aan toekomstige fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verrekenbare tijdelijke verschillen, voorwaartse verliescompensatie en belastingkredieten kunnen worden verrekend.Bij het bepalen of er in de toekomst voldoende fiscale winst beschikbaar zal zijn waarmee de verrekenbare tijdelijke verschillen, voorwaartse verliescompensatie en belastingkredieten kunnen worden verrekend, is een significant oordeel van het management vereist. Dit omvat de beoordeling door het management van de aard en de bedragen van belastbare toekomstige winsten, de perioden waarin deze winsten naar verwachting zullen plaatsvinden en de beschikbaarheid van mogelijkheden voor fiscale planning. Als beleid is overtuigend bewijs vereist ter ondersteuning van de opname van uitgestelde belastingvorderingen als een entiteit verlies heeft geleden in de huidige of de voorgaande perioden.Per 31 december 2021 bleef ons management vaststellen dat uitgestelde belastingvorderingen op overgedragen fiscale verliezen die betrekking hebben op dochterondernemingen met een verlieslatend verleden, niet kunnen worden erkend. Dit omvat de beoordeling dat die dochterondernemingen geen belastbaar tijdelijk verschil hebben, noch mogelijkheden voor fiscale planning die de opname van uitgestelde belastingvorderingen zouden kunnen ondersteunen.F-26
Voor verdere toelichtingen met betrekking tot uitgestelde belastingen, zie Toelichting 8.4 GroepsinformatieInformatie over DochterondernemingenDe geconsolideerde jaarrekening omvat de volgende dochterondernemingen:
| % aandelenbelang | ||||||||||||||
| Naam | Land van oprichting | maatschappelijke zetel | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||||||
| BioNTech Cell & Gen Therapies GmbH | Duitsland | Mainz | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Delivery Technologies GmbH | Duitsland | Halle | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Diagnostics GmbH | Duitsland | Mainz | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Europe GmbH | Duitsland | Mainz | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Innovation GmbH (in oprichting) | Duitsland | Mainz | 100 | % | nvt | |||||||||
| BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH | Duitsland | Idar-Oberstein | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Manufacturing GmbH | Duitsland | Mainz | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Manufacturing Marburg GmbH | Duitsland | Marburg | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH | Duitsland | Mainz | n.v.t. (1) | 100 | % | |||||||||
| BioNTech Innovatie en Services Marburg GmbH (voorheen BioNTech Services Marburg GmbH) | Duitsland | Marburg | 100 | % | nvt | |||||||||
| JPT Peptide Technologies GmbH | Duitsland | Berlijn | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| reSano GmbH | Duitsland | Mainz | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate Holding GmbH | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate Management GmbH | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate GmbH & Co. KG | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate An der Goldgrube GmbH & Co. KG | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate Haus Vier GmbH & Co. KG | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate Adam Opel Strasse GmbH & Co. KG | Duitsland | houten kerken | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Real Estate bij Goldgrube 12 GmbH & Co. KG | Duitsland | houten kerken | 100 | % | nvt | |||||||||
| BioNTech Oostenrijk Beteiligungen GmbH | Oostenrijk | Wenen | n.v.t. (2) | 100 | % | |||||||||
| BioNTech R&D (Oostenrijk) GmbH (voorheen PhagoMed Biopharma GmbH) | Oostenrijk | Wenen | 100 | % | nvt | |||||||||
| BioNTech (Shanghai) Pharmaceuticals Co. Ltd. | China | Shanghai | 100 | % | nvt | |||||||||
| BioNTech Pharmaceuticals Asia Pacific Pte. Ltd. | Singapore | Singapore | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Turkey Medical Products en Clinical Research Trade Joint Stock Company | Kalkoen | Istanbul | 100 | % | nvt | |||||||||
| BioNTech UK Limited | Verenigd Koninkrijk | Lezing | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech Onderzoek en Ontwikkeling, Inc. | Verenigde Staten | Cambridge | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech USA Holding, LLC | Verenigde Staten | Cambridge | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| BioNTech US Inc. | Verenigde Staten | Cambridge | 100 | % | 100 | % | ||||||||
| JPT Peptide Technologies Inc. | Verenigde Staten | Cambridge | 100 | % | 100 | % |
(1) BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH werd samengevoegd tot BioNTech SE.(2) BioNTech Austria Beteiligungen GmbH werd in juni 2021 geliquideerd.Moeder bedrijfATHOS KG, Holzkirchen, Duitsland is de enige aandeelhouder van AT Impf GmbH, München, Duitsland en uiteindelijk eigenaar van het volgende percentage van de gewone aandelen in BioNTech op de aangegeven data. ATHOS KG heeft via AT Impf GmbH de facto zeggenschap over BioNTech op basis van haar aanzienlijke aandelenbezit, waardoor het de meerderheid van de stemrechten kon uitoefenen om besluiten aan te nemen op onze jaarlijkse algemene vergadering of AVA.F-27
| Eigendom gewone aandelen BioNTech (in %) | ||||||||||||||
| Naam | Land van oprichting | maatschappelijke zetel | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||||||
| AT Impf GmbH | Duitsland | München | 43.75 | % | 47,37 | % |
Entiteit met significante invloed op de GroepMedine GmbH, Mainz bezat het volgende percentage van de gewone aandelen in BioNTech op de volgende data zoals aangegeven:
| Eigendom gewone aandelen BioNTech (in %) | ||||||||||||||
| Naam | Land van oprichting | maatschappelijke zetel | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||||||
| Medine GmbH | Duitsland | Mainz | 17.11 | % | 17,25 | % |
5 ZakencombinatiesBedrijfscombinaties gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021BioNTech R&D (Oostenrijk) GmbH, of BioNTech Oostenrijk (voorheen PhagoMed Biopharma GmbH)Op 1 oktober 2021 werd BioNTech Austria, een Oostenrijks biotechnologiebedrijf, gespecialiseerd in de ontwikkeling van een nieuwe klasse antibacteriële middelen, volledig overgenomen om onze portfolio van infectieziekten uit te breiden.De totale vergoeding omvatte een vooruitbetaling van €50.0 miljoen (min verworven schulden) waarvan €23.2 miljoen worden beschouwd als bezoldiging en zullen worden opgenomen als personeelskosten over eendrie jaarperiode waarin de diensten moeten worden verleend. Een extra vergoeding van maximaal €100.0 miljoen is afhankelijk van het behalen van bepaalde klinische ontwikkelingsmijlpalen. Op de overnamedatum werd de voorwaardelijke vergoeding opgenomen tegen de reële waarde van €5.5 miljoen en wordt gepresenteerd als langlopende financiële verplichtingen in de geconsolideerde balans (zie Toelichting 12).De overname van PhagoMed werd administratief verwerkt als een bedrijfscombinatie volgens de overnamemethode.F-28
De definitieve reële waarden en waarden in overeenstemming met IFRS 3 van de identificeerbare netto activa van BioNTech Austria op de overnamedatum waren als volgt:
| Reële waarde erkend bij acquisitie | |||||
| (in miljoenen) | BioNTech R&D (Oostenrijk) GmbH | ||||
| Activa | |||||
| Immateriële activa | €43.3 | ||||
| Overige vaste en vlottende activa | 1.5 | ||||
| Totale activa | €44.8 | ||||
| Schulden | |||||
| Overige verplichtingen langlopend en kortlopend | 15.4 | ||||
| Totale verplichtingen | €15.4 | ||||
| Totaal identificeerbare netto activa tegen reële waarde | €29.4 | ||||
| Koopje | (2.2) | ||||
| Overweging overgedragen | €27.2 | ||||
| Overweging | |||||
| Contant betaald | 21.7 | ||||
| Voorwaardelijke vergoeding aansprakelijkheid | 5.5 | ||||
| Totale overweging | €27.2 |
| (in miljoenen) | BioNTech R&D (Oostenrijk) GmbH | ||||
| Transactiekosten van de overname (opgenomen onder kasstromen uit operationele activiteiten) | €(0,5) | ||||
| Netto verworven cash (opgenomen in kasstromen gebruikt voor investeringen) | 0,9 | ||||
| Contant betaald (opgenomen in kasstroom gebruikt voor investeringsactiviteiten) | (21.7) | ||||
| Netto cashflow bij acquisitie | €(21.3) |
De immateriële activa omvatten een preklinische kandidaat, PM-477, evenals een platform.Een koopje van €2.2 miljoen werd opgenomen in de overige bedrijfsopbrengsten.De geconsolideerde winst-en-verliesrekening omvat de resultaten van BioNTech Austria sinds de overnamedatum. Vanaf de overnamedatum tot en met 31 december 2021 had BioNTech Austria geen significante impact op het bedrijfsresultaat of de inkomsten van de Groep. Hetzelfde geldt als de transactie aan het begin van de verslagperiode had plaatsgevonden.Bedrijfscombinaties gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 hebben de volgende materiële bedrijfscombinaties plaatsgevonden.BioNTech US Inc. (voorheen Neon Therapeutics, Inc. of Neon)Op 6 mei 2020 hebben we Neon overgenomen, een biotechnologiebedrijf dat nieuwe op neoantigeen gebaseerde T-celtherapieën ontwikkelt, om de expertise van Neon op het gebied van de ontwikkeling van neo-antigeentherapieën te benutten, met zowel vaccin- als T-celcapaciteiten.F-29
Op basis van de aandelenkoers op de overnamedatum bedroeg de totale waarde van de fusieprijs €89,9 miljoen ($ )97,1 miljoen) gefinancierd door uitgifte1.935.488American Depositary Shares die onze gewone aandelen vertegenwoordigen als een aandelentransactie en inclusief een de minimis contante vergoeding die werd betaald om de uitstaande aandelenopties van Neon af te wikkelen.De reële waarden en waarden in overeenstemming met IFRS 3 van de identificeerbare netto activa van BioNTech US Inc. waren op de overnamedatum als volgt:
| Reële waarde erkend bij acquisitie | |||||
| (in miljoenen) | BioNTech US Inc. | ||||
| Activa | |||||
| Immateriële activa | €29.9 | ||||
| Materiële vaste activa | 5.6 | ||||
| Activa met gebruiksrecht | 6.9 | ||||
| Overige vaste en vlottende activa | 2.7 | ||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten | 7.7 | ||||
| Totale activa | €52.8 | ||||
| Schulden | |||||
| Handelsschulden | 1,7 | ||||
| Overige verplichtingen langlopend en kortlopend | 17,8 | ||||
| Totale verplichtingen | €19.5 | ||||
| Totaal identificeerbare netto activa tegen reële waarde | €33.3 | ||||
| Goodwill van de overname | 56.6 | ||||
| Overweging overgedragen | €89,9 | ||||
| Overweging | |||||
| Uitgegeven aandelen, tegen reële waarde | €89.5 | ||||
| Contant betaald | €0,4 | ||||
| Totale overweging | €89,9 |
De immateriële activa omvatten:tweeneoantigeen-gerichte therapieën, BNT221 (NEO-PTC-01) en BNT222 (NEO-STC-01), die werden geïdentificeerd en geregistreerd als in-process R&D.Uitgestelde belastingverplichtingen met betrekking tot tijdelijke verschillen van de activa verworven in de bedrijfscombinatie werden erkend voor een bedrag van €8.0 miljoen. Voor de omvang van de overgenomen uitgestelde belastingverplichtingen werden uitgestelde belastingvorderingen opgenomen met betrekking tot tijdelijke verschillen en voorwaartse verliescompensatie die bestonden op de overnamedatum. Aangezien aan de verrekeningsvoorwaarden was voldaan, werden de uitgestelde belastingvorderingen en -verplichtingen verrekend.De geconsolideerde winst-en-verliesrekening omvatte de resultaten van BioNTech US sinds de overnamedatum. Vanaf de overnamedatum tot en met 31 december 2020 heeft BioNTech US € . bijgedragen28.5 miljoen bedrijfsverlies toe aan ons respectieve resultaat. Als de transactie aan het begin van de verslagperiode had plaatsgevonden, zou €59,8 miljoen zou hebben bijgedragen aan het bedrijfsverlies. Dit bedrag omvat kosten die voortvloeien uit de fusie en moet niet noodzakelijk worden beschouwd als representatief voor de toekomstige geconsolideerde resultaten van winst of verlies of financiële toestand op geconsolideerde basis. BioNTech US heeft vanaf de overnamedatum:neegeen inkomsten genereren enneeomzet zou zijn gegenereerd als de transactie aan het begin van de verslagperiode had plaatsgevonden.De erkende goodwill is voornamelijk toe te schrijven aan de verwachte synergieën en andere voordelen van het combineren van twee organisaties met een gemeenschappelijke cultuur van baanbrekende translationele wetenschap en een gedeelde visie op de toekomst van kankerF-30
immunotherapie zoals hierboven beschreven. De goodwill die voortvloeide uit de overname van BioNTech US tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020, werd toegewezen aan de CGU-immunotherapieën.Transactiekosten van €1.1 miljoen met betrekking tot de overname werden als last opgenomen en opgenomen in de algemene en administratieve kosten in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening. In de geconsolideerde kasstroomoverzichten zijn ze opgenomen onder de kasstromen gebruikt in operationele activiteiten. De toerekenbare kosten van de uitgifte van de aandelen van €1.3 miljoen werden in het eigen vermogen in mindering gebracht op de kapitaalreserve en zijn opgenomen in de kasstromen uit financieringsactiviteiten in het geconsolideerde kasstroomoverzicht.BioNTech Manufacturing Marburg GmbH (voorheen Novartis Manufacturing GmbH)Op 31 oktober 2020 werd Novartis Manufacturing GmbH overgenomen, een productiefaciliteit in Marburg. Door de overname waren we van plan om ons COVID-19-vaccin voor wereldwijde levering te produceren.De reële waarden en waarden in overeenstemming met IFRS 3 van de identificeerbare netto activa van BioNTech Manufacturing Marburg GmbH, of BioNTech Marburg, waren op de overnamedatum als volgt:
| Reële waarde erkend bij acquisitie | |||||
| (in miljoenen) | BioNTech Manufacturing Marburg GmbH | ||||
| Activa | |||||
| Materiële vaste activa | €79.8 | ||||
| Activa met gebruiksrecht | 28.5 | ||||
| voorraden | 2.4 | ||||
| Overige vaste en vlottende activa | 4.3 | ||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten | 16.5 | ||||
| Totale activa | €131.5 | ||||
| Schulden | |||||
| Voorzieningen langlopend en kortlopend | 5.1 | ||||
| Handelsschulden | 8.1 | ||||
| Overige verplichtingen langlopend en kortlopend | 33.4 | ||||
| Totale verplichtingen | €46.6 | ||||
| Totaal identificeerbare netto activa tegen reële waarde | €84,9 | ||||
| Koopje | (7.0) | ||||
| Overweging overgedragen | €77,9 | ||||
| Overweging | |||||
| Contant betaald | €77,9 | ||||
| Totale overweging | €77,9 |
De geconsolideerde winst-en-verliesrekening omvat de resultaten van BioNTech Marburg sinds de overnamedatum. Vanaf de overnamedatum werd de overgang naar een GMP-gecertificeerde productiefaciliteit voor ons COVID-19-vaccin snel in gang gezet. Gedurende deze periode,neeinkomsten waren erkend en de kosten voor het opzetten, ombouwen en voorbereiden leidden tot een bedrag van €6.7 miljoen bedrijfsverlies, wat bijdroeg aan ons respectieve resultaat. Het is onuitvoerbaar om de inkomsten en het resultaat van het overgenomen bedrijf te projecteren alsof de overname aan het begin van de verslagperiode had plaatsgevonden, aangezien BioNTech van plan is de faciliteit te gebruiken voor de productie van haar COVID-19-vaccin. Informatie over inkomsten en gegenereerde netto-inkomstenF-31
door BioNTech Marburg vóór de overname als niet nuttig beschouwd omdat ze niet representatief zijn voor de toekomstige geconsolideerde resultaten van winst of verlies of financiële toestand op geconsolideerde basis.De contractpartijen deelden het begrip dat de productiefaciliteit goed is uitgerust om een belangrijke bijdrage te leveren aan onze inspanningen om een COVID-19-vaccin te ontwikkelen en te produceren. De mogelijkheid om een GMP-gecertificeerde productiefaciliteit te verwerven met gevestigde biotechnologische geneesmiddelen en apparatuur voor de productie van geneesmiddelen, evenals een ervaren team, was een zeer goede gelegenheid voor ons om zijn inspanningen te versnellen om de commerciële productiecapaciteit voor onze COVID- 19 vaccinproductie. Het feit dat het aanbod om te verkopen en de noodzaak om de faciliteit te verwerven elkaar op een geschikt moment overlapten, resulteerden uiteindelijk in een voordelige aankoop van €7.0 miljoen dat werd opgenomen in de overige bedrijfsopbrengsten.Transactiekosten van €1.4 miljoen met betrekking tot de acquisitie werden als lasten opgenomen en opgenomen in de algemene en administratieve kosten in de geconsolideerde winst-en-verliesrekening en werden opgenomen in de kasstromen gebruikt voor operationele activiteiten in het geconsolideerde kasstroomoverzicht.F-32
6 Opbrengsten uit contracten met klanten6.1 Uitgesplitste inkomstengegevensHieronder vindt u de uitsplitsing van de inkomsten van de Groep uit contracten met klanten:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Onderzoek & ontwikkeling inkomsten uit samenwerkingen | €102,7 | €178,8 | €84.4 | ||||||||
| Gentech Inc. | 45.9 | 49.2 | 64,0 | ||||||||
| Pfizer Inc. | 43.4 | 121.6 | 14.3 | ||||||||
| Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd | 7.4 | 5.1 | — | ||||||||
| Ander | 6.0 | 2.9 | 6.1 | ||||||||
| Commerciële inkomsten | €18.874,0 | €303.5 | €24.2 | ||||||||
| COVID-19 vaccin inkomsten | 18.806.8 | 270.5 | — | ||||||||
| Verkoop aan samenwerkingspartners (1) | 970.9 | 61.4 | — | ||||||||
| Directe productverkoop aan klanten | 3,007.2 | 20.6 | — | ||||||||
| Aandeel in brutowinst- en verkoopmijlpalen van samenwerkingspartners | 14,828.7 | 188.5 | — | ||||||||
| Andere verkopen | 67.2 | 33.0 | 24.2 | ||||||||
| Totaal | €18.976.7 | €482.3 | €108.6 |
1) Vertegenwoordigt de verkoop aan onze samenwerkingspartner van door ons vervaardigde producten.Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Bijgevolg zijn we overgegaan van inkomsten uit voornamelijk onderzoek en ontwikkeling naar inkomsten uit commerciële verkopen gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021.Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werden de opbrengsten erkend van Pfizer Inc., of Pfizer (€15.500,0 miljoen) en het Duitse federale ministerie van Volksgezondheid (€1,945.6 miljoen), elk goed voor meer dan 10% van de totale omzet. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020, werden de opbrengsten erkend van Pfizer (€371,5 miljoen) en Genentech Inc., of Genentech (€49.2 miljoen), elk goed voor meer dan 10% van de totale omzet. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, werden de opbrengsten erkend van Genentech (€64,0 miljoen) en Pfizer (€14.3 miljoen), goed voor meer dan 10% van de totale omzet. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, op basis van de geografische regio waarin onze klanten en samenwerkingspartners zijn gevestigd, hebben we voornamelijk inkomsten geboekt in de Verenigde Staten (€14.636.5 miljoen) en Duitsland (€2.241,9 miljoen). Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 waren de belangrijkste geografische regio’s de Verenigde Staten (€381,9 miljoen), België (€56.2 miljoen) en Duitsland (€31,7 miljoen). Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019 waren de belangrijkste geografische regio’s de Verenigde Staten (€87.6 miljoen) en Duitsland (€11,7 miljoen).Onderzoeks- en ontwikkelingsinkomsten uit samenwerkingenGedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 zijn onze samenwerkingen met Genentech, Pfizer, Shanghai Fosun Pharmaceutical (Group) Co., Ltd, of Fosun Pharma, en andere samenwerkingspartners gevorderd en werden de respectieve onderzoeks- en ontwikkelingsinkomsten verkregen uit uitgestelde vooruitbetalingen zoals evenals bij het bereiken van mijlpalen op het gebied van ontwikkeling en regelgeving.Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 is onze samenwerking tegen griep met Pfizer gevorderd en hebben onderzoeks- en ontwikkelingsinkomsten van €43.4 miljoen waren afkomstig van uitgestelde vooruitbetalingen op basis van gemaakte vorderingen en het behalen van bepaalde ontwikkelingsmijlpalen. Ter vergelijking: tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 waren de inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling voornamelijk gerelateerd aan een niet-terugbetaalbare vooruitbetaling in contanten van €66,3 miljoen en een wettelijke mijlpaalbetaling van €51,7 miljoen die verschuldigd was op basis van onze COVID-19-vaccinsamenwerking met Pfizer, die werd doorgeschoven naar de commerciële fase, evenals €3.6 miljoen opgelopen met betrekking tot onze Influenza-samenwerking met Pfizer.F-33
Als onderdeel van ons BNT162-vaccinprogramma tegen COVID-19 werken we samen met Fosun Pharma aan de ontwikkeling van een COVID-19-vaccin in China. Na ontvangst van de autorisatie voor gebruik in noodgevallen en lancering van ons COVID-19-vaccin in Hong Kong, mijlpalen voor ontwikkeling en regelgeving van €7.4 miljoen zijn gerealiseerd en erkend als inkomsten uit onderzoek en ontwikkeling gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021. Ter vergelijking: gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 heeft Fosun Pharma een niet-terugbetaalbare vooruitbetaling in contanten betaald van €0,9 miljoen en ontwikkelingsmijlpalen van €4.2 miljoen die als opbrengsten werden erkend.Andere samenwerkingsprogramma’s zijn gevorderd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, en een omzet van €45.9 miljoen onder onze samenwerking met Genentech en €6.0 miljoen andere samenwerkingsverbanden zijn afgeleid van uitgestelde vooruitbetalingen gemeten op basis van de gemaakte kosten in het kader van de respectieve onderzoeksprogramma’s. Ter vergelijking: gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 bedroeg de omzet €49.2 miljoen onder onze samenwerking met Genentech en €2.9 miljoen onder andere samenwerkingen was erkend.De inkomsten die werden geboekt tijdens het jaar eindigend op 31 december 2019, omvatten voornamelijk inkomsten uit samenwerkings- en licentieovereenkomsten die werden verwerkt in de onderzoeks- en ontwikkelingsfase. De bedragen waren voornamelijk afkomstig van uitgestelde vooruitbetalingen die werden ontvangen in het kader van de samenwerking tussen Genentech, Pfizer (Influenza) en Sanofi. De bedragen werden erkend als inkomsten terwijl we presteerden in het kader van de overeenkomst en de vooruitgang bepaalden op basis van de kosten of de tijd die werd gemaakt in het kader van de respectieve onderzoeksprogramma’s.Commerciële inkomstenTijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de commerciële inkomsten als gevolg van de grote vraag naar ons COVID-19-vaccin. Wij zijn de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de Verenigde Staten, de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk, Canada en andere landen, en houder van vergunningen voor gebruik in noodgevallen of equivalenten in de Verenigde Staten (samen met Pfizer) en andere landen, indieningen om wettelijke goedkeuringen na te streven over de landen waar in eerste instantie toelatingen voor gebruik in noodgevallen of gelijkwaardig zijn verleend, lopen nog. Pfizer heeft wereldwijd marketing- en distributierechten met uitzondering van China, Duitsland en Turkije. Fosun Pharma heeft marketing- en distributierechten in China, de speciale administratieve regio van Hong Kong, of SAR, Macau SAR en de regio van Taiwan.Telkens wanneer verantwoordelijkheden in het productie- en leveringsproces van de COVID-19-vaccinverschuiving en het COVID-19-vaccin worden overgedragen, wordt het vaccin van de ene partner naar de andere verkocht. Tijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, erkenden we €970.9 miljoen en €61.4 miljoen aan inkomsten uit de verkoop van door ons vervaardigde batches van geneesmiddelen aan onze partners.Door onze territoria te leveren gedurende de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, erkenden we €3,007.2 miljoen en €20.6 miljoen aan inkomsten uit directe verkoop van COVID-19-vaccins in Duitsland en Turkije. Het aandeel van de brutowinst dat we onze samenwerkingspartner Pfizer verschuldigd zijn op basis van onze omzet, wordt verantwoord als kostprijs van de omzet.Op basis van de verkoop van COVID-19-vaccins in de gebieden van de samenwerkingspartners, komen we in aanmerking voor een deel van hun brutowinst dat een nettocijfer vertegenwoordigt en wordt erkend als inkomsten uit samenwerking tijdens de commerciële fase, samen met verkoopmijlpalen die worden geregistreerd zodra de onderliggende drempels worden gehaald. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, €14,352.1 miljoen brutowinstaandeel en €476,6 miljoen verkoopmijlpalen zijn erkend als inkomsten. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020, €188.5 miljoen brutowinstaandeel is opgenomen als opbrengsten. Om ons aandeel in de brutowinst van onze samenwerkingspartners te bepalen, hebben we bepaalde informatie van onze samenwerkingspartners gebruikt, waarvan sommige gebaseerd zijn op voorlopige gegevens die tussen de partners zijn gedeeld en die kunnen variëren zodra definitieve gegevens beschikbaar zijn. De correctie die prospectief werd geboekt tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, met betrekking tot het voorgaande jaar was niet materieel.F-34
De hierboven vermelde opbrengsten uit contracten met klanten werden als volgt erkend:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Timing van opbrengstverantwoording | |||||||||||
| Goederen en diensten overgedragen op een bepaald moment | €4,034.3 | €108.8 | €17.0 | ||||||||
| Goederen en diensten overgedragen in de tijd | 14,942,4 | 373.5 | 91.6 | ||||||||
| Totaal | €18.976.7 | €482.3 | €108.6 |
6.2 Contractsaldi
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Handels-en overige vorderingen | €12,381.7 | €165,5 | ||||||
| Contractverplichtingen | 195,1 | 371,5 | ||||||
| Restitutie verplichtingen | 90.0 | — |
Handels- en overige vorderingen stegen aanzienlijk, voornamelijk als gevolg van de handelsvorderingen uit onze COVID-19-samenwerking met Pfizer en onze eigen verkopen. De contractuele verrekening van de brutowinstdeling kent een temporele verrekening van meer dan één kalenderkwartaal. Aangezien het fiscale kwartaal van Pfizer voor dochterondernemingen buiten de Verenigde Staten verschilt van het onze, creëert dit een extra tijdsverschil tussen de erkenning van inkomsten en de ontvangst van de betaling. Bijgevolg omvatten onze handelsvorderingen per 31 december 2021, naast de winstdeling voor het vierde kwartaal van 2021, handelsvorderingen die betrekking hadden op de brutowinstdeling voor het derde kwartaal van 2021.4,693,6 miljoen in contanten tegen 16 januari 2022.Contractverplichtingen omvatten voornamelijk vooruitbetalingen die zijn ontvangen van onze belangrijke samenwerkings- en licentieovereenkomsten, evenals ontvangen voorschotten voor toekomstige verkoop van COVID-19-vaccins en andere verkopen. De contractverplichtingen uit samenwerkings- en commerciële leveringsovereenkomsten per 31 december 2021 bedragen €61.9 miljoen resterende vooruitbetalingen uit samenwerkingsovereenkomsten, €131,9 miljoen aan vooruitbetalingen voor toekomstige verkoop van COVID-19-vaccins, die zijn ontvangen tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, of waarvoor een onvoorwaardelijk recht van vergoeding bestaat (per 31 december 2020: €131,7 miljoen resterende vooruitbetalingen van samenwerkingen en €235,9 miljoen aan vooruitbetalingen voor toekomstige verkoop van COVID-19-vaccins).Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 daalden de contractverplichtingen omdat inkomsten werden erkend uit aan het begin van het jaar uitstaande contractverplichtingen door het nakomen van commerciële prestatieverplichtingen en het voortzetten van onze onderzoeks- en ontwikkelingssamenwerkingsovereenkomsten (gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020: toename van de contractverplichtingen aangezien de ontvangen betalingen de aan het begin van het jaar geboekte inkomsten uit contractverplichtingen overtroffen).De terugbetalingsverplichtingen hebben betrekking op onze samenwerking met Fosun en vertegenwoordigen een vergoeding die is ontvangen maar die moet worden terugbetaald aan de samenwerkingspartner.Hieronder wordt het bedrag van de opgenomen opbrengsten weergegeven voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Bedragen opgenomen in contractverplichtingen aan het begin van het jaar | €73.7 | €58.9 | €84.1 |
F-35
6.3 PrestatieverplichtingenDe contractverplichtingen toegerekend aan de resterende prestatieverplichtingen uit samenwerkings- of commerciële leveringsovereenkomsten (niet of gedeeltelijk niet nagekomen) per jaareinde zijn als volgt:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | |||||||||
| Binnen een jaar | €186.1 | €299,6 | |||||||||
| Meer dan een jaar | 9.0 | 71.9 | |||||||||
| Totaal | €195,1 | €371,5 |
7 Inkomsten en uitgaven7.1 Verkoopkosten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Verkoopkosten gerelateerd aan de inkomsten uit vaccins tegen COVID-19 | €2,855.6 | €35.6 | €— | ||||||||
| Kosten gerelateerd aan andere verkopen | 55.9 | 23.7 | 17.4 | ||||||||
| Totaal | €2,911,5 | €59.3 | €17.4 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de verkoopkosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk als gevolg van de opname van de verkoopkosten van onze verkoop van COVID-19-vaccins, waaronder het aandeel van de brutowinst dat we onze samenwerking verschuldigd zijn partner Pfizer op basis van onze verkopen.7.2 Onderzoeks- en ontwikkelingskosten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Gekochte diensten | €572.6 | €359,9 | €65.6 | ||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 233.1 | 126.3 | 83.2 | ||||||||
| Laboratoriumbenodigdheden | 53.8 | 107,8 | 37.2 | ||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 32.9 | 30.2 | 27,5 | ||||||||
| Ander | 56.8 | 20.8 | 13.0 | ||||||||
| Totaal | €949,2 | €645.0 | €226.5 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de onderzoeks- en ontwikkelingskosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk als gevolg van hogere onderzoeks- en ontwikkelingskosten van de BNT162 klinische proeven die werden gelanceerd en uitgevoerd in het jaar eindigend op 31 december 2021, opgenomen als ingekochte diensten met betrekking tot die kosten, die in eerste instantie door Pfizer worden gemaakt en vervolgens aan ons in rekening worden gebracht op grond van de samenwerkingsovereenkomst. De stijging werd verder veroorzaakt door een stijging van de lonen, uitkeringen en sociale lasten als gevolg van een toename van het personeelsbestand, het boeken van kosten die zijn gemaakt in het kader van onze op aandelen gebaseerde betalingsregelingen en van het opnemen van kosten voor uitvindersvergoedingen.Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 stegen de onderzoeks- en ontwikkelingskosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2019, voornamelijk als gevolg van een stijging van de onderzoeks- en ontwikkelingskosten van ons BNT162-programma.F-36
7.3 Verkoop- en marketingkosten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Gekochte diensten | €26.5 | €10.9 | €0.2 | ||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | 4.3 | 1.6 | 1.9 | ||||||||
| Ander | 19,6 | 2.0 | 0,6 | ||||||||
| Totaal | €50.4 | €14.5 | €2.7 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de verkoop- en marketingkosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk als gevolg van een toename van de ingekochte service die we hebben opgelopen in verband met de voortgang van onze commerciële activiteiten met betrekking tot ons COVID-19-vaccin .7.4 Algemeen en administratiefUitgaven
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Lonen, uitkeringen en sociale lasten | €90.5 | €33.0 | €19.1 | ||||||||
| Gekochte diensten | 70.2 | 26.0 | 6.4 | ||||||||
| Verzekeringspremies | 30.4 | 4.8 | 1.1 | ||||||||
| IT en kantoorapparatuur | 25.1 | 7.4 | 4.6 | ||||||||
| Afschrijvingen en amortisatie | 7.3 | 5.1 | 4.9 | ||||||||
| Ander | 62.3 | 17,7 | 9.4 | ||||||||
| Totaal | €285.8 | €94.0 | €45.5 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de algemene en administratieve kosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk als gevolg van een stijging van de lonen, uitkeringen en sociale lasten als gevolg van een stijging van het personeelsbestand en gemaakte kosten onder de aandelen- betalingsregelingen, hogere kosten voor aangekocht managementadvies en juridische diensten, evenals hogere verzekeringspremies als gevolg van het toegenomen bedrijfsvolume. Onze fusies en overnames en onze bedrijfsontwikkelingstransacties droegen ook bij aan de stijging van de algemene en administratieve kosten.Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020 stegen de algemene en administratieve kosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2019, voornamelijk beïnvloed door hogere kosten voor ingekochte managementadvies en juridische diensten, evenals een toename van het personeelsbestand, wat leidde tot hogere lonen, secundaire arbeidsvoorwaarden en sociale lasten en hogere verzekeringspremies.7,5 Overige bedrijfskosten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Verlies op afgeleide instrumenten tegen reële waarde via winst of verlies | €86.3 | €— | €— | ||||||||
| Ander | 8.1 | 2.4 | 0,7 | ||||||||
| Totaal | €94,4 | €2.4 | €0,7 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de overige kosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk door de opname van de verandering in reële waarde van valutatermijncontracten die werden aangegaan tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, tot een deel van onze valutarisico’s beheren, maar werden niet aangemerkt als afdekkingsinstrumenten onder IFRS.F-37
7.6 Overige bedrijfsopbrengsten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | €446,3 | €— | €— | ||||||||
| Overheidssubsidies | 137,2 | 239,0 | 1.5 | ||||||||
| Inkomsten uit afgeleide instrumenten tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening | 5.7 | — | — | ||||||||
| Koopje | 2.2 | 7.0 | — | ||||||||
| Ander | 7.0 | 4.5 | 1.2 | ||||||||
| Totaal | €598,4 | €250,5 | €2.7 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de overige inkomsten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, wat voornamelijk het gevolg was van de opname van wisselkoersverschillen en overheidssubsidies. De wisselkoersverschillen die in het bedrijfsresultaat zijn opgenomen, vloeiden voornamelijk voort uit de waardering van onze in Amerikaanse dollar luidende handelsvorderingen die voornamelijk zijn opgelopen in het kader van onze COVID-19-samenwerking met Pfizer, in Amerikaanse dollar luidende handelsschulden en in Amerikaanse dollar luidende andere financiële verplichtingen die voornamelijk betrekking hebben op verplichtingen die voortvloeien uit onze licentieovereenkomsten.De overige bedrijfsopbrengsten uit overheidssubsidies hebben voornamelijk betrekking op de overheidssubsidie waarvoor we in aanmerking kwamen in het jaar eindigend op 31 december 2020, als onderdeel van een initiatief van het Duitse federale ministerie van Onderwijs ( Bundesministerium für Bildung und Forschung , of de BMBF ) ter ondersteuning van ons COVID-19-vaccinprogramma, BNT162. De BMBF-financiering werd toegekend om onze vaccinontwikkeling te versnellen, de productiecapaciteit in Duitsland op te schalen en de gemaakte kosten te compenseren terwijl we doorgaan met het testen van het COVID-19-vaccin in klinische onderzoeken. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 werden de laatste opnames gemaakt. In totaal, gedurende de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, €48.1 miljoen en €326.9 miljoen respectievelijk in contanten ontvangen. Het deel van de subsidie dat betrekking had op kosten gemaakt tijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, werd erkend als overige bedrijfsopbrengsten voor een bedrag van €136.1 miljoen en €238.9 miljoen respectievelijk.Onderstaande tabel illustreert de wijzigingen met betrekking tot de rijksbijdragen, inclusief de rijksbijdrage geïnitieerd door het BMBF:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Per 1 januari | €92,0 | €— | €— | ||||||||
| Ontvangen in de loop van het jaar | 48.2 | 331,0 | 1.5 | ||||||||
| Vrijgegeven aan de geconsolideerde winst-en-verliesrekening | (137,2) | (239,0) | (1.5) | ||||||||
| Per 31 december | €3.0 | €92,0 | €— | ||||||||
| Totale stroom | 3.0 | 92,0 | — | ||||||||
| Totaal langlopend | — | — | — |
De inkomsten uit afgeleide instrumenten tegen reële waarde via de winst-en-verliesrekening vloeiden voort uit valutatermijncontracten die werden aangegaan tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, om delen van de valutarisico’s van onze transacties te beheren, maar die niet werden aangemerkt als afdekkingsinstrumenten onder IFRS .F-38
7.7 Financieringsinkomsten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | €66,2 | €— | €2.3 | ||||||||
| Rentebaten | 1.5 | 1.6 | 1.8 | ||||||||
| Totaal | €67,7 | €1.6 | €4.1 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 omvatten onze financiële inkomsten €66,2 miljoen wisselkoerswinsten. Wisselkoersverschillen op cumulatieve basis worden ofwel als financiële baten of lasten weergegeven.7.8 Financiële kosten
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Reële waarde aanpassingen van financiële instrumenten gewaardeerd tegen reële waarde | €277,8 | €17.3 | €— | ||||||||
| Afschrijving van financiële instrumenten | 21.9 | 3.1 | 0.3 | ||||||||
| Rentelasten met betrekking tot leaseverplichtingen | 2.9 | 2.0 | 1,7 | ||||||||
| Rentelasten met betrekking tot financiële activa | 2,5 | — | — | ||||||||
| Wisselkoersverschillen, netto | — | 42.6 | — | ||||||||
| Totaal | €305.1 | €65,0 | €2.0 |
Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 stegen de financieringskosten in vergelijking met het jaar eindigend op 31 december 2020, voornamelijk als gevolg van hogere kosten die voortvloeien uit aanpassingen van de waardering tegen reële waarde van het derivaat ingebed in de converteerbare obligatie van €17.3miljoen in 2020 naar €277,8miljoen in 2021. De verandering in reële waarde werd voornamelijk veroorzaakt door de stijging van onze aandelenkoers en werd opgenomen als financiële lasten in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening.Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, omvatten de financiële kosten €21.9 miljoen afschrijving financiële instrumenten tov €3.1 miljoen in het voorgaande jaar, voornamelijk als gevolg van het effectieve rente-effect gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, afgeleid van het aanpassen van geschatte toekomstige kasstromen van onze converteerbare obligatie die vervroegd zal worden afgelost vanaf 1 maart 2022. Zie voor meer informatie Opmerking 12.7.9 Kosten voor personeelsbeloningen
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Lonen en salarissen | €345,9 | €160.7 | €98,7 | ||||||||
| Sociale zekerheidskosten | 31,7 | 17.9 | 12.3 | ||||||||
| Pensioenkosten | 1.2 | 0,8 | 0,5 | ||||||||
| Totaal | €378,8 | €179,4 | €111.5 | ||||||||
Lonen en salarissen omvatten onder meer kosten voor op aandelen gebaseerde betalingen.8 InkomstenbelastingDe inkomstenbelasting voor de jaren eindigend op 31 december 2021, 31 december 2020 en 31 december 2019 omvatte actuele inkomstenbelastingen, andere belastingen en uitgestelde belastingen. Wij zijn onderworpen aan vennootschapsbelasting, de solidariteitstoeslag en handelsbelastingen. Ons vennootschapsbelastingtarief bleef in het verslagjaar ongewijzigd (15,0%) evenals de solidariteitsopslag (5,5%), terwijl het gemiddelde handelsbelastingtarief veranderde, resulterend in een gecombineerd inkomstenbelastingtarief van30.72% in het jaar eindigend op 31 december 2021 (in de jaren eindigend op 31 december 2020 en 2019:30,79% en30,78%, respectievelijk). Uitgestelde belastingen worden berekend tegen een tarief van27.2% rekening houdend met de dalende gemiddelde handelsbelastingtarieven in Mainz, Marburg en Idar-Oberstein vanaf 2022F-39
overweging. Uitgestelde belastingen voor Oostenrijk worden berekend tegen een vennootschapsbelastingtarief van 25%. De verlaging van Oostenrijks vennootschapsbelastingtarief tot 23% in 2024 zal vanaf 2023 worden erkend. BioNTech USA Holding, LLC is onderworpen aan de federale vennootschapsbelasting (21,0%) en de inkomstenbelasting van de staat in verschillende rechtsgebieden (gemiddeld tarief van7.4%).De volgende tabel illustreert de actuele en de uitgestelde belastingen voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Huidige inkomstenbelastingen | €4.535,0 | €— | €(0.2) | ||||||||
| Uitgestelde belastingen | 218.9 | (161.0) | — | ||||||||
| Inkomstenbelastingen | €4,753.9 | €(161.0) | €(0.2) |
In de volgende tabel worden de verwachte inkomstenbelastingen afgestemd op de werkelijke actuele inkomstenbelastingen en uitgestelde belastingen zoals weergegeven in de bovenstaande tabel. De verwachte inkomstenbelastingen werden berekend met behulp van de gecombineerde inkomstenbelastingtarieven van BioNTech SE die van toepassing zijn op de Groep en hierboven vermeld, die werden toegepast op de winst vóór belastingen om de verwachte inkomstenbelastingen te berekenen.
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 (1) | 2019 (1) | ||||||||
| Winst / (Verlies) voor belastingen | €15,046.4 | €(145.8) | €(179,4) | ||||||||
| Verwachte heffingskorting / (voordeel) | €4,622,5 | €(44.9) | €(55,2) | ||||||||
| Effecten | |||||||||||
| Afwijking vanwege lokale heffingsgrondslag | 9.1 | 0,6 | 0.1 | ||||||||
| Afwijking wegens afwijkend tarief inkomstenbelasting (Duitsland en buitenland) | 9.4 | 1.3 | 0.1 | ||||||||
| Wijziging taxatievergoeding | 3.0 | (26,2) | (0.2) | ||||||||
| Gevolgen van fiscale verliezen | 19.5 | (90.4) | 51.2 | ||||||||
| Wijziging uitgestelde belastingen door wijziging belastingtarief | (7,5) | — | — | ||||||||
| Niet-aftrekbare uitgaven | 90.5 | 0,8 | 0.1 | ||||||||
| Belastingvrij inkomen | (0.3) | — | — | ||||||||
| Niet-fiscaal effectieve op aandelen gebaseerde betalingskosten | 15.5 | 9.8 | 9.3 | ||||||||
| Fiscaal effectieve transactiekosten voor aandelen | (1.2) | (10.2) | (5.1) | ||||||||
| Aanpassing belastingen vorig jaar | (2.9) | 0.3 | (0.3) | ||||||||
| Niet-fiscaal voordelige koopjes | (0,7) | (2.2) | — | ||||||||
| Andere effecten | (3.0) | 0.1 | (0.2) | ||||||||
| Inkomstenbelastingen | €4,753.9 | €(161.0) | €(0.2) | ||||||||
| Effectief belastingtarief | 31.6 | % | nm (2) | nm (2) |
(1) Bepaalde bedragen zijn in de voorgaande periode samengevoegd om in overeenstemming te zijn met de presentatie van de huidige periode.(2) De informatie is niet zinvol vanwege het verlies voor belastingen in de respectieve perioden.F-40
Uitgestelde belastingenUitgestelde belastingen voor de aangegeven perioden hebben betrekking op:
| Jaar eindigend op 31 december 2021 | |||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 1 januari 2021 | Erkend in P&L | Erkend in OCI | Overname van dochterondernemingen en bedrijven | 31 december 2021 | ||||||||||||
| Vaste activa | €5.6 | €(1.3) | €— | €(10.8) | €(6.5) | ||||||||||||
| Gebruiksrecht activa (1) | (30.0) | (17,5) | — | — | (47,5) | ||||||||||||
| voorraden | 1.0 | 0,8 | — | — | 1.8 | ||||||||||||
| Handels-en overige vorderingen | (3.0) | (92.6) | — | — | (95,6) | ||||||||||||
| Leaseverplichtingen (1) | 25.4 | 23.3 | — | — | 48.7 | ||||||||||||
| Contractverplichtingen | 23.4 | (12.8) | — | — | 10.6 | ||||||||||||
| Leningen en leningen | 0,5 | 22.6 | — | — | 23.1 | ||||||||||||
| Netto verplichtingen uit hoofde van toegezegd-pensioenregelingen | 0,8 | 0.1 | — | — | 0,9 | ||||||||||||
| andere bepalingen | 1.5 | 4.8 | — | — | 6.3 | ||||||||||||
| Overige (incl. uitgestelde kosten) | 10.6 | (9.0) | — | — | 1.6 | ||||||||||||
| Fiscale verliezen / heffingskortingen | 175,7 | (106,8) | — | 2.0 | 70.9 | ||||||||||||
| Latente belastingvorderingen / (verplichtingen), netto (vóór waarderingsaanpassing) | €211.5 | €(188.4) | €— | €(8.8) | €14.3 | ||||||||||||
| Waarderingsaanpassing | (50.5) | (30.5) | — | — | (81.0) | ||||||||||||
| Latente belastingvorderingen / (verplichtingen), netto (na waarderingsaanpassing) | €161.0 | €(218.9) | €— | €(8.8) | €(66,7) |
| Jaar eindigend op 31 december 2020 | |||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 1 januari 2020 | Erkend in winst- en verliesrekening (2) | Erkend in OCI | Overname van dochterondernemingen en bedrijven | 31 december 2020 | ||||||||||||
| Vaste activa | €(0,7) | €(2.4) | €— | €8.7 | €5.6 | ||||||||||||
| Gebruiksrecht activa (1) | (16.9) | (3.4) | — | (9.7) | (30.0) | ||||||||||||
| voorraden | 0,6 | — | — | 0,4 | 1.0 | ||||||||||||
| Handels-en overige vorderingen | — | (3.0) | — | — | (3.0) | ||||||||||||
| Leaseverplichtingen (1) | 17.4 | (1,7) | — | 9.7 | 25.4 | ||||||||||||
| Leningen en leningen | — | 0.3 | — | 0.2 | 0,5 | ||||||||||||
| Contractverplichtingen | 23.5 | (0.1) | — | — | 23.4 | ||||||||||||
| Netto verplichtingen uit hoofde van toegezegd-pensioenregelingen | — | 0.2 | (0.1) | 0,7 | 0,8 | ||||||||||||
| andere bepalingen | 0.2 | 0,9 | — | 0,4 | 1.5 | ||||||||||||
| Overige (incl. uitgestelde kosten) | 2.1 | 8.3 | — | 0.2 | 10.6 | ||||||||||||
| Fiscale verliezen / heffingskortingen | 109,8 | 41.6 | — | 24.3 | 175,7 | ||||||||||||
| Uitgestelde belastingvorderingen netto (vóór waarderingsaanpassing) | €136.0 | €40.7 | €(0.1) | €34.9 | €211.5 | ||||||||||||
| Waarderingsaanpassing | (136.0) | 120.3 | — | (34.8) | (50.5) | ||||||||||||
| Uitgestelde belastingvorderingen netto (na waarderingsaanpassing) | €— | €161.0 | €(0.1) | €0.1 | €161.0 |
(1) Presentatie is aangepast om gebruiksrechtactiva en leaseverplichtingen evenals handels- en overige vorderingen afzonderlijk te presenteren.(2) Omvat alle wijzigingen in uitgestelde belastingen met betrekking tot Amerikaanse fiscale eenheid anders dan die verworven in bedrijfscombinatie.F-41
Per 31 december 2021 bestonden onze geaccumuleerde fiscale verliezen uit fiscale verliezen van Duitse entiteiten die niet binnen de fiscale eenheid vallen (per 31 december 2021: BioNTech Innovation and Services Marburg GmbH, BioNTech Innovation GmbH iG, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH en de Real Estate Estate partnerships; per 31 december 2020: reSano GmbH, BioNTech Manufacturing Marburg GmbH, BioNTech Real Estate Verwaltungs GmbH en de Real Estate partnerships) en Amerikaanse fiscale eenheid.Tot het jaar eindigend op 31 december 2020 omvatten onze geaccumuleerde fiscale verliezen ook die van de Duitse fiscale eenheid. Onze gecumuleerde fiscale verliezen voor de aangegeven perioden bedroegen het volgende:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Vennootschapsbelasting | €272.0 | €596,4 | €356,0 | ||||||||
| handelsbelasting | 170.6 | 513.6 | 352.3 |
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Federale heffingskortingen | €4.0 | €0,8 | €— | ||||||||
| Staat heffingskortingen | 1.6 | 0.3 | — |
Tot het jaar eindigend op 31 december 2020 waren uitgestelde belastingvorderingen op fiscale verliezen niet opgenomen omdat er in termen van IAS 12 niet voldoende waarschijnlijkheid was dat er toekomstige fiscale winsten beschikbaar zouden zijn waarmee de niet-gebruikte fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend .Sinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor nood- of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s wereldwijd, wat resulteerde in de erkenning van inkomsten uit de commerciële verkoop van farmaceutische producten voor de eerste keer. Daarom werd het per 31 december 2020 zeer waarschijnlijk geacht dat er belastbare winsten voor de Duitse fiscale eenheid beschikbaar zouden zijn waarmee de fiscale verliezen zouden kunnen worden verrekend. Op basis hiervan hadden wij latente belastingvorderingen en -verplichtingen opgenomen met een nettobedrag van €161.0miljoen voor de cumulatieve fiscale verliezen en tijdelijke verschillen bepaald voor de Duitse fiscale eenheid per 31 december 20 20. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021, uitgestelde belastingvorderingen op fiscale verliezen die waren erkend voor de verliezen geleden door de Duitse fiscale groep volledig werden benut (per het einde van elk kwartaal gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werd een evenredig bedrag van de uitgestelde belastingvorderingen met betrekking tot de overgedragen fiscale verliezen gebruikt ). De wijziging in uitgestelde belastingen werd ook aangevuld met uitgestelde belastingen op tijdelijke verschillen.Per 31 december 2021 hebben we geen uitgestelde belastingvorderingen opgenomen voor niet-gebruikte fiscale verliezen en tijdelijke verschillen voor een bedrag van €81.0 miljoen (31 december 2020: €50.5 miljoen, 31 december 2019: €136.0 miljoen) aangezien er in termen van IAS 12 onvoldoende waarschijnlijkheid is dat er toekomstige belastbare inkomsten beschikbaar zullen zijn waarmee de ongebruikte fiscale verliezen en tijdelijke verschillen kunnen worden verrekend.Deze bedragen zijn inclusief fiscale verliezen voor een bedrag van €238.1 miljoen Amerikaanse federale belastingverliezen en €147.4 miljoen Amerikaanse staatsverliezen (31 december 2020: €136,8 miljoen Amerikaanse federale belastingverliezen en €60,9 miljoen Amerikaanse staatsverliezen, 31 december 2019:nul) gerelateerd aan de Amerikaanse fiscale eenheid, waarvan €20.9 miljoen Amerikaanse federale verliezen die op verschillende data vanaf 2033 beginnen af te lopen. Alle andere niet-gebruikte fiscale verliezen en tijdelijke verschillen kunnen voor onbepaalde tijd worden overgedragen.9 Winst per aandeelDe gewone winst per aandeel (WPA) wordt berekend door de winst/(verlies) voor het jaar toe te rekenen aan houders van gewone aandelen van de moedermaatschappij door het gewogen gemiddeld aantal uitstaande gewone aandelen gedurende het jaar.De verwaterde WPA wordt berekend door de winst / (het verlies) toe te rekenen aan houders van gewone aandelen van de moedermaatschappij door het gewogen gemiddelde aantal uitstaande gewone aandelen gedurende het jaar plus het gewogen gemiddelde aantal gewone aandelen dat zou worden uitgegeven bij conversie van alle verwaterende potentiële gewone aandelen in gewone aandelen.Op 18 september 2019 hebben we een aandelensplitsing van 1:18 doorgevoerd door uitgifte van206.595.492aandelen door middel van een kapitaalverhoging uit eigen middelen; er werden dus geen externe opbrengsten ontvangen. Deze kapitaalverhoging trad in werking bij inschrijving bijF-42
het handelsregister ( Handelsregister ). De bijgevoegde jaarrekening en toelichting bij de jaarrekening inclusief de onderstaande WPA-informatie die betrekking heeft op de periode vóór 18 september 2019, geven terugwerkende kracht aan de aandelensplitsing.De volgende tabel geeft de inkomens- en aandelengegevens weer die zijn gebruikt in de basis- en verwaterde WPA-berekeningen:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Winst / (verlies) toe te rekenen aan houders van gewone aandelen van de moedermaatschappij voor basiswinst | €10.292.5 | €15.2 | €(179.1) | ||||||||
| Gewogen gemiddeld aantal gewone aandelen voor gewone WPA | 244,0 | 235,4 | 211.5 | ||||||||
| Effecten van verwatering van aandelenopties | 15,7 | 13.1 | — | ||||||||
| Gewogen gemiddeld aantal gewone aandelen gecorrigeerd voor het effect van verwatering | 259,7 | 248.5 | 211.5 | ||||||||
| Winst per aandeel (1) | |||||||||||
| Basiswinst / (verlies) voor de periode per aandeel | €42.18 | €0,06 | €(0,85) | ||||||||
| Verwaterde winst / (verlies) voor de periode per aandeel | €39.63 | €0,06 | €(0,85) |
(1) Kapitaalverhoging als gevolg van 1:18 aandelensplitsing vond plaats op 18 september 2019. Terugwerkende kracht wordt weerspiegeld in het aantal aandelen dat betrekking heeft op de periode vóór de aandelensplitsing.In januari 2022 kondigden we een nieuwe samenwerking aan op het gebied van onderzoek, ontwikkeling en commercialisering met Pfizer om een mogelijk eerste op mRNA gebaseerd vaccin te ontwikkelen voor de preventie van gordelroos (herpes zoster-virus, of HZV). Volgens de voorwaarden van de overeenkomst hebben we uitgegeven:497,727 gewone aandelen met een nominaal bedrag van €0,5miljoen aan Pfizer die op 24 maart 2022 in het handelsregister zijn ingeschreven .Aandelenopties werden niet meegenomen in de berekening van de verwaterde WPA voor perioden waarin ze antiverwaterend waren; dat wil zeggen, voor de perioden waarin een verlies werd geleden.10 Eigendommen, installaties en uitrusting
| (in miljoenen) | Land en gebouwen | Apparatuur, gereedschappen en installaties | Bouw in uitvoering en vooruitbetalingen | Totaal | ||||||||||
| Aankoop- en productiekosten | ||||||||||||||
| Per 1 januari 2020 | €29.4 | €83.2 | €29.7 | €142.3 | ||||||||||
| Aanvullingen | 14.9 | 10.1 | 41.0 | 66.0 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (6.9) | (1.0) | (7.9) | ||||||||||
| herclassificaties | 8.6 | 1.8 | (10.4) | — | ||||||||||
| Valutaverschillen | — | (0,7) | — | (0,7) | ||||||||||
| Overname van dochterondernemingen en bedrijven | 8.4 | 54.9 | 22.3 | 85.6 | ||||||||||
| Per 31 december 2020 | €61.3 | €142.4 | €81.6 | €285.3 | ||||||||||
| Per 1 januari 2021 | €61.3 | €142.4 | €81.6 | €285.3 | ||||||||||
| Aanvullingen | 20.0 | 44.3 | 63.2 | 127,5 | ||||||||||
| desinvesteringen | (0,8) | (15.1) | (1,7) | (17.6) | ||||||||||
| herclassificaties | 23.1 | 25.8 | (48.9) | — | ||||||||||
| Valutaverschillen | 0,5 | 0,7 | 0.1 | 1.3 | ||||||||||
| Overname van dochterondernemingen en bedrijven | — | 0.2 | — | 0.2 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €104.1 | €198,3 | €94,3 | €396,7 |
F-43
| (in miljoenen) | Land en gebouwen | Apparatuur, gereedschappen en installaties | Bouw in uitvoering en vooruitbetalingen | Totaal | ||||||||||
| Cumulatieve afschrijvingen en bijzondere waardeverminderingen | ||||||||||||||
| Per 1 januari 2020 | €8.3 | €41.0 | €— | €49.3 | ||||||||||
| afschrijving | 2.1 | 13.8 | — | 15.9 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (6.7) | — | (6.7) | ||||||||||
| Valutaverschillen | — | (0.2) | — | (0.2) | ||||||||||
| Per 31 december 2020 | €10.4 | €47.9 | €— | €58.3 | ||||||||||
| Per 1 januari 2021 | 10.4 | 47.9 | — | 58.3 | ||||||||||
| afschrijving | 4.4 | 25.0 | — | 29.4 | ||||||||||
| desinvesteringen | (0,6) | (13.1) | — | (13.7) | ||||||||||
| Valutaverschillen | — | 0.2 | — | 0.2 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €14.2 | €60,0 | €— | €74.2 |
| (in miljoenen) | Land en gebouwen | Apparatuur, gereedschappen en installaties | Bouw in uitvoering en vooruitbetalingen | Totaal | ||||||||||
| Draagvermogen | ||||||||||||||
| Per 31 december 2020 | 50.9 | 94,5 | 81.6 | 227,0 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €89,9 | €138,3 | €94,3 | €322.5 |
11 Immateriële activa
| (in miljoenen) | welwillendheid | Concessies, licenties, lopende R&D en soortgelijke rechten | Voorafgaande betalingen | Totaal | ||||||||||
| Acquisitiekosten | ||||||||||||||
| Per 1 januari 2020 | €3.0 | €116.3 | €2.4 | €121,7 | ||||||||||
| Aanvullingen | — | 4.2 | 4.4 | 8.6 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (5.4) | (0,6) | (6.0) | ||||||||||
| herclassificaties | — | 0.2 | (0.2) | — | ||||||||||
| Valutaverschillen | (6.8) | (3.9) | — | (10.7) | ||||||||||
| Overname van dochterondernemingen en bedrijven | 57,5 | 35.8 | — | 93,3 | ||||||||||
| Per 31 december 2020 | €53.7 | €147,2 | €6.0 | €206,9 | ||||||||||
| Per 1 januari 2021 | 53.7 | 147,2 | 6.0 | 206,9 | ||||||||||
| Aanvullingen | — | 5.9 | 4.2 | 10.1 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (8.5) | (1.2) | (9.7) | ||||||||||
| herclassificaties | — | 1.2 | (1.2) | — | ||||||||||
| Valutaverschillen | 4.1 | 2,5 | — | 6.6 | ||||||||||
| Overname van dochterondernemingen en bedrijven | — | 43.3 | — | 43.3 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €57,8 | €191.6 | €7.8 | €257,2 |
F-44
| (in miljoenen) | welwillendheid | Concessies, licenties, lopende R&D en soortgelijke rechten | Voorafgaande betalingen | Totaal | ||||||||||
| Cumulatieve afschrijvingen en bijzondere waardeverminderingen | ||||||||||||||
| Per 1 januari 2020 | €— | €32.3 | €— | €32.3 | ||||||||||
| Afschrijvingen | — | 16.6 | — | 16.6 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (5.4) | — | (5.4) | ||||||||||
| Valutaverschillen | — | (0.1) | — | (0.1) | ||||||||||
| Per 31 december 2020 | €— | €43.4 | €— | €43.4 | ||||||||||
| Per 1 januari 2021 | — | 43.4 | — | 43.4 | ||||||||||
| Afschrijvingen | — | 16.8 | — | 16.8 | ||||||||||
| desinvesteringen | — | (5.5) | — | (5.5) | ||||||||||
| Valutaverschillen | — | 0.1 | — | 0.1 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €— | €54.8 | €— | €54.8 |
| (in miljoenen) | welwillendheid | Concessies, licenties, lopende R&D en soortgelijke rechten | Voorafgaande betalingen | Totaal | ||||||||||
| Draagvermogen | ||||||||||||||
| Per 31 december 2020 | 53.7 | 103.8 | 6.0 | 163.5 | ||||||||||
| Per 31 december 2021 | €57,8 | €136,8 | €7.8 | €202.4 |
Goodwill en immateriële activa met onbepaalde gebruiksduur
| CGU-immunotherapieën | Externe productverkoop van JPT | Totaal | ||||||||||||||||||
| (in miljoenen) | Per 31 december 2021 | Per 31 december 2020 | Per 31 december 2021 | Per 31 december 2020 | Per 31 december 2021 | Per 31 december 2020 | ||||||||||||||
| welwillendheid | €57.3 | €53.2 | €0,5 | €0,5 | €57,8 | €53.7 |
Voor het jaar eindigend op 31 december 2021 hebben we een totale goodwill van €57.3miljoen, wat bijna volledig betrekking heeft op de CGU-immunotherapieën. De CGU-immunotherapieën richten zich op de ontwikkeling van therapieën om een reeks zeldzame en infectieziekten aan te pakken en omvatten onze brede pijplijn die op mRNA gebaseerde immuunactivatoren, antigeengerichte T-cellen en antilichamen en gedefinieerde immunomodulatoren van verschillende immuuncelmechanismen omvat.De realiseerbare waarde van de CGU-immunotherapieën is bepaald op basis van een reële waarde minus verkoopkosten (FVLCD) afgeleid van onze marktkapitalisatie als waarneembare inputparameter. Als resultaat van de analyse heeft het management geen bijzondere waardevermindering vastgesteld voor deze KGE.We hebben geconcludeerd dat geen redelijke mogelijke wijziging van de realiseerbare waarde ertoe zou leiden dat de boekwaarde van de KGE Immunotherapieën de realiseerbare waarde overschrijdt.Vaste activa per regioOp 31 december 2021 bedroegen de vaste activa €139,7 miljoen immateriële activa, materiële vaste activa, gebruiksrecht activa en andere activa van onze dochterondernemingen opgericht in de Verenigde Staten (per 31 december 2020: €89,2 miljoen). De overige vaste activa hebben betrekking op dochterondernemingen opgericht in Duitsland.F-45
12 Financiële activa en financiële verplichtingen12.1 KapitaalrisicobeheerOnze doelstellingen op het gebied van kapitaalbeheer zijn in de eerste plaats bedoeld om onze groeistrategie te financieren.Ons controlecomité beoordeelt regelmatig het totale bedrag aan contanten. Als onderdeel van deze beoordeling houdt de commissie rekening met de totale geldmiddelen en kasequivalenten, de kasuitstroom, valutaomrekeningsverschillen en herfinancieringsactiviteiten. Cash monitoren we aan de hand van een burn rate. De cash burn rate wordt gedefinieerd als de gemiddelde maandelijkse netto kasstroom uit operationele en investeringsactiviteiten gedurende een boekjaar.
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Geldmiddelen en kasequivalenten bij banken en voorhanden | €1.692,7 | €1,210,2 | ||||||
| Totaal | €1.692,7 | €1,210,2 |
Bij het analyseren van onze liquiditeit anticiperen we op bepaalde belangrijke balansposten die naar verwachting ons saldo aan geldmiddelen en kasequivalenten zullen verbeteren na het einde van de verslagperiode. Raadpleeg Toelichting 12.2 voor details over contante stortingen die werden teruggegeven aan geldmiddelen en kasequivalenten en Toelichting 6.2 legt de afwikkelingsbetalingen uit die zijn ontvangen in het kader van onze COVID-19-samenwerking met Pfizer.In het algemeen is het doel de beschikbare financiële middelen voor verdere onderzoeks- en ontwikkelingsprojecten te maximaliseren.Met ingang van 1 december 2021 is een beleggings- en vermogensbeheerbeleid van kracht geworden dat onze eerdere doelstellingen, beleidslijnen en processen voor het beheren van contanten bevestigde, wat vereist dat onze beleggingsportefeuille wordt onderhouden op een manier die het risico van het geïnvesteerde kapitaal minimaliseert. Deze risico’s omvatten voornamelijk kredietrisico en concentratierisico. De portefeuille moet tijdig liquiditeit verschaffen om te voorzien in de operationele en kapitaalbehoeften. De portefeuille wordt efficiënt beheerd door de afdeling Treasury.Wij zijn niet onderworpen aan extern opgelegde kapitaaleisen. In het verslagjaar zijn onze doelstellingen op het gebied van kapitaalbeheer behaald.F-46
12.2 Categorieën financiële instrumentenFinanciële activa: financiële activa tegen geamortiseerde kostprijs en tegen reële waarde via winst of verliesHieronder vindt u een overzicht van financiële activa tegen geamortiseerde kostprijs en tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening, met uitzondering van geldmiddelen en kasequivalenten, aangehouden door de Groep op de aangegeven data:
| Financiële activa | |||||||||||
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | |||||||||
| Derivaten die niet zijn aangemerkt als afdekkingsinstrument | |||||||||||
| Valutatermijncontracten | €5.7 | €— | |||||||||
| Eigenvermogensinstrumenten gewaardeerd tegen reële waarde via OCI | |||||||||||
| InstaDeep Ltd. | 19.5 | — | |||||||||
| Financiële activa tegen geamortiseerde kostprijs | |||||||||||
| Handels-en overige vorderingen | 12,381.7 | 165,5 | |||||||||
| Contante storting met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden | 375,2 | — | |||||||||
| Overige financiële activa | 2,5 | 137,2 | |||||||||
| Totaal | €12,784.6 | €302.7 | |||||||||
| Totale stroom | 12,763.3 | 302.7 | |||||||||
| Totaal langlopend | 21.3 | — |
Eigenvermogensinstrumenten aangewezen tegen reële waarde via OCIIn december 2021 kochten we5.3% van de aandelen (volledig verwaterd vanaf sluiting) van InstaDeep Ltd., een leverancier van op kunstmatige intelligentie gebaseerde besluitvormingssystemen met hoofdkantoor in Londen, Verenigd Koninkrijk. De aandeleninvestering vormt een aanvulling op de reeds gevestigde commerciële samenwerking op het gebied van kunstmatige intelligentie en machine learning in de context van computationeel ontwerp van nieuwe precisie-immunotherapieën. In overeenstemming met IFRS 9 hebben we ervoor gekozen om winsten en verliezen op deze aandeleninvestering in OCI te presenteren om te voorkomen dat fluctuaties in onze geconsolideerde jaarrekening van winst of verlies worden vermeld. Sinds de overnamedatum hebben er geen materiële winsten en verliezen plaatsgevonden op deze belegging in aandelen.Financiële activa tegen geamortiseerde kostprijsHandels- en overige vorderingen stegen aanzienlijk en bleven uitstaan op 31 december 2021, voornamelijk als gevolg van de contractuele afwikkeling van het brutowinstaandeel in het kader van onze COVID-19-samenwerking met Pfizer, zoals beschreven in Toelichting 6.2. evenals van onze directe productverkoop aan klanten in ons gebied.Kasdeposito’s met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden worden gepresenteerd als overige financiële activa. In onze tussentijdse verkorte geconsolideerde financiële staten vanaf, en voor de drie en negen maanden eindigend op 30 september 2021, contante deposito’s voor een bedrag van €367,0 miljoen met een looptijd van zes maanden bij aanvang geclassificeerd als geldmiddelen en kasequivalenten. De presentatie als overige financiële activa in onze geconsolideerde balans en kasstroom gebruikt voor investeringsactiviteiten in onze geconsolideerde kasstroomoverzichten is gecorrigeerd per en voor het jaar eindigend op 31 december 2021. Per 31 december 2021 waren de resterende looptijd van de gedane investeringen was gemiddeld minder dan een maand en de contante deposito’s ten bedrage van €375,2 miljoen, werden in januari en februari 2022 teruggestort in geldmiddelen en kasequivalenten.F-47
Financiële verplichtingen: financiële verplichtingen tegen geamortiseerde/kostprijs (inclusief leningen en leningen en andere financiële verplichtingen)Hieronder vindt u een overzicht van de financiële verplichtingen, overige financiële verplichtingen en handelsschulden die door de Groep worden aangehouden op de aangegeven data:
| Leningen en leningen | |||||||||||
| (in miljoenen) | Volwassenheid | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||||
| Leaseverplichtingen | €181.6 | €84.2 | |||||||||
| Converteerbare bankbiljet – hostcontract | 28-8-2024 | 99,7 | 87,5 | ||||||||
| 3.5% €50.000.000banklening | (1) | — | 47.2 | ||||||||
| 2.2% €10.000.000beveiligde banklening | 30-12-2027 (2) | 7.7 | 9.0 | ||||||||
| 2.1% €9.450.000beveiligde banklening | 30-9-2028 (2) | 7.8 | 8.7 | ||||||||
| 1.9% €3.528.892beveiligde banklening | 30-6-2027 | 3.4 | 3.5 | ||||||||
| 0,8% €1.305.167lening | 30-5-2039 | 1.3 | — | ||||||||
| Totaal | €301.5 | €240.1 | |||||||||
| Totale stroom | 129.9 | 9.1 | |||||||||
| Totaal langlopend | 171.6 | 231,0 |
(1) De lening werd volledig terugbetaald in december 2021.(2) De leningen zijn in februari 2022 volledig afgelost.
| Overige financiële verplichtingen | |||||||||||
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | |||||||||
| Derivaten die niet zijn aangemerkt als afdekkingsinstrument | |||||||||||
| Converteerbare obligatie – ingesloten derivaat | €308,7 | €30.9 | |||||||||
| Valutatermijncontracten | 63,0 | — | |||||||||
| Financiële verplichtingen tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening | |||||||||||
| voorwaardelijke overweging | 6.1 | 0,6 | |||||||||
| Totaal financiële verplichtingen tegen reële waarde | €377,8 | €31,5 | |||||||||
| Handelsschulden en overige financiële verplichtingen tegen geamortiseerde kostprijs, met uitzondering van leningen | |||||||||||
| Handelsschulden | 160.0 | 102.3 | |||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 818,7 | 74.1 | |||||||||
| Totaal handelsschulden en overige financiële verplichtingen tegen geamortiseerde kostprijs, met uitzondering van leningen | €978.7 | €176,4 | |||||||||
| Totaal overige financiële verplichtingen | €1,356.5 | €207,9 | |||||||||
| Totale stroom | 1,350,4 | 176,4 | |||||||||
| Totaal langlopend | 6.1 | 31,5 |
F-48
| Totale financiële verplichtingen | |||||||||||
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | |||||||||
| Leningen en leningen | €301.5 | €240.1 | |||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 1,356.5 | 207,9 | |||||||||
| Totaal | €1.658,0 | €448,0 | |||||||||
| Totale stroom | 1.480,3 | 185,5 | |||||||||
| Totaal langlopend | 177,7 | 262.5 |
Leningen en leningen2.2% en2.1% beveiligde bankleningwij onderhoudentweegedekte leningen bij Deutsche Bank AG, of Deutsche Bank, een €9.5 miljoen gedekte kredietfaciliteit tegen een tarief van2.1% en vervalt op 30 september 2028 om de bouw van onze JPT Peptide Technologies GmbH-faciliteit en een €10.0 miljoen gedekte kredietfaciliteit tegen een tarief van2.2% en vervalt op 30 december 2027 van respectievelijk de vestiging van Innovative Manufacturing Services GmbH. Per 31 december 2021 zijn de volledige bedragen onder deze faciliteiten opgenomen en is begonnen met aflossen. Elk van deze faciliteiten is beveiligd door pandrechten op ons eigendom. Na het einde van de verslagperiode zijn we overeengekomen om beide Deutsche Bank-leningen per 25 februari 2022 terug te betalen.EIB Productiefinanciering –3.5% beveiligde bankleningEen financieringsovereenkomst die in juni 2020 met de Europese Investeringsbank of de EIB is aangegaan om de ontwikkeling van BNT162 gedeeltelijk te ondersteunen en de uitbreiding van onze productiecapaciteit te financieren om wereldwijd te voorzien in BNT162 als reactie op de COVID-19-pandemie, omvatte een bedrag van €100.0 miljoen kredietfaciliteit. Onder deze regeling €50.0 miljoen (Krediet A) tegen een vaste rentevoet van1.0% per jaar betaalbaar per kwartaal achteraf, vermeerderd met uitgestelde rente tegen vaste rente van2,5% per jaar was opgenomen maar werd effectief terugbetaald tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021. De extra €50.0miljoen (Krediet B) werd effectief geannuleerd tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021. De garantieovereenkomsten die de financieringsovereenkomst veiligstelden, werden effectief vrijgegeven door het voldoen aan alle betalingsverplichtingen die voortvloeien uit en de volledige terugbetaling van de bedragen die in het kader van de overeenkomsten waren opgenomen.Onderhandse plaatsing juni 2020 – converteerbare obligatieEen fonds geassocieerd met Temasek Capital Management Pte. Ltd., of Temasek, en een andere geaccrediteerde belegger hebben deelgenomen aan een particuliere investering die we de Private Placement van juni 2020 noemen. De onderhandse plaatsing omvat een investering in eenvier jaarverplichte converteerbare obligatie en een belegging in gewone aandelen en gesloten op 28 augustus 2020, nadat aan de gebruikelijke sluitingsvoorwaarden was voldaan. De onderhandse plaatsing omvat een investering in gewone aandelen (zie Toelichting 16) en een €100.0 miljoen investering in eenvier jaarverplicht converteerbaar biljet met een coupon van4.5% per jaar en een conversiepremie van20% boven de referentieprijs. Bij afsluiting is de converteerbare obligatie geclassificeerd als een financiële verplichting volgens IAS 32 omdat de conversiekenmerken van de obligatie leiden tot een conversie in een variabel aantal aandelen en wordt gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs aangezien de reële waarde-optie niet werd toegepast. Bij de eerste opname werd de financiële verplichting gewaardeerd tegen de contante waarde van de contractueel bepaalde toekomstige kasstromen verdisconteerd tegen de effectieve rentevoet van9.0%. De financiële verplichting wordt vervolgens gewaardeerd tegen geamortiseerde kostprijs door gebruik te maken van de effectieve-rentemethode, waarbij de actuele en herziene geschatte contractuele kasstromen worden weergegeven tot ze bij conversie vervallen. In februari 2022 hebben we Temasek laten weten dat we onze vervroegde aflossingsoptie zullen uitoefenen en de converteerbare obligatie volledig zullen aflossen op 1 maart 2022, de aflossingsdatum. Aan de vervroegde aflossing zal worden voldaan door uitgifte van het aantal van onze gewone aandelen berekend volgens de bepalingen van de converteerbare obligatie voor vervroegde aflossing, vermeerderd met het betalen van enig fractioneel aandeel en opgebouwde maar onbetaalde rente tot (maar exclusief) de aflossingsdatum. De conversiekenmerken waarin het contract voorziet, werden geïdentificeerd als een gecombineerd in een contract besloten derivaat, aangezien ze dezelfde risicoblootstelling delen en onderling afhankelijk zijn. Het in een contract besloten derivaat was afgesplitst van de converteerbare obligatie, als basiscontract, en wordt opgenomen als een afzonderlijk financieel instrument. Op basis van de classificatie als derivaat wordt het instrument gewaardeerd tegen reële waarde met verwerking van waardeveranderingen in de winst-en-verliesrekening tot het vervalt bij conversie. De reële waarde van het in het contract besloten derivaat wordt bepaald door de koersbeweging van het aandeel te modelleren met behulp van het Cox-Rubinstein binominale boommodel om de waarde van het conversierecht af te leiden. De belangrijkste inputs die in het model worden gebruikt, zijn onder meer de volatiliteit van de aandelenkoersen, kredietspreads, risicovrije rente en valutatermijnkoersen. De volatiliteit van de aandelenkoers isF-49
op basis van onze impliciete volatiliteit, is het kredietrisico model geïmpliceerd en aangepast voor bewegingen in kredietspreads voor bedrijven met een B-rating op elke waarderingsdatum, is de risicovrije rente gebaseerd op valutaspecifieke tijdcongruente IBOR- en swaprentes, terwijl de valutatermijncontract tarieven zijn gebaseerd op waarneembare marktgegevens.Derivaten die niet zijn aangewezen als afdekkingsinstrumentDerivaten die niet zijn aangemerkt als afdekkingsinstrumenten hebben betrekking op valutatermijncontracten die zijn aangegaan tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021, om een deel van onze blootstelling aan vreemde valuta te beheren. De valutatermijncontracten zijn bedoeld om de blootstelling aan valutarisico’s als gevolg van handelsvorderingen uitgedrukt in Amerikaanse dollar te verminderen.Overige financiële verplichtingen tegen geamortiseerde kostprijsAndere financiële verplichtingen tegen geamortiseerde kostprijs omvatten voornamelijk verplichtingen die voortvloeien uit licentieovereenkomsten die worden aangegaan met betrekking tot onze verkoop van COVID-19-vaccins in de gebieden van ons en de samenwerkingspartners waar wij en onze partners intellectuele eigendom van derden gebruiken. Daarnaast omvatten overige financiële verplichtingen tegen geamortiseerde kostprijs verplichtingen uit hoofde van ontvangen maar nog niet gefactureerde diensten.12.3 Reële WaardenDe reële waarde van geldmiddelen en kasequivalenten, handelsvorderingen, handelsschulden en andere vlottende financiële activa en passiva benadert hun boekwaarde per 31 december 2021, grotendeels als gevolg van de korte looptijden van deze instrumenten.Na aflossing van de EIB-lening omvatten de tegen geamortiseerde kostprijs gewaardeerde financiële verplichtingen:viervastrentende leningen en de converteerbare obligatie. Per 31 december 2021 benadert de boekwaarde hun reële waarde, aangezien er geen significante wijzigingen zijn geweest in de relevante rentetarieven sinds de aanvang van de respectieve leningen en toelichting.De reële waarden van financiële instrumenten die tegen reële waarde worden gewaardeerd, worden elk kwartaal opnieuw beoordeeld. De waarderingstechniek die wordt gebruikt voor het bepalen van de reële waarde van het in het contract besloten derivaat is gebaseerd op significante waarneembare inputs (niveau 2). Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werd de aanpassing van de reële waarde afgeleid van de herwaardering van het in het contract besloten derivaat opgenomen als financiële lasten in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening en bedroeg €277,8 miljoen. De valutatermijncontracten worden gewaardeerd met behulp van waarderingstechnieken, waarbij gebruik wordt gemaakt van contante valutakoersen en termijnkoersen (niveau 2). De aanpassing van de reële waarde afgeleid van de herwaardering van de valutatermijncontracten bedroeg andere bedrijfskosten van €86.3 miljoen en andere bedrijfsopbrengsten van €5.7 miljoen in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening. De initiële reële waarde van de voorwaardelijke vergoeding bepaald bij acquisitie was gebaseerd op kasstroomprojecties (niet-waarneembare niveau 3 inputfactoren) en blijft geldig aangezien er geen wijzigingen in de onderliggende beschikbare informatie hebben plaatsgevonden.12.4 Financiële instrumenten Risicobeheer Doelstellingen en beleidOnze financiële verplichtingen omvatten bankleningen, leaseverplichtingen, handelsschulden en overige schulden, evenals de converteerbare obligaties en afdekkingsverplichtingen. Het belangrijkste doel van deze financiële verplichtingen is om onze activiteiten mogelijk te maken. Onze belangrijkste financiële activa omvatten voornamelijk geldmiddelen en handelsvorderingen die rechtstreeks voortvloeien uit onze activiteiten.Wij zijn blootgesteld aan marktrisico, kredietrisico en liquiditeitsrisico. Onze Raad van Bestuur ziet toe op de beheersing van deze risico’s.De controlecommissie geeft onze Raad van Bestuur de zekerheid dat onze financiële risicoactiviteiten worden beheerst door passende beleidslijnen en procedures en dat financiële risico’s worden geïdentificeerd, gemeten en beheerd in overeenstemming met ons beleid en onze risicodoelstellingen. De Raad van Bestuur beoordeelt en stelt beleid vast voor het beheersen van elk van deze risico’s, die hieronder worden samengevat.12.5 MarktrisicoMarktrisico is het risico dat de reële waarde of toekomstige kasstromen van een financieel instrument zullen fluctueren als gevolg van veranderingen in marktprijzen. Marktrisico bestaat uit drie soorten risico: renterisico, valutarisico en ander prijsrisico. Financiële instrumenten die worden beïnvloed door marktrisico omvatten financiële activa zoals handelsvorderingen en overige vorderingen, geldmiddelen en kasequivalenten alsF-50
evenals financiële verplichtingen zoals handelsschulden en andere financiële verplichtingen. Renterisico en ander prijsrisico worden niet als risico beschouwd.De gevoeligheidsanalyse in de volgende paragrafen heeft betrekking op de positie per 31 december 2021 en 31 december 2020.Er waren geen materiële veranderingen in onze blootstelling aan marktrisico’s of veranderingen in de manier waarop risico’s werden beheerd en gewaardeerd tijdens de perioden.ValutarisicoValutarisico is het risico dat de reële waarde of toekomstige kasstromen van een blootstelling zullen fluctueren als gevolg van veranderingen in wisselkoersen. We zijn onderhevig aan valutarisico, aangezien onze inkomsten en uitgaven worden uitgedrukt in euro en de Amerikaanse dollar. Als zodanig zijn we blootgesteld aan wisselkoersschommelingen tussen deze valuta’s. Inkomende kasstromen uitgedrukt in Amerikaanse dollar zijn voornamelijk resultaatvan het genereren van opbrengsten uit onze samenwerkingsovereenkomsten die het afgelopen jaar aanzienlijk zijn toegenomen. Onze commerciële inkomsten zijn voornamelijk samenwerkingsinkomsten uit inkomsten op basis van de brutowinst van onze partners, die wordt gedeeld onder de respectieve samenwerkingsovereenkomsten en betalingen vertegenwoordigt die we ontvangen in Amerikaanse dollar. De uitgaande kasstromen, die gedomineerd worden in Amerikaanse dollar, zijn voornamelijk het gevolg van bedragen die zijn uitgegeven aan onderzoeks- en ontwikkelingsactiviteiten en het verder uitbreiden van onze wereldwijde aanwezigheid. Vooral wanneer gelden in euro’s nodig zijn, zijn we blootgesteld aan valutarisico’s. Met het oog op kapitaalbehoud wordt overtollige liquiditeit zorgvuldig belegd, bijvoorbeeld in beleggingen in vreemde valuta. Wisselkoersschommelingen kunnen de waarde van onze financiële posities verminderen.consequent geïmplementeerde risicostrategie. Naast het toepassen van natuurlijke afdekkingsrelaties waar mogelijk, worden valutatermijncontracten principieel afgesloten als instrumenten om het valutarisico verbonden aan in vreemde valuta luidende betalingen te mitigeren . De valutatermijncontracten die we zijn aangegaan, werden echter niet aangemerkt als afdekkingsinstrument onder IFRS.De boekwaarde van de monetaire activa en passiva uitgedrukt in Amerikaanse dollar op de aangegeven data is als volgt:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Amerikaanse dollar Bankrekeningen | €436,2 | €673.5 | ||||||
| Overige financiële activa in Amerikaanse dollar | 11.895,5 | 85.6 | ||||||
| Financiële verplichtingen in Amerikaanse dollar | 656.7 | 72,8 | ||||||
| Totaal | €11.675.0 | €686,3 |
De volgende tabellen tonen de gevoeligheid voor een redelijkerwijs mogelijke verandering in de wisselkoersen van de Amerikaanse dollar of de termijnkoersen van de Amerikaanse dollar, waarbij alle andere variabelen constant worden gehouden. De impact op onze winst/(verlies) voor belastingen is het gevolg van veranderingen in de reële waarde van monetaire activa en passiva. De blootstelling aan wisselkoersschommelingen voor alle andere valuta’s is niet materieel.
| 1 € = | slotkoers | Gemiddelde score | ||||||||||||||||||
| Munteenheid | Land | 2021 | 2020 | 2021 | 2020 | |||||||||||||||
| US dollar | Verenigde Staten | 1.1326 | 1.2271 | 1.1827 | 1.1422 |
| (in miljoenen) | Verandering in Amerikaanse dollarkoers | Effect op winst / (verlies) voor belastingen | Effect op het eigen vermogen vóór belastingen | ||||||||
| 2021 | +5 % | €(329,5) | €(328.5) | ||||||||
| -5 % | 364,3 | 363,0 | |||||||||
| 2020 | +5 % | (32.5) | (32,7) | ||||||||
| -5 % | 35.9 | 36.1 |
F-51
12.6 KredietrisicobeheerKredietrisico is het risico dat een tegenpartij haar verplichtingen uit hoofde van een financieel instrument of klantencontract niet nakomt, wat leidt tot een financieel verlies. De Groep is blootgesteld aan kredietrisico’s uit haar bedrijfsactiviteiten, waaronder deposito’s bij banken en financiële instellingen, valutatransacties en handels- en overige vorderingen.Handels-en overige vorderingenOnze blootstelling aan kredietrisico van handelsvorderingen en contractactiva betreft voornamelijk transacties met zakelijke klanten in de biofarmaceutische/biotech-industrie die actief zijn in de Verenigde Staten of Duitsland, evenals overheden die klanten zijn die zijn gevestigd in verband met het nakomen van onze commerciële verplichtingen in onze gebieden zoals gedefinieerd in onze huidige COVID-19-samenwerkingsovereenkomsten. Een analyse van de veroudering van vorderingen en de kredietwaardigheid van klanten wordt gebruikt om dit risico op elke verslagdatum te evalueren. De Groep volgt risicobeheersingsprocedures om de kredietkwaliteit van de klanten te beoordelen, rekening houdend met hun financiële positie, ervaringen uit het verleden en andere factoren. De naleving van kredietlimieten door zakelijke klanten wordt door ons regelmatig gecontroleerd.Per 31 december 2021 waren de openstaande handelsvorderingen voornamelijk verschuldigd op onze samenwerkingspartner Pfizer en op de Turkse overheid. Zie toelichting 12.1 voor informatie over handelsvorderingen die na het einde van de verslagperiode zijn ontvangen of naar verwachting zullen worden ontvangen. Naast gerenommeerde farmaceutische bedrijven en overheidsinstellingen , zijn onze andere klanten, in mindere mate, medische universiteiten, andere openbare instellingen en collega’s in de biofarmaceutische industrie, die allemaal een zeer hoge kredietwaardigheid hebben. Door deze klantenportefeuille is het kredietrisico op handelsvorderingen en contractactiva over het algemeen zeer laag. We hebben geen kosten voor oninbare vorderingen gemaakt en verwachten niet dat dit zal veranderen met betrekking tot de per 31 december 2021 opgenomen handelsvorderingen.Over het algemeen worden handelsvorderingen, indien deze meer dan 90 dagen te laat zijn en niet onderworpen zijn aan handhavingsactiviteiten, in aanmerking genomen voor afschrijvingen. De maximale blootstelling aan kredietrisico op de rapporteringsdatum is de boekwaarde van elke klasse van financiële activa vermeld in Toelichting 12.2. Het verwachte kredietrisico op handelsvorderingen en andere financiële activa afgeleid van de toepassing van de vereenvoudigde benadering bij het berekenen van verwachte kredietverliezen werd geschat als niet materieel op 31 december 2021, evenals op 31 december 2020. De Groep houdt geen zekerheden aan zoals beveiliging.Contanten en contante equivalenten, evenals contante deposito’s met een oorspronkelijke looptijd van zes maandenKredietrisico uit tegoeden bij banken en financiële instellingen wordt conform ons beleid beheerd door onze afdeling Treasury.Het kredietrisico dat voortvloeit uit geldmiddelen en kasequivalenten, evenals gelddeposito’s met een oorspronkelijke looptijd van zes maanden, is zeer laag vanwege de vraagfunctie en de hoge kredietwaardigheid van de respectieve banken.De maximale blootstelling aan kredietrisico voor de componenten van de geconsolideerde balans op 31 december 2021 en 31 december 2020 zijn de boekwaarden zoals geïllustreerd in Toelichting 12.1 en Toelichting 12.2.12.7 LiquiditeitsrisicoSinds december 2020 is ons COVID-19-vaccin volledig goedgekeurd, voorwaardelijke vergunning voor het in de handel brengen verleend, of goedgekeurd of goedgekeurd voor noodgevallen of tijdelijk gebruik in meer dan 100 landen en regio’s over de hele wereld, resulterend in respectievelijk commerciële inkomsten. We zijn van plan zwaar te investeren in R&D, aangezien we een sterke drive hebben om onze wereldwijde ontwikkelingsorganisatie uit te bouwen en onze voetafdruk op het therapeutische gebied te diversifiëren. Daarnaast zijn we van plan om onze capaciteiten te vergroten door middel van complementaire acquisities, technologieën, infrastructuur en productie. Gebrek aan externe financiële steun kan een continuïteitsrisico vormen. Ons liquiditeitsbeheer zorgt voor de beschikbaarheid van geldmiddelen en kasequivalenten, financiële instrumenten op korte termijn voor operationele activiteiten en verdere investeringen door middel van een passende budgetplanning. Daarnaast wordt altijd voldoende geldmiddelen en kasequivalenten aangehouden, die centraal worden beheerd, om de operationele activiteiten te financieren.Wij monitoren liquiditeitsrisico’s met behulp van een liquiditeitsplanningstool.Uiteindelijk ligt de verantwoordelijkheid voor het beheer van het liquiditeitsrisico bij onze Raad van Bestuur, die een passende aanpak heeft vastgesteld voor het beheer van de financierings- en liquiditeitsbehoeften op korte, middellange en lange termijn. Wij beherenF-52
liquiditeitsrisico’s door het aanhouden van passende reserves, evenals door het monitoren van verwachte en werkelijke kasstromen en het afstemmen van de looptijdprofielen van financiële activa en passiva.RisicoconcentratieConcentraties ontstaan wanneer het aantal tegenpartijen klein is of wanneer een groter aantal tegenpartijen soortgelijke zakelijke activiteiten of activiteiten in dezelfde geografische regio uitvoert, of economische kenmerken hebben waardoor hun vermogen om contractuele verplichtingen na te komen op vergelijkbare wijze wordt beïnvloed door veranderingen in economische , politieke of andere omstandigheden. Concentraties geven de relatieve gevoeligheid van onze prestaties aan voor ontwikkelingen die een bepaalde sector betreffen.Om de risicoconcentraties te verminderen die voortkomen uit het hebben van slechts weinig klanten, inclusief de belangrijke relatie die we onderhouden met onze samenwerkingspartner Pfizer, bevatten ons beleid en onze procedures specifieke richtlijnen om de kredietrisico’s van de klanten voortdurend te bewaken.Het looptijdprofiel van onze financiële verplichtingen op basis van contractuele niet-gedisconteerde betalingen is als volgt samengevat:
| Jaar eindigend op 31 december 2021 | ||||||||||||||
| (in miljoenen) | Minder dan 1 jaar | 1 tot 5 jaar | Meer dan 5 jaar | Totaal | ||||||||||
| Leningen en leningen | €2.6 | €11.5 | €6.1 | €20.2 | ||||||||||
| Handelsschulden en overige schulden | 160.0 | — | — | 160.0 | ||||||||||
| Leaseverplichtingen | 31.3 | 89,1 | 88.9 | 209,3 | ||||||||||
| voorwaardelijke overweging | — | — | 6.1 | 6.1 | ||||||||||
| Valutatermijncontracten | 63,0 | — | — | 63,0 | ||||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 818,7 | — | — | 818,7 | ||||||||||
| Totaal | €1.075,6 | €100.6 | €101.1 | €1,277,3 |
| Jaar eindigend op 31 december 2020 | ||||||||||||||
| (in miljoenen) | Minder dan 1 jaar | 1 tot 5 jaar | Meer dan 5 jaar | Totaal | ||||||||||
| Leningen en leningen | €3.2 | €12.6 | €66,7 | €82,5 | ||||||||||
| Handelsschulden en overige schulden | 102.3 | — | — | 102.3 | ||||||||||
| Leaseverplichtingen | 8.5 | 27.3 | 71.8 | 107.6 | ||||||||||
| voorwaardelijke overweging | — | — | 0,6 | 0,6 | ||||||||||
| Overige financiële verplichtingen | 74.1 | — | — | 74.1 | ||||||||||
| Totaal | €188.1 | €39.9 | €139.1 | €367,1 |
De verplichte converteerbare obligatie, die werd uitgegeven tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020, en die naar verwachting zal worden afgewikkeld in het eigen vermogen, is uitgesloten van de bovenstaande tabel.F-53
12.8 Wijzigingen in verplichtingen die voortvloeien uit financieringsactiviteiten
| Jaar eindigend op 31 december 2021 | ||||||||||||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 1 januari 2021 | Geld rolt | Overname van dochterondernemingen en bedrijven | Veranderingen in reële waarde | Nieuwe verhuringen en desinvesteringen | herclassificatie | Ander | 31 december 2021 | ||||||||||||||||||
| Lopende verplichtingen uit leasecontracten | €6.1 | €(14.1) | €— | €— | €22.1 | €13.4 | €0,4 | €27,9 | ||||||||||||||||||
| Langlopende verplichtingen uit leasecontracten | 78.1 | — | — | — | 87,7 | (13.4) | 1.3 | 153.7 | ||||||||||||||||||
| Leningen en leningen | 155,9 | (52.6) | 1.3 | — | — | — | 15.3 | 119,9 | ||||||||||||||||||
| Converteerbare obligatie – ingesloten derivaat | 30.9 | — | — | 277,8 | — | — | — | 308,7 | ||||||||||||||||||
| Totaal | €271,0 | €(66,7) | €1.3 | €277,8 | €109,8 | €— | €17.0 | €610.2 |
| Jaar eindigend op 31 december 2020 | ||||||||||||||||||||||||||
| (in miljoenen) | 1 januari 2020 | Geld rolt | Overname van dochterondernemingen en bedrijven | Veranderingen in reële waarde | Nieuwe verhuringen en desinvesteringen | herclassificatie | Ander | 31 december 2020 | ||||||||||||||||||
| Lopende verplichtingen uit leasecontracten | €3.5 | €(12.7) | €2.7 | €— | €8.6 | €4.0 | €— | €6.1 | ||||||||||||||||||
| Langlopende verplichtingen uit leasecontracten | 54.1 | — | 32.3 | — | (4.3) | (4.0) | — | 78.1 | ||||||||||||||||||
| Leningen en leningen | 16.6 | 140,8 | — | — | — | — | (1.5) | 155,9 | ||||||||||||||||||
| Converteerbare obligatie – ingesloten derivaat | — | 13.6 | — | 17.3 | — | — | — | 30.9 | ||||||||||||||||||
| Totaal | €74.2 | €141,7 | €35.0 | €17.3 | €4.3 | €— | €(1.5) | €271,0 |
13 voorraden
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Grondstoffen en benodigdheden | €248,3 | €44.3 | ||||||
| onvoltooide goederen | 84,5 | 19.4 | ||||||
| Afgewerkte producten | 169,7 | 0,4 | ||||||
| Totaal | €502.5 | €64.1 |
Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroegen de voorraadafschrijvingen en reserves met betrekking tot ons COVID-19-vaccin voor een bedrag van €194.6 miljoen werden opgenomen in kostprijs van de omzet als gevolg van het feit dat de respectieve voorraden niet voldoen aan de vooraf gedefinieerde kwaliteitsspecificaties (GMP) en/of wettelijke vereisten (goedkeuring van de respectieve autoriteiten, dwz FDA) en/of houdbaarheidsdatum, vergeleken metnulin de voorgaande periode. Wij hebben geen voorraden in pand gegeven als zekerheid voor verplichtingen. Gedurende de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020, €1,255,1 miljoen en €32.1 miljoen, respectievelijk voorraadkosten werden opgenomen als kostprijs van verkopen.F-54
14 Andere activa
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Te ontvangen omzetbelasting | €26,7 | €4.2 | ||||||
| Vooruitbetalingen met betrekking tot CRO- en CMO-contracten | 22.8 | 14.2 | ||||||
| Vooruitbetalingen op voorraden | 6.1 | 29.8 | ||||||
| Vooruitbetalingen met betrekking tot servicecontracten | 6.5 | 3.8 | ||||||
| Ander | 3.6 | 10.0 | ||||||
| Totaal | €65,7 | €62.0 | ||||||
| Totale stroom | 64,9 | 61.0 | ||||||
| Totaal langlopend | 0,8 | 1.0 |
15 Uitgestelde uitgaven
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Uitgestelde beloning | €21.2 | €— | ||||||
| Uitgestelde transportkosten: | 12.7 | — | ||||||
| Uitgestelde kosten van CRO- en CMO-contracten | 7.1 | 5.7 | ||||||
| Uitgestelde kosten van verzekeringscontracten | 5.0 | 13.8 | ||||||
| Ander | 16.1 | 8.5 | ||||||
| Totaal | €62.1 | €28.0 | ||||||
| Totale stroom | 48.5 | 28.0 | ||||||
| Totaal langlopend | 13.6 | — |
16 Geplaatst kapitaal en reservesOp 18 september 2019 hebben we een aandelensplitsing van 1:18 doorgevoerd door uitgifte van206.595.492aandelen door middel van een kapitaalverhoging uit eigen middelen; er werden dus geen externe opbrengsten ontvangen. De kapitaalverhoging trad in werking bij inschrijving in het Handelsregister . De bijgevoegde geconsolideerde jaarrekening en toelichting bij de geconsolideerde jaarrekening geven terugwerkende kracht aan de aandelensplitsing voor alle gepresenteerde perioden.Voorgestelde dividenduitkeringen in contanten
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | ||||
| Voorgestelde dividenden in contanten op gewone aandelen | |||||
| Cashdividend 2021: €2,00per deel | €486,0 | ||||
We zullen een speciaal contant dividend van € . voorstellen2,00per gewoon aandeel (inclusief die gehouden in de vorm van ADS’en), wat overeenkomt met een totaal van ongeveer €486,0 miljoen, op basis van het aantal uitstaande aandelen op 30 maart 2022. Aangezien het contante dividend moet worden goedgekeurd tijdens onze jaarlijkse algemene vergadering die zal worden gehouden in juni 2022, wordt er geen verplichting erkend op 31 december 2021. De jaarlijkse algemene vergadering verwacht om als registratiedatum voor het dividend te dienen.Kapitaaltransacties tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021In november 2020 zijn we een verkoopovereenkomst, of de verkoopovereenkomst, aangegaan met Jefferies LLC en SVB Leerink LLC, als verkoopagenten, om een at-the-market aanbiedingsprogramma op te zetten, op grond waarvan we van tijd tot tijd kunnen verkopen , ADS’s die gewone aandelen vertegenwoordigen voor een totale bruto-opbrengst van maximaal $500,0 miljoen. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 hebben we verkocht995.890ADS’en, die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen die voorheen in de schatkist werden gehouden, onder de Verkoopovereenkomst voor een totale bruto-opbrengst van $200,0 miljoen ( €163.6 miljoen). Per 31 december 2021 is de resterende capaciteit onder de verkoopovereenkomst $207.1 miljoen. In het kader van het ‘at-the-market’-aanbodprogramma worden ADS’en via de beurs verkocht en worden de inschrijvingsrechten van aandeelhouders dus niet aangetast. Als gevolg van deF-55
transactie, eigen aandelen voor een bedrag van €1.0 miljoen uitgegeven en de kapitaalreserve verhoogd met €162.6 miljoen. Kosten van €2.7 miljoen met betrekking tot de eigenvermogenstransactie werden in het eigen vermogen geboekt als aftrek van de kapitaalreserve.Kapitaaltransacties gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020In het jaar eindigend op 31 december 2020 is ons geplaatst aandelenkapitaal met € . verhoogd14.0 miljoen. Elk aandeel heeft een nominale waarde van €1,00. Als gevolg van de financieringstransacties daalden de eigen aandelen met €0,7 miljoen en kapitaalreserve verhoogd met €861,0 miljoen. Kosten van €33.2 miljoen met betrekking tot deze eigenvermogenstransacties werden in het eigen vermogen geboekt als aftrek van de kapitaalreserve. De financieringstransacties die plaatsvonden tijdens het jaar eindigend op 31 december 2020, waren als volgt:Shanghai Fosun Pharmaceuticals (Group) Co., LtdAls onderdeel van het BNT162-programma zijn we een strategische alliantie aangegaan met Fosun Pharma om kandidaat-vaccins tegen COVID-19 in China te ontwikkelen. Fosun Pharma stemde ermee in een aandeleninvestering te doen van €45.6 miljoen ($ )50.0 miljoen) voor1.580.777gewone aandelen via Fosun Industrial Co., Limited, Hong Kong. De kapitaalverhoging met een nominaal bedrag van €1.6 miljoen was onderhevig aan de uitvoering van de inschrijvingsdocumentatie op de aandelen en goedkeuring van de regelgevende autoriteiten in China en werd van kracht met de registratie bij het handelsregister ( Handelsregister ) op 23 april 2020. Als gevolg van de transactie nam de kapitaalreserve toe met €44.0 miljoen.Pfizer Inc., New York, New York, Verenigde StatenAls onderdeel van de samenwerking tussen ons en Pfizer voor de gezamenlijke ontwikkeling van BNT162, stemde Pfizer ermee in een aandeleninvestering te doen van €103.9 miljoen ($ )113,0 miljoen). de uitgifte van2.377.446 gewone aandelen met een nominaal bedrag van €2.4 miljoen is op 5 mei 2020 ingeschreven in het Handelsregister . Als gevolg van de transactie is de kapitaalreserve toegenomen met €101.5 miljoen.Neon Therapeutics, Inc., Cambridge, Massachusetts, Verenigde StatenWe hebben Neon overgenomen door de uitgifte van1.935.488ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen met een nominaal bedrag van €1.9 miljoen aan voormalige aandeelhouders van Neon in the Fusie. De kapitaalverhoging werd op 8 mei 2020 ingeschreven in het handelsregister ( Handelsregister ). Als gevolg van de transactie is de kapitaalreserve verhoogd met €87.6 miljoen.Wereldwijd aanbodOp 27 juli 2020 is ons maatschappelijk kapitaal verhoogd met €5.5 miljoen ($ )6.4 miljoen) in combinatie met het onderschreven aanbod van5.500.000ADS’en die elk één gewone aandelen vertegenwoordigen tegen een openbare aanbiedingsprijs van $93,00per ADS (“Onderschreven Aanbod”). Op 27 augustus 2020, volgend op het Onderschreven Aanbod, werd ons aandelenkapitaal verhoogd met € . extra16 duizend ($ )19 duizend) in combinatie met de claimemissie van16.124ADS’en die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen tegen een openbare aanbiedingsprijs van $93,00per ADS (“Aanbieden van Rechten”). Het Onderschreven Aanbod en het Aanbod met Rechten maken deel uit van een enkel, wereldwijd aanbod dat we het Wereldwijde Aanbod noemen. De bruto-opbrengst van het Wereldwijde Aanbod bedroeg €436,3 miljoen ($ )513,0 miljoen) inclusief €5.5 miljoen kapitaalverhoging en €430.8 miljoen verhoging van de kapitaalreserve.Onderhandse plaatsing juni 2020 – AandeleninvesteringEen fonds geassocieerd met Temasek Capital Management Pte. Ltd., of Temasek, en een andere geaccrediteerde investeerder, hebben een particuliere investering bijgedragen. De onderhandse plaatsing omvat een investering in een4 jaarverplicht converteerbare obligatie (zie toelichting 12) en een investering van €123.9 miljoen in gewone aandelen. de uitgifte van2.595.996 gewone aandelen met een nominaal bedrag van €2.6 miljoen is op 8 september 2020 ingeschreven in het Handelsregister . Als gevolg van de transactie is de kapitaalreserve met € toegenomen121.3 miljoen.Aanbodprogramma op de marktIn het jaar eindigend op 31 december 2020 hebben we verkocht:735.490ADS’en, die elk een van onze gewone aandelen vertegenwoordigen en voorheen in de schatkist werden gehouden, onder de verkoopovereenkomst met Jefferies LLC en SVB Leerink LLC in november 2020 voor een totale bruto-opbrengst van $92,9miljoen (€76.5miljoen). Als gevolg van de transactie nam de kapitaalreserve toe met €75.8 miljoen.F-56
17 Op aandelen gebaseerde betalingenTijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 leidden onze op aandelen gebaseerde betalingsregelingen tot de volgende kosten:
| Jaren eindigend op 31 december | ||||||||||||||
| (in miljoenen) | Opmerking | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||||
| Kosten die voortvloeien uit in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregelingen | €61.0 | €32.1 | €30.2 | |||||||||||
| Aandeleneigendomsplan voor werknemers | 17,5 | 20.2 | 17.1 | 27.0 | ||||||||||
| Chief Executive Officer Grant | 17.4 | 5.9 | 11.3 | 3.2 | ||||||||||
| Bestuursbeurs (1) | 17.3 | 2.4 | 2.7 | — | ||||||||||
| BioNTech 2020 Employee Equity Plan voor werknemers buiten Noord-Amerika | 17.1 | 32.5 | 1.0 | — | ||||||||||
| Kosten die voortvloeien uit in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregelingen | 32,7 | 0,7 | — | |||||||||||
| Aandeleneigendomsplan voor werknemers | 17,5 | 6.3 | — | — | ||||||||||
| Bestuursbeurs (1) | 17.2, 17.3 | 3.6 | 0,7 | — | ||||||||||
| BioNTech Restricted Stock Unit Plan voor Noord-Amerikaanse werknemers | 17.1 | 22.8 | — | — | ||||||||||
| Totaal | €93.7 | €32.8 | €30.2 | |||||||||||
| Verkoopkosten | 7.0 | 1.1 | 0,9 | |||||||||||
| Onderzoeks- en ontwikkelingskosten | 60.5 | 24.9 | 23.2 | |||||||||||
| Verkoop- en marketingkosten | 0,5 | 0.1 | 0.1 | |||||||||||
| Algemene en administratieve uitgaven | 25,7 | 6.7 | 6.0 | |||||||||||
| Totaal | €93.7 | €32.8 | €30.2 |
(1) In mei 2021 zijn phantom-opties toegekend onder de Management Board Grant voor het jaar 2021, wat heeft geleid tot een wijziging van in eigen vermogen afgewikkelde naar in contanten afgewikkelde op aandelen gebaseerde betalingsregeling en een herclassificatie van €1.1 miljoen tussen het eigen vermogen en de langlopende overige verplichtingen. Uitgaven die voor en na de wijzigingsdatum zijn gemaakt, zijn respectievelijk opgenomen als in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde of in contanten afgewikkelde op aandelen gebaseerde betalingsregelingen. Het bedrag omvat de gemaakte kosten met betrekking tot een eenmalige ondertekeningsbonus toegekend aan Jens Holstein vanaf zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur (zie Toelichting 21.2).17.1 BioNTech Equity Plan voor werknemersBioNTech 2020 Equity Plan voor werknemers buiten Noord-Amerika (in eigen vermogen afgewikkeld)Beschrijving van op aandelen gebaseerde betalingenIn december 2020 keurden we het BioNTech 2020 Employee Equity Plan voor werknemers buiten Noord-Amerika goed, het European Plan. Onder het Europese Plan worden Restricted Cash Units, of RSU’s, aangeboden aan onze medewerkers. Met ingang van de toekenningsdatum in februari 2021 is het Europese Plan voor het kalenderjaar 2020 geïmplementeerd door het aangaan van gunningsovereenkomsten met onze medewerkers in het kader van het LTI 2020-programma. Daarnaast zijn in het kader van het LTI-plus programma nadere gunningsovereenkomsten aangegaan met medewerkers die niet hebben deelgenomen aan het Employee Stock Ownership Plan, oftewel ESOP. In december 2021 en januari 2022 zijn gunningsovereenkomsten aangekondigd aan respectievelijk aangegaan met onze medewerkers en is het Europese Plan toegekend voor het kalenderjaar 2021, het LTI 2021 programma. Aangezien werknemers al op de aankondigingsdatum een geldige verwachting van de toekenning hadden gekregen en vanaf die datum diensten begonnen te verlenen, hebben we geconcludeerd dat de aanvangsdatum van de dienst voor het LTI 2021-programma in december 2021 was en zijn begonnen met het erkennen van kosten in verband met de ontvangen diensten, respectievelijk. RSU’s die zijn uitgegeven onder het LTI 2020- en LTI 2021-programma worden jaarlijks definitief in gelijke termijnen navier jaaren RSU’s die zijn uitgegeven onder het LTI-plus-programma worden jaarlijks onvoorwaardelijk in gelijke termijnen natwee jaar, waarbij respectievelijk de LTI 2020- en de LTI-plus-programma’s starten in december 2020 en het LTI 2021-programma in december 2021. Onder het LTI-plus programma,50% van de aan de deelnemer toegekende RSU’s werd toegekend bij aanvang van het programma in december 2020 en de resterende50% toegekend aan de deelnemerF-57
kort nadat de Amerikaanse Food and Drug Administration, of de FDA, BNT162b2, ons COVID-19-vaccin in augustus 2021 volledig heeft goedgekeurd (niet onvoorwaardelijk). Aangezien we de mogelijkheid hebben om de afwikkelingsmethode te bepalen, werden alle programma’s geclassificeerd als in eigenvermogensinstrumenten afgewikkeld. De kosten van de beloningen worden erkend over de relevante dienstperiode, waarbij de graduele verwervingsmethode wordt toegepast.Meting van reële waardenVoor de LTI 2020 en het LTI-plus-programma was de reële waarde van de toekenningen gebaseerd op de prijs van onze ADS’en die gewone aandelen vertegenwoordigen op de toekenningsdatum. Voor het LTI 2021-programma was de reële waarde van de beloningen voor diensten die vóór de toekenningsdatum werden ontvangen, gebaseerd op de aandelenkoers op 31 december 2021, de rapportagedatum. De schatting wordt herzien in volgende verslagperioden tot de datum van toekenning is vastgesteld. Bij de schatting van het aantal eigenvermogensinstrumenten waarvoor naar verwachting aan de servicevoorwaarden zal worden voldaan, wordt een aanname aanhouding toegepast, die zal worden herzien indien zich materiële verschillen voordoen. Uiteindelijk zal een waarheidsgetrouwe weergave worden vastgelegd van het aantal dat tot de afwikkelingsdatum is voldaan.Afstemming van uitstaande aandelenopties
| Beperkte voorraad eenheden | Gewogen gemiddelde reële waarde (€) | |||||||
| Toegekend onder LTI 2020 en LTI-plus programma | 627.486 | €89.41 | ||||||
| Verbeurd | (13.059) | 88,84 | ||||||
| Toegewezen onder het LTI 2021-programma | 110.036 | 227.62 | ||||||
| Per 31 december 2021 | 724.463 | €110.4 |
BioNTech 2020 Restricted Stock Unit Plan voor Noord-Amerikaanse werknemers (in contanten afgewikkeld)Beschrijving van op aandelen gebaseerde betalingenIn december 2020 hebben we het BioNTech 2020 Restricted Stock Unit Plan for North America Employees of het North American Plan goedgekeurd. Volgens het Noord-Amerikaanse plan worden RSU’s aangeboden aan onze medewerkers. Deze RSU’s worden over het algemeen definitiefvier jaar, met25% onvoorwaardelijk één jaar na de aanvangsdatum van de dienst en de rest wordt daarna onvoorwaardelijk in gelijke driemaandelijkse termijnen. De eerste beloningen onder het Noord-Amerikaanse Plan werden toegekend in februari 2021. De dienstdatum voor deze beloningen is de datum waarop de werknemer in dienst is getreden bij BioNTech US. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 werden verdere beloningen toegekend onder het Noord-Amerikaanse Plan, waaronder beloningen toegekend aan nieuwe medewerkers en doorlopende terugkerende beloningen aan bestaande medewerkers op de geschatte verjaardag van de startdatum van het dienstverband van elke medewerker bij BioNTech US. Aangezien het de bedoeling is dat deze RSU’s in contanten worden afgewikkeld bij het onvoorwaardelijk worden, werden de toekenningen gedefinieerd als een in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling. De verplichting met betrekking tot deze toekenningen wordt initieel en aan het einde van elke verslagperiode gewaardeerd totdat deze is afgewikkeld, tegen de reële waarde van de toekenning rekening houdend met de prijs van de ADS’en die onze gewone aandelen vertegenwoordigen. De kosten van de beloningen worden erkend over de relevante dienstperiode, waarbij de graduele verwervingsmethode wordt toegepast.17.2 Bestuursbeurs– Incentive op korte termijn (in contanten afgewikkeld)Hieronder vindt u de ingangs- en einddatum van de huidige dienstverleningsovereenkomsten van onze Raad van Bestuur:• Prof. Ugur Sahin, MD: 1 september 2019 – 31 december 2022• Sean Marett: 1 september 2019 – 30 september 2022• Dr. Sierk Poëting: 1 september 2019 – 30 november 2026 (vernieuwd per 1 december 2021)• Prof. Özlem Türeci, MD: 1 september 2019 – 31 mei 2022 (verlengd van 1 maart 2022 tot 31 mei 2025)• Ryan Richardson: 1 januari 2020 – 31 december 2022• Jens Holstein: 1 juli 2021 – 30 juni 2025F-58
De dienstverleningsovereenkomsten met onze Raad van Bestuur voorzien in een kortetermijnaanmoedigingsvergoeding die een jaarlijkse prestatiegebonden bonus is voor de jaren van hun respectieve dienstperiodes. Met ingang van 1 januari 2020 was de maximale kortetermijnaanmoedigingsvergoeding voor onze leden van de Raad van Bestuur, Prof. Ugur Sahin, Sean Marett, Dr. Sierk Poëtting en Prof. Özlem Türeci,50% van hun jaarlijkse vaste vergoeding. Hetzelfde gold voor Ryan Richardsons maximale stimuleringsvergoeding voor de korte termijn die van kracht is sinds 1 januari 2020. Met ingang van 1 juli 2021 werd de maximale stimuleringsvergoeding voor de korte termijn voor Jens Holstein gedefinieerd als €300.000. Per 1 januari 2022 is de maximale korte termijn stimuleringsvergoeding voor Dr. Sierk Poëtting verhoogd naar €300.000.Het uitbetalingsbedrag van de kortetermijnaanmoedigingsvergoeding hangt af van het behalen van bepaalde financiële prestatiecriteria en niet-financiële prestatiecriteria (prestatiedoelstellingen) van de Groep in een bepaald boekjaar, welke doelstellingen uniform worden vastgesteld voor alle leden van de Raad van bestuur.50% procent van de vergoeding wordt betaald na vaststelling van het daadwerkelijk behalen van de prestatiedoelstellingen (eerste termijn), waarbij het resterende bedrag één jaar na dergelijke bepaling wordt uitbetaald, onder voorbehoud van aanpassing ten opzichte van de prestatie van de prijs van de American Depositary Shares die onze gewone aandelen gedurende dat jaar (tweede schijf).Voor elk van de jaarlijkse toekenningen vertegenwoordigt de tweede tranche van de kortetermijnaanmoedigingsvergoeding die afhankelijk is van de prijs van de American Depositary Shares die onze gewone aandelen vertegenwoordigen, een in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling. De reële waarde van de verplichtingen wordt opgenomen over de wachtperiode van de toekenning vanaf de ingangsdatum van de dienstovereenkomst, zijnde de aanvangsdatum van de dienst tot elke afzonderlijke vaststellingsdatum, en wordt geherwaardeerd tot de afwikkelingsdatum.17.3 Management Grant Long-Term Incentive (deels in eigen vermogen, deels in contanten afgewikkeld)Beschrijving van op aandelen gebaseerde betalingenDe dienstverleningsovereenkomsten met onze Raad van Bestuur voorzien in een beloning op lange termijn in de vorm van een jaarlijkse toekenning van opties om BioNTech-aandelen te kopen voor de jaren van hun respectieve dienstperiodes. De opties die elk jaar worden toegekend, zijn onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van ons Employee Stock Ownership Plan (ESOP) en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder . Met ingang van 1 januari 2020 wordt het aantal opties dat jaarlijks wordt toegekend aan Prof. Ugur Sahin, Sean Marett, Prof. Özlem Türeci en Ryan Richardson berekend op basis van een waarde van €750.000, €300.000, €300.000en €260.000, respectievelijk. De waarde die wordt gebruikt om het aantal opties voor Ryan Richardson te berekenen, stijgt naar €280.000voor het jaar 2022. Met ingang van 1 december 2021 is met het aangaan van een nieuw servicecontract de waarde waarop het aantal jaarlijks aan Dr. Sierk Poëtting toe te kennen opties is gebaseerd, verhoogd van €300.000naar €550.000voor nieuwe onderscheidingen. Met ingang van zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur op 1 juli 2021 zou het aantal jaarlijks aan Jens Holstein toe te kennen opties worden berekend op basis van een waarde van €550.000. In elk geval moeten de waarden worden gedeeld door het bedrag waarmee een bepaalde koers van het aandeel de uitoefenprijs overschrijdt.Het recht om opties te ontvangen vertegenwoordigt over het algemeen een in eigenvermogensinstrumenten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling. De toekenning van het aantal uitgegeven opties in 2020 heeft plaatsgevonden in februari 2020 (toekenningsdatum 2020). In mei 2021 (2021 toewijzingsdatum) werden phantom-opties toegekend ter grootte van het aantal opties waar de leden van de Raad van Bestuur recht op zouden hebben gehad voor het jaar 2021 onder de Management Board Grant, wat leidde tot een wijziging van in eigen vermogen afgewikkeld naar cash- verrekende op aandelen gebaseerde betalingsregeling en een herclassificatie van €1.1 miljoen tussen het eigen vermogen en de langlopende overige schulden. Per 31 december 2021 was de beoordeling van opties die naar verwachting in toekomstige jaren zullen worden toegekend, gebaseerd op geschatte toewijzingsdata in het midden van de respectieve jaren.F-59
De aandelenopties die op de aangegeven data zijn toegekend en naar verwachting zullen worden toegekend aan onze Raad van Bestuur, zijn weergegeven in onderstaande tabellen.
| Aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | ||||||||||
| Toegekende aandelenopties per toewijzingsdatum februari 2020 | 248.096 | €28.32 | |||||||||
| Toegekende phantom-opties vanaf toewijzingsdata mei 2021 (2) | 51.742 | 163,72 | |||||||||
| Geschatte toewijzingsdatum 2022 (1) | 38.674 | 229.00 | |||||||||
| Geschatte toewijzingsdatum 2023 (1) | 16.848 | 233,16 | |||||||||
| Geschatte toewijzingsdatum 2024 (1) | 16.680 | 235,52 | |||||||||
| Geschatte toewijzingsdatum 2025 (1) | 12.265 | 240.21 | |||||||||
| Geschatte toewijzingsdatum 2026 (1) | 7,314 | 246.18 | |||||||||
| Per 31 december 2021 | 391.619 | €83,81 |
(1) Waarderingsparameter afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.(2) geclassificeerd als in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling; alle andere op aandelen gebaseerde betalingsregelingen worden geclassificeerd als in eigenvermogensinstrumenten afgewikkeld.Voor de toekenningen met geschatte toekenningsdata zijn de aantallen opties die naar verwachting zullen worden toegekend afgeleid uit een Monte-Carlo simulatiemodel. Deze worden aangepast totdat de daadwerkelijke toekenning heeft plaatsgevonden en het aantal toegekende opties uiteindelijk is vastgesteld. De opties worden jaarlijks onvoorwaardelijk in gelijke termijnen overvier jaarmet ingang van de eerste verjaardag van de toewijzingsdatum en is uitoefenbaarvier jaarna de toewijzingsdatum.De opties zijn onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van het ESOP en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder. De verworven opties kunnen alleen worden uitgeoefend indien en voor zover aan elk van de volgende prestatiecriteria is voldaan: (i) op het moment van uitoefening is de huidige prijs gelijk aan of hoger dan het drempelbedrag (d.w.z. de uitoefening prijs, op voorwaarde dat dit bedrag stijgt metzevenprocentpunten op elke verjaardag van de toewijzingsdatum); (ii) op het moment van uitoefening is de huidige prijs ten minste gelijk aan de richtprijs (d.w.z. (a) voor de periode van twaalf maanden die begint op de vierde verjaardag van de toewijzingsdatum, $8.5miljard gedeeld door het totaal aantal uitstaande gewone aandelen onmiddellijk na de beursgang (anders dan gewone aandelen die eigendom zijn van BioNTech), en (b) voor elke periode van twaalf maanden die begint op de vijfde of volgende verjaardag van de toewijzingsdatum,107% van de koersdoelstelling van het aandeel van toepassing op de voorgaande periode van twaalf maanden); en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De opties verlopentien jaarna de toewijzingsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding.Meting van reële waardenVoor het bepalen van de reële waarden op de (geschatte) toekenningsdata van de directiebeurs is gebruik gemaakt van een Monte-Carlo simulatiemodel. Dit model houdt rekening met de impact van de prestatiecriteria op aandelenkoers en indexF-60
hierboven beschreven ontwikkeling.De parameters die werden gebruikt voor het bepalen van de reële waarde op de respectieve (geschatte) toewijzingsdata waren als volgt:
| Toekenningsdatum februari 2020 | Toekenningsdatum 12 mei 2021 (2) | Toekenningsdatum 17 mei 2021 (2) | Geschatte toewijzingsdatum 2022 | |||||||||||
| Gewogen gemiddelde reële waarde (1) | €10.83 | €115,64 | €91,66 | €111.80 | ||||||||||
| Gewogen gemiddelde aandelenkoers (1) | €28.20 | €164,34 | €175.08 | €227.62 | ||||||||||
| Uitoefenprijs (1) | €28.32 | €163,54 | €164,96 | €229.00 | ||||||||||
| Verwachte volatiliteit (%) | 36.6 | % | 47.2 | % | 47.2 | % | 43.7 | % | ||||||
| Verwachte levensduur (jaren) (1) | 4.8 | 4.6 | 4.6 | 5.8 | ||||||||||
| Risicovrije rente (%) | 1.6 | % | 1.5 | % | 1.5 | % | 1.5 | % |
(1) Waarderingsparameter voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.(2) geclassificeerd als in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling; alle andere op aandelen gebaseerde betalingsregelingen worden geclassificeerd als in eigenvermogensinstrumenten afgewikkeld.
| Geschatte toewijzingsdatum 2023 | Geschatte toewijzingsdatum 2024 | Geschatte toewijzingsdatum 2025 | Geschatte toewijzingsdatum 2026 | |||||||||||
| Gewogen gemiddelde reële waarde (1) | €98,77 | €90.31 | €90.20 | €82.31 | ||||||||||
| Gewogen gemiddelde aandelenkoers (1) | €227.62 | €227.62 | €227.62 | €227.62 | ||||||||||
| Uitoefenprijs (1) | €233,16 | €235,52 | €240.21 | €246.18 | ||||||||||
| Verwachte volatiliteit (%) | 45.3 | % | 41.0 | % | 42.9 | % | 43.6 | % | ||||||
| Verwachte levensduur (jaren) (1) | 5.8 | 5.8 | 5.8 | 5.8 | ||||||||||
| Risicovrije rente (%) | 1.5 | % | 1.6 | % | 1.6 | % | 1.6 | % |
(1) Waarderingsparameter voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodelDe uitoefening van de optierechten in overeenstemming met de voorwaarden van het ESOP geeft de leden van de Raad van Bestuur het recht om aandelen te verkrijgen tegen betaling van de uitoefenprijs. De per aandeel uitoefenprijs van de opties is het euro-equivalent van het rekenkundig gemiddelde van de slotkoersen van de tien laatste handelsdagen voorafgaand aan de toewijzingsdatum. Voor de toekenningen die vanaf februari 2020 zijn toegekend, is de uitoefenprijs vastgesteld op $30,78(€28.32), berekend vanaf de toekenningsdatum aan de hand van de wisselkoers zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank ). Per 31 december 2021 zijn de toekenningen die vanaf februari 2020 zijn toegekend onderworpen aan de effectieve uitoefenprijsplafond. Dit betekent dat de uitoefenprijs effectief wordt aangepast om ervoor te zorgen dat de huidige prijs van een ADS op de uitoefendatum niet hoger is dan800% van de uitoefenprijs. Voor de toekenningen die zijn toegekend op 12 mei 2021 en 17 mei 2021, is de uitoefenprijs bepaald op $185.23(€163,54) en $186.83(€164,96), respectievelijk (beide bedragen berekend op 31 december 2021, gebruikmakend van de wisselkoers zoals gepubliceerd door de Duitse Centrale Bank ( Deutsche Bundesbank )). Voor de toekenningen met geschatte toekenningsdata zijn de uitoefenprijzen van naar verwachting toe te kennen opties afgeleid van het Monte-Carlo simulatiemodel. Die worden aangepast totdat de daadwerkelijke allocatie heeft plaatsgevonden en de uitoefenprijs uiteindelijk is vastgesteld. Met betrekking tot de in mei 2021 uitgegeven phantom aandelenopties, bevatten alle overeenkomsten per 31 december 2021 de effectieve uitoefenprijsplafond en een aanvullende maximale vergoedingsclausule die de totale contante betaling die de leden van de Raad van Bestuur mogen ontvangen, beperkt tot €20.0 miljoen voor Ugur Sahin als Chief Executive Officer (CEO) of €10.0 miljoen voor alle andere leden van de Raad van Bestuur, verminderd met andere beloningscomponenten die door elk van deze bestuurders in het respectieve toekenningsjaar zijn ontvangen. De verwachte volatiliteit was gebaseerd op een evaluatie van de historische volatiliteit van vergelijkbare bedrijven over de historische periode in overeenstemming met de verwachte looptijd van de optie. De verwachte looptijd was gebaseerd op het algemene gedrag van optiehouders voor werknemersopties.F-61
Afstemming van uitstaande aandelenoptiesDe aandelenopties die zijn toegekend en naar verwachting zullen worden toegekend onder de toekenning van de Raad van Bestuur waren als volgt:
| Toekenningsdatum 13 februari 2020 | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 97.420 | €28.32 | |||||||||
| Sean Marett | 38.968 | 28.32 | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 38.968 | 28.32 | |||||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | 38.968 | 28.32 | |||||||||
| Ryan Richardson | 33.772 | 28.32 |
| Toekenningsdata 12 mei en 17 mei 2021 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 17.780 | €163,54 | |||||||||
| Sean Marett | 7,112 | 163,54 | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 7,112 | 163,54 | |||||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | 7,112 | 163,54 | |||||||||
| Ryan Richardson | 6,163 | 163,54 | |||||||||
| Jens Holstein | 6.463 | 164,96 |
(1) geclassificeerd als in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling; alle andere op aandelen gebaseerde betalingsregelingen worden geclassificeerd als in eigenvermogensinstrumenten afgewikkeld. Toekenningsdatum 17 mei 2021 betreft Jens Holstein.
| Geschatte toewijzingsdatum 2022 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 11.696 | €229.00 | |||||||||
| Sean Marett | 3,509 | 229.00 | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 8,577 | 229.00 | |||||||||
| prof. Özlem Tureci, MD | 1.949 | 229.00 | |||||||||
| Ryan Richardson | 4.366 | 229.00 | |||||||||
| Jens Holstein | 8,577 | 229.00 |
(1) Waarderingsparameters voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.
| Geschatte toewijzingsdatum 2023 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 8,424 | €233,16 | |||||||||
| Jens Holstein | 8,424 | 233,16 |
(1) Waarderingsparameters voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.F-62
| Geschatte toewijzingsdatum 2024 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 8340 | €235,52 | |||||||||
| Jens Holstein | 8340 | 235,52 |
(1) Waarderingsparameters voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.
| Geschatte toewijzingsdatum 2025 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 8.177 | €240.21 | |||||||||
| Jens Holstein | 4.088 | 240.21 |
(1) Waarderingsparameters voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.
| Geschatte toewijzingsdatum 2026 (1) | Uitstaande aandelenopties (naar verwachting worden toegekend) | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | |||||||||
| dr. Sierk Poëten | 7,314 | €246.18 |
(1) Waarderingsparameters voor geschatte toewijzingsdata afgeleid van het Monte-Carlo-simulatiemodel.Per 31 december 2021 hadden de toegekende en naar verwachting toe te kennen aandelenopties een resterende gewogen gemiddelde verwachte looptijd van3.7 jaar (per 31 december 2020:4.6jaar).17.4 Chief Executive Officer Grant (in eigen vermogen afgewikkeld)Beschrijving van op aandelen gebaseerde betalingenIn september 2019 hebben we prof. Ugur Sahin, MD een koopoptie verleend4.374.963gewone aandelen, onder voorbehoud van het voortdurende dienstverband van Prof. Sahin bij ons. De uitoefenprijs van de opties per aandeel is de vertaling in euro van de openbare aanbiedingsprijs van onze eerste openbare aanbieding, €13.60($15.00) die per 31 december 2021 onderworpen is aan de effectieve uitoefenprijsplafond . De optie wordt jaarlijks onvoorwaardelijk in gelijke termijnen navier jaarmet ingang van de eerste verjaardag van de beursintroductie en zal uitoefenbaar zijnvier jaarna de beursgang. De optie is onderworpen aan de voorwaarden, definities en bepalingen van het ESOP en de toepasselijke optieovereenkomst daaronder. De verworven optierechten kunnen alleen worden uitgeoefend indien en voor zover aan elk van de volgende prestatiecriteria is voldaan: (i) op het moment van uitoefening is de huidige prijs gelijk aan of hoger dan het drempelbedrag (dat wil zeggen de uitoefenprijs, op voorwaarde dat dit bedrag stijgt metzevenprocentpunten op elke verjaardag van de toewijzingsdatum); (ii) op het moment van uitoefening, de huidige prijs ten minste gelijk is aan de Richtprijs (d.w.z. (a) voor de periode van twaalf maanden die begint op de vierde verjaardag van de toewijzingsdatum, $8.5 miljard gedeeld door het totale aantal uitstaande aandelen onmiddellijk na de eerste openbare aanbieding (met uitzondering van aandelen die in ons bezit zijn), en (b) voor elke periode van twaalf maanden die begint op de vijfde of volgende verjaardag van de toewijzingsdatum,107% van de koersdoelstelling van het aandeel van toepassing op de voorgaande periode van twaalf maanden); en (iii) de slotkoers voor de vijfde handelsdag voorafgaand aan de start van het relevante uitoefenvenster is hoger dan de uitoefenprijs met ten minste hetzelfde percentage waarmee de Nasdaq Biotechnology Index of een vergelijkbare opvolger-index op dat moment hoger is dan die index was op de laatste handelsdag vóór de toewijzingsdatum. De optierechten kunnen worden uitgeoefend tottien jaarna de toewijzingsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, komen ze te vervallen zonder vergoeding.Meting van reële waardenEen Monte-Carlo simulatiemodel is gebruikt om de reële waarde op de toekenningsdatum van de Chief Executive Officer Grant te bepalen. Dit model houdt rekening met de impact van de prestatiecriteria op aandelenkoers en indexontwikkelingF-63
hierboven beschreven bij de berekening van de reële waarde van de toekenning op de toekenningsdatum.De inputs die werden gebruikt bij de bepaling van de reële waarde op de toekenningsdatum van de Chief Executive Officer Grant waren als volgt:
| Toekenningsdatum 10 oktober 2019 | ||||||||
| Gewogen gemiddelde reële waarde | €5.63 | |||||||
| Gewogen gemiddelde aandelenkoers | €13.60 | |||||||
| Uitoefenprijs | €13.60 | |||||||
| Verwachte volatiliteit (%) | 41.4 | % | ||||||
| Verwachte levensduur (jaren) | 5.4 | |||||||
| Risicovrije rente (%) | 1.5 | % |
De verwachte volatiliteit was gebaseerd op een evaluatie van de historische volatiliteit van vergelijkbare bedrijven over de historische periode in overeenstemming met de verwachte looptijd. De verwachte looptijd was gebaseerd op het algemene gedrag van optiehouders voor werknemersopties.Afstemming van uitstaande aandelenoptiesTijdens de jaren eindigend op 31 december 2021 en 2020 werden geen verdere opties toegekend of verbeurd.Per 31 december 2021 hadden de uitstaande aandelenopties een resterende gewogen gemiddelde verwachte looptijd van3.1 jaar (per 31 december 2020:4.1jaar).17,5 Aandeleneigendomsplan voor werknemers (afgewikkeld in eigen vermogen)Beschrijving van op aandelen gebaseerde betalingenOp 15 november 2018 hebben we een aandelenoptieprogramma opgezet dat geselecteerde werknemers opties toekent om aandelen in het bedrijf te ontvangen. Het programma is ontworpen als een ESOP. We hadden de deelnemers een bepaald aantal rechten (optierechten) aangeboden door expliciete aanvaarding van de deelnemers. Toekenningen onder het ESOP vonden plaats van november 2018 tot december 2019. De uitoefening van de Optierechten in overeenstemming met de voorwaarden van het ESOP geeft de deelnemers het recht om aandelen te verkrijgen tegen betaling van de uitoefenprijs. De optierechten worden definitiefvier jaaren kan alleen worden uitgeoefend als we een openbare aanbieding hebben gedaan in de Verenigde Staten (IPO) en wanneer het Drempelbedrag is bereikt. Drempelbedrag betekent de uitoefenprijs op voorwaarde dat een dergelijke prijs stijgt metachtprocentpunten op de eerste en vervolgens elke volgende verjaardag van de Toewijzingsdatum (26 september 2018). De Optierechten kunnen uiterlijk worden uitgeoefendacht jaarna de Toekenningsdatum. Als ze op die datum niet zijn uitgeoefend, worden ze verbeurd verklaard zonder vergoeding.Per 31 december 2021, met betrekking tot de leden van de Raad van Bestuur, met uitzondering van Ryan Richardson die geen lid van de Raad van Bestuur was op het moment dat de opties werden toegekend, zijn de opties onderworpen aan de effectieve uitoefenprijsplafond.Meting van reële waardenDe reële waarde van de ESOP is bepaald met behulp van een binomiaal model. Bij de bepaling van de reële waarde werd geen rekening gehouden met de aan de overeenkomst verbonden dienstverleningsvoorwaarden.De aandelenopties kunnen alleen worden uitgeoefend door de begunstigde als de prijs van het aandeel gelijk is aan of hoger is dan het Drempelbedrag zoals bepaald in de overeenkomst. Bovendien kunnen de optierechten alleen worden uitgeoefend als de beursgang heeft plaatsgevonden. Beide voorwaarden zijn verwerkt in de reële waarde op de toekenningsdatum.F-64
De inputs die werden gebruikt bij de waardering van de reële waarden op de toekenningsdatum van het ESOP waren als volgt:
| Toekenningsdatum 15 november 2018 | Toekenningsdata tussen 21 februari – 3 april 2019 | Toekenningsdata tussen 29 april – 31 mei 2019 | Toekenningsdatum 1 december 2019 | ||||||||||||||
| Gewogen gemiddelde reële waarde | €7.41 | €6.93 | €7.04 | €9.49 | |||||||||||||
| Gewogen gemiddelde aandelenkoers | €14.40 | €15.72 | €16.03 | €19.84 | |||||||||||||
| Uitoefenprijs | €10.14 | €15.03 | €15.39 | €15,82 | |||||||||||||
| Verwachte volatiliteit (%) | 46.0 | % | 46.0 | % | 46.0 | % | 46.0 | % | |||||||||
| Verwachte levensduur (jaren) | 5.8 | 6.0 | 6.0 | 5.5 | |||||||||||||
| Risicovrije rente (%) | 0.1 | % | 0.1 | % | 0.1 | % | 0.1 | % |
De verwachte volatiliteit is gebaseerd op een evaluatie van de historische en de impliciete volatiliteit van vergelijkbare bedrijven over de historische periode in overeenstemming met de verwachte looptijd. De verwachte looptijd is gebaseerd op het algemene gedrag van optiehouders voor werknemersopties.Afstemming van uitstaande aandelenoptiesHieronder vindt u een overzicht van de wijzigingen in uitstaande aandelenopties en het aantal gewone aandelen die aan deze opties ten grondslag liggen die zich hebben voorgedaan tijdens de aangegeven perioden:
| Aandelenopties uitstaand | Aantal gewone aandelen onderliggende opties | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | ||||||||||||
| Per 1 januari 2020 | 655.383 | 11.796.894 | €10.38 | |||||||||||
| Verbeurd | (9,491) | (170.838) | 10,78 | |||||||||||
| Per 31 december 2020 | 645.892 | 11.626.056 | 10.23 | |||||||||||
| Per 1 januari 2021 | 645.892 | 11.626.056 | 10.23 | |||||||||||
| Verbeurd | (3.885) | (69.932) | 10.14 | |||||||||||
| Per 31 december 2021 | 642.007 | 11.556.124 | €10.23 |
Per 31 december 2021 hadden de uitstaande aandelenopties een resterende gewogen gemiddelde verwachte looptijd van2.7 jaar (per 31 december 2020:3.7jaar).De per 31 december 2021 uitstaande aandelenopties die zijn toegekend aan de Management Board Grant waren als volgt:
| Aandelenopties uitstaand | Aantal gewone aandelen onderliggende opties | Gewogen gemiddelde uitoefenprijs (€) | ||||||||||||
| Prof. Ugur Sahin, MD | 101.686 | 1.830.348 | €10.14 | |||||||||||
| Sean Marett | 33,895 | 610,110 | 10.14 | |||||||||||
| dr. Sierk Poëten | 33,895 | 610,110 | 10.14 | |||||||||||
| prof. Özlem Tureci, Maryland (1) | 108.463 | 1,952.334 | 10.14 | |||||||||||
| Ryan Richardson (2) | 8,306 | 149,508 | 10.14 |
F-65
(1) Opties volledig verworven op 16 maart 2019; deze opties worden echter pas uitoefenbaar op 16 september 2022.(2) Ryan Richardson werd op 12 januari 2020 benoemd tot Chief Strategy Officer (CSO) en Managing Director van de Raad van Bestuur. De aandelenopties die op 15 november 2018 werden toegekend in het kader van het Employee Stock Ownership Plan werden toegekend vóór zijn benoeming aan de Raad van bestuur. Opties volledig verworven op 10 oktober 2019; deze opties worden echter pas uitoefenbaar op 16 september 2022.18 Voorzieningen en onvoorziene gebeurtenissenBepalingenPer 31 december 2021 waren er bepaalde claims hangende of dreigen tegen ons of onze dochterondernemingen, voornamelijk met betrekking tot vermeende verplichtingen die voortvloeien uit het gebruik of vermeend gebruik van intellectueel eigendom van derden. Onze beste schatting van de mogelijke uitstroom van economische middelen uit dergelijke procedures bedraagt €177,9 miljoen, dat naar verwachting niet binnen de komende twaalf maanden zal worden afgewikkeld en daarom is opgenomen in de langlopende voorzieningen in onze geconsolideerde balans per 31 december 2021, en is opgenomen in kostprijs van verkopen in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening of verlies (nulper 31 december 2020). Deze beoordeling is gebaseerd op veronderstellingen die door het management als redelijk worden beschouwd, inclusief die over toekomstige gebeurtenissen en onzekerheden. De uitkomst van deze zaken is uiteindelijk onzeker, zodat zich onverwachte gebeurtenissen en omstandigheden kunnen voordoen die ertoe kunnen leiden dat wij deze veronderstellingen wijzigen en in de toekomst een materieel nadelig effect hebben op onze financiële positie.Per 31 december 2021 omvatten onze huidige voorzieningen €35.4 miljoen (nulper 31 december 2020) geschatte uitgestelde kosten in de vorm van uitvindersvergoeding, die een vergoeding vertegenwoordigt die wordt gebruikt om service-uitvindingen te honoreren die zijn gemaakt door medewerkers met betrekking tot de ontwikkeling van onze COVID-19-vaccin en werd opgenomen als onderzoeks- en ontwikkelingskosten in onze geconsolideerde winst- en verliesrekening of verlies. De uitvindersvergoeding wordt bepaald op basis van de zogenaamde licentie-analogie en is dus gerelateerd aan onze inkomsten.Per 31 december 2021 omvatten onze huidige voorzieningen €58.5 miljoen (nulper 31 december 2020 ) internationale handelsverplichtingen inclusief berekening van de douanewaarde, classificatie van douanetariefnummers en andere gerelateerde zekerheden waarvan €42.1 miljoen gerelateerd aan onze commerciële verkopen werden opgenomen als kostprijs van de omzet en €16.4 miljoen in verband met klinische proeven werden in onze geconsolideerde winst-en-verliesrekening opgenomen als kosten voor onderzoek en ontwikkeling. De kosten zijn gedeeltelijk onderhevig aan vergoeding op grond van onze samenwerkingsovereenkomst met Pfizer.onvoorziene omstandighedenNaast het bovenstaande kunnen we van tijd tot tijd, in de normale gang van zaken en onze bedrijfsvoering, betrokken zijn bij discussies met derden over bijvoorbeeld het gebruik en/of de vergoeding voor het gebruik van de IP van dergelijke derden. Per 31 december 2021 voldoet geen van de IP-gerelateerde overwegingen waarvan wij op de hoogte zijn gesteld en waarvoor in de toekomst mogelijke claims tegen ons of onze dochterondernemingen kunnen worden ingesteld, aan de criteria voor het opnemen van een voorziening. We zullen blijven evalueren of, als de omstandigheden in de toekomst zouden veranderen, het opnemen van een voorziening nodig zou kunnen zijn en of er mogelijke schadeloosstellingsrechten bestaan tegen een dergelijke claim. Het is momenteel niet praktisch om de eventuele aansprakelijkheid in te schatten.19 Overige verplichtingen
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Verplichtingen jegens werknemers | €54,6 | €24.3 | ||||||
| Ander | 1.3 | 4.4 | ||||||
| Totaal | €55.9 | €28,7 | ||||||
| Totale stroom | 43.1 | 28.0 | ||||||
| Totaal langlopend | 12.8 | 0,7 |
F-66
20 Leaseovereenkomsten20.1 Bedragen opgenomen in de geconsolideerde jaarrekeningActiva met gebruiksrechtDe volgende bedragen worden gepresenteerd als activa met een gebruiksrecht in de geconsolideerde balans op de aangegeven data:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Gebouwen | €175,0 | €80,9 | ||||||
| Apparatuur, gereedschappen en installaties | 0,8 | — | ||||||
| auto’s | 0.1 | 0.1 | ||||||
| Productie faciliteiten | 19.4 | 7.2 | ||||||
| Voorafgaande betalingen | 2.6 | 10.8 | ||||||
| Totaal | €197.9 | €99,0 |
Toevoegingen aan de gebruiksrecht activa gedurende het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroegen €126.5 miljoen (gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020: €22.1 miljoen) inclusief voorschotten van €2.6 miljoen (gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020: €10.8 miljoen) met betrekking tot ingebedde huurovereenkomsten onder contractproductieovereenkomsten die nog niet van start waren gegaan. Aangezien de vooruitbetaalde leasebetalingen reeds zijn afgewikkeld, zijn de bedragen niet opgenomen in de hieronder gepresenteerde leaseverplichting.Lease aansprakelijkheidOp de aangegeven data zijn de volgende bedragen opgenomen onder leningen:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| Huidig | €27,9 | €6.1 | ||||||
| Niet-huidig | 153.7 | 78.1 | ||||||
| Totaal | €181.6 | €84.2 |
20.2 Bedragen opgenomen in de geconsolideerde winst- en verliesrekeningAfschrijvingskosten van gebruiksrechtactiva
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Gebouwen | €14.7 | €4.7 | €4.7 | ||||||||
| Apparatuur, gereedschappen en installaties | 0.2 | — | — | ||||||||
| auto’s | 0.1 | — | — | ||||||||
| Productie faciliteiten | 14.0 | 1.6 | — | ||||||||
| Totale afschrijvingskosten | €29.0 | €6.3 | €4.7 | ||||||||
| Rente op leaseverplichtingen | 2.9 | 2.0 | 1,7 | ||||||||
| Kosten met betrekking tot kortlopende huurovereenkomsten (opgenomen onder overige kosten) | 9.1 | 0,9 | 0,4 | ||||||||
| Uitgaven met betrekking tot leases van activa van lage waarde die geen kortlopende leases zijn (opgenomen in overige kosten) | 0,4 | 0.3 | 0.1 | ||||||||
| Totaalbedragen opgenomen in winst of verlies | €41.4 | €9.5 | €6.9 |
F-67
20.3 Bedragen opgenomen in de geconsolideerde kasstroomoverzichtenTijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 bedroeg de totale uitgaande kasstroom voor huurcontracten €17.0miljoen (gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020: €14.7miljoen; gedurende het jaar eindigend op 31 december 2019: €4.8 miljoen).20.4 UitbreidingsoptiesDe Groep heeft verschillende leasecontracten met verlengingsopties. Deze opties worden onderhandeld door het management om flexibiliteit te bieden bij het beheer van de geleasde activaportefeuille en om af te stemmen op de zakelijke behoeften van de Groep. Het management beoordeelt of het redelijk zeker is dat deze verlengingsopties zullen worden uitgeoefend. De niet-verdisconteerde potentiële toekomstige leasebetalingen, die betrekking hebben op perioden na de uitoefeningsdatum van verlengingsopties en niet zijn opgenomen in leaseverplichtingen, bedragen maximaal €82.8miljoen tot 2049 (gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020: €38.3 miljoen tot 2049).21 Informatieverschaffing over verbonden partijen21.1 Ouder en ultieme controlerende partijATHOS KG, Holzkirchen, Duitsland is de enige aandeelhouder van AT Impf GmbH, München, Duitsland en de uiteindelijke gerechtigde van onze gewone aandelen. Entiteiten die gecontroleerd worden door ATHOS KG bieden voornamelijk verhuur- en vastgoedbeheeractiviteiten en verkopen materiële vaste activa aan ons. ATHOS KG heeft via AT Impf GmbH de facto zeggenschap over BioNTech op basis van haar aanzienlijke aandelenbezit, waardoor het de meerderheid van de stemrechten kon uitoefenen om besluiten aan te nemen op de jaarlijkse algemene vergadering van BioNTech, of AVA.21.2 Transacties met sleutelbeheerpersoneelKey Management PersoneelsbeloningOns management op sleutelposities is gedefinieerd als de leden van de Raad van Bestuur en de Raad van Commissarissen. De beloning van het personeel op sleutelposities is als volgt samengesteld:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Raad van Bestuur | €20.4 | €23.7 | €19.8 | ||||||||
| Vaste vergoeding | 2.2 | 1.9 | 1.3 | ||||||||
| Incentive op korte termijn – eerste tranche | 0,6 | 0,5 | — | ||||||||
| Kortetermijnbonus – tweede tranche (1) | 1.2 | 0,6 | — | ||||||||
| Overige prestatiegerelateerde variabele beloning (2) | — | — | 0,4 | ||||||||
| Op aandelen gebaseerde betalingen (incl. langetermijnbonus) (3) | 16.4 | 20.7 | 18.1 | ||||||||
| Raad van Toezicht | €0,4 | €0,4 | €0,5 | ||||||||
| Totale vergoeding betaald aan leidinggevend personeel op sleutelposities | €20.8 | €24.1 | €20.3 |
(1) De reële waarde van de tweede tranche van de kortetermijnaanmoedigingsvergoeding die is geclassificeerd als in contanten afgewikkelde, op aandelen gebaseerde betalingsregeling, werd bepaald in overeenstemming met de voorschriften van IFRS 2 “Op aandelen gebaseerde betalingen”. Deze tabel toont het pro-rata aandeel van de personeelskosten voor het respectieve boekjaar die worden erkend over de wachtperiode van de toekenning vanaf de aanvangsdatum van de dienst (datum waarop de respectieve dienstovereenkomst van kracht wordt) tot elke afzonderlijke vaststellingsdatum en worden herberekend tot afwikkelingsdatum.(2) Inclusief een eenmalige bonusbetaling voor het jaar eindigend op 31 december 2019.(3) De reële waarde van de op aandelen gebaseerde betalingen werd bepaald in overeenstemming met de voorschriften van IFRS 2 “Op aandelen gebaseerde betalingen”. Deze tabel toont het pro-rata aandeel van de personeelskosten die voortvloeien uit de op aandelen gebaseerde vergoedingen voor het respectieve boekjaar. Tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021 was het bedrag inclusief een eenmalige ondertekeningsbonus van €800.000toegekend aan Jens Holstein vanaf zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur door toekenning van4.246fantoom aandelen. De phantom shares worden onvoorwaardelijk in vier gelijke termijnen op 1 juli 2022, 2023, 2024 en 2025, maar zullen pas op 1 juli 2025 in contanten worden afgewikkeld. Vanaf 31 december 2021 is de contante betaling onderworpen aan een effectieve slotkoers. pet. Dit betekent dat de slotkoers van de afwikkeling effectief wordt aangepast om ervoor te zorgen dat de huidige prijs van een ADS op de afwikkelingsdatum niet hoger is dan800% van de slotkoers toegepast toen de toekenning aanvankelijk werd toegekend. Bovendien mag de totale contante betaling onder de beloning niet meer bedragen dan €6.4 miljoen. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 omvatte het bedrag uitgaven uit een bonusregeling die met Ryan Richardson was overeengekomen voorafgaand aan zijn benoeming tot lid van de Raad van Bestuur. Gedurende het jaar eindigend op 31 december 2020 werd de regeling gewijzigd van een geheel op eigen vermogen op aandelen gebaseerde betalingsregeling in een gedeeltelijk in contanten en gedeeltelijk in eigen vermogen afgewikkelde op aandelen gebaseerde betalingsregeling, inclusief4.534F-68
gewone aandelen die zijn uitgegeven tijdens het jaar eindigend op 31 december 2021. In september 2019 zijn we overeengekomen om Prof. Ugur Sahin, MD, onze medeoprichter en Chief Executive Officer, een optie te verlenen om4.374.963gewone aandelen (zie Toelichting 17). Leden van de Raad van Bestuur nemen deel aan ons ESOP-programma (zie toelichting 17).Sleutelbeheer PersoneelstransactieEen aantal managers op sleutelposities, of aan hen gelieerde partijen, bekleedt functies in andere bedrijven die ertoe leiden dat ze zeggenschap of significante invloed hebben over deze bedrijven. Een aantal van deze bedrijven is in de loop van het jaar transacties met ons aangegaan.We hebben verschillende goederen en diensten gekocht van Translational Oncology van het Universitair Medisch Centrum van de Johannes Gutenberg University Mainz, of TRON.De totale waarde van transacties met betrekking tot leidinggevend personeel op sleutelposities was als volgt voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | ||||||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | |||||||||||
| Adviesdiensten / octrooitoewijzing | €— | €— | €0.1 | |||||||||||
| Aankopen van diverse goederen en diensten van TRON (1) | — | 10.1 | 9.9 | |||||||||||
| Totaal | €— | €10.1 | €10.0 |
(1) We kopen verschillende goederen en diensten in van TRON, een instituut waar Prof. Ugur Sahin, MD als algemeen directeur fungeerde. TRON wordt niet langer beschouwd als een verbonden partij voor het jaar eindigend op 31 december 2021, aangezien niet langer aan de criteria voor een dergelijke classificatie wordt voldaan.De uitstaande saldi van transacties met betrekking tot managers op sleutelposities waren als volgt in de aangegeven perioden:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | |||||||||
| TRON (1) | €— | €1.2 | |||||||||
| Totaal | €— | €1.2 |
(1) We kopen verschillende goederen en diensten in van TRON, een instituut waar Prof. Ugur Sahin, MD als algemeen directeur fungeerde. TRON wordt niet langer beschouwd als een verbonden partij voor het jaar eindigend op 31 december 2021, aangezien niet langer aan de criteria voor een dergelijke classificatie wordt voldaan.21.3 Transacties met verbonden partijenHet totale bedrag aan transacties met ATHOS KG of door haar gecontroleerde entiteiten was als volgt voor de aangegeven perioden:
| Jaren eindigend op 31 december | |||||||||||
| (in miljoenen) | 2021 | 2020 | 2019 | ||||||||
| Aankopen van verschillende goederen en diensten van entiteiten die worden gecontroleerd door ATHOS KG | €0,9 | €2.3 | €2.1 | ||||||||
| Aankopen van onroerend goed en andere activa van entiteiten die worden gecontroleerd door ATHOS KG | — | 2.3 | — | ||||||||
| Totaal | €0,9 | €4.6 | €2.1 |
F-69
De uitstaande saldi van transacties met ATHOS KG of door hen gecontroleerde entiteiten waren als volgt in de aangegeven perioden:
| (in miljoenen) | 31 december 2021 | 31 december 2020 | ||||||
| ATHOS KG | €0.3 | €0,5 | ||||||
| Totaal | €0.3 | €0,5 |
Naast de bovenstaande transacties hebben we leaseovereenkomsten met ATHOS KG of entiteiten die door hen worden gecontroleerd.Geenvan de saldi zijn beveiligd enneedubieuze debiteuren zijn opgenomen met betrekking tot bedragen die verschuldigd zijn door verbonden partijen.22 Gebeurtenissen na de rapportageperiodeIn januari 2022 kondigden we een nieuwe samenwerking aan op het gebied van onderzoek, ontwikkeling en commercialisering met Pfizer om een mogelijk eerste op mRNA gebaseerd vaccin te ontwikkelen voor de preventie van gordelroos (herpes zoster-virus, of HZV). De samenwerking bouwt voort op het succes van de bedrijven bij de ontwikkeling van het eerste goedgekeurde en meest gebruikte mRNA-vaccin om COVID-19 te helpen voorkomen. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zullen we gebruikmaken van een gepatenteerde antigeentechnologie die is geïdentificeerd door de wetenschappers van Pfizer en onze gepatenteerde mRNA-platformtechnologie die wordt gebruikt in ons COVID-19-vaccin. De partijen delen de ontwikkelingskosten. Klinische proeven zijn gepland om te beginnen in de tweede helft van 2022. Pfizer zal de rechten hebben om het potentiële vaccin op wereldwijde basis te commercialiseren, met uitzondering van Duitsland, Turkije en bepaalde ontwikkelingslanden waar we commercialiseringsrechten zullen hebben. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst betaalt Pfizer $225.0 miljoen aan vooruitbetalingen, waaronder een contante betaling en een investering in aandelen, aangezien we Pfizer $ . zullen betalen25.0 miljoen voor de eigen antigeentechnologie van het bedrijf. Daarnaast komen we in aanmerking voor toekomstige wettelijke en verkoopmijlpaalbetalingen van maximaal $200,0 miljoen, evenals een aandeel in de brutowinst die voortvloeit uit toekomstige productverkopen. de uitgifte van497,727 gewone aandelen met een nominaal bedrag van €0,5miljoen is op 24 maart 2022 ingeschreven in het Handelsregister .In februari 2022 hebben we Temasek laten weten dat we onze vervroegde aflossingsoptie zullen uitoefenen en de converteerbare obligatie volledig zullen aflossen op 1 maart 2022, de aflossingsdatum. Aan de vervroegde aflossing zal worden voldaan door uitgifte van het aantal van onze gewone aandelen berekend volgens de bepalingen van de converteerbare obligatie voor vervroegde aflossing, vermeerderd met het betalen van enig fractioneel aandeel en opgebouwde maar onbetaalde rente tot (maar exclusief) de aflossingsdatum. De vervroegde aflossing was al verwacht en weerspiegeld in de presentatie van de financiële verplichting en onze schattingen voor toekomstige kasstromen en conversie-effecten onder de converteerbare obligatie per 31 december 2021.In februari 2022 hebben we aangekondigd dat we een multi-target onderzoekssamenwerking zijn aangegaan met Medigene AG, of Medigene, om op T-celreceptor (TCR) gebaseerde immunotherapieën tegen kanker te ontwikkelen. De initiële looptijd van de samenwerking is:drie jaar. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zullen we Medigene’s preklinische TCR-programma van de volgende generatie verwerven, de exclusieve optie verkrijgen om aanvullende bestaande TCR’s in de ontdekkingspijplijn van Medigene te verwerven en zullen we licenties ontvangen voor Medigene’s PD1-41BB-switchreceptor en precisiekoppelingsbibliotheek. Wij zijn verantwoordelijk voor de wereldwijde ontwikkeling en hebben de exclusieve wereldwijde commercialiseringsrechten voor alle TCR-therapieën die het resultaat zijn van deze onderzoekssamenwerking. Medigene ontvangt €26.0 miljoen vooraf, evenals onderzoeksfinanciering voor de periode van de samenwerking en komen in aanmerking voor ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpaalbetalingen tot een driecijferig miljoen EUR per programma, naast getrapte uitgestelde optiebetalingen op de wereldwijde netto-omzet van producten gebaseerd op TCR’s die voortvloeien uit de samenwerking en royalty’s op producten die gebruikmaken van ten minste één van de in licentie gegeven technologieën.De escalatie van het conflict tussen Rusland en Oekraïne, dat heeft geleid tot gewapende conflicten in Oekraïne, heeft geleid tot onzekerheid over de ontwikkeling van de wereldeconomie. Op de datum van deze indiening verwachten we geen materiële impact van het conflict op ons bedrijf. Rusland en Oekraïne maken deel uit van het distributiegebied van onze samenwerkingspartner Pfizer en zullen naar verwachting geen materieel effect hebben op onze inkomsten. We verwachten ook geen impact op de uitvoering van onze klinische proeven, aangezien we geen actieve klinische vestigingen hebben in Rusland of Oekraïne. We hebben geen lokale dochterondernemingen in de getroffen landen, hebben geen directe relaties met Russische banken en kopen geen grondstoffen of diensten in van Russische leveranciers. Samen met onze externe leveranciers houden we de situatie nauwlettend in de gaten om ervoor te zorgen dat risicoF-70
| Dochteronderneming | Jurisdictie van oprichting | |||||||
| BioNTech Cell & Gen Therapies GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Delivery Technologies GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Diagnostics GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Europe GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Innovation GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Innovatie en Services Marburg GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Innovative Manufacturing Services GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Manufacturing GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Manufacturing Marburg GmbH | Duitsland | |||||||
| JPT Peptide Technologies GmbH | Duitsland | |||||||
| reSano GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate Holding GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate Management GmbH | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate GmbH & Co. KG | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate An der Goldgrube GmbH & Co. KG | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate An der Goldgrube 12 GmbH & Co. KG | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate Adam Opel Strasse GmbH & Co. KG | Duitsland | |||||||
| BioNTech Real Estate Haus Vier GmbH & Co. KG | Duitsland | |||||||
| BioNTech R&D (Oostenrijk) GmbH | Oostenrijk | |||||||
| BioNTech Pharmaceuticals Asia Pacific Pte. Ltd. | Singapore | |||||||
| BioNTech (Shanghai) Pharmaceuticals Co., Ltd | China | |||||||
| BioNTech Turkey Medical Products and Clinical Research Trade Joint Stock Company | Kalkoen | |||||||
| BioNTech UK Limited | VK | |||||||
| BioNTech USA Holding, LLC | Delaware | |||||||
| BioNTech Onderzoek en Ontwikkeling Inc. | Delaware | |||||||
| BioNTech VS, Inc | Delaware | |||||||
| JPT Peptide Technologies, Inc. | Delaware |
Bewijsstuk 15.1
Toestemming van onafhankelijk geregistreerd openbaar accountantskantoor
We stemmen in met de opname door middel van verwijzing in de volgende Registratieverklaringen:
(1) Registratieverklaring (formulier F-3 nr. 333-249991) van BioNTech SE,
(2) Registratieverklaring (formulier S-8 nr. 333-253263) met betrekking tot het 2020 Employee Equity Plan, het 2020 Restricted Stock Unit Plan voor Noord-Amerikaanse werknemers en het 2017 Employee Stock Ownership Plan van BioNTech SE;
van onze rapporten van 30 maart 2022 met betrekking tot de geconsolideerde jaarrekening van BioNTech SE en de effectiviteit van de interne controle over de financiële rapportage van BioNTech SE opgenomen in dit jaarverslag (formulier 20-F) van BioNTech SE voor het jaar eindigend op december 31 januari 2021.
/s/ Auditbedrijf Ernst & Young GmbHKeulen, Duitsland
30 maart 2022
